Чувствительность и специфичность афп

Альфа-фетопротеин (АФП)	Нейронспецифическая енолаза (NSЕ)
Хорионический гонадотропин (β-ХГЧ)	β2-микроглобулин
СА-125	SCC — антиген плоскоклеточной карциномы
СА-19-9	Раковый эмбриональный антиген (РЭА)
СА-15-3	Простато-специфический антиген общий (ПСА)
СА-242	Простато-специфический антиген свободн.(ПСА)

В настоящее время изменение уровней опухолевых маркеров широко используется в диагностике, лечении и при наблюдении за состоянием онкологических больных.

ухолевые маркеры — это специфические вещества, продуцируемые злокачественными клетками или клетками «хозяина» в ответ на появление онкозаболевания. Они представляют собой макромолекулы (в основном белки с углеводным или липидным компонентом), которые формируются внутри или на поверхности опухолевых клеток или же в результате индукции образуются в других клетках.

Опухолевые маркеры открывают новые возможности в лечении онкологических заболеваний. Они позволяют дифференцировать доброкачественные и злокачественные опухоли, определять стадию заболевания, проводить мониторинг течения заболевания и эффективности лечения, своевременно выявлять рецидив.

Скорость возрастания опухолевого маркера обычно позволяет сделать заключение о природе прогрессирования заболевания, в частности, о метастазировании. Отметим, что рецидивирование или метастазирование может быть обнаружено при помощи опухолевых маркеров более чем за 6 месяцев до клинической манифестации.

При этом именно динамика уровня маркера представляет больший интерес, нежели единичное значение уровня, взятое само по себе.

Кроме того, необходимо помнить, что специфичность отдельно определяемого маркера повышается при комбинировании с несколькими другими онкомаркерами.

В зависимости от чувствительности и специфичности к определенному виду опухоли маркеры делят на главные и второстепенные. Главным является маркер с высокой специфичностью и чувствительностью. Второстепенный (дополнительный) маркер имеет более низкую чувствительность и специфичность, но в комбинации с главным маркером повышает вероятность выявления опухоли. Как правило, по возрастанию его уровня обычно судят о рецидивировании заболевания.

Альфа-фетопротеин (АФП)

Показания к назначению:

• Выявление, мониторинг течения и эффективности терапии первичной гепатоцеллюлярной карциномы;
• Мониторинг, эффективность терапии и диагностика гермином;
• Выявление пороков развития плода (дефекты нервной трубки и брюшной стенки, синдром Дауна) и мониторинг состояния плода в течение беременности.

АФП — гликопротеин (содержит до 4% углеводов) с молекулярной массой 70 кДа. По составу аминокислот и их последовательности сходен с альбумином. Обладает высокой эстроген-связывающей способностью. При беременности АФП вырабатывается клетками желточного мешка, позднее — печенью эмбриона, а также клетками желудочно-кишечного тракта плода.

Для мониторинга антенатального периода важно тестирование АФП в сыворотке крови и амниотической жид­кости беременной. При этом значения АФП, существенно превышающие уровень нормы для данного срока беременности, свидетельствуют о дефекте нервной трубки плода. Аномально низкие значения АФП после 10 недель беременности могут свидетельствовать о синдроме Дауна.

В настоящее время постулированы следующие основные функции АФП при нормальном развитии плода:

• поддержание осмотического давления крови плода;
• предохранение плода от иммунной системы матери;
• связывание эстрогенов, содержащихся в материнском кровотоке;
• участие в органогенезе печени.

Нормальные значения АФП в сыворотке крови здорового человека не превыш. 10 нг/мл.

Повышенное содержание АФП обнаруживается при гепатоцеллюлярных карциномах и тератокарциномах желточного мешка яичника или яичек. При этом уровень АФП в сыворотке кро­ви (более 1 000 нг/мл) коррелирует с размером растущей опухоли и эффективностью терапии. Снижение концентрации АФП в крови после удаления опухоли или лечения до нормального значения служит благоприятным признаком. Повторное повышение уровня или недостаточное его снижение может свидетельствовать о рецидиве заболевания или наличии метастазов. При злокачественных опухолях молочной железы, бронхов, колоректальной карциноме у 9% пациентов с метастатическим поражением печени уровень АФП бывает повышен, обычно до 100 нг/мл, и практически никогда не превышает 500 нг/мл. В то же время у таких больных очень высок уровень РЭА. Поэтому сочетанное определение АФП и РЭА позволяет дифференцировать эти патологии с первичной гепатоцеллюлярной карциномой.

