Физиологические антикоагулянты

Плазменные антикоагулянты можно разделить на две большие группы – физиологические, определяемые в крови в нормальных (естественных) условиях и патологические, появляющиеся в крови при ряде патологий. Физиологические антикоагулянты, в свою очередь, делят на первичные (самостоятельно синтезируются в организме) и вторичные (образуются в процессе свертывания крови, фибринолиза и активации других протеолитических систем).

Роль плазменных антикоагулянтов в системе гемостаза состоит в том, что они ограничивают тромбообразование и тем самым способствуют сохранению жидкого состояния крови.

Первичные физиологические антикоагулянты

Антитромбин III — представляет собой альфа₂-гликопротеин, синтезируемый в печени. Его называют также гепариновым кофактором I. Антитромбин III инактивирует тромбин и другие активированные факторы свертывания крови – XIIа, XIа, Xа, IXа, плазмин и калликреин. На неактивированные факторы свертывания крови антитромбин III, как и другие физиологические антикоагулянты, действия не оказывает. На долю антитромбина III приходится более 75% всей антикоагулянтной активности плазмы.

Гепарин – сульфатированный полисахарид, синтезируется в тучных клетках, в большом количестве содержится в печени и легких. Является кофактором антитромбина III — превращает последний в антикоагулянт немедленного действия. С фибриногеном, фактором XIII, плазминогеном, плазмином, антиплазмином, адреналином, тироксином, серотонином образует комплексы, обладающие антикоагулянтными и фибринолитическими свойствами. В малых концентрациях ингибирует реакцию между плазменными факторами IXа, VIII и фактором 3 тромбоцитов, аутокаталитическую активацию тромбина и действие плазменного фактора Xа. В высоких концентрациях ингибирует процесс свертывания крови во всех фазах. Тормозит некоторые функции тромбоцитов, включая освобождение серотонина.

Протеин C – K-витаминзависимый белок, синтезируется гепатоцитами. Циркулирует в крови в неактивной форме. Протеин C активируется небольшим количеством тромбина. Эта реакция значительно ускоряется тромбомодулином – поверхностным белком эндотелиальных клеток, который связывается с тромбином. Тромбин в комплексе с тромбомодулином приобретает антикоагулянтные свойства и активирует протеин C.

Активируется также фактором Xа, трипсином и ядом гадюки Рассела. Инактивирует факторы VIII и V. Активированный протеин C посредством механизма обратной связи подавляет продукцию ингибитора активатора плазминогена эндотелиальными клетками. Это косвенно стимулирует фибринолитическую систему и усиливает антикоагулянтную активность активированного протеина C.

Протеин S — K-витаминзависимый белок, синтезируется гепатоцитами и эндотелиальными клетками. Является кофактором протеина C. Резко ослабляет способность тромбина активировать факторы VIII и V, усиливает активирующее действие его на протеин C.

Альфа₂-макроглобулин – гликопротеид, медленно ингибирует тромбин, калликреин, плазмин и трипсин. Обладает способностью связывать активированные компоненты свертывания крови и фибринолиза, выключать их из взаимодействия с другими факторами.

Контактный ингибитор – специфический ингибитор фактора XIа.

Антитромбопластины – ингибиторы комплекса фактор III – фактор VIIа.

Ингибитор комплемента-I – ингибирует факторы XIа, XIIа, калликреин.

Альфа₁-антитрипсин – инактивирует факторы XIа, IIа и плазмин.

Липидный ингибитор, или антикефалин – конкурентно ингибирует фактор 3 тромбоцитов, эритроцитин, кефалин, нарушает внутренний и внешний механизмы протромбинообразования.

Ингибитор полимеризации фибрин-мономеров – ингибирует самосборку фибрина.

Вторичные физиологические антикоагулянты

Вторичные физиологические антикоагулянты образуются в процессе свертывания крови и фибринолиза в результате дальнейшей ферментативной деградации ряда факторов свертывания, вследствие чего они после начальной активации утрачивают способность участвовать в гемокоагуляционном процессе и приобретают свойства антикоагулянтов.

Фибрин, или антитромбин I – адсорбирует и инактивирует большие количества тромбина.

Антитромбин IX – продукт расщепления протромбина тромбином. Нарушает активацию протромбина и протромбиназы.

Ауто-II-антикоагулянт – продукт расщепления тромбином протеина C. Конкурентно ингибирует фактор Xа; блокируя антиплазмины, повышает фибринолиз; является кофактором адреналин-агрегации тромбоцитов.

Антитромбопластины – отработанные продукты активации факторов VII или X, ингибируют действие тканевого тромбопластина или его комплекса с фактором VII.

Метафактор Vа – ингибитор фактора Xа.

Метафактор XIа – ингибитор комплекса факторов XIIа – XIа.

Фибринопептиды – продукты протеолиза фибриногена тромбином. Обладают анти-IIа-свойствами.

Продукты деградации фибрина (ПДФ) – продукты расщепления фибрина плазмином. Нарушают полимеризацию фибрин-мономеров, блокируют фибриноген, ингибируют фактор IXа, фибринолиз и агрегацию тромбоцитов, оказывают слабое анти-IIа-действие.

Патологические антикоагулянты

При определенных видах патологии в плазме могут накапливаться очень мощные иммунные ингибиторы свертывания крови, являющиеся специфическими антителами против того или иного фактора. Такие антитела могут вырабатываться против любых факторов свертывания крови, но чаще всего в клинике встречаются ингибиторы факторов VIII и IX.

Кроме того, при ряде аутоиммунных процессов и парапротеинемиях в крови могут накапливаться патологические белки, обладающие либо антитромбиновым действием, либо ингибирующим влиянием на факторы Xа, II или V.

Литература:

• Баркаган З. С. Геморрагические заболевания и синдромы. – Москва: Медицина, 1988 г.
• Грицюк А. И., Амосова Е. Н., Грицюк И. А. Практическая гемостазиология. – Киев: Здоровье, 1994 г.
• Шиффман Ф. Дж. Патофизиология крови. Перевод с английского – Москва – Санкт-Петербург: «Издательство БИНОМ» – «Невский Диалект», 2000 г.

