Болезнь лейдена

Дополнительная информация для статей по молекулярно-диагностическим исследованиям

(все статьи смотри у Лаборатории генетической диагностики)

I. Мутация гена MTHFR C677T

Фермент метилтетрогидрофталатредуктаза (MTHFR) катализирует реакцию превращения фолиевой кислоты (фолата) в активную форму, которая участвует в синтезе аминокислоты метионина, отвечающей за метилирование ДНК при делении клетки и устранении избытка аминокислоты гомоцистеина, обладающей выраженным токсическим действием. У носителей мутации MTHFR C677T отмечается снижение активности фермента примерно до 35% от среднего значения, в результате чего развиваются такие неблагоприятные эффекты как:

1) Недостаточность метилирования ДНК

Ведет к образованию легкофрагментируемой структуры ДНК, в большей степени уязвимой к действию повреждающих факторов, чем ДНК здорового человека. При этом отмечается нерасхождение хромосом, возникновения генетических нарушений у плода (поли — , анеуплоидия) и повышения риска рождения ребенка Дауна, так же нарушается .клеточный цикл делящихся клеток вплоть до их гибели (апоптоза).

2) Недостаточность фолиевой кислоты

Недостаточность активной формы фолата, сопровождающаяся накоплением токсичного гомоцистеина в крови, приводит к нарушению деления клеток плода во время беременности и увеличению частоты врожденных пороков развития центральной нервной системы (ВПР ЦНС). Вследствие этого повреждается внутрисосудистая клеточная выстилка- эндотелий, с последующим тромбозом и запускается механизм тяжелого осложнения беременности — гестоза. Тромбоз межворсинчатого пространства плаценты приводит к снижению поверхности обмена кислородом и питательными веществами между кровью матери и плода, что также чревато самыми тяжелыми осложнениями, вплоть до синдрома потери плода, отмечающемуся у 41, 2% женщин-носительниц мутации MTHFR C677T (по последним данным в структуру синдрома потери плода помимо привычного невынашивания беременности также включены неразвивающаяся беременность, мертворождаемость и неонатальная смерть, как осложнение преждевременных родов, тяжелого гестоза или плацентарной недостаточности).

Другим важным следствием недостаточности фолиевой кислоты является развитие врожденной патологии центральной нервной системы у плода. Дефекты нервной трубки являются одними из самых серьезных врожденных пороков, spina bifida и анэнцефалия — наиболее часто встречающиеся среди них.
статистике, каждый год в мире рождается 500000 детей с такими аномалиями. Дефекты нервной трубки развиваются вследствие нарушений её закрытия либо, в некоторых случаях, в результате повторного открытия. Анэнцефалия приводит либо к мертворождению, либо к скорой смерти после рождения, в то время как новорожденные со spina bifida сегодня выживают, особенно при интенсивном лечении и хирургических вмешательствах. Но эти дети чаще всего становятся тяжелыми инвалидами с параличами и нарушениями тазовых функций, в легком варианте — с кифозами и сколиозами.

3) Повышенная концентрация гомоцистеина в крови (гипергомоцистеинемия)

Известно, что мутация С677Т сопровождается гипергомоцистеинемией (ГГЦ)- повышением в крови уровня гомоцистеина. Доказана роль ГГЦ в патогенезе раннего инфаркта миокарда и тромбоваскулярной болезни, развитии тромбоза глубоких и поверхностных вен, тромбоза сонных артерий, болезни Крона, некоторых психических заболеваний (эпилепсия) и др. Имеются данные о связи ГГЦ с развитием синдрома Дауна. В последние же годы, ГГЦ связывают с акушерской патологией, включая привычные выкидыши, гестозы плацентарную недостаточность, задержку внутриутробного развития плода, врожденные пороки развития, дефекты нервной трубки плода, расщелины губы и неба, некоторые виды врожденных пороков сердца и почек).

Кроме вышеперечисленных заболеваний мутации в гене MTHFR часто приводят к различным нарушениям с широким спектром клинических симптомов: умственное и физическое отставание в развитии, нефропатии, кардиоваскулярные и нейродегенеративные заболевания, диабет, рак (в т.ч. рак молочной железы) и д. р.

