Ингибиторы тромбина и другие ингибиторы коагуляции
Действие новых антикоагулянтов направлено на инактивацию тромбина, факторов Ха, IХа, комплекса фактор VIIa-тканевый фактор, а также факторов VIIIa и Va за счет активации белка С. За исключением прямых ингибиторов тромбина, большинство из этих препаратов в настоящее время находятся на этапе III фазы клинических исследований.
а) Ингибиторы тромбина. Прямые ингибиторы тромбина инактивируют как свободный тромбин, так и тромбин, связанный с фибрином. Это отличает эти препараты от гепарина и его низкомолекулярных производных, для которых необходимо соединение с антитромбином, вследствие чего они практически не влияют на образовавшийся сгусток.
Молекула тромбина содержит несколько доменов. Активным центром тромбина является каталитический сайт, обеспечивающий активность сериновой протеазы. Экзосайт 1 служит для связывания соответствующих субстратов и является центром связывания фибрина (фибриногена). Прямые ингибиторы тромбина взаимодействуют с одним или обоими этими центрами.
Гирудин и бивалирудин обладают более специфичным действием в отношении тромбина, чем ингибиторы активного центра, поскольку бивалентны и связываются как с активным центром, так и с экзосайтом 1. Напротив, низкомолекулярные ингибиторы тромбина, такие как аргатробан и эфегатран, связываются только с активным центром тромбина.
Поскольку активные центры тромбина и других сериновых протеаз похожи, ингибиторы активного центра менее селективны в отношении тромбина, чем бивалентные ингибиторы. Гирудин, родоначальник прямых ингибиторов тромбина, представляет собой полипептид, состоящий из 65 аминокислот, который был выделен из слюны медицинской пиявки Hirudo medicinalis. В настоящее время производство гирудина основано на рекомбинантных ДНК-технологиях (препарат лепирудин).
Гирудин прочно связывается с тромбином, образуя практически необратимый стехиометрический комплекс 1:1. В таком комплексе аминокислотный конец гирудина связывается с активным центром тромбина, а карбоксильный конец — с экзосайтом 1.
Бивалирудин (ангиомакс) — синтетический полипептид, состоящий из 20 аминокислот, в котором последовательность пептидов (D-Phe-Pro-Arg-Pro) направлена на активный центр тромбина и связана с додекапептидом, аналогичным карбоксильному концу гирудина, связывающему экзосайт 1. Бивалирудин, как и гирудин, бивалентно связывается с обоими центрами тромбина, формируя стехиометрический комплекс 1:1.
Однако после этого тромбин расщепляет связь Arg-Pro, разрушая, соответственно, связь бивалирудина с активным центром и оставляя возможность лишь слабого взаимодействия. Таким образом, мощный ингибирующий эффект бивалирудина имеет короткую длительность, что дает этому препарату преимущество с точки зрения безопасности применения. Антикоагулянтный эффект бивалирудина быстро заканчивается из-за его короткого периода полувыведеиия (25 мин), но нет препарата, способного быстро нивелировать его эффект.
Действие новых антикоагулянтов основано на ингибировании тканевого пути, образовании тромбина и активности тромбина.
Ксимелагатран является производным мощного ингибитора тромбина мелагатрана.
NАРс2 — антикоагулянтный белок, связывающийся с фактором X и ингибирующий фактор VIIa внутри комплекса фактор VII—тканевый фактор; ТАП — тканевый активатор плазминогена.
У больных с нарушением функции почек возможно существенное увеличение периода полувыведеиия препарата. Если во время ЧКВ вводили бивалирудин, снятие давящей повязки у больных с нормальной функцией почек следует отложить на 2 часа, а у больных на диализе — на 8 час.
Разработано несколько низкомолекулярных прямых ингибиторов тромбина. Эти препараты менее специфичны и связываются только с активным центром тромбина. Первым представителем класса нековалентных ингибиторов тромбина является аргатробан, к этому же классу относятся напсагатран, иногатран и мелагатран.