Источник: www.clinlab.info

 

Физиологическая роль антикоагулянтной (противосвертывающей) системы в  организме заключается в поддержании  крови в жидком состоянии, а также  ограничении тромбообразования.

 Поддержание крови в жидком  состоянии обеспечивается благодаря

 · движению крови (снижение  концентрации реагентов)

 · адсорбции эндотелием коагуляционных  факторов

 · действию физиологических  антикоагулянтов.

 Процесс свертывания крови  в физиологических условиях практически  полностью контролируется противосвертывающей  системой, поэтому активность фибиринолитической  системы крови незначительна.  Так как процесс свертывания  крови регулируется очень точно,  то лишь небольшая часть факторов  свертывания трансформируется в  активную форму. В результате  этого тромб не покидает пределы  поврежденной области, т.е. выполняет  свою локальную функцию. Это  имеет чрезвычайную важность, так  как свертывающий потенциал 1 мл крови является достаточным  для свертывания всего фибриногена  в организме в течение 10-15 секунд.

 Процесс гемокоагуляции находится  под строгим контролем белков (ингибиторов), находящимися в плазме  крови. Именно они обеспечивают  ограничение выраженности протеолитических  реакций и защиту от тромбообразования.  Ведущее место среди веществ,  участвующих в гемостатических  ферментативных реакциях, принадлежит  сериновым протеазам, управление  которыми осуществляют в основном  серпины и их локальные кофакторы.  Термин «серпины» представляет  собой аббревиатуру английского  термина (SERPIN), которым обозначаются  ингибиторы сериновых протеаз.

 Основными ингибиторами коагуляционных  факторов крови являются антитромбин  III (АТ III, или же гепариновый кофактор I), протеин С («си», PC), гепариновый  кофактор II (ГК II), протеин S («эс», PS), ингибитор пути тканевого фактора  или ингибитор внешнего пути  свертывания (ИПТФ/ TFPI), протеазный  нексин-1 (ПН-1), α 2 -макроглобулин  (α 2 -М), α 1 -антитрипсин (α 1 -АТ), C1-ингибитор. Основная масса ингибиторов  относятся к серпинам, исключение  составляют белки системы протеина  С и α 2 –М, а также ИПТФ. Их  избыток, дисфункция или дефицит  могут быть причиной тромбоза  или кровотечения.

 Физиологическая роль естественных  антикоагулянтов заключается в  препятствовании активации факторов  свертывания крови, нейтрализации  и ингибировании активных факторов  коагуляции, блокированию активации  тромбоцитов, их активных форм  и (или) тромбоцитарных факторов  на стадиях как протромбиназо-, так и тромбинообразования, способствующих  появлению фибрина, а также  препятствованию полимеризации  фибрин-мономеров.

 Физиологические антикоагулянты  в соответствии с механизмом  действия делятся на три основные  группы:

1) антитромбопластины — вещества, обладающие антитромбопластическим  и антипротромбиназным действием;

2) антитромбины — вещества, связывающие  тромбин;

3) антифибрины — ингибиторы самосборки  фибрина.

 В частности, антитромбиновая  активность крови в настоящее  время рассматривается в виде  “плавающих ловушек”, которые ориентированы  на захват тромбина. При этом  антитромбин III постоянно циркулирует  в кровотоке, и его главной  функцией является селективное  связывание тромбина (рис. 1), в отличие  от главного активатора свертывания,  который появляется в крови  только лишь в результате каскада  превращений.

 Антикоагулянтная система включает  различные вещества, которые вырабатываются  как генетически детерминированные  компоненты организма (первичные  антикоагулянты) или возникают в  процессе свертывания крови и  фибринолиза (вторичные антикоагулянты).

 Различают физиологические  антикоагулянты:

1. Первичныеантикоагулянты, постоянно  содержащиеся в крови, синтез  которых в организме не зависит  от активности системы сертывания  в настоящий момент. Эти вещества  выделяются в кровоток спостоянной  скоростью, где они взаимодействуют с активными факторами свертывания, вызывая их нейтрализацию. В силу этого кровь продолжает оставаться в жидком состоянии. Они действуют исключительно на активные формы факторов коагуляции, в то время как неактивные формы факторов (проферменты, или прокоагулянты) не подвергаются инактивации.

 К первичным антикоагулянтам  относятся антитромбин III, гепарин,a2-макроглобулин,a1-антитрипсин,  протеин С, протеин S, тромбомодулин,  ингибитор внешнего пути свертывания  (TFPI), кофактор гепарина II и др.

2. Вторичныеантикоагулянты образуются  в процессе гемокоагуляции и  фибринолиза и являются результатом  дальнейшей ферментативной деградации  некоторых коагуляционных факторов; в силу чего они после изначальной  активации теряют способность  к участию в процессе свертывания  крови и приобретают свойства  антикоагулянтов. К вторичным  антикоагулянтам относятантитромбин I (фибрин), антитромбин IX, антитромбопластины, ауто-II-антикоагулянт, фибринопептиды, метафактор Vа, метафактор XIа, продукты  деградации фибрина (ПДФ) и  др..

Основные первичные антикоагулянты:

АнтитромбинIII(АТ III, гепариновый кофактор I) представляет собой α2  – глобулин, относится к серпинам. Основным местом синтеза антитромбина являются паренхиматозные  клетки печени, в тоже время незначительное его количество синтезируется эндотелием. Значительная часть антитромбина депонируется в тканях. Высказано предположение, что депонированный антитромбин  играет роль буфера, который поддерживает стабильный уровень антитромбина в  плазме.Выполняет роль основного  плазменного кофактора гепарина, под влиянием которого трансформируется из прогрессивного антикоагулянта в  ингибитор немедленного действия –  антритромбин II.
титромбин III является основным ингибитором тромбина и  активных форм многих других плазменных факторов (Ха, IХа, ХIа, ХIIа), исключение составляет фактор VII (рис.2). Посредством  ковалентного связывания антитромбин III помимо тромбина нейтрализует и другие сериновые протеазы. Обладает мощным антикоагулянтным действием только в комплексе с гепарином (его  активность резко возрастает при  взаимодействии с гепарином и  гепариноподобными молекулами на поверхности  эндотелия). Так, в отсутствии гепарина скорость нейтрализации антитромбином III сериновых протеаз незначительна, в тоже время образование комплекса  антитромбин-гепарин существенно  увеличивает антикоагулянтное действие антитромбина (в 1000–100 000 раз). Связывание гепарина с антитромбином ускоряет образование комплекса тромбин-антитромбин-гепарин.

