Бета адреностимуляторы препараты

Бета-адреномиметики

Бета-адреномиметики (син. бета-адреностимуляторы, бета-агонисты, β-адреностимуляторы, β-агонисты). Биологические или синтетические вещества, вызывающие стимуляцию β-адренергических рецепторов и оказывающие значительное влияние на основные функции организма. В зависимости от способности связываться с разными подтипами β-рецепторов выделяют β1- и β2-адреномиметики.

Физиологическая роль β-адренорецепторов

Адренорецепторы в организме делятся на 4 подтипа: α1, α2, β1 и β2 и являются мишенью трёх синтезируемых в организме биологических активных веществ: адреналина, норадреналина и дофамина. Каждая из этих молекул влияет на разные подтипы адренергических рецепторов. Адреналин — универсальный адреномиметик. Он стимулирует все 4 подтипа адренорецепторов. Норадреналин — только 3 — α1, α2 и β1. Дофамин — только 1 — β1-адренорецепторы. Помимо них он также стимулирует собственные дофаминергические рецепторы.

β-адренорецепторы относятся к цАМФ-зависимым рецепторам. Когда они связываются с β-агонистом, происходит активация через G-белок (ГТФ-связывающий белок) аденилатциклазы, которая превращает АТФ в циклический АМФ (цАМФ). Это влечет за собой множество физиологических эффектов.

β-адренорецепторы находятся во многих внутренних органах. Их стимуляция приводит к изменению гомеостаза как отдельных органов и систем, так и организма в целом.

β1-адренорецепторы расположены в сердце, жировой ткани и ренинсекретирующих клетках юкстагломерулярного аппарата нефронов почек. При их возбуждении происходит усиление и учащение сокращений сердца, облегчение атриовентрикулярной проводимости, повышение автоматизма сердечной мышцы. В жировой ткани происходит липолиз триглицеридов, что приводит к повышению свободных жирных кислот в крови. В почках стимулируется синтез ренина и повышается его секреция в кровь, что приводит к выработке ангиотензина II, повышению тонуса сосудов и артериального давления.

β2-адренорецепторы находятся в бронхах, скелетных мышцах, матке, сердце, сосудах, ЦНС и других органах. Стимуляция их приводит к расширению бронхов и улучшению бронхиальной проходимости, гликогенолизу в скелетных мышцах и повышению силы мышечного сокращения (а в больших дозах — к тремору), гликогенолизу в печени и увеличению содержания глюкозы в крови, снижению тонуса матки, что повышает вынашивание беременности.
сердце возбуждение β2-адренорецепторов приводит к учащению сокращений и тахикардии. Подобное очень часто наблюдается при вдыхании β2-адреномиметиков в виде дозированных аэрозолей для снятия приступа удушья при бронхиальной астме. В сосудах β2-адренорецепторы ответственны за расслабление тонуса и снижение артериального давления. При стимуляции β2-адренорецепторов в ЦНС возникает возбуждение и тремор.

Классификация бета-адреномиметиков

Неселективные β1, β2-адреномиметики: изопреналин и орципреналин применялись для лечения бронхиальной астмы, синдрома слабости синусового узла и нарушениях сердечной проводимости. Сейчас они практически не используются из-за большого числа побочных эффектов (сосудистый коллапс, аритмии, гипергликемия, возбуждение ЦНС, тремор) и потому что появились селективные β1- и β2-адреномиметики.

Селективные β1-адреномиметики

К ним относят дофамин и добутамин.

Селективные β2-адреномиметики

Разделяются на 2 группы:

Короткого действия: фенотерол, сальбутамол, тербуталин, гексопреналин и кленбутерол.

Длительного действия: сальметерол, формотерол, индакатерол.

Энтеросорбенты

Энтеросорбенты — лекарственные средства различной структуры, осуществляющие связывание экзо- и эндогенных веществ в ЖКТ путем адсорбции, абсорбции, ионообмена, комплексообразования.

Основные свойства

Все препараты имеют два общих основных свойства, которые наиболее сильно влияют на различие в показаниях к применению и силе воздействия:

· сорбционная ёмкость — (количество вещества, которое может поглотить сорбент на единицу своей массы)

· способность сорбировать разного размера и массы молекулы и бактериальные клетки, что для энтеросорбентов (в отличие от сорбентов в целом) даже важнее, чем первое).

Остальные свойства

Остальные свойства этой группы препаратов не являются их отличительной особенностью, так как могут относиться к любым другим веществам и препаратам, и разные производители энтеросорбентов придают им разную степень значимости. К этим свойствам относятся: степень токсичности, биосовместимость с тканями, степень травматического воздействия на ткани слизистые оболочки, и т. д.

Анаболические средства

Анаболические средства — вещества, действие которых направлено на усиление анаболических процессов в организме, то есть вещества, ускоряющие образование и обновление структурных частей клеток, тканей и мышечных структур. По международной классификации АТХ относятся к группе A — «Пищеварительный тракт и обмен веществ», подгруппе A14 — «Анаболические средства», подгруппа A14A — «Анаболические средства для системного применения»

Классификация

Подразделяются на стероидные и нестероидные^[2][3]. Стероидные вещества называют анаболическими андрогенными стероидами^[4]. К стероидным веществам относят:

· Производные андростана, АТХ группа A14AA^[5]

o метандиенон (A14AA03). Синонимы: метандростенолон, неробол, дианабол.

· Эстрена производные, АТХ группа A14AB^[5]

o нандролона деканоат (A14AB01). Синонимы: ретаболил. Нандролона фенилпропионат.

Нестероидные анаболические вещества не входят в международную классификацию АТХ, к ним можно отнести:

· Диоксометилтетрагидропиримидин, торговое название метилурацил^[6]

· оротат калия^[3]

· рибоксин^[3]

Показания к применению

Анаболические вещества используются в медицинской практике — для восстановления после длительных тяжёлых заболеваний. Часто и анаболические стероиды применяются как допинг в спорте, что приводит к побочным действиям^[4]. Анаболические стероиды входят в список запрещенных препаратов ВАДА.

4.Антаци́ды

Антаци́ды (от др.-греч. ἀντι- — против, лат. acidus — кислый) — лекарственные препараты, предназначенные для лечения кислотозависимых заболеваний желудочно-кишечного тракта посредством нейтрализации соляной кислоты, входящей в состав желудочного сока.

Клиническое использование

Согласно современным взглядам, антациды не являются препаратами выбора при лечении язвенной болезни желудка, двенадцатиперстной кишки, хронических гастритов, гастроэзофагеальной рефлюксной болезни и большинства других кислотозависимых заболеваний. Исключение составляет функциональная диспепсия (её неспецифический и язвенноподобный варианты). В то же время, антациды рекомендуется применять при лекарственной терапии всех кислотозависимых заболеваний в следующих ситуациях:

· на начальных стадиях кислотозависимых заболеваний — как основного средства;

· при лечении антисекреторными препаратами, как дополнительного средства (в частности, для нейтрализации кислоты во время «ночного кислотного прорыва»^[3]);

· для устранения или снижения интенсивности изжоги и загрудинной боли или боли в эпигастральной области как при проведении основного курса терапии, так и в период ремиссии, в качестве симптоматического средства.

Главное отличие антацидов от других кислотокорректирующих препаратов — быстрота кислотонейтрализации и, соответственно, более быстрый, но менее продолжительный терапевтический эффект. Иногда немаловажно, что антациды дешевле антисекреторных препаратов.

Всасывающиеся антациды

Всасывающиемися (растворимыми) называют такие антациды, которые или сами, или продукты их реакции с соляной кислотой растворяются в крови. Отличительная особенность — быстрое снижение кислотности после приёма препарата, но при этом также кратковременность действия и значительное количество отрицательных побочных эффектов, из-за которых всасывающиеся антациды сегодня считаются менее предпочтительными по сравнению с невсасывающимися^[4].

Нейтрализация соляной кислоты всасывающимися антацидами сопровождается образованием углекислого газа, который провоцирует гастроэзофагеальные рефлюксы, а также растягивает желудок, вызывая секрецию кислоты. Всасывающиеся антациды часто вызывают кислотный рикошет — повышение кислотопродукции желудка после окончания действия препарата.

Кроме того, всасывание в кровь бикарбонатов может привести к развитию системного алкалоза.

