Известно, что β2-адреномиметики (β2-АМ) применяются при бронхоспазмах различной этиологии. В руководстве по лечению бронхиальной астмы (БА) GINA β2-АМ занимают одно из главных мест не только в качестве препарата для купирования бронхоспазма, но и как препараты, контролирующие тонус бронхов. С той же целью β2-адреномиметики используются и в лечении хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ). Согласно современной классификации рецепторов адренорецепторы сопряжены с эффектором через систему G-протеинов.
Сегодня выделяют 3 группы адренорецепторов: β1-адренорецепторы в сердце, β2-адренорецепторы в бронхах, миометрии, желчном пузыре и протоках и β3-адренорецепторы в адипозоцитах жировой ткани.
иГКС – ингаляционные глюкокортикостероиды
АЛР – антагонисты лейкотриенов
На каждой гладкомышечной клетке дыхательных путей человека находится около 30 000-40 000 β2-адренорецепторов. Любой β2-адренорецептор содержит по крайней мере 2 фрагмента – внутриклеточный (активный сайт) и внеклеточный (экзосайт). Активный сайт расположен в трансмембранных доменах и представляет собой специфический «карман», локализованный приблизительно на 30-40% в глубине рецептора. Как правило, эндогенные вещества, обладающие способностью стимулировать β2-адренорецепторы, проникают путем транслокации через мембрану.
По современным представлениям, принцип действия β2-адреномиметиков можно описать с помощью диффузной микрокинетической модели. Смысл ее заключается в том, что из жидкой фазы вещество, обладающее β2-адреномиметической активностью, проникает в гладкомышечную клетку, но при этом основой, определяющей функционирование гладкомышечной клетки, является двойной слой липидов. Релаксация гладкомышечных элементов является конечным итогом двух возможных путей механизма действия β2-адреномиметиков: через стимуляцию аденилатциклазы и через активацию Ca-зависимых калиевых каналов.
В дыхательных путях β2-адреномиметики реализуют целый ряд эффектов, к которым относится бронходилятация, снижение дегрануляции тучных клеток и высвобождения трипсина, гистамина и т.д., уменьшение хемотаксиса, адгезии и активации лейкоцитов, увеличение мукоцилиарного клиренса, уменьшение экстравазации белков плазмы и отека, а также ослабление влияния холинергической иннервации на дыхательные пути. Существует строго определенная зависимость эффективности β2-адреномиметиков от их химического строения. Принято считать, что любой адреномиметик должен содержать в своей структуре 2 фрагмента: катехоловое ядро и боковую углеродную цепь. Последняя и оказывает собственно адреномиметический эффект, причем известно, что чем длиннее боковая цепь, тем значительнее выражен сдвиг от α- к β2-адреномиметической активности.
По длительности действия различают β2-адреномиметики непродолжительного (4-6 ч) действия (Сальбутамол, Тербуталин, Фенотерол) и длительного (12 ч) действия (Салметерол, Формотерол). По скорости наступления эффекта различают «быстрые» адреномиметики (Сальбутамол, Тербуталин, Фенотерол) и «медленные» (Салметерол).
Формотерол занимает особое место в этой классификации, так как это вещество действует длительно, но обладает малым латентным периодом. Известно, что способность вещества при взаимодействии с рецептором стимулировать его и вызывать тот или иной эффект называют внутренней активностью (эффективностью). Общепринятой моделью оценки аффинитета и оценки внутренней активности (эффективности) является модель оценки возникновения спазма изолированных гладких мышц трахеи при воздействии метахолина и способность β2-адреномиметиков устранять этот спазм. При использовании этой модели Формотерол обладает максимальной внутренней активностью (эффективностью), а Сальбутамол и Салметерол ему уступают.
ГМЭ – гладкомышечные элементы
Принято считать, что способность препаратов оказывать быстрый или медленный эффект зависит от того, как растворяется это вещество в воде и в жирах. Салметерол обладает высокой липофильностью, а формотерол обладает промежуточным значением липофильности. Этим объясняется существенная разница по скорости начала действия: для салметерола это 30 мин, в то время как для формотерола – 2-3 мин, однако оба эти вещества обладают пролонгированным действием.
При ингаляциях достигается максимальная длительность эффекта для формотерола, а у сальбутамола – минимальная, однако при внутреннем применении длительность действия сальбутамола гораздо выше, чем у формотерола. Изучение влияния изомеров формотерола на объем форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВ1) показало, что максимальной эффективностью обладали два правовращающих изомера (Lotvall J et al. Pulm Pharmacol Ther 2005;18;109-13). По бронхоспастическому эффекту у пациентов с ХОБЛ формотерол значительно превосходит плацебо (ипратропиум) (Dahl R et al. Am J Respir Crit Care Med 2001;164;778-84).