Теоретически прямые ингибиторы тромбина имеют ряд преимуществ по сравнению с НФГ — они активны в отношении тромбина, связанного с фибрином, более специфичны, не нуждаются в кофакторе, не имеют ингибпторов. они в меньшей степени активируют тромбоциты, реже вызывают тромбоцитоиению и обладают более предсказуемой фармакокинетикой, что исключает необходимость определения АВС.
В клинических исследованиях бивалирудина, в частности REPLACE-2 (Randomized Evaluation in PCI Linking Angiomax to Reduced Clinical Events 2) и ACUITY (Acute Catheterization and Urgent Inervention Triage Strategy), сравнивали эффективность и безопасность монотерапии бивалирудином с комбинацией его с НФГ и ингибиторами ГП IIb/IIIa у больных на фоне ЧКВ (REPLACE-2) н у пациентов, госпитализированных по поводу НС и ИМ↓ST (ACUITY).
В этих исследованиях были предложены новые стандарты оценки преимуществ антитромботической терапии путем изучения эффективности (частота основных сердечно-сосудистых событий (СССоб), в т.ч. смерти, ИМ и экстренной реваскуляризации) и безопасности (число массивных и немассивных кровотечений) в качестве первичной конечной точки клинического исследования. Появление комбинированной конечной точки «эффективность/безопасность» обусловлено тем, что кровотечение, несомненно, является независимым предиктором летального исхода.
Действительно, согласно обобщенному анализу данных 34 тыс. пациентов, принимавших участие в клинических исследованиях ОКС, массивные кровотечения увеличивали риск смерти в 5 раз, что существенно усиливает клиническую значимость кровотечений. Точный механизм, объясняющий связь смерти и кровотечений, неизвестен, но эта связь является временной (большинство летальных исходов наступают непосредственно после события), постоянной в различных подгруппах пациентов и ассоциированной с тяжестью (смертность возрастает в зависимости от выраженности кровотечения).
Результаты исследований REPLACE-2 и ACUITY продемонстрировали, что терапия бивалирудином не уступает терапии НФГ и ингибиторами ГП IIb/IIIa в отношении влияния на комбинированную конечную точку «эффективность/безопасность». Результаты, касающиеся влияния на эту конечную точку, неоднозначны.
Разработаны также прямые ингибиторы тромбина для перорального применения, и один из них, ксимелагатран, уже прошел III фазу клинических исследований, однако дальнейшая разработка была прекращена вследствие серьезных поражений печени, выявленных при проведении клинических исследований терапии и профилактики венозных тромбоэмболий. Другие пероральные прямые ингибиторы тромбина, не обладающие гепатотоксичностыо, находятся на стадии клинической разработки.
б) Другие ингибиторы коагуляции. Тромбоциты человека экспрессируют два рецептора к тромбину: рецептор, активируемый протеазами 1 (PAR1), и рецептор, активируемый протеазами 4 (PAR4). В настоящее время разрабатывают антагонисты PAR1 и PAR4 для предупреждения артериальных тромбозов. Мощными специфичными ингибиторами фактора Ха являются антикоагулянтные пептиды, выделенные из клеща, а также антистатин и лефаксин.
Два последних препарата — экстракт слюнных желез двух разновидностей пиявок. DX-9065 представляет собой синтетический низкомолекулярный ингибитор фактора Ха обратимого действия для перорального применения. Проводят экспериментальные разработки ингибиторов фактора IХа, которые включают моноклональное антитело и фактор IХа с заблокированным активным центром.
Изучают также следующие ингибиторы тканевого пути свертывания: растворимую мутантную форму тканевого фактора, обладающую сниженной кофакторной активностью в отношении активации фактора X фактором VIIa; фактор Vila с заблокированным активным центром (VIIai), конкурирующий с фактором VII за связывание с тканевым фактором; NAPc2 — антикоагулянтный белок, полученный из круглого червя, связывающийся с фактором X и ингибирующий фактор VIIa внутри комплекса фактор VII-тканевый фактор; рекомбинантный ингибитор тканевого фактора.