Содержание его в крови здоровых людей находится в пределах от 80 до 140 %. В количественном отображении  в плазме здорового человека выявляют около 750 мг AT-III. При этом почти 90 % всей спонтанной антитромбиновой активности крови связывают с AT-III. Период полураспада AT-III составляет 23 дня.

 Значение АТ III, как основного  модулятора гемостаза подтверждается  наличием тенденции к тромбообразованию  у лиц с врождённым или приобретённым  дефицитом АТ III. Дефицит АТ –  серьезный фактор риска развития  венозных тромбозов. Дефицит AT-III клинически проявляет себя рецидивирующими  венозными и артериальными тромбоэмболиями,  возникающими у нескольких членов  семьи довольно часто в раннем  возрасте.
зкая активность AT-III в  крови выявляется у больных  инфарктом миокарда, сахарным диабетом, атеросклерозом, болезнями печени, острым панкреатитом, тромбоэмболиями,  возникающими в послеоперационном  периоде, второй половине беременности, в также в период родов и  послеродовом периоде. Увеличение  активности AT-III, и соответственно  индуцированная гипокоагуляция, регистрируется  при холестазе, меноррагиях, а  также у пациентов, получающих  антикоагулянты непрямого действия.

Гепарин (полисахарид) представляет собой  смесь полисульфатированных эфиров гликозаминогликанов. Синтезируется  тучными клетками, ассоциированными с эндотелием, и являющимися главным  хранилищем гепарина и вазоактивных веществ (гистамина и серотонина), а также гранулоцитами. В значительном количестве определяется в печени, сердце, мышцах, легких, а также в  тучных клетках и базофилах. Не проникает  через плаценту. Является ингибитором  поливалентного действия, который ограничивает все фазы гемокоагуляции. Как уже  отмечалось, образуя комплекс с антитромбином III, трансформирует его в антикоагулянт  немедленного действия, что приводит к повышению эффективности АТ III и подавлению образования и  действия тромбина (рис.3).

Наличие сульфогруппы, является критическим  для активации ATIII.

 Высокая скорость ингибирования  тромбина комплексом АТIII-гепарин  обусловлена тем,

 что в этой реакции гепарин  выполняет роль не только активатора ATIII, но и матрицы,

 обеспечивающей эффективное  взаимодействие ингибитора с  ферментом.

 Представляет интерес тот  факт, что после образования комплекса  антитромбина с тромбином, гепарин,  диссоциируя из комплекса, связывается  с антитромбином (другой его  молекулой) и генерирует множественные  циклы инактивации фермента. Высокая  скорость ингибирования тромбина  обусловлена тем, что гепарин  в этой реакции не только  активирует антитромбин, но и  при связывании с тромбином,  выполняет роль матрицы, которая  обеспечивает эффективное взаимодействие  ингибитора с протеазой. Помимо  тромбина подобное взаимодействие  происходит и при ингибировании  активных форм факторов IХ и  ХI. Замедление свертывания и инактивация  тромбина и других факторов  свертывания гепарином напрямую  зависит от уровня в крови  AT-III: чем меньше содержание AT-III в  плазме, тем ниже эффективность  гепарина как in vitro, так и in vivo. Для обеспечения полной эффективности  гепарина уровень AT-III в крови  не должен быть менее 80%. Гепарин  также активирует фибринолиз, что  способствует растворению тромбов,  образует комплексы с плазмином,  фибриногеном и адреналином, которые  оказывают противосвертывающее  и фибринолитическое действие.

 ТФ – тканевой фактор, ВМК  – высокомолекулярный кининоген,  КК – калликреин, АТ III

 – антитромбин III, КФГ II –  кофактор гепарина II, ИПТФ – ингибитор  пути тканевого фактора, ПСИ  – ингибитор протеина С.

 К другим первичным физиологическим  антикоагулянтам относят:

Протеин S (PS) — кофактор протеина С. Витамин  К-зависимый гликопротеин (одноцепочечный) с молекулярной массой — 69000. Циркулирует  в плазме в связанном с высокомолекулярным протеином виде (С4в-связывающий  протеин).

 Так как его кофакторная  активность к протеину С очень  низка, предполагают, что С4в-связывающий  протеин является важным регулятором  антикоагулянтной активности протеина S. Его связь с фибринолизином  в сравнении с остальными витамин  К-зависимыми протеинами более  высокая. Протеин S инактивируется  тромбином, участвует также в  регуляции активирования системы  комплемента.

Тромбомодулинпредставляет собой  белок с молекулярной массой 74 000. Является эндотелиальным рецептором для  тромбина. Образуя в соотношении 1:1 стехиометрический комплекс с  тромбином, вызывает его инактивацию, сохраняя свою способность активировать протеин С.