К всасывающимся антацидным препаратам относятся:

· пищевая сода (бикарбонат натрия, NaHCO₃);

· жженая магнезия (окись магния, MgO);

· карбонат кальция основной (CaCO₃);

· карбонат магния основной (4MgCO₃·Mg(OH)₂·4H₂O или 4MgCO₃·Mg(OH)₂·5H₂O)^[5];

· «смесь Бурже» (смесь бикарбоната, сульфата и фосфата натрия);

· препараты «Ренни», «Тамс», «Эндрюс антацид» (смесь карбоната кальция и карбоната магния)^[6].

Кислотный рикошет

Под термином «кислотный рикошет» понимается увеличение кислотопродукции после окончания действия лекарственных препаратов, предназначенных для уменьшения кислотности в желудочно-кишечном тракте.
обенно часто кислотный рикошет возникает при приёме всасывающихся антацидов, как реакция на слишком быстрое ощелачивание среды в желудке, которое активизирует секрецию соляной кислоты. Через некоторое время после приёма препарата кислотность желудка повышается и может достигать 1/3 от максимального выброса. Такая секреция является результатом стимуляции продуцирования гастрина из G-клеток, а также прямым влиянием катионов кальция на париетальные клетки. Поэтому не рекомендуется использовать содержащие кальций антациды в ночное время, когда кислотный рикошет не может быть нейтрализован приёмом пищи^[7].

Невсасывающиеся антациды

Невсасывающиеся антацидные препараты содержат гидроокись алюминия, фосфат алюминия, гидроокись магния, трисиликат магния^[7]. Они начинают действовать несколько позже, чем всасывающиеся, но продолжительность их действия больше и достигает 2,5 — 3 часов. Они обладают буферностью в отношении продуцируемой желудком кислоты и способны в течение этого времени поддерживать кислотность в пределах 3 — 4 рН.

Невсасывающиеся антациды подразделяются на следующие группы:

· алюминиевые соли фосфорной кислоты (наиболее известен из них «Фосфалюгель»; его кислотонейтрализующая способность зависит от уровня рН: чем выше кислотность, тем активнее действие этого препарата; при этом он не ощелачивает желудочное содержимое и не нарушает физиологических условий процесса пищеварения);

· алюминиево-магниевые антациды, к которым относятся:

o наиболее часто упоминаемый в официальных документах Минздравсоцразвития России антацид — комбинированное лекарственное средство «алгелдрат + магния гидроксид»^[8] (торговые марки: «Алмагель», «Алтацид», «Алюмаг», «Гастрацид», «Маалокс», «Маалукол» и «Палмагель»);

· алюминиево-магниевые с добавлением альгината («Топалкан», «Гевискон»)^[9][10]; благодаря участию альгинатов в формировании механического барьера, который предупреждает заброс кислого содержимого желудка в пищевод^[11], препараты этой группы используются, в основном, при лечении ГЭРБ;

· алюминиево-магниевые препараты с добавлением ветрогонного средства симетикон, применяемого для предотвращения метеоризма («Алмагель Нео»^[7][12], «Гестид», «Релцер»^[13]).

Антисекреторные препараты

В 1910 году Карл Шварц выдвинул постулат: «Нет кислоты — нет язвы»^[3]. В соответствии с этим постулатом многие из противоязвенных препаратов тем или иным способом снижают кислотность желудочного содержимого: или путём нейтрализации уже секретированной кислоты (такие препараты относятся к группе антацидов), или воздействуя угнетающим образом на механизмы секреции соляной кислоты. В гастроэнтерологии антисекреторными препаратами принято называть ингибиторы протонного насоса, Н₂-блокаторы и периферические М-холинолитики^[4].

М-холинолитики

М-холинолитики (синонимы: антихолинергические средства, М-холиноблокаторы) подразделяются на неселективные (или системные) и селективные. Неселективные воздействуют на все типы М-холинорецепторов, а селективные — только на определённые.

М-холинолитики являются одними из самых старых протовоязвенных средств. Исторически первые из них — препараты белладонны и атропин. Последний в прошлом был основным лекарством для лечения кислотозависимых заболеваний, однако его неизбирательное воздействие на имеющиеся во многих органах М-холинорецепторы порождает множество серьёзных побочных эффектов (тахикардия, сухость во рту, расстройства аккомодации, раздражительность, головная боль, нарушения сна). Не имеющий такого количества недостатков платифиллин заметно менее эффективен. Другие неселективные периферические М-холинолитики, такие как метоциния йодид, тоже обладают большим количеством побочных эффектов.

Из М-холинолитиков наиболее эффективным является селективный М₁-холинолитик пирензепин, который блокирует М₁-холинорецепторы на уровне интрамуральных ганглиев и, таким образом, тормозит стимулирующего влияние блуждающего нерва на секрецию соляной кислоты и пепсина, не оказывая ингибирующего воздействия на М-холинорецепторы слюнных желез, сердца и других органов. Пирензепин (единственный из М-холинолитиков) включён в рассматриваемую в данной статье группу A02B (код АТХ A02BX03). Однако по своим кислотоблокирующим свойствам он сильно проигрывает не только ингибиторам протонного насоса, но и Н₂-блокаторам и, не имея перед ними никаких преимуществ, он, как и другие М-холинолитики, в терапии кислотозависимых заболеваний применяются всё реже^[4].

H₂-блокаторы

H₂-блокаторы (синоним: блокаторы H₂-гистаминовых рецепторов) конкурентным образом воздействуют на гистаминовые Н₂-рецепторы, блокируя, тем самым, стимулирующее действие гистамина. Наиболее известны H₂-блокаторы: циметидин, ранитидин и фамотидин.

См. основную статью «Блокаторы H2-гистаминовых рецепторов».

Холинолитические средства

Холинолитические (антихолинергические) средства — вещества, блокирующие естественный медиатор ацетилхолин, подменяя его собою при попадании в организм в виду высокого сродства к холинергическим рецепторам мозга.

К холинолитическим средствам относят тропановые алкалоиды (атропин, скополамин и гиосциамин), содержащиеся в дурмане, красавке, белене, мандрагоре, скополии, дубоизии и в некоторых других растениях, а также антигистаминные препараты (прометазин, дифенгидрамин и др.) и некоторые лекарства для лечения паркинсонизма (например, тригексифенидил).

Тропановые алкалоиды

· атропин

· скополамин

· гиосциамин

Синтетические вещества

· Бенактизин

· Дицикломин

· N-Этил-3-пиперидил-бензилат

· N-Метил-3-пиперидил-бензилат

· Хинуклидил-3-бензилат, он же BZ — мощное химическое боевое средство (химическое оружие), ранее стоявшее на вооружении ряда западных стран

· Дитран

· EA-3167 — химическое боевое средство, более мощное, чем BZ.

· Апрофен (тарен)

· Тригексифенидил

· Дифенгидрамин

Противогрибковые средства

Различаются по следующим параметрам:

— По происхождению противогрибковых препаратов: природные или синтетические

— По спектру и механизму действия

— По противогрибковому эффекту: фунгицидные и фунгистатические

— По показаниям к применению: для лечения местных или системных грибковых заболеваний

— По способу приема: для приема внутрь, для парентерального введения, для наружного применения

По химической структуре противогрибковые препараты подразделяются:

1. Противогрибковые препараты из группы полиеновых антибиотиков: нистатин, леворин, натамицин, амфотерицин В, микогептин.
2. Противогрибковые препараты из группы производных имидазола: миконазол, кетоконазол, изоконазол, клотримазол, эконазол, бифоназол, оксиконазол, бутоконазол.
3. Противогрибковые препараты из группы производных триазола: флуконазол, итраконазол, вориконазол.
4. Противогрибковые препараты из группы аллиламинов (производные N-метилнафталина): тербинафин, нафтифин.
5. Эхинокандины: каспофунгин.
6. Препараты других групп: гризеофульвин, аморолфин, циклопирокс, флуцитозин.

Антикоагулянты

Антикоагулянты (от анти… и лат. coagulans, род. падеж coagulantis — вызывающий свёртывание) — химические вещеcтва и лекарственные средства, угнетающие активность свёртывающей системы крови и препятствующие образованию тромбов.

