Щелочная фосфатаза повышена у ребенка 6 лет

№ анализа в базе «Науки»: 131.

Щелочная фосфатаза (ЩФ) — фермент, относящийся к классу гидролаз, катализирующий реакцию дефосфорилирования многих типов молекул, таких как, нуклеотиды, белки и алкалоиды. У человека ЩФ в малых количествах присутствует во всех тканях, но особенно высокая концентрация в печени, в желчном протоке, в почках, костях и плаценте. Встречаются также другие изоферменты:

• ALPI — кишечная,
• ALPL — неспецифичная в тканях печени, костей и почках;
• ALPP — плацентарная.

Синонимы

Фосфатаза щелочная, ALK PHOS, ALP, ALKP, alkaline phosphatase, КФ 3.1.3.1.

Метод исследования

Кинетический колориметрический метод.

Единицы измерения

Активность АСТ выражается в Ед/л (единица на литр).

Биоматериал

Венозная или капиллярная кровь.

Подготовка

Забор крови должен проводиться в утренние часы натощак. После последнего приема пищи должно пройти не менее 12 часов. За 30 мин до забора крови следует избегать физического и эмоционального напряжения. Не курить в течение 30 мин до сдачи крови.

Описание

Щелочная фосфатаза присутствует в высоких концентрациях в печени, костной ткани, плаценте и кишечном эпителии. Каждая из этих тканей содержит специфические изоферменты ЩФ. Патологическое повышение активности ЩФ наблюдается чаще всего при холестатической болезни печени и заболеваниях костей, при которых повышается активность остеобластов, например болезнь Педжета и остеомаляция. Физиологическое повышение активности ЩФ наблюдается при беременности (за счет плацентарной изоформы фермента) и в детском возрасте, когда происходит рост костей (за счет костного изофермента). Концентрация фермента в плазме высока при рождении, но затем быстро падает. Тем не менее, в детстве она остается в 2–3 раза выше нормального уровня у взрослых. Активность фермента возрастает вновь в подростковом возрасте перед снижением до взрослого уровня по мере прекращения роста костей (Рис. 1).

Рис. 1 — Зависимость активности щелочной фосфатазы в сыворотке крови от возраста ребенка. Указаны средние значения; пики между 10 и 16 годами соответствуют ускоренному росту в период созревания и могут более чем в 3 раза превышать верхнюю границу нормы для взрослых

Активность ЩФ в плазме крови у практически здоровых пожилых людей слегка выше нормы. Это может объясняться высокой частотой развития легкой субклинической формы болезни Педжета у пожилых людей. Концентрации ЩФ, превышающие верхний предел нормы в 10 раз, могут наблюдаться при тяжелой болезни Педжета, рахите и остеомаляции, и иногда при холестатической болезни печени. Однако, для этих состояний более характерен меньший подъем активности. Активность ЩФ не возрастает при остеопорозе, если только это состояние не осложняется коллапсом или переломом кости.

Концентрация ЩФ в плазме крови обычно повышается при развитии злокачественных новообразований, имеющих костное или печеночное происхождение, и может быть связано как с первичными, так и вторичными опухолями, локализованными в этих тканях. Описан также ряд опухолеспецифических форм ЩФ, которые секретируются самими опухолевыми клетками. Наиболее известным из них является изофермент Регана, который сходен по термостабильности с плацентарной ЩФ и обнаруживается у некоторых пациентов с бронхиальной карциномой.

Активность ЩФ часто измеряют как элемент «биохимического профиля», при этом нередко обнаруживается ее повышение при отсутствии клинических проявлений заболевания кости или печени и других биохимических отклонений. Для установления причины такого повышения следует попытаться выявить ткань, повреждение которой привело к выделению фермента в кровоток. Это можно сделать, измеряя уровни тканеспецифических изоферментов ЩФ, например, с помощью электрофореза и дифференциальной тепловой инактивации. Более простая, но менее надежная альтернатива состоит в определении в плазме активности γ-глутамилтрансферазы — фермента, содержащегося в печени, но отсутствующего в костной ткани. Повышенная его активность в плазме часто (но не всегда) совпадает с избытком печеночной ЩФ в плазме.

Для чего используется анализ?

Для определения активности ЩФ в сыворотке крови

Когда назначается?

При подозрении на:

• поражение костной ткани,
• поражение печени.

Что означают результаты

Причины повышения активности ЩФ

Физиологические:

• беременность (последний триместр),
• детский возраст.

Превышение верхнего предела нормы более, чем в 5 раз:

• болезнь Педжета,
• остеомаляция и рахит,
• холестаз (внутри- и внепеченочный),
• цирроз.

Превышение верхнего предела нормы менее, чем в 5 раз:

• опухоли кости (первичные и вторичные),
• почечная остеодистрофия,
• первичный гиперпаратиреоз с вовлечением костей,
• заживающие переломы,
• остеомиелит,
• объемные поражения печени (опухоль, абсцесс);
• инфильтративные заболевания печени,
• гепатит,
• воспалительные заболевания кишечника.

Пониженная активность АСТ клинического значения не имеет.

Источник: www.labnauka.ru

Что это такое: ЩФ анализ крови?

Щелочная фосфатаза – это белковый фермент, принимающий участие в обменных реакциях фосфорной кислоты. Именно ЩФ способствует отсоединению молекул фосфатов от белков, нуклеотидов и других молекул. Повышенную активность ЩФ проявляет в рН от 8,6 до 10 (щелочная среда). Наибольшее содержание вещества обнаруживается в молодых клетках костной и печёночной ткани, а также в слизистой оболочке кишечника человека и плаценте.

У маленьких пациентов щелочная фосфатаза проявляет большую активность, чем у взрослых. Поскольку для них характерен активный рост костей, в которых и содержится фермент. Исследование назначается педиатром при плановых осмотрах в рамках стандартных лабораторных анализов. При необходимости уточнения наличия заболеваний печени также определяется уровень ЩФ в крови. Симптомы, при которых необходимо сдать анализ на фермент:

• необъяснимое снижение аппетита у малыша;
• расстройство пищеварения: тошнота или рвота;
• изменение окраски мочи или кала;
• жалобы ребёнка на боли в животе;
• общая слабость малыша, отсутствие активности и сонливость.

При подозрении или установленном факте патологии костей ребёнку также проводится анализ на ЩФ.

Какие показатели считают нормальным?

Увеличение результатов анализов не всегда гласит о развитии заболевания – возможно у ребенка произошло нарушение в работе организма и его нужно быстрее выявить. Нормальными показателями щелочной фосфатазы в крови ребенка можно назвать:

• сразу после рождения результаты будут варьироваться в пределах 250 единиц на литр крови;
• спустя 5 суток после рождения они снизятся до 231 единицы;
• до 6 месяца развития малыша нормой будет считаться показатель 449 единицы на литр крови;
• с 6 месяцев до 1 года оптимальный уровень составит 462 ед/л;
• до 3 лет показатели немного снизятся до 281 единицы;
• с 4 до 6 лет уровень ЩФ в крови составит 269 ед/л;
• до 12-летнего возраста нормой считается 300 единиц;
• по достижению 17 лет показатели снова увеличиваются: у мальчиков нормой является 390 единиц, у девочек 187.

Важно отметить, что эти показатели могут немного «прыгать» в большую и меньшую сторону, но не более чем на 10 единиц. Если результаты сильно увеличены, это также может говорить о методе исследования или используемых для анализа реагентов. Однако в таком случае лучше поговорить с врачом о самочувствии ребенка, чтобы вовремя определить развитие опасных болезней, скрыто протекающих в организме.

В таблице ниже представлены показатели нормы щелочной фосфатазы в крови:

Причины повышения ЩФ

В подростковом возрасте повышение щелочной фосфатазы нередко носит физиологический характер. Именно в этот период развития ребенка происходит усиленный рост костей скелета. Как только половое созревание закончится, так и уровень ферментов придет в норму. Кроме этого отклонение показателей от нормы может быть по причине несбалансированного питания, повышенных физических нагрузок, а также при недостаточном употреблении витаминов и минеральных веществ.

Иногда кратковременное увеличение уровня ЩФ наблюдается при приеме ребенком некоторых групп лекарственных средств, таких как жаропонижающие, антибактериальные и некоторые другие.