Изучается возможность клинического применения активаторов белка С, в т.ч. рекомбинантной формы белка С и рекомбинантного растворимого тромбомодулина. Рекомбинантный активированный белок С человека — дротрекогин альфа (активированный) — обладает антитромботическими, противовоспалительными и нрофибринолитическими свойствами. В рандомизированном двойной слепом плацебо-контролируемом исследовании было показано, что этот препарат существенно снижает уровень смертности среди больных с тяжелым сепсисом, однако увеличивает риск кровотечений.
— Читать «Тромболитические и фибринолитические препараты»
Редактор: Искандер Милевски. Дата публикации: 28.2.2019
Источник: dommedika.com
Среди возможных причин низкой эффективности гирудина в сравнении с гепарином активно обсуждаются следующие: 1. Применение низких доз гирудина. 2. Малая продолжительность терапии 3. Позднее назначение гирудина (через 35 минут после проведения тромболизиса в исследовании
я стрептокиназы подобных различий найдено не было, что может быть связано с более ранним и эффективным лизисом при введении тканевого активатора плазминогена, сопровождающимся стремительным высвобождением тромбина из протромбиназного комплекса и активацией тромбин активируемого ингибитора фибринолиза (TAFI). Схема терапии гирудином (0,1мг болюсно с последующей инфузией в дозе 0,1мг/кг в минуту), применённая в исследованиях
сокая частота 3 уровня перфузии по TIMI (85% на 90−й минуте и 92% на 120−й минуте) наблюдалась также в исследовании гирулога (бивалирудина). Бивалирудин вводился перед проведением тромболизиса стрептокиназой в дозе 0,5мг/кг в час в течение 12 часов с последующим введением 0,1мг/кг в час. Исследователи также обнаружили, что в подгруппе пациентов, леченных более высокими дозами бивалирудина, 3 уровень перфузии по TIMI был достигнут только в 61% случаев. Аналогичные наблюдения ранее были сделаны в исследовании
Источник: www.medicus.ru
1. Механизм действия: блокируют место катализации либо распознавания субстрата в молекуле тромбина. Для профилактики ВТЭ используется дабигатран, при других показаниях — рекомбинантные гирудины (лепирудин, десирудин (не зарегистрированы в РФ) в/в) и синтетические аналоги гирудина (бивалирудин, аргатробан (не зарегистрирован в РФ) в/в).
2. Мониторирование антикоагулянтного эффекта: в случае дабигатрана обычно не требуется. Через 2–4 ч после приёма дабигатрана у большинства больных наблюдается увеличение АЧТВ (до 50–65 сек.), а также протромбинового времени (при автоматическом расчёте соответствует уровню МНО 1,2–1,5); тромбиновое время значительно увеличивается (вплоть до неопределяемых величин). При необходимости проведения экстренной операции следует определить АЧТВ — величина >40 сек. свидетельствует о продолжающемся антикоагулянтном эффекте, однако результат в пределах нормы не исключает наличия низкой концентрации дабигатрана. Специфичными, хотя мало доступными методами лабораторного мониторирования действия дабигатрана является модифицированное тромбиновое время в разведенной плазме и экариновое время. Эффект бивалирудина следует мониторировать с помощью времени свёртывания после активации (АВСК; при ОКС) или АЧТВ.
3. Противопоказания: такие же, как и для гепарина (за исключением ГИТ), а также беременность и кормление грудью. Дабигатран противопоказан при почечной недостаточности с клиренсом креатинина <30 мл/мин, при тяжёлой печёночной недостаточности, а также у лиц, принимающих дронедарон, азоловые препараты (кетоконазол, итраконазол, вориконазол, позаконазол), рифампицин, фенобарбитал, карбамазепин, фенитоин или зверобой; дозу препарата следует снизить у лиц в возрасте >80 лет, у больных с почечной недостаточностью (СКФ 30–50 мл/мин) и у принимающих амиодарон или верапамил. Одновременный приём дабигатрана и других антикоагулянтов (за исключением НФГ в дозах, используемых для поддержания проходимости катетера в центральной вене или артерии), антиагрегантов, тромболитиков или декстрана может повышать риск кровотечения.