Определение АФП пригодно для скрининга гепатоцеллюлярной карциномы в группах риска, особенно на фоне постоянно возрастающей активности таких ферментов, как щелочная фосфатаза, γ-глутамилтрансфераза, глутаматдегидрогеназа и аспартатаминотрансфераза.

Умеренно повышенные уровни АФП нередко отмечаются при заболеваниях печени нераковой природы с интенсивной регенерацией ее тканей (в том числе при вирусных гепатитах).

Хорионический гонадотропин (β-ХГЧ)

Показания к назначению:

• ранняя диагностика беременности;
• мониторинг эффективности терапии и диагностика рецидивов трофобластических опухолей, хорионкарцином яичка или плаценты, хорионаденом, семином.

ХГЧ — гликопротеин, выделяемый синцитивным слоем трофобласта во время беременности. Состоит из двух субъединиц — альфа и бета, из которых бета-цепь специфична для данного гормона.
Ч поддерживает активность и существование желтого тела, принимая эту роль от ЛГ примерно через 8 дней после овуляции, является основным гормоном ранней беременности, стимулирующим развитие эмбриобласта. ХГЧ выделяется с мочой; обнаружение гормона в моче является простым тестом на наличие или отсутствие беременности. Определение ХГЧ в сыворотке используется для ранней диагностики и наблюдения за развитием беременности, выявления угрожающего выкидыша и другой патологии беременности (в первую очередь в группе риска). Самая высокая концентрация ХГЧ во время беременности достигается к 8-10 недели гестации, затем она постепенно понижается вплоть до дня родов. Исчезает из организма в течении первой недели после родов. Более высокая концентрация β-ХГЧ имеет место при многоплодной беременности.

Снижение содержания ХГ наблюдается при внематочной беременности и угрожающем выкидыше (ниже, чем при нормальной беременности). У мужчин и небеременных женщин повышение уровня ХГ является верным признаком наличия злокачественной опухоли.

Повышение концентрации ХГ обнаруживают при пузырном заносе, хорионкарциноме, семиномах, тератомах яичника и яичек, у больных раком легкого (14% случаев), при раке желудочно-кишечного тракта (до 60%), органов мочеполовой системы (30%), при раке толстой и прямой кишки (25-77% в зависимости от размеров опухоли). Трофобластические неоплазмы, как доброкачественные, так и злокачественные, вызывают увеличение содержания ХГЧ.
ибольшее количество ХГ вырабатывается при хорионэпителиоме — наиболее злокачественной опухоли. Необходимо отметить, что, наряду с высокой злокачественностью, хорионэпителиома является одной из немногих локализаций опухолей, которая при условии своевременной диагностики и химиотерапевтического лечения может привести к полному излечению (в 95% случаев) при отсутствии метастазов и (в 83%) у больных с метастазами. Чувствительность данного маркера при карциноме яичка и плаценты — 100%, при хорионаденоме — 97%, при несеминоматозных герминомах — 48 — 86%, при семиномах – 7 — 14%.

Раковый антиген 125 (СА 125)

Показания к назначению:

• мониторинг течения и эффективности терапии серозной карциномы яичника.

Раковый антиген 125 — это гликопротеин с молекулярной массой 200 кДа, представляет собой дифференцировочный антиген, который происходит из дериватов целомического эпителия тканей плода. СА-125 — присутствует в плевре, брюшине, перикарде, эпителии бронхов, эпителии труб и шейки матки.

Повышенный уровень СА 125 наблюдается в сыворотке крови больных раком яичников. Од­нако значительное повышение его наблюдается и при опухолях желудочно-кишечного тракта, карциноме бронхов, карциноме молочной железы. Иногда уровень СА 125 бывает повышен при воспалительных процессах, захватывающих придатки, и при доброкачественных гинекологических опухолях. Отмечают незначительное повышение этого маркера при беременности, при аутоиммунных заболеваниях, гепатите, хроническом панкреатите и циррозе печени.