Форадил в дозе 12 мкг при ингаляционном введении обладает наибольшей безопасностью по сравнению с ипратропием, а также Форадилом, который используется в дозе 24 мкг. Сегодня по-прежнему актуальным остается вопрос по безопасности β2-адреномиметиков. Согласно последним данным исследования SMART (Nelson HS et al. Chest 2006;129;15-26) назначение салметерола приводило к увеличению смертности среди пациентов БА.
β2-адреномиметики обладают способностью ослаблять пролиферацию гладкомышечных элементов и фибробластов в дыхательных путях. За счет повышения содержания в клетке цАМФ данная группа препаратов стимулирует протеинкиназу А, фосфорилирующую протеинсвязывающий цАМФ-чувствительный элемент (CREB), являющийся ядерным фактором транскрипции. Фосфорилированный CREB в последствии изменяет транскрипцию генов разных биологически активных веществ, участвующих в ремоделировании. Также β2-адреномиметики способны ослаблять васкуляризацию слизистых оболочек дыхательных путей и потенцировать эффект ГКС. По влиянию на сосудистое ремоделирование β2-адреномиметики сопоставимы по эффективности с антилейкотриеновыми препаратами.
Источник: medicalmatter.ru
Фармакокинетика β2-адреностимуляторов зависит от пути введения. Эпинефрин при пероральном приеме полностью инактивируется в желудке. Эфедрин, дэфедрин, гексопреналин, орципреналин, тербуталин, сальбутамол, фенотерол и кленбутерол всасываются из желудочно-кишечного тракта.
При применении адреномиметиков могут быть использованы различные формы препаратов, однако наиболее рациональный путь введения — ингаляционный. После приема внутрь лекарственные средства подвергаются интенсивному пресистемному метаболизму при первом прохождении через печень, в связи с чем биодоступность пероральных форм крайне низкая. При ингаляционном пути введения часть дозы по различным причинам не достигает бронхов (адсорбируется в полости рта или покидает дыхательные пути с выдыхаемым воздухом). При применении дозированного аэрозоля в легкие попадает всего лишь 5—15% от дозы, при вдыхании сухой пудры несколько больше — до 30—38%, а при использовании небулайзера — 5—7%.
Адреномиметики практически не связываются с белками плазмы крови, лишь на 14—25 %. Исключение составляет формотерол — 61—65%. У β2-адреностимуляторов отсутствует зависимость между уровнем концентрации лекарственного средства в плазме крови и длительностью и выраженностью бронхолитического эффекта. Так, например, Т1/2 сальбутамола, оцененный по исчезновению тахикардии после его внутривенного болюсного введения, составляет 15 мин, а бронхолитическое действие сальбутамола продолжается более 3 ч, хотя при этом препарат в плазме крови не определяется.
Т1/2 для изопреналина составляет 2 мин, для тербуталина и формотерола – 2—3 ч, для сальбутамола, салметерола, фенотерола 5—7 ч.
β2-адреностимуляторы подвергаются биотрансформации в печени, тканях и плазме крови под действием ферментов моноаминоксидазы (МАО) и катехоламин-ортометилтрансферазы (КОМТ). Метаболиты выводятся с мочой. Некоторые из которых обладают фармакологической активностью. Главный метаболит салметерола по своей активности в 3—4 раза превосходит активность самого препарата, однако длительность действия его составляет менее 20 мин. Адреномиметики изопреналин, сальбутамол и тербуталин хорошо проникают через плаценту и секретируются с грудным молоком. Действие эпинефрина после подкожного или внутримышечного введения начинается через 3—10 мин и продолжается 30—60 мин; действие эфедрина – через 15—20 мин при внутривенном введении и через 30—40 мин — после перорального приема и продолжается 4—6 ч, соответственно. При ингаляционном приеме изопреналина, его действие отмечается через 1 мин и сохраняет эффект в течение 1—2 ч.
Орципреналин начинает действовать через 30—60 с с сохранением эффекта в течение 3—5 ч. Тербуталин, сальбутамол и фенотерол при ингаляционном введении оказывают быстрое бронхолитическое действие продолжительностью до 4—6 ч (у тербуталина и сальбутамола) и 7—8 ч (у фенотерола). Формотерол и салметерол обладают наиболее длительным бронхолитическим действием (до 12 ч), с различиями в скорости наступления эффекта: формотерол действуют быстро, а салметерол — несколько медленнее (через 30 мин).
Продолжительность действия β2-адреностимуляторов напрямую связана с размером молекулы и ее гидрофильными или липофильными свойствами. Например, молекула сальбутамола имеет небольшую длину и гидрофильные свойства, благодаря чему быстро связывается с активной частью рецептора, чем объясняют быстрое начало его действия. Однако из-за высокой гидрофильности сальбутамол сравнительно быстро элиминируется из бронхов, и продолжительность его действия не превышает 4—6 ч. Формотерол является умеренно липофильным препаратом. Это позволяет ему быстро взаимодействовать с рецептором, что обеспечивает быстрое начало действия и позволяет использовать формотерол для купирования приступов бронхиальной астмы. С другой стороны, препарат проникает во внутренний (липофильный) слой клеточной мембраны, откуда постепенно выделяется и повторно взаимодействует с активным участком рецептора. Таким образом, действие формотерола начинается так же быстро, как и действие сальбутамола, но продолжается до 12 ч.
