Лимфоангиоматоз легких

Лейомиоматоз — доброкачественная пролиферация гладкомышечных клеток во всех отделах легкого, в том числе легочных кровеносных, лимфатических сосудов и плевры. Встречается крайне редко, только у женщин молодого возраста. Причина на сегодняшний день не установлена.

• Причины
• Патоморфология
• Симптомы
• Диагностика
  
  • Лабораторная диагностика
  • Инструментальная диагностика
  • Программа обследования при лимфангиолейомиоматозе
• Лечение
• Прогноз

Основные проявления включают кашель, одышку, кровохарканье, боли в грудной клетке. Часто бывает спонтанный пневмоторакс. Диагноз лейомиоматоза подозревают при соответствующей симптоматике, рентгенографических данных. Подтверждение проводится методом компьютерной томографии высокого разрешения. Положительный или негативный прогноз, медики не отмечают. Болезнь постепенно развивается, за годы приводя к дыхательной недостаточности и летальному исходу. Радикальное лечение лейомиоматоза заключается в трансплантации легкого.

Диссеминированный лейомиоматоз — патологический процесс, который характеризуется разрастанием в виде опухолей гладкомышечных волокон по ходу мелких бронхов, бронхиол, стенок кровеносных и лимфатических сосудов легких, после чего происходит мелкокистозная трансформация ткани органа. Болеют только лица женского пола с 18 до 50 лет.

Причины

Лейомиоматоз поражает только женщин, в основном возраст больных от 20 до 40 лет. В группе наибольшего риска находятся представительницы белой расы. На 1 млн человек населения фиксируют только один случай. Болезнь характеризуется доброкачественной пролиферацией атипичных гладкомышечных клеток в грудной клетке, включая паренхиму легкого, кровеносные и лимфатические сосуды и плевру. Результатом становится изменение структуры легкого, кистозная эмфизема, прогрессирует снижение функции легкого. Заболевание легко перепутать с ИБЛАРБ.

Причина лейомиоматоза остается неизвестной. Разработана гипотеза о том, что в патогенезе доминирующее значение имеют женские половые гормоны. Лейомиоматоз зачастую появляется спонтанно, начало похоже на туберозный склероз. Рассматриваемое заболевание бывает у некоторых пациенток с ТС, поэтому есть также гипотеза, что лейомиоматоз — отдельная форма ТС. Мутации комплекса генов туберозного склероза-2 были найдены в клетках лимфангиолейомиоматоза (лейомиоматоза) и ангиомиолипомах. Такие данные обозначают один из двух вариантов:

1. Соматическая мозаичность мутаций TSC-2 в легких и почках становится причиной возникновения очагов болезни в нормальных клетках тканей

2. Лимфангиолейомиоматоз явдяется распространением ткани ангиомиолипомы в легкое, подобный процесс фиксируют и при синдроме доброкачественной метастазирующей лейомиомы

Патоморфология

Выделяют ниже перечисленные патоморфологические признаки заболевания:

• крупные воздушные полости в отдельных легочных областях
• легкие уплотняются, появляется большое количество мелких узелков диаметром от 0,3 до 0,7 см, белесоватого оттенка, внутри них жидкость, субплевральная локализация
• диффузная пролиферация гладкомышечных волокон в интерстиции легких (периваскулярно, межальвеолярно, субплеврально, перибронхиально, по ходу лимфатических сосудов)
• гиперплазия лимфоузлов
• развитие пневмогемохилотрокс
• формирование микрокистозного «сотового» легкого
• деструктивные изменения стенок кровеносных и лимфатических сосудов и т.д.

Выше названные проявления отмечают при диффузной форме лейомиоматоза. А при очаговой форме в паренхиме легких развиваются опухолевидные образования, называемые лейомиомами.

Симптомы

Изначально больной ощущает одышку. Реже с начала заболевания людей беспокоит кашель, боли в грудине и кровохарканье. Зачастую симптомы мало проявляются. В части случаев вероятны хрипы, причем как влажные, так и сухие. Часто следствие заболевания является спонтанный пневмоторакс. Могут быть также проявления обструкции лимфатического протока: хилурия, хилезный асцит, хилоторакс.

Считается, что болезнь усугубляется  в период беременности. Предполагают, что также при авиаперелетах. Перелеты запрещаются, если у больного отмечены появлении или усугубления симптоматики со стороны органов дыхания, а также, если в анамнезе есть пневмоторакс или кровохарканье и симптомы обширных субплевральных кистозных или буллезных изменений, которые обнаружены при КТ высокого разрешения.

У половины пациенток отмечают ангиомиолипомы почек. Это состоящие из гладких мышц, кровеносных сосудов и жировой ткани гамартомы. Протекают без клинических проявлений, но могут в редких случаях спровоцировать кровотечение. Когда болезнь развивается, появляется гематурия и боль в области фланка. Когда заболевание развивается, появляется такая симптоматика:

• боли в грудной клетке, которые при вдохе и выдохе становятся сильнее
• одышка: сначала при физнагрузках, а далее и в покое
• рецидивирующий спонтанный пневмоторакс (у половины или трети больных; проявляется одышкой, интенсивной резкой болью в груди, тимпаническим оттенком перкуторного звука на стороне поражения и отсутствием везикулярного дыхания)
• кровохарканье (может быть не постоянно)
• развитие хронического легочного сердца
• хилоперикардит и хилезный асцит (не с начала болезни, появляются при менструациях)
• хилоторакс (означает, что хилезная жидкость скапливается в полости плевры, при этом появляется интенсивный тупой звук при перкуссии над областью выпота, усиливается одышка, дыхания в этой области нет; когда хилезную жидкость удаляют, она постепенно появляется заново)

Очаговая форма заболевания протекает без симптоматики, обнаруживается на рентгенограмме. В части случаев болезнь становится системной — лейомиомы развиваются в брюшной полости, матке, забрюшинном пространстве, почках, кишечнике. Болезнь активизируется при беременности, родах, а также в период приема контрацептивов.