4. Принципы отмены перед оперативными вмешательствами: перед операцией АЧТВ должно быть в норме. Не рекомендуется переходная терапия гепарином у пациентов, принимающих дабигатран. Принципы отмены дабигатрана перед планированными операциями согласно рекомендациям ЕАСР →табл. 2.34-2. Можно повторно применить дабигатран 6–8 ч после оперативного вмешательства, связанного с низким риском геморрагических осложнений, а в случае высокого риска геморрагических осложнений — по истечении 48–72 ч. В случае необходимости ургентного вмешательства рассмотрите применение идаруцизумаба (→ниже).
5. Осложнения: кровотечения, чаще желудочно-кишечные, диспепсия (в случае дабигатрана); увеличенный риск в случае возраста >75 лет, женского пола и применения противовоспалительных препаратов). У лиц с высоким риском кровотечения из ЖКТ, применяйте дабигатран в более низких дозах. Специфическим антидотом для дабигатрана является идаруцизумаб. В случае кровотечений, угрожающих жизни, у больных, принимающих дабигатран, антикоагулянтный эффект можно несколько уменьшить при введении концентрата факторов протромбинового комплекса (КПК) в дозе 25 МЕ/кг м. т. (введение можно повторить 2 раза) или активированного КПК (аКПК) в дозе 50–80 МЕ/кг м. т. (макс. 200 МЕ/кг/сут). При неэффективности этого метода можно рассмотреть человеческий рекомбинированный фактор VIIa в дозе 20–90 мкг/кг (показание офф-лейбл). Бивалирудин, агратробан и дабигатран можно удалить из крови с помощью гемодиализа (без антикоагулянтов) или гемоперфузии.
Тактика в зависимости от интенсивности кровотечения →табл. 2.34‑3.
Источник: empendium.com
Классификация
В зависимости от точки приложения различают антикоагулянты прямого и непрямого действия. Антикоагулянты прямого действия угнетают синтез тромбина, тормозят образование фибрина из фибриногена в крови. Антикоагулянты непрямого действия угнетают процессы образования в печени факторов свертывания крови.
Прямые коагулянты: гепарин и его производные, прямые ингибиторы тромбина, а также селективные ингибиторы фактора Ха (одного из факторов свертывания крови). К непрямым антикоагулянтам относятся антагонисты витамина К.
- Антагонисты витамина К:
- Фениндион (фенилин);
- Варфарин (варфарекс);
- Аценокумарол (синкумар).
- Гепарин и его производные:
- Гепарин;
- Антитромбин III;
- Далтепарин (фрагмин);
- Эноксапарин (анфибра, гемапаксан, клексан, эниксум);
- Надропарин (фраксипарин);
- Парнапарин (флюксум);
- Сулодексид (ангиофлюкс, вессел дуэ ф);
- Бемипарин (цибор).
- Прямые ингибиторы тромбина:
- Бивалирудин (ангиокс);
- Дабигатрана этексилат (прадакса).
- Бивалирудин (ангиокс);
- Селективные ингибиторы фактора Ха:
- Апиксабан (эликвис);
- Фондапаринукс (арикстра);
- Ривароксабан (ксарелто).
Антагонисты витамина К
Антикоагулянты непрямого действия – основа профилактики тромботических осложнений. Их таблетированные формы можно принимать длительное время в амбулаторных условиях. Применение антикоагулянтов непрямого действия доказанно снижает частоту тромбоэмболических осложнений (инфаркта, инсульта) при фибрилляции предсердий и наличии искусственного сердечного клапана.
Фенилин в настоящее время не используется в связи с высоким риском нежелательных эффектов. Синкумар имеет длительный период действия и накапливается в организме, поэтому применяется нечасто из-за трудностей контроля терапии. Самым распространенным препаратом из группы антагонистов витамина К является варфарин.