Действие антикоагулянтов

Антикоагулянты оказывают влияние на различные звенья процесса свёртывания крови. Различают антикоагулянты прямого действия (гепарин, гирудин и др.), понижающие активность тромбина в крови, и антикоагулянты непрямого действия (дикумарин, варфарин, неодикумарин, или пелентан, фенилин, синкумар и др.), нарушающие образование протромбина в печени, участвующего в свёртывании крови.

Применение антикоагулянтов

Антикоагулянты применяют при инфарктах миокарда и лёгких, тромботических и эмболических инсультах, тромбофлебитах и другие; профилактически — при атеросклерозе коронарных артерий, мозговых сосудов, ревматических митральных пороках сердца; в хирургии — для предупреждения образования тромбов в послеоперационном периоде; в гематологии — для использования с устройствами автоматического плазмафереза, для заготовки компонентов крови человека (эритроциты, тромбоциты, плазма).

Противопоказания

Язвенная и почечнокаменная болезни, заболевания печени, заболевания со склонностью к кровотечениям, беременность.

9. Противогли́стные сре́дства

Противогли́стные сре́дства (antihelminthica, синоним антигельминтные средства) химиотерапевтические средства для лечения заболеваний, вызываемых паразитическими червями и их личинками.

В современной медицинской практике в качестве П. с. используют главным образом синтетические вещества, относящиеся к разным классам химических соединений, например к производным фенола (дифезил, фенасал и др.), пиперазина (пиперазина адипинат), хлорированным углеводородом (хлоксил) и др. Из препаратов растительного происхождения в качестве П. с. используют в основном экстракт мужского папоротника густой, семя тыквы и эметина гидрохлорид.

Механизмы действия на гельминтов отдельных П. с. различны. Так, многие П. с. например ниридазол (амбильгар), дитразина цитрат, празиквантель (билтрицид), левамизол, влияют на разные стадии углеводного обмена в тканях гельминтов. Некоторые противоглистные средства, например битионол, нафтамон, пиперазин и др., вызывают паралич нервно-мышечной системы гельминтов. При приеме фенасала не только развивается паралич нервно-мышечной системы плоских червей, но и разрушаются их покровные ткани. Празиквантель нарушает обмен гликогена и вызывает спастический паралич мышц гельминтов, а экстракт мужского папоротника густой парализует мышечную систему гельминтов, очевидно вследствие разобщения процессов окислительного фосфорилирования. Механизмы действия ряда П. с. (серы очищенной, медамина) не изучены.

Эффективность П. с. при разных гельминтозах различна и определяется прежде всего биологическим видом паразитических червей и их локализацией в организме хозяина. Классификация П. с. основана на видовой чувствительности гельминтов к отдельным препаратам данной группы. В соответствии с этим среди П. с. выделяют препараты, применяемые преимущественно для лечения нематодозов (Нематодозы), цестодозов (Цестодозы) и трематодозов (Трематодозы), а также П. с. широкого спектра действия, которые эффективны в отношении разных видов гельминтов. Кроме того, П. с. иногда подразделяют на препараты, применяемые при гельминтозах пищеварительного тракта, и препараты, используемые для терапии тканевых гельминтозов.

Противоглистные средства, применяемые преимущественно при нематодозах. К этой группе относятся соли пиперазина, левамизол, нафтамон, пирантел, тиабендазол, медамин, кислород, дитразина цитрат и др. Из солей пиперазина в качестве П. с. используется главным образом пиперазина адипинат, который широко применяется для массовой дегельминтизации при аскаридозе и энтеробиозе, т.к. не требует предварительной подготовки больного, т.е. назначения соответствующей диеты, слабительных средств и др., а также отличается низкой токсичностью для человека и редко вызывает побочные эффекты. Такими же свойствами обладает левамизол, применяемый главным образом при аскаридозе. Кроме того, этот препарат действует как иммуностимулятор. Пирантел по спектру противоглистного действия превосходит пиперазин и отличается эффективностью не только при аскаридозе и энтеробиозе, но также при трихоцефалезе, анкилостомидозах и трихостронгилидозах. Нафтамон применяют главным образом при анкилостомозе. При отсутствии других П. с. этот препарат используют также при аскаридозе и трихоцефалезе. При трихоцефалезе более эффективен дифезил, близкий к нафтамону по химической структуре и свойствам. Тиабендазол назначают при некаторозе и стронгилоидозе, а также при трихинеллезе (одновременно с десенсибилизирующими средствами). Особенно эффективен тиабендазол в ранних стадиях трихинеллеза, т.к. он подавляет репродуктивную способность кишечных трихинелл. Этот препарат используют и для терапии ларвальных нематодозов, в частности токсокароза. Дитразина цитрат применяют преимущественно при филяриатозах, т.к. при аскаридозе и других кишечных нематодозах он мало эффективен. Относительно редко для лечения энтеробиоза используют серу очищенную, т.к. по эффективности она уступает, например, пиперазину, мебендазолу (вермоксу) и др. Кислород в качестве П. с. применяют также относительно редко. При введении в желудок он эффективен при аскаридозе, а при введении в прямую кишку — при трихоцефалезе.

Противоглистные средства, применяемые преимущественно при цестодозах. До появления синтетических П. с. для лечения цестодозов широко использовали экстракт мужского папоротника, отличающийся высокой токсичностью и требующий тщательной специальной подготовки больного (диета, назначение слабительных средств и др.). В современной медицинской практике для лечения цестодозов кишечника применяют в основном фенасал, обладающий высокой эффективностью при этих гельминтозах и не требующий специальной подготовки больных. Другие П. с. данной группы (семя тыквы, аминоакрихин) по эффективности при цестодозах значительно уступают фенасалу, поэтому их назначают реже.

Противоглистные средства, применяемые преимущественно при трематодозах. Препараты данной группы, исходя из особенностей их применения, можно условно разделить на П. с., используемые в терапии трематодозов печени (описторхоза, клонорхоза и фасциолеза), к которым относится хлоксил, и П. с., применяемые при шистосомозах, — антимонила-натрия тартрат и эметина гидрохлорид. Лечение препаратами этой группы проводится только в условиях стационара под тщательным врачебным контролем, т.к. в процессе применения таких препаратов требуются дополнительные лечебные мероприятия (например, после окончания приема хлоксила необходимо назначение желчегонных средств и проведение повторного дуоденального зондирования) или возможно развитие тяжелых побочных эффектов (например, при назначении антимонила-натрия тартрата и эметина гидрохлорида). В связи с этим для лечения трематодозов печени и шистосомозов используют в основном П. с. широкого спектра действия, отличающиеся не только высокой активностью при таких гельминтозах, но и относительно низкой токсичностью.

Противоглистные средства широкого спектра действия. К данной группе П. с. относятся ниридазол (амбильгар), битинол, мебендазол и празиквантель. Ниридазол эффективен при гельминтозах, вызываемых всеми видами шистосом, а также при дракункулезе. Битонол применяют при цестодозах и парагонимозе легких. Празиквантель назначают при шистосомозах и других трематодозах, а также при цестодозах и цистицеркозе. Мебендазол показан при нематодозах пищеварительного тракта. Он эффективен во всех стадиях развития трихинеллеза, при дракункулезе, ларвальных нематодозах. Некоторой эффективностью он обладает и при цестодозах кишечника, а также трематодозах печени.

10. Глюкокортико́иды

10. Глюкокортико́иды, или глюкокортикостеро́иды — общее собирательное название подкласса гормонов коры надпочечников, обладающих более сильным действием на углеводный, чем на водно-солевой обмен, и их синтетических аналогов. Функция: регуляция минерального, углеводного и белкового баланса.

Общие сведения

По строению все глюкокортикоиды являются стероидами. Основным и наиболее активным естественным глюкокортикоидом человека является кортизол, но это верно не для всех видов животных. Например, у крысы основным глюкокортикоидом является кортикостерон, а кортизола производится мало, и он малоактивен для тканей организма крысы. У человека наоборот: кортикостерон производится в очень малых количествах, и он малоактивен для тканей человеческого организма.

Физиологическая роль

Глюкокортикоиды обладают разносторонним действием на организм.