Углеводный антиген 19-9 (СА 19-9)

Показания к назначению:

• диагностика карциномы поджелудочной железы.

После РЭА является вторым по важности маркером для диагностики карциномы желудка. Возможно применение для дифференциальной диагностики карциномы поджелудочной железы и панкреатита. Для ранней диагностики карциномы поджелудочной железы не пригоден.

Углеводный антиген СА 19-9 представляет собой гликопротеин с молекулярной массой 10 кДа. СА 19-9 обнаруживают в эпителии желудочно-кишечного тракта плода. Незначительные концентрации обнаруживают в слизистых клетках у взрослых людей, а также в поджелудочной железе, печени, легких.

Повышение концентрации СА 19-9 в сыво­ротке крови наблюдается при карциноме подже­лудочной железы, однако, корреляции между концентрацией СА 19-9 и массой опухоли нет. Отметим, что если у больных его уровень превышает 10 000 Ед/мл, то практически у всех из них имеются отдаленные метастазы. Данный онкомаркер выводится исключительно с желчью. В связи с этим, даже незначительный холестаз может быть причиной существенного повышения уровня СА 19-9. В этих случаях необходим кон­троль активности -глутамил­трансферазы и щелочной фосфатазы. Полезно его определение в некоторых РЭА-отрицательных случаях карци­номы толстого кишечника.

Уровень СА 19-9 может быть повышен при воспалительных процессах желудочно-кишечно­го тракта и печени (обычно до 100 Ед/мл, реже до 500 Ед/мл), при муковисцедозе.

Раковый антиген 15-3 (СА 15-3)

Показания к назначению:

• мониторинг течения заболевания и эффективности терапии при карциноме молочной железы.

Опережает проявление клинических симптомов на несколько месяцев.

Раковый антиген СА 15-3 представляет собой муциноподобный гликопротеин с молекулярной массой 300 кДа.

Высокие концентрации СА 15 — 3 обнаруживаются с высокой специфичностью при карциноме молочной железы. При опухолях яичников, шейки матки и эндометрия повышение уровня этого маркера наблюдается только на поздних стадиях развития опухоли. При доброкачественных заболеваниях молочной железы и желудочно-кишечного тракта концентрация СА 15-3 не увеличивается. Умеренное возрастание этого маркера наблюдается в третьем триместре беременности (до 50 Ед/мл) и иногда при циррозах печени (также до 50 Ед/мл).

Нейронспецифическая енолаза (NSЕ)

Показания к назначению:

• диагностика и эффективность терапии мелкоклеточной карциномы легких (SCLC).

Нейрон-специфическая енолаза — это фермент гликолитической цепи с молекулярной массой 78 кДа. Он выявляется в нейронах, нейроэндокринных клетках нервной системы, а также в эритроцитах и тромбоцитах.

Повышенный уровень НСЕ обнаруживают у больных мелкоклеточной карциномой легких, а также при опухолях нейроэктодермального или нейроэндокринного происхождения, а также при нейробластоме. Повышенная концентрация НСЕ может встречаться при доброкачествен­ных заболеваниях легких (до 20 нг/мл и чуть выше), поэтому для клинической диагностики рекомендуют более высокий уровень границы (более 25 нг/мл).

В2-микроглобулин 

Показания к назначению:

• мониторинг множественной миеломы, неходжкинские лимфомы, мониторинг состояния пациентов со СПИД и перенесших трансплантацию органов.

В2-микроглобулин состоит из 100 аминокислот, молекулярная масса 11,8кДа. Обнаруживается на поверхности мембран лимфоцитов, макрофагов, некоторых эпителиальных клеток. В2-микроглобулин, как свободный, так и связанный с HLA, в низкой концентрации выявляется во многих биологических жидкостях: в сыворотке крови, моче, слюне, спинномозговой, амниотической жидкостях. Он свободно проходит через мембрану почечных клубочков, а затем реабсорбируется в проксимальном отделе почечных канальцев. Уменьшение клубочковой фильтра­ции ведет к подъему уровня сывороточного В2-микроглобулина, а нарушение функции почечных канальцев приводит к экскреции его с мочой.