Диагностика

Подозрение на данный диагноз появляется, если пациент — молодая женщина, которая жалуется на одышку, у которой есть интерстициальные изменения при увеличенном или нормально объеме легких (что обнаруживается рентгенографическими методами), спонтанный пневмоторакс и/или хилезный выпот. Верифицируют диагноз методом биопсии, но сначала обязательно выполнение КТВР. Выявление множественных мелких диффузно распределенных кист является патогномоничным для лимфангиолейомиоматоза.

Биопсию делают, только если результаты компьютерной томографии высокого разрешения (КТВР) спорные. Подтверждают диагноз, если при гистологическом исследовании выявляют патологическую пролиферацию пролиферации гладкомышечных клеток (клеток лимфангиолейомиоматоза), ассоциированную с кистозными изменениями.

Результаты исследований функции легких также говорят о лейомиоматозе, они полезны при контроле за динамикой заболевания. Типичные изменения подразумевают появление обструктивного или смешанного (обструктивного и рестриктивного) типа нарушений. Легкие во многих случаях гипервоздушны, повышается их общая емкость и воздушность грудной клетки. Зачастую обнаруживают задержку воздуха (увеличивается остаточный объем и отношение ОО/ОЕЛ). Типично снижение РаО₂ и диффузионной способности в отношении монооксида углерода. У большинства больных также фиксируют снижение работоспособности.

Лабораторная диагностика

Пациенты обязательно должны сдать общий анализ крови. Но при данном диагнозе он не показывает значительных изменений. Может быть эозинофилия, рост СОЭ. Общий анализ мочи также не выявляет существенных признаков болезни, разве что небольшую протеинурию, которая, к тому же, непостоянна. Проводится биохимический анализ крови, который может показать гиперхолестеринемию, в части случаев также увеличение уровня альфа2- и гамма-глобулинов, ангиотензинпревращающего фермента, общей лактатдегидрогеназы, аминотрансфераз.

Исследование плевральной жидкости показывает хилоторакс. Плевральная жидкость имеет такие типичные для лейомиоматоза особенности:

• мутность жидкости сохраняется после центрифугирования
• молочно-белый оттенок
• содержит хиломикроны, обнаруживаемые при электрофорезе липопротеинов в полиакриламидном геле
• содержание триглицеридов выше 110 мг%

Инструментальная диагностика

Проводится, как уже было отмечено выше, рентгенологическое исследование легких. При диффузной форме болезни усилен легочный рисунок за счет развития интерстициального фиброза, и есть множество диффузных затемнений. С развитием заболевания появляется «сотовое легкое» по причине появления большого количества кист небольшого диаметра. При очаговой форме лейомиоматоза появляются очаги затемнения с диаметром 0,5-1,5 сантиметров, имеют четкие границы.

При развитии пневмоторакса определяется спавшееся поджатое воздухом легкое, при развитии хилоторакса — интенсивная гомогенная тень с косой верхней границей. КТ фиксирует такие же изменения, но на более ранних стадиях болезни, выявляет в том числе кистоподобые и буллезные образования.

Исследование вентиляционной способности легких показывает увеличение остаточного объема легких, что связано с формированием большого количества ксит. У большинства пациентов отмечается обструктивный тип дыхательной недостаточности. С развитием болезни появляется также рестриктивная дыхательная недостаточность (ЖЕЛ снижается). Информативным исследованием является исследование газов крови. С развитием дыхательной недостаточности появляется артериальная гипоксемия, снижается парциальное напряжение, особенно после физнагрузок.

ЭКГ в развернутом периоде заболевания обнаруживает проявления гипертрофии миокарда правого предсердия и правого желудочка. Биопсия легкого необходима с целью верификации диагноза. Нужные данные получают только при открытой биопсии. В биоптате обнаруживают диффузную пролиферацию гладкомышечных волокон в интерстиции легких.

Программа обследования при лимфангиолейомиоматозе

• общий анализ крови
• общий анализ мочи
• биохимический анализ крови
• исследование плевральной жидкости (в том числе биохимические показатели)
• рентгенография легких
• УЗИ органов брюшной полости и почек
• электрокардиография
• открытая биопсия легкого с последующим гистологическим исследованием биоптатов

Лечение

Стандартное лечение рассматриваемого заболевания заключается в пересадки легкого. Но и в новом органе болезнь может развиться заново. Предлагаются альтернативные терапевтические методы, но зачастую они результатов не дают. Была испробована гормональная терапия прогестинами, тамоксифеном и овариэктомия. 

Пневмоторакс при лейомиоматозе может быть отдельной проблемой, склонен после лечения появляться заново. Может быть двусторонний пневмоторакс, который нельзя вылечить стандартными методами. При повторном пневмотораксе проводят декортикацию легкого, плевродез или плеврэктомию.