Протеин С (PC)– физиологический  антикоагулянт (витамин К-зависимый). Способен при участии двух других кофакторов (протеина S и тромбомодулина). инактивировать факторы VIII и V. Синтезируется  гепатоцитами. В кровотоке циркулирует  в неактивной форме. Его активация  происходит при участии небольшого количества тромбина. Значительное ускорение  этой реакции (примерно в 1000 раз) происходит при участии тромбомодулина –  поверхностного белка эндотелиальных клеток, связывающегося с тромбином. Комплекс тромбин — тромбомодулин приобретает  антикоагулянтные свойства, которые  реализуются через активацию  сериновой протеазы – протеина C. В присутствии своего кофактора  – протеина S активированный PC на фосфолипидной  поверхности расщепляет, а затем  и инактивирует факторы Va и VIIIa (рис. 2). Этот механизм эффективно предупреждает  дальнейшее образование тромбина и  трансформирует его в активатор  антикоагулянтного механизма. Оба  естественных антикоагулянта (PC и PS) являются важными модуляторами активации  свёртывания крови. Поэтому у  пациентов, имеющих врождённый их дефицит, имеется склонность к тяжёлым  тромботическим нарушениям, в частности, у лиц с врождённой патологией фактора V (Лейденская мутация) имеет  место повышенное тромбообразование (тромбофилия). В тоже время активированный PC подавляет продукцию эндотелиальными  клетками ингибитора активатора плазминогена-1 (ИАП-1) посредством механизма обратной связи, что выводит из-под контроля тканевой активатор плазминогена (ТАП). Следствием этого является косвенная  стимуляция системы фибринолиза  и усиление антикоагулянтной активности активированного протеина C.

 Вследствие дефицита протеина  С у молодых людей возникает  наклонность к рецидивирующим  тромбозам. При остром ДВС-синдроме, повреждении мягких тканей, тяжелых  поражениях печени, респираторном  дистресс-синдроме значительно снижается,  иногда вплоть до почти полного  исчезновения из крови, активность  протеина С. Снижение уровня  протеина С в послеоперационном  периоде один из факторов риска  тромботических осложнений.

 · С1-ингибитор (С1-И)– серпин, являющийся основным ингибитором  сериновых ферментов контактной  системы. Более 50% всего калликреина,  образующегося в крови, и 95% фактора XIIa инактивируется С1-ингибитором.  Дефицит С1-И приводит к развитию  ангионевротического отёка. Активная  форма фактора XI инактивируется  в основном α1-антитрипсином, а  также АТ III.

 · Кофактор гепарина II или  гепариновый кофактор II (КФГ II/ГК II)– серпин, который ингибирует  исключительно тромбин в присутствии  либо гепарина, либо дерматан-сульфата. Синтезируется в печени, имеются  сведения, что в норме он содержится  в интиме артериальных сосудов,  внесосудистом пространстве (месте  локализации дерматан-сульфата). Данный  серпин ингибирует как свободный  тромбин, так и связанный в  тромбе, но не затрагивает другие  протеазы коагуляции. Имеются сведения, что кофактор гепарина II обеспечивает  ингибирование 20–30% тромбина при  свертывании крови. Тромбин стимулирует  хемотаксис моноцитов, пролиферацию  фибробластов и других клеток, облегчает адгезию нейтрофилов  к эндотелиальным клеткам, ограничивает  повреждение клеток нервной системы.  За счет способности гепаринового  кофактора II блокировать эти эффекты  тромбина этот серпин способен  регултировать процессы заживления  ран, воспаления и развития  нервной ткани. Его действие  во много раз потенцируется  при взаимодействии с гепарином  (рис.4), но клиническое значение  этих эффектов незначительно.

 · a2-макроглобулин- ингибитор  тромбина, плазмина, калликреина. Не  является серином. Его концентрация  в плазме составляет 1,54 г/л, период  полураспада — 56 дней. a2-макроглобулину  принадлежит 3,5% общей антитромбиновой  активности. Его антитромбиновое  действие значительно выражено  при значительном снижении уровня AT-III. Однако, в отличие от AT-III, a2-макроглобулин  не оказывает влияния на другие  активные плазменные факторы  крови, действуя лишь на тромбин.  В тоже время a2-макроглобулин  обладает более выраженным антиплазминовым  действием по сравнению с AT-III.

Источник: www.stud24.ru

Физиологические антикоагулянты разделяют на первичные и вторичные. Первичные антикоагулянты всегда присутствуют в крови, а вторичные образуются в результате коагуляционных реакций. К первичным антикоагулянтам относятся:

· антитромбин III;

· протеин С;

· протеин S;

· ингибитор внешнего пути свертывания (TFPI);

· кофактор гепарина II.

Одним из основных антикоагулянтов является антитромбин III (АТ). Антитромбин III обладает мощным антикоагулянтным действием только в комплексе с гепарином. Этот комплекс надежно блокирует коагуляционные факторы IIа, IXа, Xа, XIа, XIIа и калликреин.Дефицит АТ – серьезный фактор риска развития венозных тромбозов.Другим ингибитором свертывания является кофактор гепарина II. Его действие усиливается во много раз при взаимодействии с гепарином. Однако клиническая значимость его невелика. К антикоагулянтам относится ингибитор внешнего пути свертывания (TFPI). Установлено, что он тормозит образование фактора Xа по внешнему механизму коагуляции.
Антикоагулянтная система протеина С включает в себя целую цепь последовательных биохимических реакций. Образующийся в процессе коагуляции тромбин связывается на эндотелии с мембранным гликопротеином – тромбомодулином, и вследствие этого теряет всю свою коагуляционную активность, но сохраняет способность активировать протеин С. После этого активированный протеин С с протеином S в качестве кофактора, на фосфолипидной поверхности расщепляет фактор Vа и фактор VIIIа. Этот механизм эффективно предупреждает дальнейшее образование тромбина и трансформирует его в активатор антикоагулянтного механизма.

Вторичными антикоагулянтами являются продукты деградации фибриногена и фибрина. Они тормозят конечный этап коагуляции.

Система фибринолиза.

Фибриновый сгусток, образовавшийся в результате свертывания крови, в дальнейшем подвергается лизису под влиянием ферментов фибринолитической системы крови, происходит восстановление проходимости сосудов. Кроме того, фибринолитическая система контролирует заживление ран и выполняет ряд других важных функций.

Фибринолиз включает 4 компонента:

· основной фермент – плазмин;

· плазминоген (неактивный предшественник плазмина);

· активаторы плазминогена;

· ингибиторы плазминогена.