Влияние на обмен веществ

Глюкокортикоиды повышают уровень глюкозы в крови, увеличивают глюконеогенез из аминокислот в печени, тормозят захват и утилизацию глюкозы клетками периферических тканей, угнетают активность ключевых ферментов гликолиза, повышают синтез гликогена в печени и скелетных мышцах, усиливают катаболизм белков и уменьшают их синтез, повышают анаболизм жиров в подкожной жировой клетчатке и других тканях.

Кроме того, глюкокортикоиды оказывают также определённое минералокортикоидное действие — способствуют задержке катиона натрия, аниона хлора и воды, усилению выведения катионов калия и кальция.

Макролиды

13. Макролиды — группа лекарственных средств, большей частью антибиотиков, основой химической структуры которых является макроциклическое 14- или 16-членное лактонное кольцо, к которому присоединены один или несколько углеводных остатков. Макролиды относятся к классу поликетидов, соединениям естественного происхождения.

Также к макролидам относят:

· азалиды, представляющие собой 15-членную макроциклическую структуру, получаемую путем включения атома азота в 14-членное лактонное кольцо между 9 и 10 атомами углерода;

· кетолиды — 14-членные макролиды, у которых к лактонному кольцу при 3 атоме углерода присоединена кетогруппа.

Кроме этого, в группу макролидов номинально входит относящийся к иммунодепрессантам препарат такролимус, химическую структуру которого составляет 23-членное лактонное кольцо.

Макролиды относятся к числу наименее токсичных антибиотиков. Макролидные антибиотики являются одной из самых безопасных групп антимикробных препаратов и хорошо переносятся пациентами. При применении макролидов не отмечено случаев гемато- и нефротоксичности, развития хондро- и артропатий, токсического влияния на центральную нервную систему, фотосенсибилизацию, а ряд нежелательных лекарственных реакций, свойственных другим классам антимикробных препаратов, в частности анафилактические реакции, тяжелые токсико-аллергические синдромы и антибиотик-ассоциированная диарея, встречаются крайне редко.

Общие свойства

· преимущественно бактериостатическое действие;

· активность против грамположительных кокков (стрептококки, стафилококки) и внутриклеточных возбудителей (микоплазмы, хламидии, кампилобактерии и легионеллы);

· высокие концентрации в тканях (на порядки выше плазменных);

· отсутствие перекрестной аллергии с β-лактамами;

· низкая токсичность.

14. Антиагреганты (антитромбоцитарные средства)

Антиагреганты — препараты, препятствующие агрегации и адгезии.

Основные антиагреганты:

— ацетилсалициловая кислота (ингибирует циклооксигеназу, а значит, и образование тромбоксана А₂ в тромбоцитах);

— дипиридамол (ингибирует фосфодиэстеразу, что сопровождается увеличением содержания аденозина, сосудорасширяющим и аптиагрегантным эффектом);

— тиклопидин и клопидогрел (блокируют АДФ и препятствуют активации гликопротеиновых комплексов);

— иитегрины (иптегрилин, ламифибаи и др.) — ингибиторы гликопротеиновых рецепторов.

Ацетилсалициловая кислота (аспирин) успешно используется в медицинской практике почти сто лет. В 1953 г. Калган опубли-

ковал первое сообщение о применении аспирина для профилактики и лечения ИБС, с тех пор препарат прочно занимает лидирующее место среди антитромботических средств.

Аспирин необратимо ингибирует циклооксигеназу тромбоцитов и эндотелиальных клеток, подавляя образование тромбок-сана А₂, а в случае применения больших доз — простациклина. В течение 1 ч после однократного приема внутрь аспирин уменьшает способность тромбоцитов к агрегации. Поскольку зрелые тромбоциты ие продуцируют циклооксигеназу, антиагрегацион-ный эффект сохраняется на протяжении всего времени их существования, т. е. не менее 5 дней. Хотя антиагрегантное действие аспирина развивается быстро и отличается продолжительностью, он блокирует только один (связанный с образованием цик-лооксигеназы) механизм агрегации тромбоцитов.

Предполагают, что благоприятный эффект аспирина у боль ных с ИБС связан также с его влиянием на распространение коллагена в миокарде.

При отсутствии противопоказаний аспирин — обязательный компонент экстренной медицинской помощи в случае подозрения на острый коронарный синдром или инфаркт миокарда (глава 6).

При стабильном течении ИБС аспирин назначают по 100— 125 мг внутрь 1 раз в сутки через день; при обострении заболевания — по 250-325 мг 1 раз в сутки ежедневно.

При оказании экстренной помощи больным с острым коронарным синдромом незамедлительно дают разжевать 325-500 мг аспирина.

Для предотвращения ульцерогенного действия используют форму ацетилсалициловой кислоты, растворимую в кишечнике, в частности аспирин Кардио.

Аспирин принимают после еды и запивают большим количеством жидкости.

При лечении аспирином дополнительные меры контроля без специальных показаний не требуются.

Побочные эффекты: кровотечения, аллергические реакции (сыпь, анафилактический шок), бронхоспазм, желудочно-ки шечные расстройства (тошнота, рвота, боль в эпигастральной области). Вероятность диспепсических расстройств снижается при назначении аспирина в малых дозах или использовании таблеток, растворяющихся в кишечнике. Прием значительных доз аспирина потенцирует артериальную гипертензию.

Противопоказано назначение аспирина при внутреннем кровотечении, эрозивных заболеваниях желудочно-кишечного тракта, повышенной чувствительности к препарату.

Примечание. Чувствительность к антиагрегантному действию аспирина может быть существенно снижена.

Дипиридамол (курантил) по механизму действия является ингибитором фосфодиэстеразы; повышает содержание аденози-на в плазме, обладает сосудорасширяющими и антиагрегантны-ми свойствами,

Как показали исследования (ESPS-1, ESPS-2), по эффективности снижения развития ишемических транзиторных атак, инсультов и летальности при цереброваскулярной патологии дипиридамол близок к аспирину; при совместном их применении результативность лечения повышается.

Рекомендуют использовать дипиридамол в предоперационном периоде (в частности, перед АКШ) и у больных с протезами клапанов сердца для профилактики тромбоэмболии (в сочетании с варфарином).

Дипиридамол назначают внутрь по 75 мг 3-4 раза в сутки. При необходимости и хорошей переносимости препарата суточную дозу увеличивают до 450 мг.

Перед АКШ препарат назначают за 2 сут до операции с последующим переходом на аспирин.

Побочные эффекты: головная боль, головокружение, тошнота, дискомфорт и боли в эпигастральной области, сыпь.

При тяжелом стенозирующем атеросклерозе коронарных артерий и наличии значительного количества коллатералей возможно развитие синдрома обкрадывания.

Противопоказано назначение курантила при повышенной чувствительности к препарату, остром коронарном синдроме, инфаркте миокарда.

Тиклопидин (тиклид) — производное тиенопиридина, тормозит агрегацию и адгезию тромбоцитов, потенцированную АДФ, а также другими факторами (арахидоиовая кислота, коллаген, тромбин и пр.). Полагают, что тиклид взаимодействует с глико-протеиновыми рецепторами тромбоцитов GP Ilh/IIIa, а значит, блокирует агрегацию тромбоцитов и на ее конечной стадии.

Терапевтический эффект тиклида развивается лишь на 5-е сутки, поэтому препарат не используют в неотложных ситуациях.

Период полувыведения тиклида — примерно 96 ч, у пожилых пациентов этот показатель увеличен; антиагрегантное действие препарата сохраняется в течение 10 дней после его отмены.

Назначают внутрь по 250 мг 2 раза в сутки. Рекомендуется принимать препарат во время еды.

Побочные эффекты проявляются повышенной кровоточивостью, агранулоцитозом, тромбоцитопенией, лейкопенией, диареей, болью в животе, повышением активности трансаминаз, холе-статической желтухой, сыпью.

Противопоказано назначение тиклида при геморрагических диатезах, склонности к кровотечениям (язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, геморрагические инсульты), заболеваниях крови (при которых увеличивается время кровотечения), лейкопении, тромбоцитопении, агранулоцитозе в анамнезе, повышенной чувствительности к препарату.

Примечание. В первые 3 месяца лечения необходимо следить за показателями периферической крови (нейтропеиия, агранулоцитоз). Одновременное назначение тиклида с антикоагулянтами и антиагрегантами требует дополнительного контроля.