Показаниями для направления на диагностику мутантного варианта гена MTHFR являются:

• антифосфолипидный синдром
• повышенный уровень гомоцистеина крови (гипергомоцистеинемия), сердечно-сосудистые заболевания (в частности, ишемическая болезнь сердца (ИБС) и инфаркт миокарда), атеросклероз, атеротромбоз
• химиотерапия рака до или в процессе беременности
• семейная предрасположенность к пренатальной смерти плода и осложнениям беременности, приводящим к врожденным порокам развития: дефектам нервной системы плода, анэнцефалии, деформации лицевого скелета (волчья пасть, заячья губа)
• полипоз кишечника, колоректальная аденома при употреблении алкоголя, рак прямой кишки
• семейная предрасположенность к онкологическим заболеваниям, наличие мутаций генов BRCA
• цервикальная дисплазия, особенно в сочетании с папилловирусными инфекциями

II. Мутация в гене фактора свертывания V(FV Leiden)

Фактор V свертывания крови (коагуляционный фактор) — это высокомолекулярный белок, отвечающий за образование фибрина — конечного продукта реакции свертывания крови. Особенностью системы свертывания крови является гармоничное сочетание комплекса реакций, позволяющего организму эффективно справиться с кровотечением и не допустить тромбирования сосудов там, где кровотечения нет.
жным моментом антикоагуляционного каскада является ограничение тромбообразования специализированным ферментом- активированным протеином С (АРС). В нормальном состоянии протеин С инактивирует фактор V. защищая организм от чрезмерной коагуляционной активности факторов свертывания, но лейденская мутация придает устойчивость активной форме фактора V к расщепляющему действию протеина С, что приводит к гиперкоагуляции. Соответственно, риск образования тромбов повышается. В обычном состоянии у носителя лейденской мутации может и не быть тромбозов. Тромбозы развиваются при наличии дополнительных факторов риска: беременности, приема гормональных контрацептивов, повышения уровня гомоцистеина, мутаций MTHFR и гена протромбина, антифосфолипидных антител.

Во время беременности, самой по себе являющейся состоянием, увеличивающим риск тромбозов в 5-6 раз, наличие лейденской мутации повышает вероятность развития целого ряда осложнений: невынашивания беременности на ранних сроках (риск повышается в 3 раза), недоразвития плода, позднего токсикоза (гестоза), фетоплацентарной недостаточности. Чаще всего у женщин с лейденской мутацией обнаруживаются тромбозы в плаценте, что и является причиной повышенного риска развития всех вышеперечисленных осложнений.

Кроме того, наличие мутации Лейден повышает риск первичных и рецидивирующих венозных тромбозов, по крайней мере, в 3-6 раз и приводит к артериальным тромбоэмболиям, инфаркту миокарда и инсульту.

Важно отметить, что гомоцистеинемия сама по себе приводит к развитию резистентности к АРС, поэтому такое сочетание становится особенно опасным. Кроме того, сочетание лейденской мутации с мутацией гена протромбина G2021ОА встречается чаще, чем этого можно было бы ожидать при случайном распределении. Все это указывает на важность достаточно полного обследования пациента при подозрении на наличие тромбофилического состояния.

Показаниями для направления на диагностику мутантного варианта гена MTHFR являются:

• венозный тромбоз, развитие тромбоэмболических заболеваний в молодом возрасте; рецидивирующий характер тромбоэмболизмов
• сердечно-сосудистые заболевания в семейном анамнезе
• заместительная гормонотерапия, прием гормональных контрацептивов
• невынашивание беременности, фетоплацентарная недостаточность
• внутриутробная гибель плода, токсикоз, задержка развития плода, отслойка плаценты
• предоперационная подготовка пациентов к большим полостным (миома матки, кесарево сечение, кисты яичников и пр.)

III. Мутация в гене фактора свертывания II (протромбин G 20210 А)

Мутация гена протромбина G2021 ОА характеризуется повышением уровня протромбина сыворотки, приводя к состоянию «гиперкоагуляции», отражающемуся в трехкратном увеличении риска венозного тромбоза для всех возрастов и обоих полов.
нная мутация сопряжена с высоким риском тромбозов не только в периферических венах и венах головного мозга, но и в артериях, повышая риск развития ишемических инсультов и ишемической болезни сердца в 1,3 раза особенно среди молодых людей (<55 лет) и женщин. Этот риск далее увеличивается при сопутствующем наличии мутации F5 Лейдена и таких тромботических факторов риска, как оральные контрацептивы, неподвижность, беременности и послеродовый период, курение (при наличии генотипа G20210A повышает риск инфаркта миокарда более чем в 40 раз).

Наиболее частыми осложнениями при беременности является возникновение микротромбозов, приводящих к выкидышам в первом триместре. Так же мутация G20210A часто встречается в сочетании с лейденской мутацией и является фактором риска всех осложнений, связанных с мутацией F5 Leiden (невынашивание беременности фето-плацентарная недостаточность, внутриутробная гибель плода, гестозы, задержка развития плода, отслойка плаценты). Сочетание лейденской мутации с мутацией гена протромбина G20210A встречается чаще, чем этого можно было бы ожидать при случайном распределении.