 

Активация плазминогена может происходить по внешнему и внутреннему механизму. Основным активатором внешнего механизма является тканевый активатор плазминогена, синтезирующийся в эндотелиальных клетках, и урокиназа. Внутренняя активация осуществляется преимущественно комплексом ф.XIIa скалликреином (так называемый XIIa — зависимый фибринолиз).
Фибринолиз может быть двух видов: первичный и вторичный. Первичный фибринолиз вызывается гиперплазминемией, при поступлении в кровь большого количества активаторов плазминогена. Вторичный фибринолиз развивается в ответ на внутрисосудистое свертывание крови, вызванное поступлением в кровоток тромбопластических веществ. Активаторы плазминогена преобразуют плазминоген в плазмин, а последний вызывает протеолиз фибрина. В результате протеолиза в кровотоке появляются продукты деградации фибрина (ПДФ). Важнейшими ингибиторами фибринолиза являются антиплазмины I ряда — ПАИ-1, ПАИ-2 и 2-антиплазмин. Большое клиническое значение имеет определение в крови одного из ПДФ, а именно D-димера, так как этот показатель является наиболее надежным маркёром образования фибрина внутри сосуда.

Основные осложнения патологии гемостаза:

*кровотечение (при тромбоцитопении или дисфункции тромбоцитов, болезни Виллебранда, гемофилии А (В), клинической манифестации ДВС);

*внутрисосудистое свертывание крови (артериальные, венозные и смешанные тромбозы обусловленные тромбофилией или без нее, ДВС-синдром и тромботическая тромбоцитопеническая пурпура).

 

Диагностика патологии гемостаза направлена на решение следующих задач:

*определение причин различных видов кровоточивости и тромбозов, подбор специфических методов профилактики и лечения;

*отбор групп риска для предупреждения послеоперационных кровотечений и тромбоэмболий;

*снижение летальности и инвалидизации при неотложных и критических состояниях, протекающих с ДВС-синдромом;

*решение проблем привычного невынашивания беременности при антифосфолипидном синдроме (АФС), тромбофилиях;

*контроль безопасности и эффективности терапии антикоагулянтами, антиагрегантами, тромболитиками, средствами заместительной терапии.

 

Методы оценки гемостаза

Клинико-функциональные пробы при исследовании сосудисто-тромбоцитарного звена системы гемостаза:

-определение ломкости микрососудов с помощью пробы манжеточной компрессии (проба Кончаловского-Румпель-Лееде);

-определение времени кровотечения из микрососудов без дополнительной компрессии (проба Дьюка с проколом уха и др.), либо на фоне венозного стаза (сдавление плеча манжетой до 40 мм.рт.ст. с проколами или надрезами кожи предплечья)

– пробы Айви и Борхгревинка и др.

Лабораторные методы:

*измерение числа и функции тромбоцитов (адгезия, агрегация) путем микроскопии или с использованием гематологических анализаторов (при скрининговых исследованиях) и агрегометров;

*функциональные коагуляционные, или так называемые клоттинговые (по оценке времени свертывания мануально или с использованием коагулометров разных конструкций);

*определение параметров фибринолиза;

*амидолитические (тесты с использованием хромогенных субстратов к тромбину, плазмину, фактору Xа, XIIIа и др., и фотометров с фиксированной длиной волны измерений);

*иммунологические методы, позволяющие выявить уровень искомого антигена или антител при АФС и др.

*выявление генетических аномалий методом ПЦР (мутации Лейден-резистентности фактора Vа к активированному протеину С, гена протромбина G 20210, гена метилентетрагидрофолатредуктазы и др.).

Для улучшения качества исследования системы гемостаза важно придерживаться следующих принципов. При обследовании больных необходимо выделять два последовательных этапа диагностики: первичного скрининга с использованием скрининговых тестов и – на втором этапе – проб, позволяющих уточнить диагноз. Для подтверждения диагноза в случае выявления серьезных нарушений в системе гемостаза (снижение уровня фактора Виллебранда, факторов свертывания, тромбоцитопении, дефицита или аномалии действия физиологических антикоагулянтов, наличия волчаночного антикоагулянта, выраженной тромбинемии и др.) необходимо повторное обследование. Интерпретация показателей коагулограммы должна проводиться с учетом возможного влияния принимаемых лекарственных средств и других воздействий. Например, учитывать особенности питания при контроле за лечением антикоагулянтами непрямого действия (АНД). Целесообразно отказаться от дублирующих или малоценных, а также устаревших и неточных методов исследования. Использование производительных и высокоточных (по сравнению с мануальными определениями) коагулометров и агрегометров, а также стандартизированных расходных материалов, является предпочтительным.

Тесты для оценки сосудисто-тромбоцитарного компонента гемостаза.При тромбоцитопениях, тяжелых тромбоцитопатиях и при дефиците фактора Виллебранда (ФВ) значительно удлиняется время кровотечения. Кровоточивость связана с недостаточностью адгезивно-агрегационной функции тромбоцитов – нарушением образования в поврежденных сосудах тромбоцитарной пробки. Это может быть обусловлено либо значительным снижением количества тромбоцитов в крови, либо их дисфункцией, в основе которой чаще всего лежит отсутствие или блокада на мембране тромбоцитов рецепторов, взаимодействующих со стимуляторами (агонистами) агрегации этих клеток (ФВ, адреналином, АДФ, фибриногеном, арахидоновой кислотой и простагландинами), либо отсутствием в тромбоцитах или нарушением выхода из них компонентов гранул, содержащих эти стимуляторы. Качественные дефекты тромбоцитов, лежащие в основе большого числа геморрагических диатезов, подразделяют на следующие группы:

*дезагрегационные тромбоцитопатии, обусловленные отсутствием или блокадой мембранных рецепторов этих клеток (тромбастения Гланцмана и др.);

*болезни отсутствия плотных гранул;

*нарушения высвобождения гранул;

*нарушения образования циклических простагландинов и тромбоксана А2;

*дефицит, аномалии и нарушения мультимерности ФВ;

*нарушения обмена нуклеотидов и транспорта кальция.