Следует предупреждать пациентов, что при появлении лихорадки, ангины, язвенных поражений слизистых оболочек полости рта они непременно должны поставить об этом в известность лечащего врача.

Клопидогрел(плавике) — производное тиенопиридина, по механизму действия близок к тиклопидину, но существенно эффективнее и безопаснее последнего.

Плавике преимущественно подавляет АДФ-индуцирован-ную агрегацию тромбоцитов и, вероятнее всего, влияет на их рецепторы GP ПЬ/Ша.

Назначают внутрь по 75 мг 1 раз в сутки (утром).

По данным крупного исследования CAPRIE, плавике эффек тивнее, чем аспирин, предупреждает развитие ишемического инсульта, инфаркта миокарда и снижает смертность от сердечнососудистых заболеваний.

Побочные эффекты наблюдаются реже, чем при использовании тиклида; важно, что клопидогрел, по-видимому, не вызывает нейтропению.

Противопоказания аналогичны таковым у тиклопидина.

Диуретики

15. Диуретики (от греч. διούρησις — мочеиспускание; мочегонные средства) — средства различной химической структуры, тормозящие в канальцах почек реабсорбцию воды и солей и увеличивающие их выведение с мочой; повышающие скорость образования мочи и таким образом уменьшающие содержание жидкости в тканях и серозных полостях. Диуретики, снижающие реабсорбцию натрия,

Источник: cyberpedia.su

Бета-адреностимуляторы[править | править код]

Препараты этой группы использовали при многих состояниях, но сегодня их основное применение — устранение бронхоспазма у больных с бронхиальной астмой и ХОЗЛ.

Адреналин стали впервые использовать в качестве бронходилататора в начале XX века. Эфедрин вошел в западную медицину в 1924 г., хотя в Китае он применялся до этого в течение нескольких тысяч лет (Chen and Schmidt, 1930). Следующим крупным шагом стала разработка в 1940-х гг. избирательного β-адреностимулятора изопреналина: появилась возможность применять при бронхиальной астме лекарственное средство, не обладающее а-адреностимулирущей активностью и соответствующими побочными эффектами. Наконец, были получены избирательные β2-адреностимуляторы — еще более ценные в терапевтическом отношении препараты. К их достоинствам относится высокая биодоступность при приеме внутрь, отсутствие а-адреностимулирущей активности и низкий риск побочных эффектов на сердечно-сосудистую систему.

Бета-адреностимуляторы применяют для повышения частоты и силы сердечных сокращений. Их хронотропное действие важно для экстренного купирования таких аритмий, как пируэтная тахикардия, резкая брадикардия и АВ-блокада (гл. 35), а инотропное — в ситуациях, когда важно повысить сократимость сердца. Клиническое применение препаратов этой группы рассматривается ниже.

Изопреналин[править | править код]

Этот препарат (табл. 10.1) представляет собой мощный неизбирательный β-адреностимулятор с очень низким сродством к а-адренорецепторам.

Фармакологические свойства. На рис. 10.2 приведены изменения некоторых показателей гемодинамики, возникающие у человека в ответ на в/в инфузию изопреналина. ОПСС снижается, прежде всего за счет расширения мышечных сосудов, но также — почечных и брыжеечных сосудов. Диастолическое АД уменьшается, систолическое может оставаться прежним или повышаться, среднее — обычно снижается. Сердечный выброс повышается в связи с положительным инотропным и хронотропным эффектом изопреналина, с одной стороны, и со снижением посленагрузки — с другой. При введении изопреналина возможны сердцебиение, синусовая тахикардия и аритмии. У животных высокие дозы изопреналина вызывают некроз миокарда.

Изопреналин вызывает расслабление почти всех гладких мышц (особенно если они находятся в состоянии высокого тонуса), однако наиболее выражено его действие на бронхи и ЖКТ. Он предупреждает или устраняет бронхоспазм; кроме того, его эффект при бронхиальной астме может быть обусловлен и подавлением вызванного антигенами высвобождения гистамина и других медиаторов воспаления. Такое действие свойственно и избирательным β2-адреностимуляторам.

Фармакокинетика. Изопреналин легко всасывается при приеме внутрь или ингаляции в виде аэрозоля. Он инактивируется КОМТ — прежде всего в печени, но также и в других тканях. МАО на него действует слабо, а симпатическими нейронами он не захватывается в такой степени, как адреналин и норадреналин. В связи со всеми этими особенностями длительность действия изопреналина несколько больше, чем адреналина, но все равно невелика.

Побочные эффекты. Часто наблюдаются сердцебиение, тахикардия, головная боль, приливы. Возможны нарушения ритма сердца, особенно у больных ИБС.

Применение. Изопреналин применяют при экстренных состояниях для повышения ЧСС у больных с резкой брадикардию или полной АВ-блокадой — особенно как временную меру це ред установкой электрокардиостимулятора или при пируэтной тахикардии. При бронхиальной астме и шоке вместо изопреналина в настоящее время используют другие препараты (гл. 28)

Добутамин[править | править код]

По химической структуре добутамин сходен с дофамином, однако у него имеется крупный ароматический радикал при аминогруппе (табл. 10.1). Физиологические эффекты добутамина обусловлены его прямым действием на α- и β-адренорецепторы, а не повышением высвобождения норадреналина из симпатических окончаний и не влиянием на дофаминовые рецепторы. Вначале считали, что добутамин — это сравнительно избирательный β1-адреностимулятор, однако теперь доказано, что механизмы его действия сложнее. У молекулы добутамина имеется хиральный центр, и поэтому существуют его оптические изомеры. Используемый в клинике препарат представляет собой рацемическую смесь из лево- и правовращающего изомеров (Ruffolo et al., 1981): /-добутамин — мощный α1-адреностимулятор, способный вызвать резкое повышение АД (Ruffolo and Yaden, 1983V напротив, d-добутамин — мощный α1-адреноблокатор подавляющий реакцию на /-добутамин. Таким образом конечная реакция на добутамин обусловлена влиянием обоих изомеров на β-адренорецепторы; d-добутамин примерно в 10 раз более активный бета-адреностимулятор,чем /-добутамин. Бета-адреноблокирующей активностью,видимо, не обладает ни один из изомеров.

Фармакологические свойства. Сердечно-сосудистая система. Как уже говорилось, применяемый в клинике добутамин — это рацемическая смесь, и поэтому его влияния на сердечно-сосудистую систему складываются из эффектов обоих изомеров. В отличие от изопреналина, добутамин обладает более выраженным инотропным, чем хронотропным действием. Причина этого не известна. Возможно, дело в том, что ОПСС под действием добутамина не изменяется; не исключено также, что в инотропном эффекте добутамина участвуют α1-адренорецепторы. В дозах, оказывающих одинаковый инотропный эффект, добутамин меньше влияет на частоту разрядов синусового узла, чем изопреналин. На АВ- и внугрижелудочковое проведение оба препарата действуют одинаково.

Инфузия животным добутамина со скоростью 2,5— 15 мкг/кг/мин приводит к повышению сократимости миокарда и сердечного выброса. ОПСС меняется маловидимо, из-за того, что обусловленное α1-адренорецеп-торами сужение сосудов компенсируется опосредованным β2-адренорецепторами расширением (Ruffolo, 1987), При скоростях инфузии меньше 20 мкг/мг/мин ЧСС возрастает незначительно. Инфузия добутамина на фоне β-адреноблокаторов не вызывает повышения сердечного выброса, но приводит к росту ОПСС. Это еще раз подтверждает, что добутамин оказывает некоторое стимулирующее влияние на сосудистые α-адренорецепторы.

Побочные эффекты. У некоторых больных добутамин вызывает резкое повышение АД и ЧСС, требующее снижения скорости инфузии. Вероятность повышения АД выше у больных с артериальной гипертонией в анамнезе. Поскольку добутамин улучшает АВ-проведение, при мерцательной аритмии он может привести к чрезмерному повышению частоты сокращений желудочков. Для профилактики этого осложнения назначают, например, дигоксин. Иногда добутамин вызывает желудочковые экстрасистолы. Как и другие инотропные средства, он может привести к увеличению зоны инфаркта из-за повышения потребности миокарда в кислороде; это всегда надо учитывать при принятии решения о назначении добутамина. Не известно, насколько эффективно применять добутамин на протяжении более нескольких суток. Есть данные о развитии к нему устойчивости (Unverferth et al., 1980).