Прогноз

Как уже было отмечено, прогноз во всех случаях неясный. Заболевание встречается очень редко и проявляется по-разному почти у всех. Болезнь медленно прогрессирует, но ожидаемая продолжительность жизни по данным разных источников разная.  Пациентки должны быть поставлены врачами в известность о том, что прогрессирование заболевания может ускориться во время беременности. Медиана выживаемости составляет приблизительно 8 лет с момента постановки диагноза.

Источник: www.eurolab-portal.ru

 Анамнестические данные, принадлежность к женскому полу и особенности клинических проявлений дают врачу-пульмонологу возможность заподозрить лимфангиолейомиоматоз. Существует ряд определённых больших и малых критериев, сочетание которых помогает подтвердить диагноз. Наличие таких диагностических критериев у пациента устанавливается с помощью:
 • КТ грудной полости. На компьютерных томограммах высокого разрешения обнаруживаются множественные мелкие (от 3 до 30 мм) округлые воздушные кисты. Они имеют тонкую стенку, равномерно располагаются в толще альвеолярной ткани. Иные патологические изменения лёгочного интерстиция отсутствуют.
 • Лабораторных анализов. При анализе плеврального выпота и (или) асцитической жидкости определяется хилёзный характер экссудата. Современные исследования в области пульмонологии выявили повышение фактора роста сосудистого эндотелия в сыворотке крови больных. В ближайшем будущем планируется использовать этот фактор в диагностике лимфангиомиоматоза в качестве маркёра.
 • Методов функциональной диагностики. Спирометрия носит вспомогательный характер, позволяет установить степень дыхательной недостаточности и темпы прогрессирования болезни.
являются обструктивные и смешанные нарушения функции внешнего дыхания. Данные ЭКГ свидетельствуют о признаках гипертрофии правых отделов сердца.
 • Дополнительных исследований. КТ органов брюшной полости позволяет обнаружить ангиомиолипомы почек, лимфаденопатию. МРТ головного мозга нередко подтверждает наличие менингиом. При ультразвуковом исследовании малого таза у женщин определяются единичные или множественные фибромиомы матки.
 Лимфангиолейомиоматоз следует дифференцировать с саркоидозом, диссеминированным туберкулёзом, гистиоцитозом Х, некоторыми опухолевыми процессами, заболеваниями органов кроветворения. Пациенту может потребоваться консультация онколога, гематолога, фтизиатра, гинеколога. Часто для уточнения диагноза выполняется биопсия лёгкого с иммуногистохимическим исследованием полученного материала.

Источник: kiberis.ru

Лимфангиоматоз объединяет группу заболеваний, в которую входят доброкачественные опухоли — лимфангио-мы, а также и ангиосаркомы. Лимфан-гиомы могут возникнуть почти в любой части тела, но наиболее часто появляются на шее, в области под-крыльцевой ямки, на плече и бедре.

В основу классификации лимфан-гиом положены величина и характер полостей при этом заболевании. Различают простые, капиллярные лим-фангиомы кожи; кавернозные лим-фангиомы; кистозные гигромы.

Большинство лимфангиом кожи — врожденные заболевания, которые диагностируются либо сразу после рождения, либо в раннем детском возрасте. Наследственность при лимфан-гиоматозе отсутствует. Это принципиально отличает данное заболевание от первичной лимфедемы, которая нередко передается по наследству.

Во многих случаях лимфангиомы сочетаются с пороками развития кровеносных сосудов — гемолимфангио-мами. В таких случаях заболевание распространяется по всей конечности с переходом на часть туловища. Степень выраженности лимфангиомато-за очень вариабельна при гемолим-фангиоматозе. Сочетание дисплазии лимфатических и кровеносных сосудов объясняется тесной эмбриональной связью этих систем.

Поверхностные локализованные лимфангиомы имеют разную форму и размеры — от нескольких квадратных сантиметров до нескольких дециметров. На коже появляются наполненные лимфатической жидкостью везикулы, а также расширенные, видимые невооруженным глазом извитые    мелкие лимфатические сосуды. Периодически при обострениях воспаления на коже наблюдается истечение лимфы.

При более глубоком залегании лимфангиомы (кавернозная лимфангио-ма) кожа над новообразованием внешне может иметь нормальный вид или реже характерную темно-вишневую окраску вследствие ангиоматоза кровеносных капилляров кожи. Под кожей пальпируется новообразование мягкоэластической консистенции. При локализации лимфангиомы на конечности ее объем иногда увеличен. При лимфографии часто выявляется различная степень гипоплазии магистральных    коллекторных лимфатических сосудов медиального пучка, что проявляется уменьшением количества сосудов и диаметра их просвета. Важно отметить отсутствие связи между лимфангиомой и магистральным лимфатическим пучком.

Кавернозные лимфангиомы иногда приходится дифференцировать от других мягкотканных новообразований — липомы, фибромы и гемангио-мы. Липома и фиброма плотнее лимфангиомы. Гемангиома имеет более мягкую консистенцию, кожа над ней пигментирована. Гемангиома сравнительно быстро спадается в приподнятом положении конечности. КТ и УЗИ имеют большое значение в диагностике лимфангиом.

Везикулы на коже при лимфанги-оме важно отличать от вторично расширенных мелких лимфатических сосудов кожи при непроходимости магистральных лимфатических путей после мастэктомии и при других послеоперационных отеках, реже — при первичных формах лимфедемы.