Время кровотечения — это время от момента нанесения стандартной раны кожи до момента прекращения вытекания крови. Оно характеризует функциональную активность тромбоцитов и взаимодействие тромбоцитов с сосудистой стенкой. Время кровотечения не выявляет всех тромбоцитарных нарушений (такого метода вообще не существует), этот скрининговый тест позволяет заподозрить тромбоцитопатии различного генеза, болезнь Виллебранда и нарушения проагрегантных свойств сосудистой стенки.

Источник: cyberpedia.su

Что такое антикоагулянты, принцип работы

Антикоагулянтами называют медикаментозные средства, выполняющие функцию разжижения плазмы. Они способствуют предотвращению образования тромботических узлов, сводят к минимуму возникновение сердечного приступа, инсульта, а также образование венозных и артериальных закупорок.

Стоит отметить, что ранее образовавшиеся тромбы не подвергаются рассасыванию при помощи таких препаратов.

Препараты хорошо переносятся, поддерживают здоровье людей, у которых имеются искусственные сердечные клапаны или наблюдается неровное сердцебиение. Если пациент перенес сердечный приступ или имеет иные заболевания сердца (кардиомиопатия), ему также назначаются антикоагулянты.

Действие таких средств направлено на уменьшение способности крови  к  коагуляции (сворачиваемости), а именно под их влиянием уменьшается вероятность появления сгустков, которые могут заблокировать проходы сосудистых соединений. В результате лечения, риск возникновения сердечного приступа или инсульта сводиться к минимуму.

Виды

Антикоагулянты (что это такое, особенность их использования описаны далее) разделяют по группам:

• физиологические — постоянно вырабатываются организмом и поступают в кровоток;
• патологические – при обнаружении их в составе плазмы способны показать наличие какой-либо патологии.

Первую группу делят на:

• первичные (синтез их происходит постоянно);
• вторичные (вырабатываются после расщепления факторов кровотока при помощи растворения в нем фибрина).

Первичные естественные препараты

Подразделяют эту группу фармпрепаратов на:

• ингибиторы, формирующиеся вследствие самовоспроизведения фибрина;
• антитромбины — основной фактор белка плазмы;
• антитромбопластины — фактор антисвертывающей системы плазмы.

Если пациент имеет предрасположенность к снижению этих веществ, то возникает вероятность, что у него может образоваться тромбоз.

Группа естественных первичных препаратов:

Наименование	Особенности происхождения
Гепарин	Имеет класс полисахаридов, синтез его происходит в тучных клетках. Большой его объем приходится на печень и легкие. Увеличение концентрации данного вещества подавляет функции тромбоцитов, что препятствует развитию закупорки вен.
Протеин С	Производится печеночными клетками, в крови имеет неактивное состояние. Чтобы его активировать, необходим тромбин.
Антитромбин III	Производится в печени и относится в гликопротеинам-альфа2. Снижает активность крови к свертыванию, при этом, не затрагивая неактивные антикоагулянты.
Протеин S	Образуются печенью.

Вторичные физиологические лекарства

Препараты группы включают в формулу следующие активные вещества:

1. Антитромбин I.
2. Антитромбин IX.
3. Метафакторы XIa и Va.
4. Фебринопептиды.
5. Ауто-2-антикоагулянт.
6. Антитромбопластины.
7. ПДФ (вещества, возникающие при растворении фибрина).

Патологические препараты

При развитии тяжелых заболеваний в кровотоке образуются ингибиторы иммунного вида, выступающие в роли специфических антител. Такие тела предназначаются для предупреждения сворачиваемости.

К ним относят ингибиторы VII, IX факториала. Во время протекания болезней аутоиммунного характера в кровотоке появляется патологический вид протеинов. Они обладают противомикробными свойствами и подавляющим действием, обращенным на факторы свертываемости (II, V, Xa).

Антиагреганты

Лекарства уменьшают синтез тромбоксана и предназначаются для профилактики инсульта и инфаркта, которые могут возникнуть от образования склеенных тромбов.

Аспирин – это самый общераспространенный и выгодный по цене антиагрегант. Зачастую пациентам, которые пережили приступ, выписывают аспирин. Он выполняет блокировку формирования сгущенных кровяных образований в коронарных артериях. После консультации с медицинским специалистом, возможно применение данного средства в малых дозировках (для профилактики).

Пациентам, перенесшим инсульт и замещение сердечного клапана, назначают АДФ (ингибиторы рецепторов аденозина дифосфата). Данный препарат вводится в вену, и предотвращает образование сгустков, которые могут закупорить сосуды.

Препараты от тромбоза:

1. Нугрель.
2. Тиклопидин.
3. Клопидорель.
4. Дипиридамол.
5. Такагрелор.

Как и любые другие медикаментозные препараты, антиагреганты имеют ряд побочных действий:

• усталость постоянного характера;
• частое проявление изжоги;
• боль в голове;
• тошнота;
• болевые ощущения в животе;
• резкое изменение стула;
• течение крови из носа.

При таких проявлениях, пациенту необходимо обратиться к медицинскому специалисту, чтобы он переназначил препараты.

Также, существуют побочные проявления, при которых необходимо полностью прекратить прием лекарств:

1. Реакции аллергического характера (отеки лица, гортани, языка, конечностей, губ, сыпь).
2. Рвота в особенности с присутствием кровяных сгустков.
3. Стул темного цвета или с кровавыми прожилками.
4. Присутствие крови в моче.
5. Трудный вдох и выдох.
6. Несвязанная речь.
7. Признаки аритмии.
8. Желтизна, выступившая на кожных покровах и на глазных белках.
9. Болезненность суставов.
10. Галлюцинации.

Некоторым пациентам антиагреганты назначаются врачом на всю жизнь, поэтому им систематически необходимо осуществлять забор крови для проверки ее свертываемости.

Пероральные препараты нового поколения

Антикоагулянты (что это такое и принцип воздействия средств на организм описан в статье) являются незаменимыми от многих болезней. По статистическим показателям большинство из них имеют ряд ограничений и побочных воздействий. Но производители устраняют все негативные стороны, благодаря этому выпускают все новые и улучшенные средства нового поколения.

