Селективный бета 2 адреномиметик


Известно, что β2-адреномиметики (β2-АМ) применяются при бронхоспазмах различной этиологии. В руководстве по лечению бронхиальной астмы (БА) GINA β2-АМ занимают одно из главных мест не только в качестве препарата для купирования бронхоспазма, но и как препараты, контролирующие тонус бронхов. С той же целью β2-адреномиметики используются и в лечении хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ). Согласно современной классификации рецепторов адренорецепторы сопряжены с эффектором через систему G-протеинов.

Сегодня выделяют 3 группы адренорецепторов: β1-адренорецепторы в сердце, β2-адренорецепторы в бронхах, миометрии, желчном пузыре и протоках и β3-адренорецепторы в адипозоцитах жировой ткани.

Лечение бронхиальной астмы


иГКС – ингаляционные глюкокортикостероиды
АЛР – антагонисты лейкотриенов

На каждой гладкомышечной клетке дыхательных путей человека находится около 30 000-40 000 β2-адренорецепторов. Любой β2-адренорецептор содержит по крайней мере 2 фрагмента – внутриклеточный (активный сайт) и внеклеточный (экзосайт). Активный сайт расположен в трансмембранных доменах и представляет собой специфический «карман», локализованный приблизительно на 30-40% в глубине рецептора. Как правило, эндогенные вещества, обладающие способностью стимулировать β2-адренорецепторы, проникают путем транслокации через мембрану.

Строение бета-2-адренорецептора

По современным представлениям, принцип действия β2-адреномиметиков можно описать с помощью диффузной микрокинетической модели. Смысл ее заключается в том, что из жидкой фазы вещество, обладающее β2-адреномиметической активностью, проникает в гладкомышечную клетку, но при этом основой, определяющей функционирование гладкомышечной клетки, является двойной слой липидов. Релаксация гладкомышечных элементов является конечным итогом двух возможных путей механизма действия β2-адреномиметиков: через стимуляцию аденилатциклазы и через активацию Ca-зависимых калиевых каналов.


Механизм действия бета-2-адреномиметиков

В дыхательных путях β2-адреномиметики реализуют целый ряд эффектов, к которым относится бронходилятация, снижение дегрануляции тучных клеток и высвобождения трипсина, гистамина и т.д., уменьшение хемотаксиса, адгезии и активации лейкоцитов, увеличение мукоцилиарного клиренса, уменьшение экстравазации белков плазмы и отека, а также ослабление влияния холинергической иннервации на дыхательные пути. Существует строго определенная зависимость эффективности β2-адреномиметиков от их химического строения. Принято считать, что любой адреномиметик должен содержать в своей структуре 2 фрагмента: катехоловое ядро и боковую углеродную цепь. Последняя и оказывает собственно адреномиметический эффект, причем известно, что чем длиннее боковая цепь, тем значительнее выражен сдвиг от α- к β2-адреномиметической активности.

Эффекты бета-2-адреномиметиков

По длительности действия различают β2-адреномиметики непродолжительного (4-6 ч) действия (Сальбутамол, Тербуталин, Фенотерол) и длительного (12 ч) действия (Салметерол, Формотерол). По скорости наступления эффекта различают «быстрые» адреномиметики (Сальбутамол, Тербуталин, Фенотерол) и «медленные» (Салметерол).


Формотерол занимает особое место в этой классификации, так как это вещество действует длительно, но обладает малым латентным периодом. Известно, что способность вещества при взаимодействии с рецептором стимулировать его и вызывать тот или иной эффект называют внутренней активностью (эффективностью). Общепринятой моделью оценки аффинитета и оценки внутренней активности (эффективности) является модель оценки возникновения спазма изолированных гладких мышц трахеи при воздействии метахолина и способность β2-адреномиметиков устранять этот спазм. При использовании этой модели Формотерол обладает максимальной внутренней активностью (эффективностью), а Сальбутамол и Салметерол ему уступают.