Уровень В2-микроглобулина возрастает при миеломах, неходжкинских лимфомах, различных аутоиммунных заболеваниях, нарушении клеточного имму­нитета (например, при СПИДе), состояниях после трансплантации органов. У пациентов с лейкемией повышение уровня 2-микроглобулина в спинно­мозговой жидкости свидетельствует о вовлече­нии в патологический процесс центральной нервной системы. Тестирование в сыворотке крови и моче в основном проводится при диагностике гломерулонефрита и канальцевых нефропатий. При множественной миеломе этот маркер является наиболее полезным прогностическим показателем.

Раковый антиген 242 (СА 242)

Показания к назначению:

• основной маркер, используемый для диагностики и мониторинга рака поджелудочной железы, толстого кишечника и прямой кишки.

Уникальный маркер, позволяющий проводить диагностику уже на ранних стадиях заболевания. Например, при раке поджелудочной железы на первой стадии заболевания специфичность достигает 90%, а чувствительность теста СА 242 в 1,4 раза выше, чем СА-19.9. Высокая специфичность позволяет успешно использовать тест для дифференциальной диагностики онкологических и доброкачественных гепатобилиарных заболеваний. В последнем случае значительное увеличение уровня СА-242 наблюдается достаточно редко, тогда как повышенные значения СА-19.9 определяются у большого числа пациентов с заболеваниями желчевыводящих путей, панкреатитами, воспалительными процессами желудочно-кишечного тракта. Благодаря высокой специфичности СА-242 может быть использован в качестве скринингового теста. Кроме того, этот маркер обладает большей прогностической значимостью на всех стадиях заболевания.

Успешно используется комбинация СА-242 и РЭА, что повышает чувствительность тестов при диагностике, обследовании после лечения и выявлении рецидивов заболевания.

Раковый эмбриональный антиген (РЭА)

Показания к назначению:

• мониторинг течения заболевания и эффективности терапии рака толстого кишечника, молочной железы, легкого, для диагностики С-клеточной карциномы.

Пригоден для скрининга группы риска, но в основном, для мониторинга развития заболевания и эффективности терапии у пациентов с колоректальной карциномой.

Раковый эмбриональный антиген представляет собой гликопротеин с молекулярной массой 175 — 200 кДа. РЭА является опухолевоэмбриональным антигеном, вырабатывается в тканях пищеварительного тракта эмбриона и плода. После рождения ребенка синтез его подавляется. Поэтому, в сыворотке здоровых взрослых людей он практически не обнаруживается. При развитии опухолей концентрация РЭА в сыворотке крови повышается и достаточно четко отражает состояние злокачественного процесса. На уровень РЭА влияет курение, употребление алкоголя. Для некурящих норма составляет 2.5-5 нг/мл, верхняя граница нормы для здоровых курильщиков — 7-10 нг/мл.

При карциномах пищеварительного тракта и дыхательных путей уровни РЭА в крови значительно выше нормальных, то же наблюдается у больных карциномой молочной железы, головы и шеи, а также у больных злокачественными образованиями соединительно-тканного происхождения. При нелеченных злокачественных опухолях уровень РЭА возрастает постоянно. У 20-50% больных с соматическими заболеваниями — циррозы печени, хронические гепатиты, панкреатиты, язвенные колиты, болезнь Крона, пневмонии, бронхиты, туберкулез, эмфизема легких, муковисцедоз. аутоиммунные заболевания — обнаруживают повышенный уровень РЭА в сыворотке. Однако в этих случаях уровень РЭА редко превышает 10 нг/мл, а после клинического улучшения может и вообще нормализоваться.

Падение уровня РЭА после терапевтического лечения свидетельствует об уменьшении объема опухоли. После успешной радикальной операции уровень маркера возвращается к нормальному через 6-8 недель. Отсутствие снижения концентрации свидетельствует о неполном удалении опухоли или наличии множественных опухолей. Вторичный подъем уровня РЭА предполагает наличие рецидива или метастазов.

Простато-специфический антиген (ПСА)

ПСА применяется для дифференциальной диагностики доброкачественной гиперплазии и рака предстательной железы (наряду с данными пальцевого ректаль­ного исследования, ультразвукового сканирования предстательной железы с биопсией под ультразвуковым контролем).