Наиболее часто лимфатические везикулы у мужчин и женщин возникают в области наружных половых органов. В таких случаях при истечении через везикулы жидкости белого цвета необходимо установить возможность лимфангиоматоза кишечника. Лимфангиоматоз лица и рта в тяжелых случаях сопровождается увеличением размеров головы, губ и мак-роглоссией. Г истологически установлено появление лимфатических каверн между мышечными волокнами языка. Нередко обнаруживают наполненные лимфой везикулы на слизистой оболочке рта.

Хирургическое лечение является методом выбора при лимфангиома-тозе. Консервативные методы лечения используют в тех случаях, когда хирургическое вмешательство невозможно или противопоказано. Терапевтические мероприятия включают профилактику травмы и инфекции пораженных областей и регулярные гигиенические процедуры. Лучевая терапия лимфангиоматоза малоэффективна. Лимфатические сосуды в отличие от лимфатических узлов резистентны к облучению. Кроме того, после облучения на коже формируются уродующие телеангиэктазии. Лучевую терапию у таких больных успешно используют для профилактики послеоперационных рубцов и деформаций. Наилучшие результаты достигаются, если лучевое лечение начинают непосредственно после операции или в ближайшие недели после иссечения опухоли. Облучение в отдаленные сроки применяют для лечения выступающих грубых рубцов.

Лечение кавернозных и кистозных лимфангиом путем их пункции и введения склерозирующих препаратов применяют как дополнительное мероприятие при невозможности иссечь опухоль полностью и реже как самостоятельный способ лечения. Скле-розант вводят в опухолевую ткань на достаточную глубину. Поверхностное введение препарата может вызвать некроз и изъязвление кожи или слизистой оболочки.

Удалению лимфангиом должна предшествовать тщательная диагностика с помощью лимфографии. Для уточнения взаимоотношения лимфангиомы с магистральными лимфатическими путями используют одномоментное введение контрастного раствора в ткань опухоли, по возможности через наполненный лимфой пузырек на коже, и одновременно производят рентгенолимфогра-фию магистральных лимфатических сосудов в зоне опухоли.

Большинство лимфангиом по размерам оказываются больше, чем их изображение на лимфограмме. Имеет значение то, что с магистральными лимфатическими путями они не соприкасаются.

При удалении лимфангиомы важно не повредить магистральные лимфатические пути в связи с опасностью вызвать нарушение лимфооттока с последующим развитием лимфедемы конечности. Чтобы избежать этого осложнения, непосредственно перед операцией дистальнее места разреза внутрикожно вводят раствор метиленового синего (0,1 мл 10 % раствора). Легкий массаж и движения конечностью стимулируют прокрашивание    магистральных лимфатических путей. Это облегчает их распознавание во время операции.

Только мелкие кожные лимфангиомы могут быть иссечены в один этап. Натяжение в области рубца приводит к образованию широких, растянутых, некрасивых рубцов. При более обширном поражении целесообразно производить операцию в несколько этапов с перерывом 3—6 мес. За это время окружающая кожа растягивается, что облегчает последующие этапы операции. Кавернозные лимфангиомы иссекают по общим правилам удаления доброкачественных опухолей.

Лимфангиома, состоящая из нескольких крупных кистевидных полостей, содержащих прозрачную водянистую жидкость, носит название кистозной гигромы. Часто такие новообразования встречаются на шее с переходом на верхнее средостение. Диагностику облегчает пункционная лимфография полостей через толстую иглу, которую вводят в одну из кист. Введение водорастворимого контрастного вещества и рентгеновский снимок должны выполняться быстро, до резорбции контрастного раствора. При локализации кист в средостении рекомендуется производить лимфографию грудного лимфатического протока. Информация об анатомическом взаимоотношении кистозной гигромы с грудным протоком необходима для выработки лечебного плана.

Эти опухоли лечат иссечением или комбинированно — частичным иссечением и последующим отсасыванием их содержимого один раз в несколько месяцев. В особо тяжелых случаях при невозможности хирургического вмешательства применяют только повторные отсасывания накапливающейся жидкости с перерывом в несколько месяцев. Пункцион-ный метод лечения кистозной гигромы достаточно эффективен, поскольку кисты сообщаются между собой.

Ангиосаркома, как правило, возникает при первичной или вторичной лимфедеме конечностей. Это редкое заболевание диагностируется достаточно легко. Вначале на коже появляется пятно или пузырек коричневой либо пурпурной окраски, который быстро разрастается и кровоточит.

Метастазирование в легкие и другие внутренние органы возникает рано.

Несмотря на своевременно начатое и интенсивное лечение, болезнь быстро прогрессирует и, как правило, заканчивается летально.

Опасность возникновения ангиосаркомы — еще одно веское основание для своевременного и адекватного лечения лимфедемы конечности.

Источник: kievoncology.com

Из анамнеза известно, что в детстве пациентка часто болела острыми респираторными инфекциями с повышением температуры в течение 2–3 дней, ринитом и кашлем продолжительностью по 2–3 нед. Прошедшей зимой после очередного эпизода острой респираторной инфекции длительно сохранялись ринит, сухой кашель в дневное время, периодически повышалась температура, по поводу чего самостоятельно лечилась антибиотиками. На этом фоне появилась и постепенно нарастала одышка при физической нагрузке, сопровождаясь сухим приступообразным кашлем. Пациентка не курила и не имела других вредных привычек, а также неблагоприятных профессиональных воздействий, жила в благоустроенной сухой квартире, в которой держала кошку и собаку. Несколько лет назад перенесла хирургическую операцию по удалению ангиомиолипомы правой почки. Аллергологический и семейный анамнез не отягощены.