К патологическим причинам, на которые указывает повышение уровня щелочной фосфатазы в крови, относят заболевания жизненно важных органов и систем. Отклонением от нормы принято считать возрастание или снижение данных веществ на 10 единиц. Т. к. большая часть ферментов локализуется в костях, печени, почках и кишечнике, то в первую очередь в медицинском учреждении обследуют именно их.

ЩФ у ребенка повышается при развитии следующих патологических процессов:

• острая кишечная инфекция;
• поражение печени;
• лимфогранулематоз;
• воспалительный процесс в желчном пузыре;
• миеломная болезнь;
• инфекционный мононуклеоз;
• рахит;
• гиперпаратиреоз;
• болезнь Педжета;
• переломы костей.

Если в ходе проведения диагностики все указанные заболевания врачом были исключены, то в таком случае следует искать злокачественное образование. Особенно в том случае, если показатели ЩФ увеличились в несколько раз.

Признаки наличия заболеваний внутренних органов

Заподозрить, что у ребенка развивается какая-либо патология, можно, если внимательно следить за его общим состоянием. Повышение уровня щелочной фосфатазы – это не единственный признак, который указывает на то, что с малышом не все в порядке:

1. Патологии костной ткани. В этом случае ребенок часто жалуется, что у него болят ножки или ручки. Он не может долго играть в активные игры, бегать, прыгать, т. к. быстро устает и ему требуется постоянно отдыхать. При тяжелом течении заболеваний возможно даже деформирование конечностей.
2. Патологии печени. Малыш становится вялым и апатичным. Отказывается принимать пищу. У него уменьшается масса тела. Может появляться тошнота и рвота, изменяться цвет кожного покрова – он приобретает желтый или коричневый оттенок. При определенных заболеваниях иногда возникают носовые кровотечения. Если провести анализ крови, то в нем вместе с повышенным уровнем ЩФ можно обнаружить, что также отклонен от нормы уровень АЛТ.


3. Злокачественные новообразования. Длительное время опухоль себя совершенно никак не проявляет. Ребенок все так же ведет нормальный образ жизни. Его состояние ухудшается резко – он становится вялым, теряет аппетит, худеет, быстро устает. Для выявления новообразования нужно провести тщательную диагностику, которая будет включать как лабораторные, так и инструментальные методики.
4. Инфекционный мононуклеоз. В данном случае первый признак развития патологии – повышение температуры. Сам малыш становится вялым, капризничает, не желает принимать пищу. Кроме этого у него появляется кашель и он часто чихает. Если осмотреть ему горло, то можно отметить появление на миндалинах налета белого цвета. Увеличиваются определенные группы лимфатических узлов.
5. Рахит. Этому заболеванию более подвержены дети раннего возраста. Развивается оно по причине недостаточного поступления в организм малыша витамина Д. Первые симптомы – повышенная потливость, выпадение волос в затылочной области головы, гипотония мышц конечностей. Если вовремя не провести соответствующее лечение, что в последующем деформируется черепная коробка и конечности.
6. Острые кишечные инфекции. В данную группу входит очень много заболеваний – ротавирусная инфекция, сальмонеллез, дизентерия, иерсиниоз и другие. Симптоматика следующая – повышается температура, болит живот во всех отделах, появляется тошнота и рвота, диарея. Т. к. ребенок теряет много жидкости, нарушается водный баланс.

При наличии указанных симптомов рекомендовано не заниматься самолечением, а сразу же отправляться в медицинское учреждение за помощью. В детском возрасте многие заболевания протекают тяжелее, да и последствия от них могут быть опасными. Чем раньше будет выявлено то или иное заболевание, тем проще будет его вылечить и вернуть малыша к нормальной жизни.

Особенности проведения анализа

В медицинской практике уровень ЩФ очень важен при диагностике различных заболеваний у детей. Определяется он при проведении биохимического анализа крови. Он необходим для контроля состояния детей и подростков с заболеваниями печени, почек, эндокринной системы и пищеварительного тракта в анамнезе. Анализ на биохимию назначают и стационарным, и амбулаторным пациентам.

Для корректного проведения анализа необходим забор венозной крови, который проводят натощак. Также перед анализом ребенок не должен испытывать повышенные физические нагрузки. Расшифровку результатов анализа с показателями ЩФ должен проводить исключительно квалифицированный специалист, как и назначать дополнительную диагностику.

Что делать при повышенной щелочной фосфатазе?

Щелочная фосфатаза – фермент гидролаза, широко распространенный в тканях человека. Основная его функция – отделение остатков ортофосфорной кислоты от молекул фосфоросодержащих соединений и дальнейшая транспортировка фосфора ко всем системам жизнедеятельности организма. Наиболее высокая концентрация энзимов отмечается в костной ткани, плаценте, слизистой оболочке кишечника и молочных железах у женщин в период кормления. Несмотря повсеместное присутствие фосфатазы практически во всех тканях, механизмы ее действия еще полностью не изучены.

Нормальная концентрация фермента говорит об отсутствии нарушений фосфорно-кальциевого обмена. Данный показатель различается в зависимости от пола (для женщин оптимальный уровень фермента составляет до 240 Ед/л, у мужчин – до 270 Ед/л) и возраста человека. У детей в связи с интенсивным развитием костной системы содержание фосфатазы в крови выше, чем у взрослых. Лабораторные обследования, выявляющие повышенную щелочную фосфатазу, проводят по показаниям доктора. К таковым, например, относится подготовка к хирургической операции.

Профилактика

Специфической профилактики не существует. Предупредить развитие различных заболеваний внутренних органов у ребенка можно, если соблюдать простые рекомендации:

• обогатить рацион малыша витаминами и минеральными веществами;
• с целью профилактики принимать витамин Д;
• физические нагрузки должны быть нормированными;
• ребенок должен проводить больше времени на свежем воздухе;
• следить за тем, чтобы малыш не употреблял вредную пищу – сухарики, чипсы, фаст-фуд;
• не заниматься самолечением, нельзя давать ребенку лекарственные препараты без консультации лечащего врача;
• обучить правилам гигиены.

Уберечь ребенка от всего на свете нельзя. Но вот снизить вероятность того, что он заболеет каким-либо опасным заболеванием, вполне по силам родителям. Главное – больше времени уделять малышу и тщательно следить за его здоровьем. При ухудшении самочувствия необходимо обращаться за помощью в медицинское учреждение.

Источник: karpov-clinic.ru

■ мм

92 ПЕДИАТРИЯ № 6, 2005 г.

Диагностика НБО сопряжена с определенными трудностями. Прежде всего, выраженный клинический полиморфизм и многообразие (более 600 нозологических форм) затрудняет распознавание многих НБО на клиническом уровне, а низкая частота встречаемости в популяции не позволяет врачу-педиатру накопить личный опыт для своевременной постановки диагноза. Другой немаловажный фактор — это необходимость применения разнообразных методических подходов, диагностическая значимость которых неравнозначна. Выбор оптимального пути диагностики НБО возможен только при тесном взаимодействии врача-клинициста и специалиста по лабораторной диагностике. На наш взгляд, описание этого случая является прекрасным тому подтверждением.

Целью демонстрации явилось ознакомление врачей с редким, но прогредиентно тяжелым заболеванием из группы ЛБН — БП (гликогеноз 2-го типа). В ходе проведения дифференциальной диагностики постепенно исключались такие заболевания, как гипотиреоз, синд-

ром Кохера — Дебре — Семилейнена, врожденные мито-хондриальные миопатии, болезнь Верднига — Гоффмана, внутриутробные инфекции, врожденные мышечные дистрофии. Следует отметить, что с последними состояниями дифференциальный диагноз наиболее труден, поскольку, как было уже сказано выше, БП с полным основанием считается и нервно-мышечной патологией. Настойчивость специалистов различного профиля, занимающихся обследованием и лечением данного ребенка, позволила прижизненно поставить правильный диагноз, который был подтвержден в результате гистологического исследования. Сегодня исход заболевания, к сожалению, фатален.

Тем не менее, учитывая возможность появления в будущем ФЗТ и других видов лечения, большое значение приобретает ранняя диагностика БП, необходимая для своевременного назначения терапии. Для детей грудного возраста это является вопросом жизни и смерти, поскольку времени для лечения после установления диагноза чрезвычайно мало.

ЛИТЕРАТУРА

1. Бадалян Л.О., Таболин ВА., Вельтищев Ю.Е. Наследственные болезни у детей. — М., 1971. — С. 109 — 114.