Показания и применение. Добутамин применяют коротким курсом при декомпенсированной сердечной недостаточности I после операций на сердце, на фоне тяжелой хронической сердечной недостаточности, при инфаркте миокарда. В таких случаях он повышает ударный объем и сердечный выброс, как правило, без выраженного увеличения ЧСС и существенных изменений АД и ОПСС (впрочем, как уже говорилось, у некоторых больных возможен резкий подъем ЧСС и АД). Данных о его влиянии на долгосрочный прогноз мало. При ИБС по строгим показаниям применяют добутаминовую стресс-ЭхоКГ (Madu et al. 1994): вызванная добутамином повышенная нагрузка на миокард позволяет выявить очаги нарушений.

Т1/2 добутамина составляет примерно 2 мин. Основные пути метаболизма — конъюгация и превращение в З-О-метилдобутамин. Эффект развивается быстро, поэтому насыщающая доза не нужна, а стационарная концентрация достигается через 10 мин после начала инфузии. Для повышения сердечного выброса обычно проводят инфузию со скоростью 2,5—10 мкг/кг/мин, хотя иногда требуется и большая скорость. В целом скорость и длительность инфузии индивидуальны и зависят от клинического состояния и параметров гемодинамики.

Бета2-адреностимуляторы[править | править код]

Некоторые из основных побочных эффектов, возникающих при назначении β-адреностимуляторов больным бронхиальной астмой, обусловлены стимуляцией β1-ад-ренорецепторов сердца. В связи с этим были разработаны препараты, действующие преимущественно на β2-адренорецепторы. Однако избирательность их не абсолютна, и в высоких дозах они действуют на оба подтипа β-адренорецепторов.

Еще один подход к повышению эффективности β2-адреностимуляторов при бронхиальной астме — это получение препаратов с меньшей скоростью метаболизма и большей биодоступностью при приеме внутрь (по сравнению с катехоламинами). Это достигается путем гидроксилирования в положениях 3 и 5 бензольного кольца или замены гидроксильной группы в положении 3 на иную группу. Так были получены орципреналин, сальбутамол и тербуталин. Все эти препараты не инактивируются КОМТ. Замены на крупные радикалы в аминогруппе катехоламинов приводят к повышению активности в отношении β-адренорецепторов, снижению активности в отношении а-адренорецепторов и уменьшению чувствительности к МАО (Nelson, 1982).

Наконец, для преимущественной стимуляции β2-адренорецепторов бронхов используют ингаляцию малых доз упомянутых препаратов в аэрозолях. Обычно это приводит к выраженному действию на данные рецепторы при очень низких сывороточных концентрациях препаратов (Newhouse and Dolovich, 1986). При этом в меньшей степени стимулируются β1-адренорецепторы сердца и β2-адренорецепторы скелетных мышц (активация последних приводит к тремору, что ограничивает прием препаратов внутрь).

Ингаляция β-адреностимуляторов обычно дает очень быстрый (в течение минут) эффект. Есть и препараты с замедленным действием, например сальметерол. При п/к введении бета-адреностимуляторов расширение бронхов также наступает быстро, но при приеме внутрь максимальный эффект может быть достигнут лишь через несколько часов. Действие ингалируемых препаратов зависит от попадания их в дистальные отделы дыхательных путей — что, в свою очередь, определяется размерами частиц и параметрами дыхания (скоростью воздушного потока на вдохе, дыхательным объемом, временем задержки дыхания, сопротивлением дыхательных путей и др.; Newhouse and Dolovich, 1986). Лишь 10% ингалируемых препаратов попадает в легкие, остальная часть заглатывается и затем всасывается из ЖКТ. Для эффективности ингаляционной терапии необходимо, чтобы больной был обучен правильно ее проводить. Многие же больные, особенно старики и дети, этого не умеют — часто из-за того, что недостаточное внимание уделяют их обучению (Kelly, 1985; Newhouse and Dolovich, 1986). В таких случаях могут помочь буферные насадки (гл. 28).

Считается, что основной механизм действия β-адреностимуляторов при бронхиальной астме — это активация бета-адренорецепторов бронхов, бронходилатация и снижение сопротивления дыхательных путей. Однако есть данные о том, что бета-адреностимуляторы подавляют также высвобождение лейкотриенов и гистамина из тучных клеток легких (Hughes et al., 1983), усиливают восходящий ток слизи, снижают проницаемость сосудов микроциркуляторного русла и, возможно, ингибируют фосфолипазу Ц (Seale, 1988). Вклад всех этих механизмов в терапевтический эффект p-адреностимуляторов уточняется, но уже сейчас ясно, что воспаление бронхов играет роль в их повышенной реактивности (гл. 28). Значит, важную роль в лечении бронхиальной астмы могут играть противовоспалительные средства (например, ингаляции глюкокортикоидов). Применение β-адреностимуляторов при этом заболевании подробнее рассматривается в гл. 28.

Орципреналин. Орципреналин, тербуталин, фенотерол — это резорцинолы, имеющие гидроксильные группы в положениях 3 и 5 бензольного кольца (катехолы — в положениях 3 и 4; см. табл. 10.1). Поэтому они устойчивы к КОМТ, и их биодоступность при приеме внутрь достаточно высока — 40%. Элиминация происходит путем конъюгирования с глюкуроновой кислотой и последующим выведением почками. Орципреналин считается избирательным β2-адреностимулятором, хотя эта избирательность у него, видимо, меньше, чем у сальбутамола и тербуталина. Эффект развивается через несколько минут и длится несколько часов после ингаляции. После приема внутрь эффект развивается медленнее, а длится 3—4 ч. Орципреналин используют при приступах бронхиальной астмы и для длительного лечения при ХОЗЛ (гл. 28).

Тербуталин. Это избирательный β2-адреностимулятор, используемый в качестве бронходилататора. Будучи производным резорцинола, он устойчив к КОМТ и поэтому эффективен при введении не только п/к и путем ингаляции, но и внутрь. После ингаляции или парентерального введения эффект развивается быстро; он длится в течение 3—6 ч после ингаляции. При приеме внутрь эффект может наступить лишь через 1—2 ч. Тербуталин используют при приступах бронхиальной астмы и для длительного лечения при ХОЗЛ. Препараты тербуталина для парентерального введения применяют в экстренных ситуациях при астматическом статусе (гл. 28).

Сальбутамол. Это также избирательный β2-адреностимулятор, по фармакологическим свойствам и показаниям сходный с тербуталином. Его вводят путем ингаляции или внутрь. При ингаляции он в пределах 15 мин вызывает значительное расширение бронхов, и его эффект длится 3—4 ч. Сальбутамол значительно меньше влияет на сердечно-сосудистую систему, чем изопреналин (при ингаляции в дозах, вызывающих одинаковое расширение бронхов).

Изоэтарин. Эго первый из бета2-адреностимуляторов, который начали широко применять при обструктивных заболеваниях легких. В то же время его избирательность меньше, чем более современных средств, и он, будучи катехоламином (табл. 10.1), метаболизируется КОМТ (хотя и устойчив к МАО). Поэтому его назначают только в ингаляциях для купирования острого бронхоспазма.

Пирбугерол. Это относительно избирательный β2-адреностимулятор, отличающийся отсальбутамола только заменой бензольного кольца на пиридиновое (Richards and Brogden, 1985). Его назначают в ингаляциях, обычно каждые 4—6 ч.

Битолтерол. Это новый β2-адреностимулятор, у которого катехоловые гидроксильные группы защищены от действия КОМТ путем этерификации с 4-метилбензоатом. Эстеразы легких и других тканей гидролизуют его до активной формы (колтерола, или тербутилнорадреналина; табл. 10.1). На животных показано, что в легких активность таких эстераз выше, чем в других тканях, например в сердце (Nelson, 1986; Friedel and Brogden, 1988). Длительность эффекта битолтерола после ингаляции составляет 3—6 ч.

Фенотерол. Эффект этого β2-адреностимулятора развивается после ингаляции быстро и длится 4—6 ч. В США он не выпускается. Данные о возможной связи приема фенотерола с повышенной смертностью от бронхиальной астмы, полученные в Новой Зеландии, противоречивы (Pearce et al., 1995; Suissa and Ernst, 1997).