Простато-специфический антиген (ПСА) является гликопротеином с молекулярной массой 34 кДа. На 90% он состоит из одиночной полипептид­ной цепи из 240 аминокислот, и на 10% — из углеводов. Не так давно он был идентифицирован как специфический антиген простатической ткани — нор­мальной и злокачественной. Он присутствует в нормальной, гиперплазиро­ванной или злокачественно трансформированной ткани простаты, в метастазирующей карциноме простаты, а также в простатической и семенной жидкости.

ПСА существует в сыворотке в 3-х основных формах: связанный с белком, в комплексе с ²-макроглобулином и ²-антихимотрипсином (АХТ), и в свободном несвязанном состоянии (Св.ПСА). Две последние формы являются иммунологически определяемыми.

Патологически высокая секреция ПСА характерна для малигнизиро­ванных простатических тканей. С иммунологической точки зрения это имеет место при хорошо дифференцированных опухолях. Концентрация ПСА значительно повышается у пациентов с костными метастазами, что демонстрирует их простатический характер. Определение уровня ПСА необходимо при наблюдении за пациентами во время лечения и ремиссии. По изменениям уровня ПСА можно определить чувствительность пораженной простатической ткани к лучевой терапии, химиотерапии и гормональному лечению. У пациентов с радикальной простэктомией нормализация уровня ПСА указывает на полное удаление простатических тканей. У пациентов с предполагаемой ремиссией карциномы простаты повышение уровня ПСА указывает на быстрое прогрессирование болезни (возникновение костных метастаз) и опережает клинические симптомы на несколько месяцев.

Одновременное исследование раково-эмбрионального антигена (РЭА) повышает диагностическую чувствительность анализа.

Соотношение свободного и общего ПСА позволяет повысить точ­ность дифференциальной диагностики доброкачественной и злокачественной гиперплазии простаты. В случае доброкачественного процесса это соотношение выше, чем при злокачественном новообразовании, что связа­но, по-видимому, с повышенной продукцией АХТ, секретируемого рако­выми клетками простаты.

Уровень общего ПСА между 4 и 10 нг/мл представляет наибольшие трудности для интерпретации результатов, так как включает примерно 26% мужчин с раком простаты и 74% больных с доброкачественными заболеваниями.

Определение Св.ПСА следует проводить при значениях общего ПСА менее 20 нг/мл, так как при цифрах больше 20 нг/мл случаи доброкачест­венного процесса единичны.

При получении значений Св.ПСА/ПСА — 15% и ниже диагноз рака простаты наиболее вероятен. Показатели выше 50% характерны для пациентов с отсутствием как доброкачественного, так и злокачественного процесса. В диапазоне от 15% до 50% вероятность злокачественного заболевания тем выше, чем ниже полученный процент соотношения Св.ПСА/ПСА.

В современной урологии наряду с таким методом, как биопсия определение соотношения Св.ПСА/ПСА является обязательной рекомендацией для дифференциальной диагностики злокачественных и доброкачественных заболеваний предстательной железы.

Однако, анализом на ПСА в сыворотке не следует пользоваться в качестве теста в диагностике рака предстательной железы из-за относительно низкой корреляции между уровнем ПСА и ранней фазой развития рака предстательной железы. При мониторинге лечения концентрацию ПСА следует сравнивать с предыдущими показаниями концентрации в сыворотке данного пациента, а не с нормальными значениями для всей популяции.

Надеемся, проводимые в лаборатории тесты, а также подборка информации помогут улучшить качество диагностики онкологических заболеваний. Благодарим за сотрудничество.

Источник: biotest-kmv.ru

Роль опухолевых маркеров в диагностике, мониторинге и прогнозе рака яичка

На сегодняшний день практическое значение при герминогенных опухолях яичка имеют три основных маркера: альфа- фетопротеин (АФП), бета-субъединица хорионического гонадотропина (b-ХГ) и лактатдегидрогеназа (ЛДГ).

 

АФП — гликопротеин с молекулярной массой 70 кД с периодом полураспада 5-7 дней. В норме он секретируется желточным мешком, печенью и желудочно-кишечным трактом плода. У детей старше года и взрослых верхняя граница нормы концентрации АФП в сыворотке крови составляет 15 мг/мл. Увеличение ее уровня может свидетельствовать о доброкачественных заболеваниях печени, гепатоцеллюлярной карциноме, раке желудка, кишечника, желчного пузыря, поджелудочной железы и легких. Повышение концентрации АФП сыворотки крови у больных герминогенными опухолями яичка впервые было выявлено Абелевым в 1967 г. В данных новообразованиях источником АФП являются элементы эндодермального синуса.