2. Розенфельд Е.Л., Попова И А. Гликогеновая болезнь. — М., 1979. — С. 97 — 116.

3. Kuo W.L., Hirschhorn R, Huie M.L., Hirschhorn K. // Hum. Genet. — 1996. — Vol. 97. — Р. 404 — 406.

© Коллектив авторов, 2004

4. Kroos MA, van Leenen D, Verbiest J. et. al. // Clin. Genet. — 1998. — Vol. 53, № 5. — Р. 379 — 382.

5. Hirschhorn R, Reuser A.J.J. // The metabolic and molecular bases of inherited disease. / Eds. C.R.Scriver, A.L.Beaudet, W.S.Sly et al. — NY, 2001. — Р. 3389 — 3420.

6. Martiniuk F., Chen A., Mack A. // Am. J. Med. Genet. — 1998. —Vol. 79. — Р. 69 — 72.

К.И. Пшеничная, Т.А. Мельникова, П.Г. Омарова, Л.Г. Бекмаматова, В.Ю. Чистякова

ВЫСОКИЙ УРОВЕНЬ ЩЕЛОЧНОЙ ФОСФАТАЗЫ КРОВИ У РЕБЕНКА

С ТЯЖЕЛЫМ ДЕФИЦИТОМ ЖЕЛЕЗА

Кафедра педиатрии с курсами перинатологии и эндокринологии СПб. ГПМА, Консультативно-диагностический центр для детей, С.-Петербург

Проблема железодефицитных анемий (ЖДА) у детей не утратила своей актуальности, несмотря на большое число проведенных научных исследований и клинических наблюдений. Этому способствует не только сохраняющаяся высокая частота железодефицитных состояний (ЖДС), особенно в активно растущем организме, расширение диагностических возможностей, но и возрастающий объем информации о вторичных нарушениях, обусловленных этим дефицитом [1—6]. В настоящее время не вызывает дискуссий факт наличия повреждений эпителиальных покровов, обусловленных сидеропенией. К числу таких повреждений следует относить и описанные многими исследователями микроэрозии слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта [7—10]. Возникающие в структуре сиде-ропенической энтеропатии микрокровопотери, диапедезные кровоизлияния и нарушения процессов всасывания замыкают порочный круг, еще более усугубляя дефицит железа в организме [11]. Вследствие этого можно ожидать недостаточную эффективность при использовании пероральных

препаратов железа, в том числе и препаратов трехвалентного железа (феррумлек, мальтофер, ферлатум), а также появления биох имических маркеров повреждения целостности кишечного эпителия. Известно, что высокий показатель щелочной фосфатазы (ЩФ) крови может сопровождать патологические изменения различных органов, в том числе и повреждения кишечной стенки [12—14]. В период с марта по ноябрь 2004 г. в консультативно-диагностическом центре для детей (КДЦД) Санкт-Петербурга было проведено клиническое наблюдение, сопровождающееся подобными нарушениями.

Девочка Ю. в возрасте 2 года 3 мес была направлена к специалистам центра — гастроэнтерологу, гематологу для уточнения причины отсутствия эффекта от лечения препаратом феррумлек в сиропе в течение 5 недель.

Из анамнеза жизни известно, что девочка родилась от III беременности. I беременность у матери закончилась выкидышем, II — медицинским абортом. Настоящая беременность протекала на фоне анемии в первой полови-

■ мм

К. И. Пшеничная, Т. А. Мельникова, П. Г. Омарова и др. 93

не, пролеченной препаратом фенюльс. При обследовании на внутриклеточные инфекции (хламидии, микоплазма, токсоплазма, кандида, герпес, цитомегаловирус) патологии не выявлено. В I половине беременности у матери был диагностирован luis, в связи с чем было проведено лечение с положительным результатом. Девочка родилась в срок, без осложнений, массой тела 2510 г, ростом 48 см, закричала сразу. Из родильного дома была переведена в стационар в отделение патологии новорожденных, где получила курс специфической профилактики. С рождения находилась на искусственном вскармливании. Период новорожденности протекал без осложнений. В дальнейшем в течение первого года жизни росла и развивалась удовлетворительно, не болела. Физическое и психомоторное развитие соответствовало возрасту, масса тела девочки в год составила 9800 г. Получила прививки в соответствии с календарем прививок. Проявлений аллергии не отмечалось. На втором году жизни также не болела. Жалоб на нарушения самочувствия не отмечалось до начала данного заболевания. Стул без отклонений от нормы в течение всей жизни. Материально-бытовые условия в семье благоприятные. Хронических соматических и инфекционных заболеваний, про-

фессиональных вредностей в известной части семейного анамнеза нет.

Началом настоящего заболевания можно считать февраль 2004 г., когда мать стала замечать у девочки нарастающее ухудшение аппетита до полного отказа от еды, стойкую бледность кожи. Из представленных документов в клиническом анализе крови, выполненном в поликлинике, было обнаружено снижение уровня гемоглобина (НЬ) до 58 г/л (прочие показатели крови неизвестны). Были выполнены дополнительные исследования: обследование на аскаридоз и энтеробиоз с отрицательным результатом и отрицательная проба Манту в феврале 2004 г. Проявлений повышенной кровоточивости, а также каких-либо нарушений со стороны желудочно-кишечного тракта, в том числе изменения цвета стула, при последующем целенаправленном сборе анамнеза обнаружить не удалось. Врачом поликлиники анемия была расценена как железоде-фицитная, и назначено лечение препаратом феррумлек в сиропе из расчета 5 мг/кг в сутки. Через 5 недель от начала лечения в контрольном анализе крови в поликлинике уровень НЬ составил 56 г/л, и девочка была направлена в КДЦД.

Таблица 1

Показатели клинического анализа крови пациентки Ю.

Показатели 24.03.04 07.04.04 16.04.04 17.05.04

Hb, g/dl 64 105 118 129

RBC, 106 /mm3 5,0 5,63 5,68 5,0

Цветовой показатель 0,38 0,56 0,62 0,77

HCT, % 22,8 34,1 37,4 36,3

MCV, цт3 45 61 66 72

MCH, pg 12,8 18,7 20,8 25,7

MCHC, g/dl 28,2 30,8 31,6 35,4

RDW, % 26,5 21,4 32 23,2

Ret, %0 12,7 45 10 7

PLT, 103 /mm3 149 180 261 209

MPV, ^m3 9,0 9,1 8,3 7,6

PCT, % 0,133 0,163 0,217 0,158

WBC, 103 /mm3 10,6 6,8 4,6 8,5

Палочкоядерные нейтрофилы, % 2 2 4

Сегментоядерные нейтрофилы, % 25 36 20 36

Эозинофилы, % 6 5 7 9

Базофилы, % 0 1 1 0

Лимфоциты, % 55 53 58 42

Моноциты, % 12 5 12 9

СОЭ, мм/ч 2 4 12 5

Морфологическая характеристика Анизоцитоз, гипохромия Анизоцитоз, гипохромия Анизоцитоз, гипохромия Анизоцитоз, макроциты, микроциты, полихромазия

■ мм

94

ПЕДИАТРИЯ № 6, 2005 г.

При обращении состояние по заболеванию средней тяжести. Жалобы матери на отсутствие аппетита. Масса тела девочки 13 кг. Самочувствие существенно не нарушено, но девочка при осмотре вялая, малоактивная. Кожные покровы и видимые слизистые оболочки выраженно бледные, чистые. Язык не обложен, с выраженными признаками атрофии сосочков. Тургор тканей и мышечный тонус снижены. Телосложение правильное. Видимых изменений опорно-двигательного аппарата, равно, как и отчетливых признаков перенесенного рахита не обнаружено. Периферические лимфатические узлы: задне-шейные единичные, мелкие, подвижные. Тоны сердца приглушены, систолический шум над всей поверхностью сердца, пульс в покое до 130 ударов в минуту. Дыхание пуэрильное. Живот мягкий, печень выступала на 2 см из-под ребер, край эластичный, безболезненный. Селезенка не пальпировалась. Физиологические отправления не нарушены.