По последним данным наличие одновременно нескольких генетических маркеров (MTHFR С677Т, FV Leiden, G20210A) значительно влияет на возрастание риска развития тромболитических осложнений, чем в случае носительства только одной из этих мутаций. При сочетании нескольких дефектов отмечается повышение риска тромбофилии для пациенток с синдромом потери плода до 55,7%, в группе ранних выкидышей-55,6%, группе поздних выкидышей-62,3%, для ранних преэмбриональных потерь-39,3% (для сравнения: при наличии только мутации протромбина значения в группе ранних и поздних выкидышей составляют 4,2% и 3,0% соответственно).

Сочетание нескольких мутаций

Сочетание лейденовской мутации FV и термолабильной мутации MTHFR увеличивает риск развития венозных тромбозов в 8 раз.

При сопутствующем приёме оральных контрацептивов- до 30 раз.

FV G1691A Arg506Gln	MTHFR C677T A223V
Мутантный вариант не чувствителен к ингибитору активированной формы фактора V свертывания	Мутация С677Т приводит к аминокислотной замене (аланин-валин в позиции 223), что влечет за собой снижение активности фермента
Частота мутантного аллеля составляет 3-8% в европейских популяциях.	Частота мутантного аллеля сотавляет 15-20% в европейских популяциях.
Во всех исследованиях подтверждается ассоциация мутантного аллеля с повышенным риском развития тромбозов.	Риск развития тромбозов, гипергомоцистеинемия, преэклампсия, дефекты нервной трубки, ассоциативная связь с колоректальным раком.

Рекомендации

Образ жизни, исключающий длительное позиционное сдавливание конечностей.

Компенсаторная диета с фолиевой кислотой, витаминами В6, В12, В1. Исключить отклонения в обмене Se, Co, Fe, Zn, Mg, Ca, Cr, Na, K.

Источник: www.vitasite.ru

Врожденная миотония (болезнь Лейдена-Томсена)

Заболевание впервые описано Э. Лейденом в 1874 г. Ю.Томсен впервые в 1876 г. обратил внимание на наследственную природу болезни на примере своей семьи (его дети и много родственников болели миотонией). Частота заболевания 0,3-0,7 на 100 000 населения. 

Патогенез. В патогенезе заболевания важную роль играют наруше­ния мионевральной проводимости. В мышцах этих больных находят повышенный уровень ацетилхолина, а в крови и спинномозговой жидкости снижение активности холинестеразы.

Клиника. Первые симптомы заболевания про­являются обычно в возрасте 8-15 лет. Патогномоничными симптомами являются миотонические спаз­мы — затруднение во время расслабления мышц после активного их сокращения. Спазмы локализуются в различных группах мышц туловища, конечностей и круговых мышцах глаза. Сильное сведение пальцев кисти,  продолжительное статическое напряжение нижних конечностей, смыкание челюстей, зажму­ривание глаз предопределяют тонические спазмы. Фаза расслабления мышц на некоторое время задер­живается: больные не могут быстро развести пальцы кистей, открыть рот, раскрыть глаза, изменить по­ложение ног.
вторные движения уменьшают мио­тонические спазмы. Повышается механическое воз­буждение мышц, которое определяется при помощи специальных приемов: после удара неврологическим молоточком в участке возвышения большого паль­ца он пригибается к кисти (от нескольких секунд до 1 мин) — симптом большого пальца; после удара молоточком по языку на нем появляется ямка, перетяжка — симптом языка.

Больные с миотонией имеют своеобразный внешний вид. Вследствие диффузных гипертрофии различных групп мышц они напоминают профес­сиональных атлетов. При пальпации мышцы упругие, твердые, однако объективно мышечная сила снижена. Сухожильные рефлексы нор­мальные, в некоторых случаях снижены.

В 1886 г. Эйленбург описал врожденную парамиотонию — заболевание, при котором миотонические явления вызываются влиянием холода и не наблюдаются в тепле. Тонический спазм обычно длится от 15 мин до не­скольких часов. В темном помещении миотонические явления исчезают, но наступает слабость соответствующих мышц, которая длится несколько ча­сов или даже дней. Механическое возбуждение мышц при парамиотонии не повышается. Не наблюдается также проявлений миотонии во время раздражения мышц электрическим током. Заболевание наследуется по аутосомно-доминантному типу с полной пенетрантностыо. Некоторые авторы считают парамиотонию абортивной формой миотонии Томсена.

Течение заболевания — медленно прогрессирующее. Трудоспособ­ность сохраняется на протяжении длительного времени.

Диагностика и дифференциальная диагностика.Диагноз устанавливают на основании данных генеалогического анализа (аутосомно­доминантный тип наследования), особенностей клинической картины (ат­летический тип строения тела, диффузная гипертрофия мышц, миотонический синдром), а также показателей электромиографии (миотоническая реакция).

Заболевание следует дифференцировать с другими формами миотонии, псевдогипертрофической формой прогрессирующей мышечной дистрофии.