Варфарин отличается от других антикоагулянтов непрямого действия ранним эффектом (через 10 – 12 часов после приема) и быстрым прекращением нежелательных эффектов при снижении дозы или отмене препарата.
Механизм действия связан с антагонизмом этого препарата и витамина К. Витамин К участвует в синтезе некоторых факторов свертывания крови. Под действием варфарина этот процесс нарушается.
Варфарин назначается для профилактики образования и роста венозных тромбов. Он используется для длительной терапии при фибрилляции предсердий и при наличии внутрисердечного тромба. При этих состояниях значительно повышен риск инфарктов и инсультов, связанных с закупоркой сосудов оторвавшимися частицами тромбов. Применение варфарина помогает предотвратить эти тяжелые осложнения. Этот препарат часто применяется после перенесенного инфаркта миокарда с целью профилактики повторной коронарной катастрофы.
После протезирования клапанов сердца прием варфарина необходим в течение как минимум нескольких лет после операции. Это единственный антикоагулянт, применяющийся для предотвращения образования тромбов на искусственных клапанах сердца. Постоянно принимать это лекарство нужно при некоторых тромбофилиях, в частности, антифосфолипидном синдроме.
Назначается варфарин при дилатационной и гипертрофической кардиомиопатиях. Эти заболевания сопровождаются расширением полостей сердца и/или гипертрофией его стенок, что создает предпосылки для образования внутрисердечных тромбов.
При лечении варфарином необходимо оценивать его эффективность и безопасность путем контроля МНО – международного нормализованного отношения. Этот показатель оценивается через каждые 4 – 8 недель приема. На фоне лечения МНО должно составлять 2,0 – 3,0. Поддержание нормального значения этого показателя очень важно для профилактики кровотечений, с одной стороны, и повышенной свертываемости крови, с другой.
Некоторые продукты питания и лекарственные травы усиливают действие варфарина и повышают риск кровотечений. Это клюква, грейпфрут, чеснок, корень имбиря, ананас, куркума и другие. Ослабляют антикоагулянтный эффект лекарства вещества, содержащиеся в листьях кочанной, брюссельской, китайской капусты, свеклы, зелени петрушки, шпината, салата латук. Пациентам, принимающим варфарин, можно не отказываться от этих продуктов, но принимать их регулярно в небольших количествах, чтобы не допустить резких колебаний лекарства в крови.
Побочные эффекты включают кровоточивость, анемию, локальные тромбозы, гематомы. Может нарушаться деятельность нервной системы с развитием утомляемости, головной боли, нарушений вкуса. Иногда возникает тошнота и рвота, боли в животе, поносы, нарушение функции печени. В некоторых случаях поражается кожа, появляется пурпурная окраска пальцев стоп, парестезии, васкулиты, зябкость конечностей. Возможно развитие аллергической реакции в виде кожного зуда, крапивницы, ангионевротического отека.
Варфарин противопоказан при беременности. Он не должен назначаться при любых состояниях, связанных с угрозой кровотечения (травмы, операции, язвенные поражения внутренних органов и кожи). Не применяют его при аневризмах, перикардите, инфекционном эндокардите, тяжелой артериальной гипертензии. Противопоказанием является невозможность адекватного лабораторного контроля из-за недоступности лаборатории или особенностей личности пациента (алкоголизм, неорганизованность, старческие психозы и т. п.).
Гепарин
Одним из основных факторов, препятствующих свертыванию крови, является антитромбин III. Нефракционированный гепарин связывается с ним в крови и повышает активность его молекул в несколько раз. В результате подавляются реакции, направленные на образование тромбов в сосудах.
Гепарин применяется уже более 30 лет. Раньше его вводили подкожно. Сейчас считается, что нефракционированный гепарин должен вводиться внутривенно, что облегчает контроль за безопасностью и эффективностью терапии. Для подкожного применения рекомендуются низкомолекулярные гепарины, о которых мы поговорим ниже.
Гепарин применяется чаще всего для профилактики тромбоэмболических осложнений при остром инфаркте миокарда, в том числе при проведении тромболизиса.