При исследовании клинического анализа крови, выполненного на гематологическом анализаторе Vega (Roche) при обследовании в КДЦД, обнаружены проявления ги-похромной анемии средней тяжести (табл. 1), микроци-тарной, регенераторной. В биохимическом анализе крови, выполненном на биохимическом анализаторе-автомате Cobas-Integra 400 plus фирмы «Roche», отмечена выраженная сидеропения, в сочетании с высоким показателем общей железосвязывающей способности (ОЖСС), низким коэффициентом насыщения трансферина железом (КНТЖ), а также с низким показателем сывороточного ферритина (определение на автоматизированном иммунологическом анализаторе «Адвиа Кентавр», фирмы Байер), указывающим на полное отсутствие железа в депо (табл. 2). Кроме того, был отмечен высокий уровень ЩФ

Таблица 2

Показатели обмена железа у пациентки Ю.

Показатели 24.03.04 07.04.04 17.05.04

Fe, мкмоль/л 3,2 — 45,2

ОЖСС, мкмоль/л 111 — 79,6

КНТЖ, % 2,9 — 56,8

Ферритин, нг/мл 2,2 — 241,1

ЩФ, ед/л (N 120—360 ед/л) 1539 968 289

вышения ЩФ крови, кроме основной патологии, обнаружено не было, предположили, что данный показатель служит маркером повреждения кишечного эпителия вследствие имеющейся выраженной сидеропении. Это, вероятнее всего, служило и причиной отсутствия эффекта от перораль-

Таблица 3

Показатели биохимического анализа крови пациентки Ю.

Показатели Пациентка Ю.

Общий белок, г/л 71,7

Альбумин,% 53,3

Глобулины,% 46,7

а1-глобулины,% 4,4

а2-глобулины,% 11,5

Р-глобулины,% 14,5

у-глобулины,% 16,1

СРБ, мг/л 0,51

Гаптоглобин, г/л 0,742

Холестерин, ммоль/л 3,28

Глюкоза, ммоль/л 5,12

Билирубин общий, мкмоль/л 8,1

Билирубин прямой, мкмоль/л 2,1

Билирубин непрямой, мкмоль/л 6,0

АЛТ, ед/л 15,6

АСТ, ед/л 30,2

Y ГТ, ед/л 9,3

Амилаза, ед/л 40

Фосфор, ммоль/л 1,7

Кальций общий, ммоль/л 2,3

(метод ШСС). Полный объем проведенного биохимического анализа крови представлен в табл. 3. Девочка была осмотрена гастроэнтерологом, обследована (ИФА) на лям-блиоз, токсокароз и НBs-антиген с отрицательным результатом. При ультразвуковом исследовании брюшной полости отмечена умеренная гепатомегалия, без структурных изменений паренхимы печени. По совокупности полученных клинико-анамнестических и лабораторных результатов убедительных данных за первичную патологию органов пищеварения не получено. При проведении эхокардиогра-фии (в дальнейшем, на фоне улучшения показателей крови) патологии не выявлено.

Основным видом патологии явилась ЖДА, развившаяся у девочки, рожденной с низкими показателями физического развития, от матери, перенесшей во время беременности инфекцию и ЖДА, находившейся на искусственном вскармливании. Поскольку убедительных причин для по-

1539 В «к а / 241,1 б

968 / 118 129

105

64 /

б / 2)2 а 289 в

1-я неделя 2-я неделя 3-я неделя 4-я неделя

Рисунок. Динаминка уровня гемоглобина, форритина и щелочной фосфатазы крови на фоне лечения препаратом Феррумлек больной Ю., 2 лет.

а — ферритин, нг/мл; б — гемоглобин, г/л; в — щелочная фосфатаза, ед/л.

■ мм

К. И. Пшеничная, Т. А. Мельникова, П. Г. Омарова и др. 95

ной ферротерапии. В этой связи ребенку было назначено лечение препаратом феррумлек (фирма «Lek») в виде внутримышечных инъекций по 50 мг внутримышечно ежедневно № 15, что служило одновременно и дополнительным диагностическим тестом, поскольку никаких других средств девочка в этот период не получала. Положительная динамика показателей клинического анализа крови соответственно сопровождалась и нормализацией уровня ЩФ (табл.1,2, рисунок). Эффект от проведен-ного лечения позволил через 3 недели перейти на лечение препаратом феррумлек перорально. Следует отметить, что в условиях нормализации показателей сывороточ-ного железа прием препарата феррумлек per os оказался эффективен и сопровождался дальнейшей положительной динамикой. Показатели клинического анализа крови продолжали нормализо-

ваться, в отличие от первоначального этапа лечения, когда тот же самый препарат не привел к повышению уровня НЬ.

ЖДА в представленном наблюдении протекала, очевидно, с выраженными явлениями сидеропенической эн-теропатии, послужившими причиной нарушения всасывания железа и, соответственно, отсутствием эффекта от энтеральной ферротерапии. Лабораторным показателем повреждения кишечного эпителия служил высокий уровень ЩФ. Это подтверждается не только отсутствием других очевидных причин для повышения данного биохимического показателя, но и его положительной динамикой и нормализацией, соответствующей нормализации показателей обмена железа при парентеральной ферротерапии в отсутствие каких-либо других методов лечения.

ЛИТЕРАТУРА

См. online-версию журнала http://www.pediatriajournal.ru № 6/2005, приложение № 12.

© Коллектив авторов, 2004

Э.Ф. Закирова, Л.А. Шарафутдинова, Т.В. Павхун, Т.М. Гаврилова, Г.Р. Мустафина

СЛУЧАЙ КРИОГЛОБУЛИНЕМИЧЕСКОГО А ГЛОМЕРУЛОНЕФРИТА У ДЕВОЧКИ 13 ЛЕТ А

Областная детская клиническая больница (главный врач Т. А. Губарева), г. Ульяновск, РФ

Проблема смешанной криоглобулинемии (СКГ) в последние 10 лет получила новое развитие, связанное с открытием вируса гепатита С и установлением тесной связи СКГ с НСУ-инфекцией. По классификации J.L. Brouet (1974) при СКГ криоглобулины состоят из ^О и ^М со свойствами ревматоидного фактора (РФ) — моноклонального ^Мк (II тип), который обладает высокой нефритогенностью, и поликлонального ^М (III тип).

По данным литературы, в 1993 г. впервые появились сообщения о выявлении мезангиокапиллярного гломерулонефрита (МКГН) у больных с наличием антител к вирусу гепатита С и протеинурией. Причиной развития МКГН явилось отложение иммунных комплексов, состоящих из ^Мк РФ и анти-НСУ, ^О в мезангии клубочков почек. Повреждению почек может способствовать и дисбаланс между гуморальным и клеточным иммунитетом [1].

Чаще клиническое поражение почек, связанное с СКГ, проявляется через несколько месяцев или лет после первых симптомов СКГ, в виде криоглобулинеми-ческого нефрита с умеренной протеинурией и эритроци-турией без прогрессирования ХПН, а также ранним развитием артериальной гипертензии [2].

Вашему вниманию предоставляется клинический случай криоглобулинемического нефрита, возникшего у девочки 13 лет, находившейся на лечении в ОДКБ г. Ульяновск.

Больная Христина И., 13 лет, поступила в ОДКБ в отделение педиатрии 13.02.01. При поступлении предъявляла жалобы на отеки на лице, кистях, голенях, повышение АД до 150/110 мм рт. ст., снижение диуреза. Заболела остро 28.01.01, когда повысилась температура тела до 38,5°С, которая сохранялась в течение 6 дней, на голеностопных суставах появилась мелкопятнистая очаго-во-сливная геморрагическая сыпь, без признаков артрита. Сыпь сохранялась в течение 4 дней и полностью исчезла. Получала ампиокс и парацетамол.

Из анамнеза жизни известно, что в 4-месячном возрасте перенесла оперативное вмешательство по поводу врожденного порока развития ануса.

При поступлении состояние тяжелое за счет отечного и гипертензионного синдромов. Отеки на голенях, стопах, пастозность лица, язык густо обложен белым налетом. Печень выступала из-под реберной дуги на 1,5 см, селезенка не пальпировалась.

В анализе крови умеренный лимфоцитоз (сегменто-ядерные нейтрофилы 38%, лимфоциты 50%, лейкоциты 8-109/л). В общем анализе мочи белок 0,16 г/л, эритроциты 12—15 в п/зр. В биохимическом анализе крови гипопро-теинемия (54,8 г/л), гипоальбуминемия (32,5 г/л), нормальное содержание фибриногена (3,5 г/л). АСЛ-0 отр., ЦИК 29 ед. (N 60—80 ед.). Посев из зева дал рост Str. mitis. УЗИ внутренних органов: изменений не обнаружено. ЭКГ и ЭХОКГ: органической патологии не обнаружено.