Свойства некоторых бета-2-адреномиметиков

ГМЭ – гладкомышечные элементы

Принято считать, что способность препаратов оказывать быстрый или медленный эффект зависит от того, как растворяется это вещество в воде и в жирах. Салметерол обладает высокой липофильностью, а формотерол обладает промежуточным значением липофильности. Этим объясняется существенная разница по скорости начала действия: для салметерола это 30 мин, в то время как для формотерола – 2-3 мин, однако оба эти вещества обладают пролонгированным действием.


Фармакологические свойства форматерола и салметерола

При ингаляциях достигается максимальная длительность эффекта для формотерола, а у сальбутамола – минимальная, однако при внутреннем применении длительность действия сальбутамола гораздо выше, чем у формотерола. Изучение влияния изомеров формотерола на объем форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВ1) показало, что максимальной эффективностью обладали два правовращающих изомера (Lotvall J et al. Pulm Pharmacol Ther 2005;18;109-13). По бронхоспастическому эффекту у пациентов с ХОБЛ формотерол значительно превосходит плацебо (ипратропиум) (Dahl R et al. Am J Respir Crit Care Med 2001;164;778-84).

Длительность действия форматерола при разных путях введения

Форадил в дозе 12 мкг при ингаляционном введении обладает наибольшей безопасностью по сравнению с ипратропием, а также Форадилом, который используется в дозе 24 мкг. Сегодня по-прежнему актуальным остается вопрос по безопасности β2-адреномиметиков. Согласно последним данным исследования SMART (Nelson HS et al. Chest 2006;129;15-26) назначение салметерола приводило к увеличению смертности среди пациентов БА.


Частота нежелательных явлений, связанных с ХОБЛ

β2-адреномиметики обладают способностью ослаблять пролиферацию гладкомышечных элементов и фибробластов в дыхательных путях. За счет повышения содержания в клетке цАМФ данная группа препаратов стимулирует протеинкиназу А, фосфорилирующую протеинсвязывающий цАМФ-чувствительный элемент (CREB), являющийся ядерным фактором транскрипции. Фосфорилированный CREB в последствии изменяет транскрипцию генов разных биологически активных веществ, участвующих в ремоделировании. Также β2-адреномиметики способны ослаблять васкуляризацию слизистых оболочек дыхательных путей и потенцировать эффект ГКС. По влиянию на сосудистое ремоделирование β2-адреномиметики сопоставимы по эффективности с антилейкотриеновыми препаратами.

Влияние разных ЛС на механизмы, ответственные за сосудистое ремоделирование при БА


Источник: medicalmatter.ru

Фармакокинетика β2-адреностимуляторов зависит от пути введения. Эпинефрин при пероральном приеме полностью инактивируется в желудке. Эфедрин, дэфедрин, гексопреналин, орципреналин, тербуталин, сальбутамол, фенотерол и кленбутерол всасываются из желудочно-кишечного тракта.

При применении адреномиметиков могут быть использованы различные формы препаратов, однако наиболее рациональный путь введения — ингаляционный. После приема внутрь лекарственные средства подвергаются интенсивному пресистемному метаболизму при первом прохождении через печень, в связи с чем биодоступность пероральных форм крайне низкая. При ингаляционном пути введения часть дозы по различным причинам не достигает бронхов (адсорбируется в полости рта или покидает дыхательные пути с выдыхаемым воздухом). При применении дозированного аэрозоля в легкие попадает всего лишь 5—15% от дозы, при вдыхании сухой пудры несколько больше — до 30—38%, а при использовании небулайзера — 5—7%.