Формотерол. Это препарат длительного действия: через несколько минут после ингаляции он вызывает выраженное расширение бронхов, сохраняющееся до 12 ч (Faulds et al., 1991). В этом его главное преимущество перед другими бета2 — адреностимуляторами — особенно при ночных приступах бронхиальной астмы. В США он не выпускается.

Прокатерол. Эффект этого β2-адреностимулятора развивается после ингаляции быстро и длится около 5 ч. В США он не выпускается.

Сальметерол. Это препарат длительного (около 12 ч) действия. Однако эффект его после ингаляции развивается сравнительно медленно, и поэтому для быстрого купирования приступов бронхиальной астмы он не подходит (Lotvall and Svedmyr, 1993; Brogden and Faulds, 1991).

Ритодрин. Этот избирательный β-адреностимулятор был разработан как средство для расслабления мускулатуры матки, однако по своим фармакологическим свойствам он во многом сходен с другими препаратами данной группы. При приеме внутрь он всасывается быстро, хотя и недостаточно полно (на 30%), и на 90% выводится с мочой в виде неактивных конъюгатов. При в/в введении 50% препарата выводится с мочой в неизмененном виде. Фармакокинетика его сложна и изучена недостаточно, особенно у беременных.

Применение. Ритодрин и некоторые другие β2-адреностимуляторы вводят в/в по строгим показаниям при угрозе преждевременных родов (King et al., 1988). Однако существенного снижения перинатальной смертности при их применении не выявлено, а материнская смертность может даже возрастать (The Canadian Preterm Labor Investigators Group, 1992; Higby et al., 1993; Johnson, 1993). Впрочем, учитывая современные достижения в ведении недоношенных детей, можно полагать, что имеющиеся статистические методы недостаточно чувствительны для того, чтобы выявить небольшие, но все же важные положительные эффекты. При угрозе преждевременных родов применяют и некоторые другие средства (Bossmar, 1998; Norwitz et al., 1999), например препараты магния. Есть данные о токолитическом действии индометацина, однако для него пока не установлено соотношение пользы и риска (Panter et al., 1999). Такое действие оказывают и антагонисты кальция, но их влияние на долгосрочный прогноз также не выяснено (Carret al., 1999; гл. 32). Побочные эффекты β2-адреностимуляторов. Основные из этих эффектов связаны с чрезмерной активацией β-адренорецепторов. Особенно велик их риск при сердечно-сосудистых заболеваниях, но его можно снизить путем назначения препаратов в виде ингаляций.

Сравнительно частый побочный эффект бета2-адреностимуляторов — тремор. Со временем он обычно уменьшается (то есть развивается привыкание); пока не известно, связано ли это с десенситизацией бета2-адреноре-цепторов скелетных мышц или с адаптацией на уровне ЦНС. Тремор можно облегчить, начиная прием препаратов внутрь с малых доз и постепенно увеличивая их по мере развития привыкания. Бета2-адреностимуляторы, особенно при приеме внутрь или парентеральном введении, могут вызвать тревожность и беспокойство, что ограничивает их применение.

Частый побочный эффект при системном введении β2-адреностимуляторов — тахикардия. В то же время известно, что положительный хронотропный эффект катехоламинов опосредован активацией β1-адренорецепторов, и поэтому механизм вызываемой β2-адреностимуляторами тахикардии пока не ясен. Возможно, активация сердечных β2-адренорецепторов тоже может приводить к повышению ЧСС. Не исключено также, что тахикардия обусловлена рефлексами, возникающими в ответ на опосредованное β2-адренорецепторами снижение ОПСС. При тяжелом приступе бронхиальной астмы β2-адреностимуляторы могут, напротив, вызвать снижение ЧСС -предположительно благодаря улучшению показателей дыхания и, как следствие, снижению симпатических тонических влияний на сердце. У больных без заболеваний сердца β2-адреностимуляторы редко вызывают аритмию или ишемию миокарда, однако риск этих осложнений гораздо выше у больных ИБС или с уже имеющейся аритмией. Кроме того, вероятность сердечно-сосудистых осложнений повышена у принимающих ингибиторы МАО.

При начале лечения β2-адреностимуляторами приступа бронхиальной астмы возможно снижение Ра02. Оно может быть обусловлено вызванным этими препаратами расширением сосудов легких, приводящим к еще большему нарушению вентиляционно-перфузионного отношения. Обычно этот эффект выражен незначительно и вскоре проходит, но при необходимости можно назначить ингаляцию кислорода. У женщин, получающих ритодрин или тербуталин в связи с угрозой преждевременных родов, описан тяжелый отек легких.

Данные ряда эпидемиологических исследований свидетельствуют о возможной связи между длительный приемом β-адреностимуляторов и риском смерти или критических состояний при бронхиальной астме (Suissa et al., 1994). Делать из этих исследований однозначные выводы трудно, однако вопрос о постоянном приеме β2-адреностимуляторов при бронхиальной астме явно не прост. Известно и хорошо изучено, как in vivo, так и in vitro, привыкание к адренергическим средствам (гл. 6). Длительное системное применение β-адреностимуляторов во многих органах сопровождается снижением плотности β-адренорецепторов, а следовательно, и уменьшением реакций на данные препараты. Впрочем, у большинства больных бронхиальной астмой такое привыкание не приводит к снижению терапевтического эффекта — если, конечно, они не используют чрезмерно высокие дозы β-адреностимуляторов в течение длительного времени (Jenne, 1982; Tattersfield, 1985).

Есть данные о том, что постоянное употребление β2-адреностимуляторов может еще больше повышать реактивность бронхов, тем самым затрудняя лечение бронхиальной астмы (Lipworth and McDevitt, 1992; Hancox et al., 1999). He известно, повышается ли риск такого осложнения при использовании препаратов длительного действия или высоких доз (Beasley et al., 1999). Как бы то ни было, при решении вопроса о назначении β2-адреностимуляторов на длительный срок необходимо подумать о дополнительной или иной терапии (например, об ингаляциях глюкокортикоидов).

У животных высокие дозы β-адреностимуляторов вызывают некроз миокарда. Их парентеральное введение может также приводить к повышению концентраций в плазме глюкозы, молочной кислоты и свободных жирных кислот и к понижению концентрации К+. Последний эффект очень важен при заболеваниях сердца, особенно у принимающих сердечные гликозиды и диуретики. При сахарном диабете β-адреностимуляторы могут усугублять гипергликемию, и порой бывает необходимым повышать дозу инсулина. Риск всех этих побочных эффектов гораздо ниже при ингаляциях, чем при парентеральном введении или приеме внутрь.

Бета-3 адренорецепторы[править | править код]

Бета-3 адренорецепторы локализованы в стенках мочевого пузыря, а также на адипоцитах бурой жировой ткани. В настоящее время разработан препарат мирабегрон, который является селективным стимулятором бета-3 рецепторов.

Источник: sportwiki.to

Адреностимуляторы и адреномиметики: место в терапии

В практике анестезиологии и интенсивной терапии доминирующим способом введения кардиотоников и вазопрессоров является в/в. Причем адреномиметики могут вводиться болюсно и применяться инфузионно. В клинической анестезиологии адреномиметики с преимущественно положительным инотропным и хронотропным действием применяются в основном при следующих синдромах:

синдроме низкого СВ, обусловленном недостаточностью левого или правого желудочка (ЛЖ или ПЖ) (эпинефрин, допамин, добутамин, изопротеренол);
гипотензивном синдроме (фенилэфрин, норэпинефрин, метоксамин);
брадикардии, при нарушениях проводимости (изопротеренол, эпинефрин, добутамин);
бронхоспастичеком синдроме (эпинефрин, эфедрин, изопротеренол);
анафилактоидной реакции, сопровождающейся гемодинамическими расстройствами (эпинефрин);
состояниях, сопровождающихся снижением диуреза (допамин, допексамин, фенолдопам).