ЛИТЕРАТУРА

1. Новик А.А., Богданов А.Н. — Анемии (от А до Я). Руководство для врачей. — СПб. Изд. Дом «Нева», 2004. — С. 62—78.

2. Румянцев А.Г., Морщакова Е.Ф., Павлов А.Д. Эритропоэтин в диагностике, профилактике и лечении анемий. — М., 2003, 448 с.

3. Морщакова Е.Ф., Павлов А.Д. //Гематология и трансфузиология. — 2003. — Т.48, № 1. — с. 36—39.

4. Шабалов Н.П. Педиатрия. — СПб., 2002. — 895 с.

5. Кузьмина Л.А. Гематология детского возраста. — М. 2001. — С. 26—58.

6. Идельсон Л.И. Гипохромные анемии.- М., 1981. — 192 с.

7. Коровина Н.А.,Заплатников А.Л.,Захарова И.Н. Железодефицитные анемии у детей. Руководство для врачей. — М., 2001. — 64 с.

8. Анемии у детей: диагностика и лечение. Практическое пособие для врачей. /Под ред. Румянцевой А. Г.,Токаревой Ю.Н. — М., 2000. — 128 с.

9. Алексеенко И.Ф. Железодефицитные состояния. — М., 1996. — 192 с.

10. Мосягина Е.Н. Анемии детского возраста. — М., 1969. — 299. с.

11. Козакова Л.М. Гематология детского возраста /(Под ред. Алексеев Н.А.). — СПб., 1998. — с. 122—130.

12. Данилова Л. А. Справочник по лабораторным методам исследования. — С.Пб., 2003. — 736 с.

13. Энциклопедия клинических лабораторных тестов. /Под ред. Н.Тиц: пер. с англ. — М., 1997. — 96 с.

14. Тодоров И. Клинические лабораторные исследования в педиатрии. — 6-е изд. — София, 1968. — 106 с.

Источник: cyberleninka.ru

Статьи

Опубликовано в журнале:
Практика педиатра, сентябрь-октябрь, 2017

М. Г. Ипатова^1,2 к.м.н., Ю. Г. Мухина¹ д.м.н., проф., П. В. Шумилов¹, д.м.н., проф.
¹ ФГБОУ ВО РНИМУ им. Н. И. Пирогова Минздрава России, г. Москва
² Детская городская клиническая больница № 13 им. Н. Ф. Филатова, Москва

Ключевые слова: печень, синдром холестаза, щелочная фосфатаза, гамма-глютамилтранспептидаза, лейцинаминопептидаза, 5-нуклеотидаза, желчные кислоты, билирубин, гепатопротективные препараты
Keywords: liver, cholestatic syndrome, alkaline phosphatase, gamma-glutamyltranspeptidase, leitinaminopeptidase, 5-nucleotidase, bile acids, bilirubin, hepatoprotective drugs

В статье изложены биохимические лабораторные показатели и их клиническое значение при заболеваниях печени, протекающих с синдромом холестаза. Подробно описаны механизмы действия гепатопротективных препаратов, применяемых при холестатическом синдроме.

Cиндром холестаза – нарушение синтеза, секреции и оттока желчи. В клинической практике холестаз подразделяют на внутрипеченочный и внепеченочный. Внутрипеченочный холестаз характеризуется уменьшением тока желчи и ее поступления в двенадцатиперстную кишку при отсутствии механического повреждения и обструкции внепеченочного билиарного тракта. Внутрипеченочный холестаз обусловлен либо нарушением механизмов образования и транспорта желчи на уровне гепатоцитов, либо повреждением внутрипеченочных протоков, либо сочетанием указанных факторов. Длительно сохраняющийся холестаз приводит к развитию билиарного фиброза или цирроза печени [1, 2].

Маркерами холестаза являются щелочная фосфатаза (ЩФ), гамма-глутамилтранспептидаза (ГГТ), лейцинаминопептидаза (ЛАП) и 5-нуклеотидаза. Эти ферменты локализованы в эндотелии желчных протоков и эпителии синусоидов, поэтому при холестазе под влиянием компонентов желчи они переходят в кровь.

Содержание билирубина в крови прогрессивно увеличивается обычно в течение первых 3 недель холестаза, преимущественно за счет конъюгированной фракции.

Наиболее достоверным маркером холестаза является повышение сывороточной концентрации желчных кислот, однако их определение не относится к рутинным диагностическим тестам.

Помимо вышеперечисленных показателей, при холестатическом синдроме повышается уровень липидов: холестерина, фосфолипидов, триглицеридов, липопротеидов. Однако в терминальной стадии поражения печени уровень холестерина может снижаться.

Повышение активности трансаминаз, как правило, не столь значительно, как повышение уровня маркеров холестаза. В то же время при острой обструкции магистральных протоков активность АСТ, АЛТ может быть более 10 норм.

Для пациентов с врожденными холестатическими заболеваниями важна ранняя диагностика, так как в ряде случаев для эффективного лечения достаточно заместительной терапии препаратами урсодезоксихолевой или холевой кислоты.

Щелочная фосфатаза

Референтные значения ЩФ: для новорожденных – 90–370 Ед/л; для детей до 1 года – 80–470 Ед/л, детей 1–10 лет – 65–360 Ед/л, 10–15 лет – до 440 Ед/л, старше 15 лет – до 130 Ед/л; для беременных в третьем триместре – до 250 Ед/л.

Щелочная фосфатаза (ЩФ) катализирует отщепление фосфорной кислоты от ее органических соединений. Название ЩФ получила в связи с тем, что для нее оптимальный рН – 8,6– 10,1. Фермент расположен на клеточной мембране и принимает участие в транспорте фосфора. Двухвалентные ионы, такие как Mg2+, Co2+, Mn2+, являются активаторами фермента, Zn2+ входит в структуру активного центра. Фосфаты, бораты, оксалаты подавляют активность всех форм фермента. Период полураспада фермента составляет приблизительно 7 дней. Щелочная фосфатаза содержится практически во всех органах, но максимальная ее активность выявляется в гепатобилиарной системе, костной ткани, кишечнике, плаценте, лактирующей молочной железе. Для диагностических целей чаще всего проводят определение активности костной и печеночной изоформ щелочной фосфатазы [3–5].

Костную щелочную фосфатазу продуцируют остеобласты – крупные одноядерные клетки, лежащие на поверхности костного матрикса в местах интенсивного формирования кости. Видимо, благодаря внеклеточному расположению фермента в процессе кальцификации можно проследить прямую связь между заболеванием кости и активностью фермента в сыворотке крови [6].

Активность печеночной формы фосфатазы наиболее часто повышается вследствие повреждения или деструкции гепатоцитов (печеночно-клеточный механизм) или нарушения транспорта желчи (холестатический механизм). Печеночно-клеточный механизм повышения активности щелочной фосфатазы играет ведущую роль при вирусных и аутоиммунных гепатитах, токсических и лекарственных повреждениях печени [6].

Патологические состояния, при которых повышается ЩФ, представлены в табл. 1.

Таблица 1. Причины повышения уровня щелочной фосфатазы

Внепеченочное повышение ЩФ	Гепатобилиарные причины повышения ЩФ
Болезни крови: I, II стадии болезни Ходжкина, лимфогрануломатоз, другие заболевания крови	Обструкция желчных протоков (опухоль головки ПЖ, камень в общем желчном протоке, первично-склерозирующий холангит, стриктура желчных протоков, атрезия желчных протоков)
Заболевания кишечника: синдром мальабсорбции, воспалительные и инфекционные заболевания кишечника	Внутрипеченочный холестаз: лекарственный гепатит (некоторые антибиотики, гормональные контрацептивы и др.), первичный билиарный цирроз, отторжение печени после трансплантации
Патология костной системы: переломы, остеомиелит, рахит, болезнь Педжета, остеогенная саркома, метастазы в кости	Инфекционные и неинфекционные заболевания печени (острый и хронический вирусные гепатиты, некоторые наследственные заболевания обмена веществ и др.)
Застойная сердечная недостаточность	Аутоиммунные гепатиты

Учитывая широкий спектр причин, вызывающих повышение ЩФ, данный фермент необходимо одномоментно смотреть с другими маркерами холестаза (5-нуклеотидазой, лейцинаминопептидазой или гамма-глютамилтранспептидазой). Уровни данных энзимов обычно повышаются параллельно с повышением уровня щелочной фосфатазы у пациентов с заболеваниями печени, но не повышены при патологии костей.