При осмотре состояние относительно удовлетворительное. Пациентка нормального телосложения, достаточного питания, рост – 162 см, вес – 60 кг, индекс массы тела – 22,9 кг/м2. Кожные покровы обычной окраски и влажности, чистые, периферических отеков нет. Периферические лимфатические узлы не увеличены. Грудная клетка правильной формы, симметричная, равномерно участвует в дыхании, при пальпации безболезненная. Перкуторный звук с коробочным оттенком в нижних отделах с обеих сторон. Дыхание везикулярное, проводится во все отделы легких, на форсированном выдохе с обеих сторон выслушиваются сухие высокотональные хрипы в небольшом количестве. Частота дыхания – 14/мин. Область сердца внешне не изменена, границы сердца в пределах нормы, тоны ясные, ритмичные, шумы не выслушиваются, частота сердечных сокращений равна частоте пульса, 82 уд./мин. АД – 120/70 мм рт. ст. Живот обычных размеров, симметричный, активно участвует в дыхании, при пальпации мягкий, безболезненный. Органы пищеварительной и мочевыделительной систем без особенностей.

Пациентке назначено обследование. На флюорограмме легких патологии не выявлено. В клиническом анализе крови гемоглобин – 128 г/л, лейкоциты – 8,2 тыс., эозинофилы – 2%, лимфоциты – 25%, моноциты – 5%, СОЭ – 12 мм/ч. На ЭКГ синусовый ритм 74/мин., горизонтальное положение электрической оси сердца, очаговых изменений нет. При исследовании спирометрии выявлена тяжелая генерализованная бронхиальная обструкция с положительной реакцией на бронхолитик.

Учитывая молодой возраст пациентки, отсутствие в анамнезе других бронхолегочных заболеваний, связь настоящего ухудшения с перенесенной острой респираторной инфекцией, контакт с аллергенами кошки и собаки, аускультативные и спирометрические признаки бронхиальной обструкции с положительным бронходилатационным тестом при спирометрии и субъективным улучшением от ингаляционных бронхолитиков, пациентке поставлен диагноз «бронхиальная астма». Назначена небулайзерная терапия ингаляционными кортикостероидами (суспензия будесонида 2000 мкг/сут) и короткодействующими бронхолитиками (раствор фенотерола/ипратропия бромида по 1 мл 2 р./сут планово плюс дополнительно при приступе кашля или одышке). Такая терапия проводилась в течение 1 мес., но не привела к улучшению самочувствия пациентки, при повторной спирометрии сохранялась тяжелая генерализованная бронхиальная обструкция. Врач поликлиники направил пациентку на консультацию в ФГБУ «НИИ пульмонологии» с диагнозом «тяжелая неконтролируемая бронхиальная астма».

Для уточнения причины одышки и неэффективности противоастматической терапии пациентке сделана компьютерная томография (КТ) легких, при которой выявлены уплотнение и неравномерное утолщение междольковых перегородок, многочисленные полиморфные воздушные полости по всем легочным полям (рис. 1). При комплексном исследовании легочной функции (бодиплетизмографии, измерении диффузионной способности легких) подтверждена тяжелая генерализованная бронхиальная обструкция (форсированная жизненная емкость легких (ФЖЕЛ) – 88% от должного, объем форсированного выдоха за 1 с (ОФВ1) – 46% от должного, ОФВ1/ФЖЕЛ – 45%, МОС25 – 21% от должного, МОС50 – 15% от должного, МОС75 – 15% от должного) с положительной реакцией на бронхолитик; выявлены «воздушные ловушки» с увеличением остаточного объема легких до 218% от должного, гиперинфляция легких с увеличением общей емкости легких до 134% от должного и функциональной остаточной емкости до 154% от должного; снижение диффузионной способности легких до 46% от должного.

Эти результаты в сочетании с анамнестическими данными об ангиомиолипоме почки позволили поставить диагноз «лимф­ангиолейомиоматоз» (ЛАМ).

ЛАМ – редкое полисистемное заболевание, которое поражает в основном женщин репродуктивного возраста и характеризуется прогрессирующей кистозной деструкцией легочной ткани и появлением опухолевидных образований (ангиомиолипом) органов брюшной полости. ЛАМ может быть спорадическим либо развиваться у больных туберозным склерозом (ТС). ТС – наследственный аутосомно-доминантный синдром с формированием гамартом в различных органах и системах, кальцификацией головного мозга, судорогами и снижением интеллекта. Гистологические изменения при спорадическом ЛАМ и при ЛАМ, ассоциированном с ТС (ЛАМ-ТС), идентичны, что позволяет предполагать общие генетические и патофизиологические механизмы обоих заболеваний.

Патофизиология ЛАМ

При ЛАМ в легких появляются особые ЛАМ-клетки, которые представляют собой эпителиоидные клетки или похожие на миофибробласты веретенообразные клетки. Происхождение ЛАМ-клеток неизвестно. ЛАМ-клетки могут метастазировать по кровеносным или лимфатическим сосудам аналогично клеткам злокачественных опухолей. Метастазированию способствуют продуцируемые ЛАМ-клетками ферменты: веретенообразные ЛАМ-клетки экспрессируют матриксные металлопротеиназы (ММП), которые разрушают внеклеточный матрикс и тем самым облегчают миграцию клеток. Помимо этого, и веретенообразные, и эпителиоидные ЛАМ-клетки продуцируют протеиназу катепсин-К, которая также способствует деградации внеклеточного матрикса и вместе с ММП вызывает разрушение легочной паренхимы [1].