Любые антикоагулянты имеют как положительные, так и отрицательные стороны. Учеными проводятся дополнительные лабораторные исследования препаратов, чтобы в дальнейшем производить универсальные средства от тромбозов и сопутствующих и заболеваний. Ведутся разработки таких препаратов для пациентов младшего возраста (детей) и для тех, кто имеет противопоказания к их применению.

Плюсы современных препаратов:

• минимизирован риск возникновения самопроизвольного течения крови;
• функционируют медикаменты через 1,5 часа;
• большинство людей, которые имеют ограниченные показания к Варфину, уже могут принимать новопроизведенные препараты;
• на эффективность ПНП не влияет съеденная пища и другие медикаменты.

Недостатки ПНП:

• постоянное тестирование средств;
• такие средства нужно пить постоянно, без пропусков, так как они имеют короткий временной промежуток действия;
• редко, но имеются нежелательные эффекты, связанные с непереносимостью компонентов.

В списке ПНП присутствует небольшое количество средств, так как большая их часть находится в стадии тестирования. Одним из новопроизведенных является «Дабигатран», которых является низкомолекулярным препаратом (ингибитором тромбина). Медицинские специалисты часто прописывают его от венозных закупорок (в профилактических целях).

Еще 2 ПНП, которые легко переносятся пациентами, являются «Апиксабан», «Ривароксабан». Преимуществом их является то, что нет необходимости во время лечебной терапии производить забор крови на риск нарушения свертываемости. Они не реагируют на другие употребляемые лекарства, что является их плюсом. Инсульт и приступы аритмии медикаменты также хорошо предотвращают.

Классификация антикоагулянтов: прямого, непрямого действия

Антикоагулянты (что это такое и принцип их действия рассматривается в статье в ознакомительных целях, поэтому самолечение ими запрещено) принято делить на 2 основные подгруппы.

Они такие:

• прямого действия (имеют возможность воздействовать прямо на тромбин, сводя его активность к минимуму, тем самым разжижая кровоток);
• непрямого воздействия (влияют на синтезирование ферментов (побочного происхождения), которые регулируют свертываемость кровотока).

Медикаментозные средства хорошо всасываются стенками желудка и со временем выводятся с мочой.

Прямые	Гепарины (низкомолекулярные). Гирудин. Гидроцитрат натрия. Данапародид. Лепирудин. Гепарин.
Непрямые	Индандионы. Монокумарины. Дикумарины.

Герапиновая группа

Главный и наиболее распространенный представитель препаратов прямого действия — это «Гепарин». В состав его включены сульфатированные гликозаминогликанты, различные по размеру. Он имеет низкую биодоступность.

Препарат взаимодействует с большим количеством иных компонентов, вырабатываемых организмом:

• белки плазмы;
• эндотелий;
• макрофаги.

Лечение данным препаратом не полностью защищает от тромбоза. Если тромб уже появился и располагается на атеросклеротической бляшке, то гепарин не в силах подействовать на него.

Препараты гепариновой группы (пероральные таблетки и мази для наружного применения:

1. «Венолайф».
2. «Гепарин» (инъекционный).
3. «Клеварин».
4. «Гепариновая мазь».
5. «Лиотон гель».
6. «Тромблесс».
7. «Долабене».
8. «Ксарелто».

Олигопептиды

Антикоагулянты (что это такое и как они влияют на организм, можно узнать далее) из группы олигопептидов воздействуют на активность тромбина. Это сильные ингибиторы, препятствующие образованию тромбов. Активные компоненты медсредств воссоединяются с факторами сворачиваемости крови, меняя расположение их атомов.

Некоторые препараты группы:

1. «Гирудин».
2. «Эфегатран».
3. «Иногатран».
4. «Тромстоп».
5. «Гирудин».

Эти средства применяются для профилактики:

• инфарктов;
• варикоза;
• тромбоэмболии;
• реокклюзии после пластики сосудистых стенок.

Низкомолекулярные гепарины

Гепарины низкомолекулярного типа имеют возвышенный биодоступный порог и антитромботическое действие. В процессе их использования возможен риск формирования геморроидальных осложнений. Компоненты препаратов имеют свойство быстро всасываться и долго выводиться.

Лекарства этой подгруппы полностью устраняют факторы, способствующие аномальной свертываемости кровотока.

Они повышают синтез тромбинов и не оказывают серьезного влияния на пропускную способность сосудистых стенок.  Препараты помогают улучшить реологические свойства кровотока, а также положительно влияют на кровоснабжение всех органов, приводя в стабильное состояние их функции.

Названия препаратов низкомолекулярных гепаринов:

Название	Характеристика
«Фрагмин»	Выпускается в качестве прозрачного или немного желтоватого раствора. Препарат нельзя вводить внутримышечно. Назначается средство в увеличенных дозах поле оперативного вмешательства, в особенности тем пациентам, у которых есть риск кровотечения.
«Кливарин»	Прямой антикоагулянт, который воздействует на сворачиваемость кровотока. Лекарство выступает нейтрализатором свертывающих особенностей крови, назначается при тромбоэмболии (профилактика, лечение).
«Клексан»	Лекарство против воспаления и антитромботическое. Перед тем, как начать принимать данное средство необходимо исключить из употребления все лекарства, влияющие на гемостаз.
«Фраксипарин»	Жидкий раствор, антитромботического и антикоагуляционного действия. На месте укола могут появиться гематомы и уплотненные шишки, через несколько суток они исчезают самостоятельно. Если в начале лечения принимать большие дозы препарата, то может развиться кровотечение, но после данный эффект пропадает.
«Вессел Дуэ Ф»	Препарат с натуральным составом получают из слизистой оболочки кишечника зверей. Средство способствует подавлению факторов, влияющих на свертываемость крови. Компоненты препарата способствуют синтезу простагландинов. Они блокируют развитие ранее образовавшегося тромба и назначаются для ликвидации тромбообразующих процессов.

Ингибиторы тромбина

Главный представитель данной группы – «Грудин». Его состав содержит белок, который добывают из слюны пиявки (медицинской). Это ингибитор тромбина прямого влияния.