Следует отметить, что физиологическое повышение щелочной фосфатазы отмечается во время интенсивного роста (например, на первом году жизни, у подростков), у женщин в третьем триместре беременности (из-за притока плацентарной щелочной фосфатазы в кровь).

Низкий уровень ЩФ в сыворотке крови отмечается при гипотиреозе, пернициозной анемии, дефиците цинка, врожденной гипофосфатазии.

Гамма-глутамилтранспептидаза

Референтные значения γ-глутамилтранспептидазы: у детей до 1 месяца – до 163, до года – ниже 91, у женщин – 11–32, у мужчин – 18–50 МЕ.

Гамма-глутамилтранспептидаза (гаммаглутамилтрансфераза, ГГТ) катализирует перенос гамма-глутамилового остатка с гамма-глутамилового пептида на аминокислоту, другой пептид или иной субстрат. В организме человека фермент участвует в метаболизме глутатиона – пептида, состоящего из остатков глутаминовой кислоты, цистеина, глицина, который играет важную роль во многих обменных процессах [7].

Наиболее высокая активность ГГТ обнаружена в почках: в 7000 раз выше, чем в сыворотке крови. Содержание ГГТ в сыворотке крови здорового человека обычно незначительно и связано с ее экскрецией из клеток печени, где активность фермента в 200–500 раз выше. Кроме того, ГГТ содержится в клетках поджелудочной железы (в 600 раз выше, чем в сыворотке крови). Незначительная активность фермента регистрируется в кишечнике, головном мозге, сердце, селезенке, простате и скелетных мышцах. В связи с высоким содержанием ГГТ в тканях простаты, активность ГГТ у мужчин примерно на 50% выше, чем у женщин. В клетке ГГТ локализована в мембране, лизосомах и цитоплазме, причем мембранная локализация фермента характерна для клеток с высокой секреторной, экскреторной или (ре-)абсорбционной способностью.

Несмотря на то, что активность фермента наиболее высока в почках, источник сывороточной активности ГГТ – преимущественно гепатобилиарная система. Данный фермент более чувствителен к нарушениям в клетках печени, чем щелочная фосфатаза.

Как правило, при острых гепатитах активность ГГТ повышается раньше, чем активность АСТ и АЛТ. На пике заболевания активность ГГТ ниже (повышена в 2–5 раз), чем активность аминотрансфераз, и нормализуется значительно медленнее. Это позволяет использовать ГГТ для контроля за выздоровлением больного. Наиболее высокую активность ГГТ (в 5–30 раз выше референтного интервала) наблюдают при внутри- и внепеченочном холестазе. Несколько меньшие значения активности фермента регистрируют при первичных опухолях печени. При злокачественных опухолях другой локализации постепенное увеличение активности ГГТ указывает на наличие метастазов в печени. Активность ГГТ может быть использована в качестве маркера рака поджелудочной и предстательной железы, так как отражает ремиссию и рецидивы заболевания [6].

В связи с тем, что ГГT, помимо клеточной мембраны, содержится в микросомах гепатоцитов, лекарственные препараты из группы индукторов микросомального окисления способны стимулировать ее активность. К индукторам микросомальных ферментов печени относятся снотворные средства (барбитураты, хлоралгидрат), транквилизаторы (диазепам, хлордиазепоксид, мепробамат), нейролептики (хлорпромазин, трифлуоперазин), противосудорожные (фенитоин), противовоспалительные (диклофенак, парацетомол), некоторые антибиотики, гормональные препараты. Поэтому определение активности ГГТ используют для установления гепатотоксичности – она повышается в 90% случаев [6].

В большинстве случаев у таких больных в крови одновременно повышается и активность трансаминаз. Особенно чувствительна активность ГГТ к влиянию на печень длительного потребления алкоголя. У лиц, злоупотребляющих алкоголем, активность ГГТ в сыворотке крови коррелирует с количеством принимаемого алкоголя. Тест особенно ценен для контроля лечения алкоголизма. Прекращение приема алкоголя снижает активность фермента приблизительно на 50% в течение 10 дней.

Уровень ГГТ может увеличиваться в 5–15 раз и при острых и хронических панкреатитах, а также в случаях злокачественных заболеваний поджелудочной железы. Наиболее значимые патологические состояния, вызывающие повышение ее активности, приведены ниже:

• обтурация внутрипеченочных и внепеченочных желчных протоков;
• заболевания печени (острые и хронические гепатиты, лекарственные поражения печени, цирроз печени, опухоли и метастазы в печень);
• панкреатиты и опухоли поджелудочной железы;
• интоксикация этанолом (даже при умеренном употреблении алкоголя).

Лейцинаминопептидаза

Референтные значения лейцинаминопептидазы в норме – 15–40 МЕ/л.

Лейцинаминопептидаза (ЛАП) – это протеолитический фермент, гидролизирующий тканевые аминокислоты от N-терминальных белков и полипептидов. Этот фермент обнаружен во всех тканях человека. Самые высокие концентрации фермента выявляются в печени (в основном в желчном эпителии), почках, тонкой кишке.

Сывороточную активность ЛАП в клинической практике определяют в основном для подтверждения синдрома холестаза. ЛАП имеет примерно такое же клиническое значение, как и щелочная фосфатаза. Однако активность ЛАП при заболеваниях костной ткани практически не меняется. Поэтому определение ЛАП используется для дифференциальной диагностики заболеваний гепатобилиарной системы и костной ткани, когда повышена активность щелочной фосфатазы. ЛАП повышается при механической желтухе, при метастазах в печень, даже в отсутствии желтухи, тогда как при других заболеваниях печени, например, при гепатите и циррозе, ее активность повышается в значительно меньшей степени.

Активность ЛАП также может повышаться при острых панкреатитах и холециститах, у больных саркоидозом, системной красной волчанкой, инфекционным мононуклеозом, при опухолях различной локализации. Активность ЛАП возрастает на поздних стадиях беременности, что связано с появлением плацентарной формы фермента в сыворотке крови [6].

5-нуклеотидаза (5-НТ)

Референтные значения 5-нуклеотидазы в норме – 2–17 МЕ/л.

5-нуклеотидаза (5-НТ) – фермент, катализирующий гидролиз нуклеотид-5-фосфатов. Фермент распространен во многих тканях организма (печень, мозг, мышцы, почки, легкие, щитовидная железа, аорта). В печени фермент присутствует в желчных канальцах, синусах и клетках Купфера. Повышение активности 5-нуклеотидазы происходит параллельно активности щелочной фосфатазы при холестазах любой локализации, но данный фермент более чувствителен к первичному и вторичному билиарному циррозу, а также к хроническому активному гепатиту [6].

Главное отличие 5-нуклеотидазы от щелочной фосфатазы – отсутствие активности при патологии костной системы.

Желчные кислоты

Референтные значения желчных кислот в норме – 2,5–6,8 мкмоль/л

Желчные кислоты (ЖК) являются надежным маркером холестаза любой этиологии (гепатиты вирусного и токсического генеза, билиарный цирроз, первичный склерозирующий холангит, длительная подпеченочная механическая желтуха, поражение печени при алкоголизме, гепатоцеллюлярная карцинома, острый холецистит, муковисцидоз и др.). Прием некоторых групп лекарственных препаратов может влиять на концентрацию желчных кислот в крови.

Так, повышают результат теста циклоспорин, изониазид, метотрексат, рифампицин, фузидиновая кислота понижает холестирамин. При болезнях печени нарушается удаление желчных кислот из крови воротной вены, что обусловлено как поражением паренхимы, так и портокавальными шунтами. Кроме того, желчные кислоты поступают обратно в кровь из поврежденных гепатоцитов или из желчных путей при их обструкции.

С накоплением в тканях токсичных желчных кислот в настоящее время связывают развитие кожного зуда при синдроме холестаза. Выраженность его может быть разной: от эпизодического, не замечаемого пациентом, до тяжелого, инвалидизирующего (например, при первичном билиарном циррозе).

На генетические дефекты синтеза ЖК приходится приблизительно 1–2% холестатических заболеваний (например, прогрессирующий семейный внутрипеченочный холестаз или болезнь Байлера, дефект амидирования желчных кислот, врожденное нарушение синтеза первичных желчных кислот др.) [8].