Адреномиметики практически не связываются с белками плазмы крови, лишь на 14—25 %. Исключение составляет формотерол — 61—65%. У β2-адреностимуляторов отсутствует зависимость между уровнем концентрации лекарственного средства в плазме крови и длительностью и выраженностью бронхолитического эффекта. Так, например, Т1/2 сальбутамола, оцененный по исчезновению тахикардии после его внутривенного болюсного введения, составляет 15 мин, а бронхолитическое действие сальбутамола продолжается более 3 ч, хотя при этом препарат в плазме крови не определяется.


Т1/2  для изопреналина составляет 2 мин, для тербуталина и формотерола – 2—3 ч, для сальбутамола, салметерола, фенотерола 5—7 ч.

β2-адреностимуляторы подвергаются биотрансформации в печени, тканях и плазме крови под действием ферментов моноаминоксидазы (МАО) и катехоламин-ортометилтрансферазы (КОМТ). Метаболиты выводятся с мочой. Некоторые из которых обладают фармакологической активностью. Главный метаболит салметерола по своей активности в 3—4 раза превосходит активность самого препарата, однако длительность действия его составляет менее 20 мин. Адреномиметики изопреналин, сальбутамол и тербуталин хорошо проникают через плаценту и секретируются с грудным молоком. Действие эпинефрина после подкожного или внутримышечного введения начинается через 3—10 мин и продолжается 30—60 мин; действие эфедрина – через 15—20 мин при внутривенном введении и через 30—40 мин — после перорального приема и продолжается 4—6 ч, соответственно. При ингаляционном приеме изопреналина, его действие отмечается через 1 мин и сохраняет эффект в течение 1—2 ч.

Орципреналин начинает действовать через 30—60 с с сохранением эффекта в течение 3—5 ч. Тербуталин, сальбутамол и фенотерол при ингаляционном введении оказывают быстрое бронхолитическое действие продолжительностью до 4—6 ч (у тербуталина и сальбутамола) и 7—8 ч (у фенотерола). Формотерол и салметерол обладают наиболее длительным бронхолитическим действием (до 12 ч), с различиями в скорости наступления эффекта: формотерол действуют быстро, а салметерол — несколько медленнее (через 30 мин).


Продолжительность действия β2-адреностимуляторов напрямую связана с размером молекулы и ее гидрофильными или липофильными свойствами. Например, молекула сальбутамола имеет небольшую длину и гидрофильные свойства, благодаря чему быстро связывается с активной частью рецептора, чем объясняют быстрое начало его действия. Однако из-за высокой гидрофильности сальбутамол сравнительно быстро элиминируется из бронхов, и продолжительность его действия не превышает 4—6 ч. Формотерол является умеренно липофильным препаратом. Это позволяет ему быстро взаимодействовать с рецептором, что обеспечивает быстрое начало действия и позволяет использовать формотерол для купирования приступов бронхиальной астмы. С другой стороны, препарат проникает во внутренний (липофильный) слой клеточной мембраны, откуда постепенно выделяется и повторно взаимодействует с активным участком рецептора. Таким образом, действие формотерола начинается так же быстро, как и действие сальбутамола, но продолжается до 12 ч.

Другой препарат длительного действия — салметерол — представляет собой длинную (25°А) молекулу, которая по липофильности в  10 000 раз превосходит сальбутамол.


агодаря высокой липофильности, салметерол практически не задерживается в жидкости на поверхности дыхательных путей, а сразу (менее чем через  1 мин) депонируется в мембране клетки. После чего молекулы салметерола медленно перемещаются к активной области β2-адренорецептора, в связи с чем активация рецепторов (и начало действия препарата) происходит не сразу, а спустя примерно 30 мин. При этом длинная цепь молекулы прочно прикрепляется к клеточной мембране, а активный центр молекулы лекарственного средства может неоднократно активировать рецептор, что и обеспечивает

большую продолжительность действия. Такая связь салметерола с рецептором является обратимой и неконкурентной, продолжительность его действия не зависит от дозы и составляет более 12 ч. Наиболее длительным действием обладают салметерол и формотерол. Продолжительность действия сальбутамола несколько меньше, чем тербуталина и фенотерола.