ЛАМ-клетки также экспрессируют рецепторы к эстрогену и прогестерону, что объясняет нередкое ухудшение течения заболевания во время беременности и, наоборот, уменьшение скорости прогрессирования после наступления менопаузы. Это дает возможность считать, что гормоны оказывают влияние на пролиферацию ЛАМ-клеток, хотя окончательно роль эстрогенов в патогенезе ЛАМ остается невыясненной [1].

ЛАМ-клетки располагаются группами вокруг кист, вдоль бронхиол, кровеносных и лимфатических сосудов, образуя узлы разной величины, которые сдавливают лимфатические и кровеносные сосуды и бронхи. Предполагается, что поражение лимфатических сосудов является причиной развития хилоторакса или откашливания лимфы. Поражение кровеносных сосудов может вызывать микрокровотечения, а поражение дыхательных путей приводит к бронхиальной обструкции, формированию «воздушных ловушек», которые позже превращаются в кисты. Этому способствует и разрушение архитектоники легочной ткани ММП и катепсином-К [1].

ТС вызывается мутациями в генах TSC1 и TSC2, которые также ответственны за развитие ЛАМ, причем мутации в гене TSC2 встречаются чаще. Ген TSC1 кодирует белок гамартин, ген TSC2 – белок туберин. Основная роль комплекса этих белков состоит в ингибировании фермента киназы, которая называется «мишенью рапамицина млекопитающих» (mammalian target of rapamycin – mTOR) и является основным регулятором клеточного роста. Мутации в генах TSC2 и TSC1 приводят к активации киназы mTOR и к нерегулируемой пролиферации клеток [1].

Клинические проявления

Основными клиническими проявлениями ЛАМ являются прогрессирующая одышка при физической нагрузке (около 80% больных), спонтанные пневмотораксы (в 50–75% случаев) и хилезный плевральный выпот (хилоторакс). Причинами одышки являются бронхиальная обструкция и кистозная дегенерация легочной ткани. Спонтанный пневмоторакс нередко становится первым проявлением ЛАМ. Двухсторонний пневмоторакс, развитие пневмоторакса во время беременности или рецидивирующий пневмоторакс у молодой некурящей женщины свидетельствуют о наличии ЛАМ с высокой вероятностью. Реже встречаются кашель, кровохарканье и откашливание лимфы (лимфоррея) [1, 2].

К внелегочным проявлениям ЛАМ относятся:

• ангиомиолипомы почек – доброкачественные образования размерами от 1 до 20 см и более, которые обычно выявляются в почках у 40% больных со спорадическим ЛАМ и у 80% больных с ЛАМ-ТС, нередко опережая развитие легочной патологии. Ангиомиолипомы нередко существуют бессимптомно, но многочисленные ангиомиолипомы крупных размеров могут быть причиной гематурии и болей в пояснице;
• хилезный асцит, обусловленный сдавлением лимфатических сосудов и обычно сочетающийся с хилотораксом;
• абдоминальная лимфаденопатия – забрюшинная, реже внутритазовая, не имеет клинических проявлений и диагностируется при УЗИ или КТ брюшной полости у трети больных;
• лимфангиолейомиомы – крупные кистозные опухолевидные образования, которые состоят из лимфатической ткани и располагаются чаще в брюшной полости, забрюшинном пространстве, полости таза и выявляются у 10% больных ЛАМ при жалобах на тошноту, чувство распирания в животе, периферические отеки, дизурию [1].

Диагностика ЛАМ

Согласно клиническим рекомендациям Европейского респираторного общества, ЛАМ может диагностироваться с разной степенью вероятности в зависимости от клинических данных, наличия или отсутствия гистологического подтверждения, внелегочных проявлений, КТ–картины [3]. Бесспорный диагноз ЛАМ требует соблюдения следующих критериев: женский пол плюс наличие ангиомиолипом почек, хилезного выпота в плевральной или брюшной полости, лимфангиолейомиом или гистологических признаков ЛАМ при биопсии лимфоузла либо наличие ТС. Выявление этих критериев исключает необходимость гистологического подтверждения диагноза. Вероятный диагноз ЛАМ выставляется при характерных клинических и КТ-признаках заболевания либо при выявлении типичных КТ-изменений легких у больного с ангиомиолипомами или хилезным выпотом в плевральной или брюшной полости. Диагноз ЛАМ маловероятен, если характерные изменения на КТ легких выявлены у больного без соответствующих клинических проявлений. Такая ситуация требует дифференциальной диагностики с другими кистозными заболеваниями легких [3].

Обязательным компонентом диагностики ЛАМ является исследование легочной функции, которое помимо спирометрии должно включать измерение легочных объемов (бодиплетизмографию) и диффузионной способности легких. Как правило, при этом выявляют прогрессирующую бронхиальную обструкцию и снижение диффузионной способности легких. Снижение легочной диффузии при ЛАМ обнаруживается чаще, чем снижение ОФВ1, и считается наиболее ранним функциональным признаком этого заболевания [3].