Прогрессирующий семейный внутрипеченочный холестаз (в англоязычной литературе – Progressive Familial Intrahepatic Cholestasis – PFIC, ПСВХ) представляет собой группу аутосомно-рецессивных заболеваний, которые манифестируют у новорожденных либо в раннем детском возрасте и приводят к формированию цирроза печени в течение, как правило, первого десятилетия жизни (табл. 2).

Таблица 2. Основные характеристики прогрессирующего семейного внутрипеченочного холестаза и врожденного нарушения синтеза желчных кислот (А.В. Дегтярева, 2016)

В табл. 3 приведены биохимические показатели при разных формах холестаза [5].

Таблица 3. Лабораторные показатели разных форм холестаза.

Форма холестаза	Показатели лабораторных тестов
Холестаз без желтухи	ЩФ ↑, ЛАП ↑, ГГТ ↑
Холестаз без желтухи, но с повреждением гепатоцитов	ЩФ ↑, ЛАП ↑, ГГТ ↑, АЛТ ↑, АСТ ↑, ГлДГ ↑
Холестаз с желтухой	ЩФ ↑, ГГТ ↑, билирубин ↑, ХС↑
Холестаз с желтухой и повреждением гепатоцитов	ЩФ ↑, ГГТП ↑, билирубин ↑, ХС↑ АЛТ ↑, АСТ ↑, ГлДГ ↑

Примечание: ЩФ – щелочная фосфатаза, ЛАП – лейтиаминопептидаза, ГГТ – гамма-глютмилтранспептидаза, АЛТ – аланинаминотрансфераза, АСТ – аспартатаминотрансфераза, ГлДГ – глутаматдегидрогеназа.

При некоторых холестатических заболеваниях печени, обусловленных дефектом синтеза желчных кислот, уровень ГГТ в сыворотке крови может быть низким или в пределах референтных значений (например, врожденное нарушение синтеза первичных желчных кислот).

К дополнительным маркерам холестаза относятся билирубин, холестерин, фосфолипиды и β-липопротеиды. Однако эти показатели могут рассматриваться как маркеры холестаза только при их одновременном повышении с другими биохимическими показателями (ЩФ, ГГТ, 5-НТ, ЛАП).

При выраженном холестазе уровень холестерина может повышаться до 2–4 норм и выше. В свою очередь изолированное повышение холестерина имеет другие причины и не свидетельствует о наличии холестаза у пациента. Учитывая тот факт, что холестерин синтезируется в печени, в случае тяжелой печеночноклеточной недостаточности даже выраженный холестаз может не сопровождаться повышением холестерина (чаще отмечается его снижение в рамках гепатодепрессивного синдрома).

Билирубин в сыворотке крови

Референтные значения концентрации общего билирубина в сыворотке крови у новорожденных детей на первые сутки жизни – до 68 мкмоль/л, у взрослых – 3,4–20,5 мкмоль/л.

Исследование уровня общего билирубина и его фракций проводят для дифференциальной диагностики желтух. В зависимости от того, какой тип билирубина присутствует в сыворотке крови – неконъюгированный (непрямой) или конъюгированный (прямой), гипербилирубинемию классифицируют как неконъюгированную и конъюгированную, соответственно.

Гипербилирубинемия характерна для многих наследственных заболеваний обмена веществ (дефицит α1-антитрипсина, галактоземия, тирозинемия, болезнь Байлера, пероксисомные заболевания, болезнь Ниманна–Пика и др.).

Прямой билирубин в сыворотке крови

Референтные значения содержания прямого билирубина в сыворотке крови – 0–0,2 мг/дл или 0–3,4 мкмоль/л.

При паренхиматозной желтухе наступает деструкция печеночных клеток, нарушается экскреция прямого билирубина в желчные капилляры, и он попадает непосредственно в кровь, где содержание его значительно увеличивается. Кроме того, снижается способность печеночных клеток синтезировать глюкурониды билирубина, вследствие чего количество непрямого билирубина в крови также увеличивается [5].

При механической желтухе нарушено выделение желчи, что приводит к резкому увеличению содержания прямого билирубина в крови. Несколько повышается в крови и концентрация непрямого билирубина. При гемолитической желтухе содержание прямого билирубина в крови не изменяется.

Преимущественно прямая гипербилирубинемия.

1. Нарушение экскреции билирубина в желчь.
   А. Наследственные нарушения.
   • Синдром Дабина–Джонсона.
   • Синдром Ротора.
   • Доброкачественный рецидивирующий внутрипеченочный холестаз.

   Б. Приобретенные нарушения.

   • Поражение паренхимы печени (например, при вирусном или лекарственном гепатите, циррозе печени).
   • Прием некоторых препаратов (пероральные контрацептивы, андрогены, хлорпромазин).
   • Алкогольное поражение печени.
   • Сепсис.
   • Послеоперационный период.
   • Парентеральное питание.
   • Холестаз беременных.
2. Патология желчных протоков.
   • Пороки развития желчных путей (стриктуры, атрезия, кисты желчных протоков).
   • Билиарный цирроз печени (первичный или вторичный).
   • Первичный склерозирующий холангит.
   • Болезнь Кароли (врожденное расширение желчных протоков).
   • Холедохолитиаз.
   • Злокачественные новообразования (холангиокарцинома, рак фатерова соска).
   • Гельминтозы (печеночные трематодозы, аскаридоз).

   Б. Сдавление.

   • Злокачественные новообразования (рак поджелудочной железы, лимфомы, метастазы в лимфатические узлы ворот печени).
   • Воспаление (панкреатит).

Непрямой билирубин в сыворотке крови

Референтные значения концентрации непрямого билирубина в сыворотке крови – менее 3,4–17,1 мкмоль/л.

Исследование непрямого билирубина (НБ) играет важнейшую роль в диагностике гемолитических анемий. Повышение концентрации НБ при гемолитической анемии обусловлено интенсивным его образованием вследствие гемолиза эритроцитов, и печень оказывается неспособной к образованию столь большого количества глюкуронидов билирубина. Содержание непрямого билирубина повышается при желтухе новорожденных, синдромах Жильбера, Криглера–Найяра. При перечисленных синдромах нарушена конъюгация непрямого билирубина с глюкуроновой кислотой.

Преимущественно непрямая гипербилирубинемия.

1. Повышенное образование билирубина.
   • Гемолиз.
   • Неэффективный эритропоэз.
   • Талассемия.
2. Сниженный захват билирубина в печени.
   • Длительное голодание.
   • Сепсис.
   • Конкурентная связь белков с лекарствами.
3. Нарушение коньюгации билирубина.
   А. Наследственная недостаточность глюкуронилтрансферазы.
   • Синдром Жильбера.
   • Синдром Криглера–Найяра I типа.
   • Синдром Криглера–Найяра II типа.

   Б. Физиологическая желтуха новорожденных.
   В. Приобретенная недостаточность глюкуронилтрансферазы.

   • Прием некоторых препаратов (например, хлорамфеникола).
   • Желтуха, связанная с грудным вскармливанием.
   • Гипотиреоз.
   • Поражение паренхимы печени (гепатиты, цирроз).

У пациентов с холестазом и гепатобилиарными заболеваниями глюкораниды билирубина способны прочно связываться с альбумином в сыворотке крови. Таким образом, период полураспада этой фракции билирубина вместо 4-часового распада становится равен полураспаду альбумина (14–20 дней)! Это не связано с состоянием печени.

Гепатопротекторные препараты, применяемые при синдроме холестаза, представлены в табл. 4 [10].

Таблица 4. Эффективность гепатопротекторов при синдроме холестаза (по С. В. Морозову с соавт., 2011 и Н. Б. Губергриц, 2012)

Препарат	Синдром цитолиза
Липоевая кислота	–
ЭФЛ	–
Препараты животного происхождения	–
Силимарин	–
L-орнитин L-аспартат	–
Адеметионин	+
УДХК (Урсодезоксихолевая кислота)	+

Примечание: (+) – положительный терапевтический эффект; (-) – эффект отсутствует.