Лабораторный контроль включает определение активированного частичного тромбопластинового времени свертывания. На фоне лечения гепарином через 24 – 72 часа оно должно быть в 1,5 – 2 раза больше исходного. Необходимо также контролировать число тромбоцитов в крови, чтобы не пропустить развитие тромбоцитопении. Обычно гепаринотерапия продолжается в течение 3 – 5 дней с постепенным снижением дозы и дальнейшей отменой.
Гепарин может вызвать геморрагический синдром (кровоточивость) и тромбоцитопению (снижение количества тромбоцитов в крови). При длительном применении его в больших дозах вероятно развитие алопеции (облысения), остеопороза, гипоальдостеронизма. В некоторых случаях возникают аллергические реакции, а также повышение уровня аланинаминотрансферазы в крови.
Гепарин противопоказан при геморрагическом синдроме и тромбоцитопении, язвенной болезни желудка и 12-перстной кишки, кровотечении из мочевыводящих путей, перикардите и острой аневризме сердца.
Низкомолекулярные гепарины
Далтепарин, эноксапарин, надропарин, парнапарин, сулодексид, бемипарин получают из нефракционированного гепарина. От последнего они отличаются меньшим размером молекулы. При этом увеличивается безопасность препаратов. Действие становится более продолжительным и предсказуемым, поэтому использование низкомолекулярных гепаринов не требует лабораторного контроля. Его можно проводить с помощью фиксированных доз – шприцов.
Преимуществом низкомолекулярных гепаринов является их эффективность при подкожном введении. Кроме того, у них существенно ниже риск развития побочных эффектов. Поэтому в настоящее время производные гепарина вытесняют гепарин из клинической практики.
Низкомолекулярные гепарины применяются с целью профилактики тромбоэмболических осложнений при хирургических операциях и тромбозе глубоких вен. Они используются у больных, находящихся на постельном режиме и имеющих высокий риск таких осложнений. Кроме того, эти препараты широко назначаются при нестабильной стенокардии и инфаркте миокарда.
Противопоказания и нежелательные эффекты у этой группы те же, что и у гепарина. Однако выраженность и частота побочных эффектов значительно меньше.
Прямые ингибиторы тромбина
Прямые ингибиторы тромбина, как понятно из названия, непосредственно инактивируют тромбин. Одновременно они подавляют активность тромбоцитов. Применение этих препаратов не требует лабораторного контроля.
Бивалирудин вводится внутривенно при остром инфаркте миокарда для профилактики тромбоэмболических осложнений. В России этот препарат пока не применяется.
Дабигатран (прадакса) – таблетированное средство для снижения риска тромбозов. В отличие от варфарина, он не взаимодействует с пищевыми продуктами. Сейчас продолжаются исследования этого лекарства при постоянной форме фибрилляции предсердий. Препарат разрешен для применения в России.
Селективные ингибиторы фактора Ха
Фондапаринукс связывается с антитромбином III. Такой комплекс интенсивно инактивирует Х-фактор, снижая интенсивность тромбообразования. Назначается он подкожно при остром коронарном синдроме и венозных тромбозах, в том числе при тромбоэмболии легочной артерии. Лекарство не вызывает тромбоцитопению и не приводит к остеопорозу. Лабораторный контроль его безопасности не требуется.
Фондапаринукс и бивалирудин особенно показаны больным с повышенным риском кровотечения. Снижая частоту образования тромбов у этой группы пациентов, указанные препараты существенно улучшают прогноз заболевания.
Фондапаринукс рекомендован для использования при остром инфаркте миокарда. Его нельзя применять лишь при ангиопластике, так как повышается риск образования тромбов на катетерах.
Проходят клинические испытания ингибиторы фактора Ха в форме таблеток.
Наиболее частые побочные эффекты включают анемию, кровоточивость, боль в животе, головную боль, кожный зуд, повышение активности трансаминаз.
Противопоказания – активное кровотечение, тяжелая почечная недостаточность, непереносимость компонентов препарата и инфекционный эндокардит.
Источник: doctor-cardiologist.ru