Лучевая диагностика

На ранних стадиях заболевания обычная рентгенограмма легких при отсутствии пневмоторакса или плеврального выпота может не обнаружить никаких патологических изменений. На более поздних стадиях выявляют ретикулонодулярные изменения и кисты (буллы). Более подробно изменения в легочной ткани видны на КТ легких: четко очерченные округлые тонкостенные кисты разных размеров, расположенные симметрично в обоих легких и равномерно по всем полям, считают типичными признаками ЛАМ (рис. 1). Размеры кист могут варьировать от едва различимых до 25–30 мм в диаметре, количество – от единичных кист до почти полного замещения ими легочной паренхимы, толщина стенки кист может колебаться от почти невидимой до 2 мм, реже – до 4 мм. Неправильная форма кист, толстая стенка и наличие интерстициальных изменений в легочной ткани нетипичны для ЛАМ и требуют дифференциальной диагностики с другими заболеваниями легких, в первую очередь с лангергансоклеточным гистиоцитозом.

КТ легких высокого разрешения является оптимальным методом лучевой диагностики ЛАМ [3]. Кроме того, при подозрении на ЛАМ у больного с отсутствием внелегочных проявлений этого заболевания рекомендуется выполнить КТ брюшной полости для активного выявления ангиомиолипом и абдоминальной лимфоаденопатии [3]. Ангиомиолипомы имеют плотность жировой ткани, однако мелкие ангиомиолипомы требуют дифференциальной диагностики с почечно-клеточным раком, поскольку бывает трудно оценить их плотность [1]. В связи с высокой частотой менингиом у больных с ЛАМ рекомендуется магнитно-резонансная томография головного мозга [3].

Гистологическая диагностика ЛАМ

При гистологическом исследовании биоптатов легочной ткани предположение о ЛАМ должно возникать при преобладании в препаратах кист, множественной узелковой пролиферации незрелых гладкомышечных клеток (рис. 2) и периваскулярно расположенных эпителиоидных клеток. Если гистологическая картина не позволяет с уверенностью судить о диагнозе, следует выполнять иммуногистохимическое исследование с окраской на α-актин гладких мышц и с моноклональными антителами пигментной меланомы человека НМВ45 (поскольку ЛАМ-клетки экспрессируют гликопротеин gp100 – маркер клеток меланомы). При диагностике ЛАМ также помогает иммуногистохимическое выявление рецепторов к эстрогенам и прогестерону [3].

Генетическая диагностика

ЛАМ не является генетически детерминированным заболеванием, поэтому генетическая диагностика при нем не показана, в то время как больным ТС рекомендуются генетическое тестирование и медико-генетическое консультирование. В связи с этим у больных ЛАМ для выявления признаков ТС необходим тщательный сбор семейного анамнеза, а клиническое исследование должно охватывать кожные покровы, сетчатку глаза и нервную систему, причем к обследованию таких больных следует привлекать специалистов, имеющих опыт диагностики этого заболевания [3].

Дифференциальный диагноз

При отсутствии достаточного количества диагностических критериев ЛАМ необходимо дифференцировать с другими кистозными поражениями легких: лангергансоклеточным гистиоцитозом (гистиоцитозом Х), буллезной эмфиземой, поражением легких при синдроме Шегрена, лимфоцитарной интерстициальной пневмонией, гиперчувствительным пневмонитом, амилоидозом, лейомиосаркомой, синдромом Берта–Хогга–Дубе (генетическим аутосомно-доминантным заболеванием с поражением кожи, легочными кистами и различными опухолями почек) и лимфангиоматозом [1].

Ведение больных

Критерии прогноза для ЛАМ пока не разработаны, но более агрессивное течение заболевания наблюдается при развитии болезни в более молодом возрасте; в случаях, когда болезнь начинается с одышки, а не с пневмоторакса; при выявлении сниженной легочной диффузии в момент постановки диагноза и положительной реакции на бронхолитики [2].

Основным признаком неблагоприятного течения ЛАМ является прогрессирующее снижение легочной функции, приводящее к хронической дыхательной недостаточности через 5–10 лет после постановки диагноза. Скорость снижения ОФВ1 составляет у таких больных 70–120 мл/год, хотя в некоторых случаях легочная функция остается стабильной в течение многих лет [2]. В связи с этим пока не определена необходимая периодичность функциональных исследований; чаще рекомендуется мониторирование легочной функции каждые 3–6 мес. в зависимости от скорости ее снижения. У пациентов со стабильным течением болезни частота функциональных исследований может быть уменьшена до 1 р./год [3].

Больных с нормальной функцией легких и отсутствием респираторных симптомов рекомендуется наблюдать в течение 1 года; если за это время состояние остается стабильным, то таким больным не требуется дальнейшее регулярное наблюдение до того момента, пока не появится респираторная симптоматика [3].

Для оценки переносимости физических нагрузок и выявления артериальной гипоксемии, индуцированной физической нагрузкой, широко используется тест с 6–минутной ходьбой, который рекомендуется выполнять как при первом обследовании больного, так и при последующем наблюдении [3].

При развитии хронической дыхательной недостаточности при ЛАМ, как и при других заболеваниях легких, назначают длительную кислородотерапию, а при наличии показаний проводят трансплантацию легких.

Больные ЛАМ обязательно нуждаются в противогриппозной и противопневмококковой вакцинации и лечении табачной зависимости. Поскольку предполагается участие эстрогенов в патогенезе ЛАМ, больным категорически не рекомендуется прием эстрогенов с любой целью – как контрацепции, так и гормонозаместительной терапии. Риск пневмотораксов повышается во время беременности, поэтому беременность также нежелательна. Беременные женщины с ЛАМ должны наблюдаться совместно гинекологом и пульмонологом [3].