Другой препарат длительного действия — салметерол — представляет собой длинную (25°А) молекулу, которая по липофильности в 10 000 раз превосходит сальбутамол. Благодаря высокой липофильности, салметерол практически не задерживается в жидкости на поверхности дыхательных путей, а сразу (менее чем через 1 мин) депонируется в мембране клетки. После чего молекулы салметерола медленно перемещаются к активной области β2-адренорецептора, в связи с чем активация рецепторов (и начало действия препарата) происходит не сразу, а спустя примерно 30 мин. При этом длинная цепь молекулы прочно прикрепляется к клеточной мембране, а активный центр молекулы лекарственного средства может неоднократно активировать рецептор, что и обеспечивает
большую продолжительность действия. Такая связь салметерола с рецептором является обратимой и неконкурентной, продолжительность его действия не зависит от дозы и составляет более 12 ч. Наиболее длительным действием обладают салметерол и формотерол. Продолжительность действия сальбутамола несколько меньше, чем тербуталина и фенотерола.
Источник: bz.medvestnik.ru
Основные показания:
Бронхиальная астма.
Особенности: являются одной из основных групп препаратов, используемых для снятия приступа бронхиальной астмы у детей. Как правило, выпускаются в форме дозированных аэрозолей. Подразделяются на короткодействующие средства, которые обычно применяют при приступе, и препараты длительного действия, предупреждающие развитие спазма бронхов.
Наиболее частые побочные эффекты: аллергические реакции, сердцебиение, головная боль, тревожность, при слишком частом использовании – снижение эффективности вплоть до усугубления приступов удушья.
Основные противопоказания: индивидуальная непереносимость.
Важная информация для пациента:
Чтобы препарат оказывал нужное действие, очень важно соблюдать правила пользования ингалятором. Так как маленьким детям порой трудно объяснить технику использования аэрозолей, для них выпускаются специальные устройства, а также специальные растворы для ингаляций через небулайзер.
Препараты короткого действия не рекомендуется использовать чаще 4 раз в день. Если приступы возникают чаще, следует показать ребенка врачу для пересмотра схемы лечения.
| Торговое название препарата | Диапазон цен (Россия, руб.) | Особенности препарата, о которых важно знать пациенту |
|---|---|---|
| Действующее вещество: Сальбутамол | ||
| Вентолин (аэрозоль) (ГлаксоСмитКляйн) Вентолин Небулы (раствор для ингаляций) (ГлаксоСмитКляйн) Саламол Эко (аэрозоль) (Нортон Хэлскеа) Саламол Эко Легкое Дыхание (Нортон Хэлскеа) Сальбутамол (аэрозоль) (разные производители) |
101,3–168
235–325
81–375,6 206,1–401
44,8–132,7 |
Наиболее часто используемый препарат короткого действия. После применения ингаляционных форм эффект развивается быстро, уже через 5 минут, и сохраняется 4–6 часов. «Вентолин», «Саламол Эко», «Саламол Эко Легкое Дыхание» и «Сальбутамол» противопоказаны детям до 2 лет, «Вентолин Небулы» – до 1,5 года. |
| Действующее вещество: Фенотерол | ||
| Беротек (раствор для ингаляций) (Берингер Ингельхайм) Беротек Н (аэрозоль) (Берингер Ингельхайм) |
191,5–396
275–490 |
Препарат короткого действия. Начало эффекта после ингаляции – через 5 минут, продолжительность действия – до 3–5 часов. «Беротек Н» противопоказан детям до 4 лет. «Беротек» у детей до 6 лет применяется только под наблюдением врача. |
| Действующее вещество: Формотерол | ||
| Оксис Турбухалер (порошок для ингаляций) (АстраЗенека) Форадил (капсулы с порошком для ингаляций) (Новартис) |
776–918
591,45–701,25 |
Препарат длительного действия. Бронхорасширяющий эффект достигается быстро, через 1–3 минуты после приема препарата, и продолжается в среднем 12 часов. Противопоказан детям до 6 лет. |
| Действующее вещество: Кленбутерол | ||
| Кленбутерол (сироп) (Софарма) |
39–75 |
Применяется внутрь при бронхиальной астме. Вызывает довольно много побочных эффектов: тахикардию, снижение или повышение артериального давления, покраснение лица, сухость во рту, тошноту. Противопоказан детям до 6 лет. |
Помните, самолечение опасно для жизни, за консультацией по поводу применения любых лекарственных препаратов обращайтесь к врачу.
Печатную версию справочника покупайте в киосках вашего города или закажите в редакции по тел +7 (495) 646-57-57 или по электронной почте [email protected] с пометкой ЛС (в письме укажите ФИО, почтовый адрес и телефон).
Источник: aif.ru