Лечение. Больным назначают дифенин — 0,1-0,2 г 3 раза в день, диакарб — 0,125 г 2 раза в день в течение 2-3 нед. Предполагают, что дифенин оказывает тормозное влияние на моно- и полисинаптическое проведение импульсов в центральной нервной системе, а диакарб изменяет проницае­мость мембран мышечных клеток. Положительный эффект наблюдается от тепловых процедур, массажа, гальванизации нервных стволов.

Источник: nevro-enc.ru

 

Склонность к повышенной коагуляции и формированию тромбов (тромбофилия) — глобальная проблема, основная причина смертности и инвалидизации во многих развитых странах мира. Частота венозных тромбозов, согласно мировым данным, составляет 1-2 случая на 1000 человек ежегодно.

В настоящее время хорошо изучены различные формы тромбофилии, выявлена наследственная составляющая заболевания и установлены причины заболевания на молекулярно-генетическом уровне. Наиболее значимыми и часто встречающимися наследственными дефектами в системе гемостаза, приводящими к тромбофилии, являются полиморфизмы в генах, кодирующих коагуляционный фактор 5 (F5) и коагуляционный фактор 2 (F2, протромбин). Наличие одновременно двух полиморфизмов повышает риск тромбоза почти в 100 раз.

Клиническое значение анализа мутаций генов F5, F2

---

Гиперкоагуляция, обусловленная мутациями в генах, кодирующих факторы свертывания крови F5 и F2, приводит к высокой предрасположенности к тромбозам. Характерными клиническими проявлениями тромбофилии, обусловленной этими полиморфизмами, являются тромбозы глубоких вен и тромбоэмболия легочной артерии (одно из наиболее распространенных осложнений многих заболеваний, а также послеоперационного и послеродового периодов); церебральные вены, портальная вена и вены сетчатки глаза поражаются реже.

Также носительство данных полиморфизмов увеличивает вероятность развития токсикоза при беременности, фетоплацентарной недостаточности, отставания развития плода, мертворождения. Существуют данные о повышении частоты встречаемости этих полиморфизмов у женщин с привычными выкидышами, особенно во II триместре беременности. Мутации генов F5, F2 достоверно ассоциированы с ранним и поздним привычным невынашиванием. Один из факторов риска развития тромбофилии у носителей этих мутаций — прием комбинированных оральных контрацептивов (КОК).
 

ПОКАЗАНИЯ К ПРОВЕДЕНИЮ АНАЛИЗА

• Планирование любых оперативных вмешательств.
• Рецидивирующие венозные тромбозы.
• Тромбозы в молодом возрасте (до 40 лет).
• Варикозная болезнь вен нижних конечностей.
• Прегравидарная подготовка.
• Тромбоэмболические осложнения при беременности или на фоне приема комбинированных оральных контрацептивов.
• Женщины с отягощенным гинекологическим анамнезом (преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты, плацентарная недостаточность, гестозы, невынашивание, мертворождение, неудачи ЭКО в анамнезе и т.п.).
• Беременные с сопуствующей экстрагенитальной патологией (ревматические пороки сердца, заболевания почек, артериальная гипертензия, метаболический синдром, воспалительные процессы различной локализации и т.п.).
• Беременные старшей возрастной группы (более 35 лет) с индуцированной беременностью (ЭКО), многоплодием.

 

Показатели	Материал	Вид анализа	Цена	Цена, срочно
Система свертывания крови. Исследование полиморфизмов в генах: F5 (мутация Лейден, Arg506Gln) и F2 (протромбин 20210 G>A)	кровь	фактический	3 250

 

ПРИМЕР РЕЗУЛЬТАТА АНАЛИЗА

Параметр	Результат	Нормальное значение
Система свертывания крови. Исследование полиморфизмов в генах: F5 (мутация Лейден, Arg506Gln) и F2 (протромбин 20210 G>A)	ГОТОВ
Полиморфизм в гене F5 — мутация Лейден rs6025 (Arg506Gln, G>A)	Гомозигота АА	Не обнаружено
Полиморфизм в гене F2 rs1799963 (20210 G>A)	Не обнаружено	Не обнаружено
Комментарий лаборатории. Для интерпретации результатов исследования необходима консультация врача-специалиста

 

Для каждого полиморфизма, если полиморфизм не обнаружен, в бланке ответа в графе «Результат» вносят «Не обнаружено», в случае детекции полиморфизма указывается его аллельное состояние: «Гетерозигота» или «Гомозигота». В графе «Референсные значения» (норма) напротив этого параметра стоит значение «Не обнаружено». Срок выполнения исследования: 10 рабочих дней.
 

АДРЕС ЛАБОРАТОРИИ

ВСЕ ГЕНЕТИЧЕСКИЕ АНАЛИЗЫ

 

Источник: www.women-medcenter.ru