У «Гирудина» имеются аналоги («Гируген», «Гирулог»). Они способствуют сохранению жизни больным, которые страдают сердечными патологиями. Эти препараты имеют множество преимуществ, если их сравнивать с гепариновой группой. Средства имеют пролонгированное действие.

Производители начинают выпускать формы перорального назначения. Ограниченность в применении данных средств может быть только из-за ценовой категории.

«Лепирудин» (рекомбинантное  лекарство) блокирует тромбин и назначается от тромбоза в профилактических целях. Лекарство – прямой ингибитор тромбина, выполняет его блокировку. Препарат назначают для предупреждения инфаркта миокарда или во избежание оперативного вмешательства на сердце из-за стенокардии.

Препараты гирудина

Препараты этой группы имеют некое сходство с гепариновой группой, они также оказывают антитромботическое действие.  У них в составе присутствует вещество, которое вырабатывается в слюне пиявок – гирудин. Он связывается с тромбином и необратимо его ликвидирует. Также препарат частично оказывает действие на иные факторы, влияющие на свертываемость кровотока.

Средства, в основе которых лежит гирудин:

1. «Пиявит».
2. «Гиролог».
3. «Реваск».
4. «Фондапаринукс».
5. «Аргатробан».
6. «Ривароксабан».

Все препараты находятся не так давно в продаже, поэтому опыт их использования мал.

Список антикоагулянтов непрямого действия: названия препаратов

Антикоагулянты (что это такое описано выше в статье) непрямого действия характеризуются ниже в таблице:

Наименование	Свойство	Применение
«Фенилин»	Быстро всасывается в кровоток, с легкостью переходит гистогематический барьер и накапливает свое действие в тканях организма.  Препарат назначается для профилактики тромбозов и осложнений после операционных вмешательств. После терапии у пациентов исчезают судорожные припадки ног и их онемение.	Внутрь, по определенной схеме, которую назначит специалист.
«Неодикумарин»	Под влиянием препарата, наряду со снижением протромбина происходят уменьшение проконвертина, снижение показателя интенсивности процесса свертывания крови, и минимизация устойчивости к гепарину. Средство снижает содержание жиров в кровотоке, повышая проницаемость сосудистых стенок.	Принимать лекарство внутрь под присмотром специалистов и с контролем протромбина, и других показателей, влияющих на свертываемость крови.
«Варфарин»	Препарат выполняет блокировку процесса образования витамин К, от которого зависят факторы, влияющие на свертываемость крови. Он сводит к минимуму их концентрацию в плазме, благодаря чему, замедляется процесс сворачивания кровотока.	Препарат нужно принимать внутрь, один раз в 24 часа. Пить таблетки каждый день в одно и то же время. О длительности терапии должен разъяснять медицинский специалист, назначивший данный препарат.

Перечень и обзор антикоагулянтов прямого действия

Препараты (антикоагулянты) прямого действия:

• «Гепариновая мазь», присутствует в продаже в тубе по 25г, ее стоимость от 50 руб., производит средство российская фармацевтическая компания.
• «Гепарин-Акрихин», выпускается в виде геля для наружного нанесения, туба имеет объем 30 г, производитель Россия, и его стоимость от 230 руб.
• «Тромблесс», производится российской фармацевтической компанией в виде геля для наружного нанесения, туба имеет объем в 30 г, стоимость данного препарата варьируется от 250 до 300 руб.
  
• «Венолайф» — гель для наружного нанесения, выпускается в виде тубы, объем которой 40 г, стоимость препарата расположилась на отметке 350 руб.

В качестве лечения и для профилактики медицинскими специалистами назначаются такие препараты, как:

• «Клексан» — инъекция (производиться французской фармацевтической компанией). Препарат блокирует закупорку кровеносных сосудов тромбообразными спайками, изменяет состав ферментов, которые направлены на свертываемость крови. Стоимость препарата – 1500 руб.
• «Фраксипарин» также производится французской компанией. Активное вещество способствует разжижению кровь и уменьшает риск образования тромбов. Это инъекционный препарат, стоимость которого 2200 руб.
• «Фрагмин» — инъекция американского производства, прописывается людям, у которых наблюдается риск к образованию тромбов. Стоимость средства – 2000 руб.

Показания к приему

Антикоагулянты назначаются, если есть риск образования тромбоза и если:

• возникла сердечная недостаточность;
• есть искусственно-вживленные сердечные клапаны;
• имеется аневризм хронической стадии;
• обнаружен пристеночный тромбоз в области сердца;
• произошел инфаркт миокарда обширного действия.

В отдельных случаях препараты назначаются в качестве профилактики и лечения:

• тромбофлебита ног;
• расширение вен (варикоз);
• тромбоэмболии, возникшей после родов;
• вынужденное лежачее положение после операций.

Противопоказания

Перед приемом антикоагулянтов пациенту необходимо сдать ряд анализов.

Препараты противопоказаны при:

• аневризме (внутримозговой);
• болезнях ЖКТ (язва);
• гипертонии (портальной);
• тромбоцитопении;
  
• лейкозной болезни;
• опухолях (злокачественного характера);
• проблемах с почками печенью (недостаточность);
• высоком давлений (более 180/100);
• чрезмерном употреблении спиртного;

Возможные побочные реакции

Препараты могут вызывать следующие проблемные состояния у пациентов:

• наличие сгустков крови в моче;
• темные или черные каловые массы;
• кровавые подтеки под кожей;
• долгие носовые кровотечения;
• кровоточивость десен;
• провоцирование рвоты с прожилками крови или кровавое отхаркивание;
• у женщин может поменяться характер и количество менструальной крови (длина цикла и количество выделений).

Нужен ли рецепт от врача?

Так как антикоагулянты влияют на свертываемость кровотока, то при несоблюдении правил приема может открыться кровотечение (чаще это внутренние кровоизлияния). Запрещено заниматься самолечением, обязательно нужно обратиться к медицинскому специалисту, что даст подробные рекомендации. Из аптек такие препараты отпускаются без рецептуры медицинского специалиста.

Оформление статьи: Лозинский Олег

Источник: healthperfect.ru