Клинические ситуации, при которых следует использовать вазопрессоры, следующие:

снижение ОПС, вызванного передозировкой вазодилататоров или эндотоксиемией (эндотоксический шок);
использование ингибиторов фосфодиэстераз для поддержания необходимого перфузионного давления;
лечение недостаточности ПЖ сердца на фоне артериальной гипотензии;
анафилактический шок;
интракардиальный шунт справа налево;
экстренная коррекция гемодинамики на фоне гиповолемии;
поддержание необходимого перфузионного давления при лечении пациентов с дисфункцией миокарда, которая рефрактерна к инотропной и объемной терапии.

Существует множество протоколов, которые регламентируют использование кардиотоников или вазопрессоров в той или иной клинической ситуации.

Выше перечислены наиболее общие показания к использованию ЛС этого класса, но следует подчеркнуть, что каждому ЛС соответствуют и свои индивидуальные показания. Так, эпинефрин является ЛС выбора в случае острой остановки сердца — ЛС в этом случае помимо в/в инфузии вводят внутрисердечно. Незаменим эпинефрин при анафилактическом шоке, аллергическом отеке гортани, купировании острых приступов бронхиальной астмы, аллергических реакциях, развивающихся при применении лекарств. Но все-таки основным показанием к его применению является острая сердечная недостаточность. Адреномиметики в той или иной степени действуют на все адренорецепторы. Эпинефрин часто используется после кардиохирургических операций с ИК для коррекции дисфункции миокарда, обусловленной реперфузионным и постишемическим синдромом. Адреномиметики целесообразно использовать в случаях синдрома малого СВ на фоне низкого ОПС. Эпинефрин является ЛС выбора при лечении выраженной недостаточности ЛЖ. Следует подчеркнуть, что в этих случаях приходится использовать дозы, иногда в несколько раз превышающие 100 нг/кг/мин. В такой клинической ситуации для уменьшения чрезмерного вазопрессорного влияния эпинефрина его следует комбинировать с вазодилататорами (например, с нитроглицерином 25-100 нг/кг/мин). В дозе 10- 40 нг/кг/мин эпинефрин обеспечивает такой же гемодинамический эффект, как и допамин в дозе 2,5-5 мкг/кг/мин, но при этом вызывает меньшую тахикардию. Во избежание аритмии, тахикардии и ишемии миокарда — эффектов, развивающихся при применении больших доз, эпинефрин можно комбинировать с бета-блокаторами (например, с эсмололом в дозе 20-50 мг).

Допамин является ЛС выбора, когда необходима комбинация инотропного и вазоконстрикторного действия. Одним из значительных отрицательных побочных эффектов допамина при использовании больших доз ЛС является тахикардия, тахиаритмия и повышение потребности миокарда в кислороде. Очень часто допамин применяют в сочетании с вазодилататорами (нитропруссидом натрия или нитроглицерином), особенно при использовании ЛС в больших дозах. Допамин является ЛС выбора при сочетании недостаточности ЛЖ и сниженного диуреза.

Добутамин используют в качестве монотерапии или в сочетании с нитроглицерином при легочной гипертензии, поскольку в дозе до 5 мкг/кг/мин добутамин уменьшает легочное сосудистое сопротивление. Это свойство добутамина используют для уменьшения постнагрузки ПЖ при лечении правожелудочковой недостаточности.

Изопротеренол является ЛС выбора при лечении дисфункции миокарда на фоне брадикардии и высокого сосудистого сопротивления. Кроме того, это ЛС следует применять при лечении синдрома низкого СВ у больных с обструктивными заболеваниями легких, в частности у пациентов с бронхиальной астмой. Отрицательным качеством изопротеренола является его способность уменьшать коронарный кровоток, поэтому использование ЛС должно быть ограничено у больных с ИБС. Изопротеренол применяют при легочной гипертензии, поскольку это один из немногих агентов, вызывающих вазодилатацию сосудов малого крута кровообращения. В этой же связи его широко используют при лечении недостаточности ПЖ, обусловленной легочной гипертензией. Изопротеренол повышает автоматизм и проводимость сердечной мышцы, благодаря чему его используют при брадиаритмиях, слабости синусового узла, АВ блокадах. Наличие положительного хронотропного и батмотропного эффектов изопротеренола в сочетании со способностью расширять сосуды малого круга кровообращения сделало его ЛС выбора для восстановления ритма и создания наиболее выгодных условий функционирования ПЖ после трансплантации сердца.

Допексамин по сравнению с допамином и добутамином обладает менее выраженными инотропными свойствами. Напротив, диуретические свойства у допекса-мина выражены больше, поэтому его часто используют для стимуляции диуреза при септическом шоке. Кроме того, в этой ситуации допексамин применяют еще и для уменьшения эндотоксиэмии.

Фенилэфрин — наиболее часто используемый вазопрессор. Применяют его при коллапсе и гипотензии, связанных с понижением сосудистого тонуса. Кроме того, в сочетании с кардиотониками он используется при лечении синдрома низкого СВ для обеспечения необходимого перфузионного давления. С этой же целью применяется в случаях анафилактичекого шока в сочетании с эпинефрином и объемной нагрузкой. Характеризуется быстрым началом действия (1-2 мин), продолжительность действия после болюсного введения — 5 мин, терапию обычно начинают с дозы 50-100 мкг, а затем переходят на инфузию ЛС в дозе 0,1-0,5 мкг/кг/мин. При анафилактическом и септическом шоке дозы фенилэфрина для коррекции сосудистой недостаточности могут достигать 1,5-3 мкг/кг/мин.

Норэпинефрин помимо ситуаций, связанных с собственно гипотензией, назначают пациентам с дисфункцией миокарда, которая рефрактерна к инотропной и объемной терапии, для поддержания необходимого перфузионного давления. Норэпинефрин широко используется для поддержания АД при применении ингибиторов фосфодиэстераз с целью коррекции дисфункции миокарда, обусловленной недостаточностью ПЖ. Кроме того, адреномиметики применяются при анафилактоидных реакциях, когда отмечается резкое снижение системного сопротивления. Из всех вазопрессоров норэпинефрин начинает действовать наиболее быстро — эффект отмечается уже через 30 сек, продолжительность действия после болюсного введения — 2 мин, терапию обычно начинают с инфузии ЛС в дозе 0,05-0,15 мкг/кг/мин.

Эфедрин можно применять в клинических ситуациях, когда отмечается снижение системного сопротивления у больных с обструктивными заболеваниями легких, поскольку, стимулируя бета2-рецепторы, эфедрин вызывает бронходилатацию. Кроме того, в анестезиологической практике эфедрин применяют для повышения АД, особенно при спинальной анестезии. Широкое применение эфедрин нашел при миастении, нарколепсии, отравлениях наркотиками и снотворными. Эффект ЛС отмечается через 1 мин и длится после болюсного введения от 5 до 10 мин. Терапию обычно начинают с дозы 2,5-5 мг.

Метоксамин используют в ситуациях, когда необходимо быстро ликвидировать гипотензию, поскольку это чрезвычайно мощный вазоконстриктор. Характеризуется быстрым началом действия (1- 2 мин), продолжительность действия после болюсного введения — 5-8 мин, терапию обычно начинают с дозы 0,2-0,5 мг.

Гиперстимуляция альфа-рецепторов сосудов может привести к резкой гипертензии, на фоне которой может развиться геморрагический инсульт. Особенно опасно сочетание тахикардии и гипертензии, которые могут спровоцировать у больных ИБС приступы стенокардии, а у пациентов со сниженными функциональными резервами миокарда одышку и отек легких.

Возбуждая альфа-рецепторы, адреномиметики повышают внутриглазное давление, поэтому их нельзя использовать при глаукоме.

Применение высоких доз ЛС с альфа1-стимулирующим действием в течение длительного времени, а также небольших доз этих ЛС у пациентов с заболеваниями периферических сосудов может вызвать вазоконстрикцию и нарушение периферического кровообращения. Первым проявлением избыточной вазоконстрикции может быть пилоэрекция («гусиная кожа»).

При использовании адреномиметиков стимуляция бета2-рецепторов ингибирует высвобождение инсулина из клеток поджелудочной железы, что может привести к гипергликемии. Стимуляция альфа-рецепторов может сопровождаться повышением тонуса сфинктера мочевого пузыря и задержкой мочи.

Внесосудистое введение адреномиметиков может привести к некрозу и слущиванию кожи.

[2], [3], [4], [5], [6], [7]

Источник: ilive.com.ua