Лекарственная терапия ЛАМ

Несмотря на патогенетическую связь ЛАМ с эстрогенами, клиническая эффективность антиэстрогенной терапии при ЛАМ (тамоксифен, прогестерон, овариэктомия) не доказана [2].

Участие mTOR в патогенезе ЛАМ стало поводом для использования в лекарственной терапии ЛАМ ингибиторов этого фермента, в частности сиролимуса. Его эффективность была показана в клиническом исследовании Bissler et al., в котором изучали влияние терапии сиролимусом на ангиомиолипомы у больных ЛАМ-ТС и спорадическим ЛАМ. За 12 мес. лечения средний объем ангиомиолипом уменьшился почти вдвое (до 53,2±26,6% от исходного, p<0,001), ОФВ1 повысился на 118±330 мл (p=0,06), ФЖЕЛ – на 390±570 мл (p<0,001), остаточный объем легких уменьшился на 439±493 мл (p=0,02) по сравнению с исходными значениями. Однако через 1 год после завершения лечения сиролимусом эти показатели вновь ухудшились – практически до исходных значений или даже ниже. Отмечены серьезные побочные эффекты у 20% больных, которые потребовали досрочной отмены лечения (диарея, пиелонефрит, стоматит, респираторные инфекции) [4]. Аналогичные результаты были получены и в другом рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании: сиролимус через 12 мес. лечения замедлил скорость снижения ОФВ1 с абсолютной разницей 153 мл, или 11% от исходного среднего значения по сравнению с плацебо. На фоне активной терапии улучшились другие показатели легочной функции и качество жизни, но после отмены сиролимуса легочная функция стала вновь снижаться. Диффузионная способность легких и переносимость физических нагрузок к концу лечения не получили достоверных различий по сравнению с таковыми в группе плацебо. Частота побочных эффектов достоверно не различалась между группами сиролимуса и плацебо, хотя на фоне активного лечения они встречались чаще (стоматит, диарея, тошнота, гиперхолестеринемия, кожная сыпь, отеки нижних конечностей) [5].

Таким образом, в связи с небольшим объемом доказательных данных сиролимус пока не вошел в рутинную клиническую практику. Однако, учитывая возможность практической пользы от назначения этого препарата, сиролимус может назначаться больным с быстрым ухудшением функции легких или нарастанием клинической симптоматики после тщательной оценки соотношения риска и пользы, в медицинских учреждениях экспертного уровня, имеющих опыт ведения больных ЛАМ [3]. В период лечения сиролимусом необходимо внимательно следить за переносимостью препарата и каждые 3 мес. контролировать показатели функции легких и печени. Целевая концентрация сиролимуса в плазме крови составляет 5–15 нг/мл [5, 6].

В настоящее время ведутся клинические исследования эффективности эверолимуса – представителя II поколения ингибиторов mTOR у больных ЛАМ [7].

В связи с обструктивными нарушениями легочной вентиляции в качестве симптоматической терапии ЛАМ возможно назначение коротко- и длительно действующих ингаляционных бронходилататоров [3].

Обсуждение

Наиболее частыми обструктивными болезнями легких являются бронхиальная астма и хроническая обструктивная болезнь легких. Однако группа обструктивных легочных заболеваний включает и другие, реже встречающиеся причины бронхообструктивного синдрома, например бронхоэктазы, муковисцидоз, некоторые диффузные заболевания легких (ЛАМ, гистиоцитоз Х, криптогенная организующаяся пневмония, первичная эмфизема легких) и т. д. При первоначальной постановке диагноза у описанной в данной статье пациентки врач пошел по стандартному пути и предположил, что наиболее вероятной причиной одышки у молодой женщины является бронхиальная астма. Такое предположение обосновано началом заболевания после перенесенной острой респираторной инфекции, длительным контактом с домашними животными (хотя наличие атопии не было доказано!) и выявлением обратимой бронхиальной обструкции. Однако этому диагнозу не соответствовало отсутствие респираторных симптомов в ночные и ранние утренние часы, отсутствие других аллергических заболеваний, что достаточно типично для бронхиальной астмы в молодом возрасте, отсутствие семейного анамнеза бронхиальной астмы и/или других аллергических заболеваний. С другой стороны, указание на ангиомиолипому почки в анамнезе в сочетании с женским полом и детородным возрастом является ярким клиническим признаком, требующим настороженности в отношении ЛАМ.

Как бы то ни было, даже у больных с доказанной бронхиальной астмой отсутствие эффекта от назначенной терапии является поводом для повторного анализа клинико-анамнестических данных и углубленного обследования пациента с целью выявления причин неконтролируемого течения заболевания. При этом отсутствие патологических изменений на флюорограмме легких не исключает применения других, более информативных методов лучевой диагностики, в частности, КТ легких.

Таким образом, встречаясь с бронхообструктивным синдромом, врач должен не следовать привычным стереотипам, а тщательно проанализировать полученную информацию, не упуская из виду вероятные дифференциально-диагностические варианты.

В настоящее время в ФГБУ «НИИ пульмонологии» создана рабочая группа, которая занимается составлением российского регистра больных ЛАМ, их наблюдением и лечением.

Источник: www.rmj.ru