Источник: bz.medvestnik.ru

Основные показания:

Бронхиальная астма.

Особенности: являются одной из основных групп препаратов, используемых для снятия приступа бронхиальной астмы у детей. Как правило, выпускаются в форме дозированных аэрозолей. Подразделяются на короткодействующие средства, которые обычно применяют при приступе, и препараты длительного действия, предупреждающие развитие спазма бронхов.


Наиболее частые побочные эффекты: аллергические реакции, сердцебиение, головная боль, тревожность, при слишком частом использовании – снижение эффективности вплоть до усугубления приступов удушья.

Основные противопоказания: индивидуальная непереносимость.

Важная информация для пациента:

Чтобы препарат оказывал нужное действие, очень важно соблюдать правила пользования ингалятором. Так как маленьким детям порой трудно объяснить технику использования аэрозолей, для них выпускаются специальные устройства, а также специальные растворы для ингаляций через небулайзер.

Препараты короткого действия не рекомендуется использовать чаще 4 раз в день. Если приступы возникают чаще, следует показать ребенка врачу для пересмотра схемы лечения.

Торговое название препарата Диапазон цен (Россия, руб.) Особенности препарата, о которых важно знать пациенту
Действующее вещество: Сальбутамол
Вентолин
(аэрозоль)

(ГлаксоСмитКляйн)
Вентолин
Небулы
(раствор
для ингаляций)
(ГлаксоСмитКляйн)
Саламол Эко (аэрозоль)
(Нортон Хэлскеа)
Саламол
Эко Легкое
Дыхание

(Нортон
Хэлскеа)

Сальбутамол (аэрозоль)
(разные
производители)

101,3–168

 

235–325

 

 

81–375,6

206,1–401

 

44,8–132,7

Наиболее часто используемый препарат короткого действия. После применения ингаляционных форм эффект развивается быстро, уже через 5 минут, и сохраняется 4–6 часов.
«Вентолин», «Саламол Эко», «Саламол Эко Легкое Дыхание» и «Сальбутамол» противопоказаны детям до 2 лет, «Вентолин Небулы» – до 1,5 года.
Действующее вещество: Фенотерол
Беротек
(раствор для ингаляций)
(Берингер Ингельхайм)
Беротек Н
(аэрозоль)

(Берингер
Ингельхайм)

191,5–396

 

275–490

Препарат короткого действия. Начало эффекта после ингаляции – через 5 минут, продолжительность действия – до 3–5 часов.
«Беротек Н» противопоказан детям до 4 лет. «Беротек» у детей до 6 лет применяется только под наблюдением врача.
Действующее вещество: Формотерол
Оксис
Турбухалер
(порошок
для ингаляций)
(АстраЗенека)
Форадил
(капсулы с порошком для ингаляций)
(Новартис)

776–918

 

591,45–701,25

Препарат длительного действия. Бронхорасширяющий эффект достигается быстро, через 1–3 минуты после приема препарата, и продолжается в среднем 12 часов.
Противопоказан детям до 6 лет.
Действующее вещество: Кленбутерол
Кленбутерол (сироп) (Софарма)

39–75

Применяется внутрь при бронхиальной астме. Вызывает довольно много побочных эффектов: тахикардию, снижение или повышение артериального давления, покраснение лица, сухость во рту, тошноту.
Противопоказан детям до 6 лет.

Помните, самолечение опасно для жизни, за консультацией по поводу применения любых лекарственных препаратов обращайтесь к врачу.

Печатную версию справочника покупайте в киосках вашего города или закажите в редакции по тел +7 (495) 646-57-57 или по электронной почте [email protected] с пометкой ЛС (в письме укажите ФИО, почтовый адрес и телефон).

Источник: aif.ru


Leave a Comment

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *

Этот сайт использует Akismet для борьбы со спамом. Узнайте, как обрабатываются ваши данные комментариев.