Механизмы действия гепатопротекторных препаратов при синдроме холестаза

Адеметионин эффективен при внутридольковом варианте холестаза (нарушение синтеза и тока желчи). Антихолестатический эффект обусловлен повышением подвижности и поляризации мембран гепатоцитов вследствие стимуляции синтеза в них фосфатидилхолина. Это улучшает функцию ассоциированных с мембранами гепатоцитов транспортных систем желчных кислот (ЖК) и способствует пассажу ЖК в желчевыводящую систему. Стимулирует детоксикацию ЖК – повышает содержание в гепатоцитах конъюгированных и сульфатированных ЖК. Конъюгация с таурином повышает растворимость ЖК и выведение их из гепатоцита.

Сульфатирование обеспечивает возможность элиминации ЖК почками, облегчает их прохождение через мембрану гепатоцита и выведение с желчью. Кроме того, сульфатированные ЖК защищают мембраны клеток печени от токсического действия несульфатированных ЖК (в высоких концентрациях присутствуют в гепатоцитах при внутрипеченочном холестазе).

У пациентов с диффузными заболеваниями печени (цирроз, гепатит) с синдромом внутрипеченочного холестаза адеметионин понижает выраженность кожного зуда, улучшает биохимические показатели (уровень прямого билирубина, активность ЩФ, аминотрансфераз и др). Разрешен при внутрипеченочном холестазе беременных в III триместре [2; 11; 12].

Побочные действия: гастралгия; диспепсия; изжога; бессонница, аллергические реакции.

Противопоказания: повышенная чувствительность к компонентам препарата; генетические нарушения, влияющие на метиониновый цикл и/или вызывающие гомоцистинурию и/или гипергомоцистеинемию (дефицит цистатионин бета-синтазы, нарушение метаболизма витамина В12); 1-й и 2-й триместры беременности; период лактации (грудного вскармливания); возраст до 18 лет из-за отсутствия исследований по эффективности и безопасности.

В случае клинической необходимости назначения адеметионина в детской практике вопрос решается через консилиум или при разрешении локального этического комитета при информированном согласии родителей. Наши клинические наблюдения за детьми показали положительный эффект от применения адеметионина в виде снижения ЩФ, ГГТ, нормализации АЛТ и АСТ. Ни у одного из наблюдаемых нами пациентов не было отмечено каких-либо побочных эффектов. Детям до 10 кг назначается 50–100 мг/сут, от 10 до 20 кг 100– 200 мг/сут, выше 20 кг – 200–400 мг/сут [13].

Урсодезоксихолевая кислота (УДХК) – нетоксичная, третичная, гидрофильная желчная кислота, которая стимулирует билиарную секрецию ЖК и других органических анионов (например, глюкоронидов билирубина, конъюгатов глутатиона) и предотвращает индуцированный гидрофобными ЖК холестаз.

УДХК стимулирует экспрессию транспортных белков, необходимых для билиарной секреции в гепатоците, а также продвижение и включение транспортных молекул в каналикулярную мембрану. На фоне приема препарата уменьшается энтерогепатическая циркуляция гидрофобных желчных кислот, предупреждается их токсический эффект на мембраны гепатоцитов и эпителий желчных протоков [2; 14; 15].

Побочные действия: неоформленный стул; аллергические реакции; при лечении первичного билиарного цирроза очень редко – острые боли в правой верхней части живота. При лечении развитых стадий первичного билиарного цирроза очень редко – декомпенсация цирроза печени, которая исчезает после отмены препарата.

Противопоказания: повышенная чувствительность к компонентам препарата; рентгеноположительные (с высоким содержанием кальция) желчные камни; нефункционирующий желчный пузырь; острые воспалительные заболевания желчного пузыря, желчных протоков и кишечника; цирроз печени в стадии декомпенсации; выраженные нарушения функции почек, печени, поджелудочной железы.

Важно отметить, что согласно рекомендациям EASL и РГА УДХК является препаратом выбора при практически любых заболеваниях, протекающих с синдромом холестаза (табл. 5) [2].

Таблица 5. Рекомендации Российской гастроэнтерологической ассоциации по применению УДХК при холестазах (по В. Т. Ивашкину с соавт., 2015)

Патологическое состояние	Рекомендации
Первичный билиарный цирроз (ПБЦ)	УДХК 13–15 мг/кг При «субоптимальном ответе» на прецирротической стадии – УДХК + Будесонид 6–9 мг/сут
Первичный склерозирующий холангит (ПСХ)	УДХК (15–20 мг/кг) улучшает печеночные пробы и суррогатные прогностические маркеры, но не об-ладает доказанным влиянием на выживаемость, УДХК может быть рекомендована в группах высокого риска по развитию колоректального рака
Перекрестные синдромы (ПБЦ-АИГ, ПСХ-АИГ)	Комбинированная терапия: УДХК и глюкокортикостероиды или другие иммуносупрессанты
Муковисцидоз	УДХК (20–30 мг/кг/день) улучшает печеночные пробы и гистологическую картину
Другие генетические холестатические заболевания печени	В ряде случаев возможно применение УДХК
Лекарственный холестаз	Применение УДХК, адеметионина и кортикостероидов для терапии может быть успешно
Холестаз во время беременности (в том числе ВХБ)	При холестатических заболеваниях разрешается применение УДХК во втором и третьем триместрах беременности

Для ускорения нормализации лабораторных показателей и уменьшения клинических проявлений холестаза целесообразно комбинированное лечение адеметионином (предпочтительно в парентеральной форме) с УДХК.

Все больные с холестазом должны принимать препараты кальция и витамин D перорально в качестве составной части программы по предупреждению остеопороза. В случаях выраженного холестаза при наличии стеатореи или доказанном низком уровне жирорастворимых витаминов следует назначить витамины А, Е и К per os [2].

Список литературы

1. Подымова С. Д. Внутрипеченочный холестаз: патогенез и лечение с современных позиций // Consillium Medicum, приложение № 2 (гастроэнтерология). 2004. С. 3–6.
2. Ивашкин В. Т., Широкова Е. Н., Маевская М. В и др. Клинические рекомендации Российской гастроэнтерологической ассоциации и Российского общества по изучению печени по диагностике и лечению холестаза // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2015. № 2. – www.gastro-j.ru
3. Клиническая оценка результатов лабораторных исследований / Г. И. Назаренко., А. А. Кишкун. М.: Медицина, 2000. 544 с.
4. Клиническая лабораторная диагностика: Учебное пособие / А. А. Кишкун. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2013. 976 с.
5. Клинико-лабораторная диагностика заболеваний печени / В. С. Камышников. М.: МЕДпресс-информ, 2013. 96 с.: ил.
6. Руководство по лабораторным методам диагностики / А. А. Кишкун. 2-е изд., перераб. и доп. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2013. 756 с.: ил.
7. Биологическая химия: Учебник / Т. Т. Березов, Б. Ф. Коровкин. 3-е изд., перераб. и доп. М.: Медицина, 1998. 704 с.
8. Интерпретация биохимического анализа крови при патологии печени: Пособие для врачей / М. Г. Ипатова, П. В. Шумилов, Ю. Г. Мухина. М.: ПримаПринт, 2017. 136 с.
9. Клиническая оценка результатов лабораторных исследований / Г. И. Назаренко, А. А. Кишкун. М.: Медицина, 2000. 544 с.
10. Губергриц Н. Б., Лукашевич Г. М., Фоменко П. Г. Гепатопротекторы: от теории к практике. М.: 4ТЕ Арт, 2012. 52 с.
11. Bray G. P. et al. S-adenosylmethionine protects against acetaminophen hepatotoxicity in two mouse models // Hepatology. 1992. Vol. 15. P. 297–301.
12. Intracellular glutathione in human hepatocytes incubated with S-adenosyl-Lmethionine and GSH-depleting drugs / X. Ponsoda, R. Jover, M. J. Gomez-Lechon [et al.] // Toxicology. 1990. Vol. 70. P. 293–302.
13. Ипатова М. Г., Куцев С. И., Шумилов П. В. и др. Краткие рекомендации по ведению больных с синдромом Швахмана–Даймонда // Педиатрия. Журнал имени Г. Н. Сперанского. 2016. № 95 (6). С. 181–186.
14. Кучерявый Ю. А., Морозов С. В.. Гепатопротекторы: рациональные аспекты применения: Учебное пособие для врачей. М.: Форте Принт, 2012. 36 с.
15. Paumgartner G., Beuers U. Ursodeoxycholic acid in cholestatic liver disease: mechanisms of action and therapeutic use revisited [review] // Hepatology. 2002. 36 (3). Р. 525–531.

Комментарии

Источник: medi.ru