 

ХГ — гликопротеин с молекулярной массой 46 кД, состоящий из двух нековалентно связан-ных субъединиц —  и , и периодом полураспада 12-36 часов. ХГ вырабатывается клетками синцитиотрофобласта. У взрослых мужчин верхняя граница нормы концентрации ХГ в сыворотке крови составляет 5 Ед/л. Уровень сывороточного ХГ может быть повышен при аденокарциноме и островково- клеточных опухолях поджелудочной железы, опухолях желудочно- кишечного тракта, печени, легких, яичника, молочной железы и почек. Очень высокие концентрации ХГ отмечаются при пузырных заносах и хорионкарциномах. В герминогенных опухолях он синтезируется трофобластическими структурами или гигантскими клетками синцитиотрофобласта. Уровень ХГ сыворотки крови находится в прямой зависимости от массы опухоли. Концентрация ХГ, равная 1 Ед/л, соответствует 10 000 опухолевых клеток.

 

ЛДГ — фермент с молекулярной массой 134 кД, периодом полужизни 24 часа, вырабатыва-емый гладкой, поперечно- полосатой и сердечной мышцами, а также рядом других тканей. ЛДГ имеет 5 изоизомеров, каждый из которых состоит из 4 субъединиц. ЛДГ — 1 является наиболее часто вырабатываемым опухолями яичка изоферментом. Чувствительность и специфичность этого маркера при раке яичка невысока. Концентрацию ЛДГ сыворотки крови более 2000 Ед/л можно считать реальным признаком опухоли. В основном, уровень ЛДГ используется для прогнозирования течения заболевания.

 

В настоящее время проводятся исследования, направленные на выявление новых опухолевых маркеров при раке яичка, таких как эритроцитарный В5 (моноклональные антитела к эритроцитам больных злокачественными опухолями), GCTM-2 (моноклональные антитела, распознающие кератин — сульфат протеогликан экстрацеллюлярного матрикса человеческих клеток эмбрионального рака), беременность — специфический гликопротеин b-1, ассоциированный с хорионкарциномой, TRA-1-60 (моноклональные антитела, ассоциированные с клеточной поверхностью клеток эмбриональной карциномы) и другие.

 

Определение уровня опухолевых маркеров позволяет диагностировать опухоль яичка на ранней стадии или выявить ее внегонадную локализацию, уточнить гистологическое строение опухоли, помогает определить тактику лечения и оценить его эффективность, способствует раннему выявлению рецидивов опухоли и помогает составить прогноз заболевания.

 

Скрининг герминогенных опухолей яичка путем определения уровня опухолевых марке-ров сыворотки крови экономически не оправдан, так как отсутствие повышения их концентрации не исключает наличия опухолевого процесса. Однако использование АФП, ХГ и ЛДГ в дополнение к комплексному обследованию повышает диагностическую чувствительность как в отношении гонадных, так и внегонадных герминогенных опухолей.

 

Определение уровня опухолевых маркеров позволяет предполагать гистологическое стро-ение герминогенной опухоли. В зависимости от концентрации сывороточных маркеров новообразования яичка можно разделить на две группы. В группу опухолей, не продуци-рующих АФП и ХГ, относят семиномы, зрелые тератомы и эмбриональные карциномы чистого типа. Среди клеток эмбрионального рака могут содержаться гигантские клетки синцитиотрофобласта, которые вырабатывают незначительное количество ХГ, концентрация которого не превышает 75 мМЕ/мл. К группе маркер — продуцирующих относится около 80% герминогенных опухолей: опухоли желточного мешка, вырабатывающие АФП, хорионкарциномы, секретирующие ХГ, смешанные опухоли, производящие АФП и/или ХГ (табл. 1).

 

Таблица 1  Концентрация опухолевых маркеров сыворотки крови у больных раком яичка в зависимости от гистологического строения опухоли

 

Данные, касающиеся чувствительности опухолевых маркеров при различных гисто-логических формах герминогенных опухо-лей, приведены в табл. 2.

 

Таблица 2  Частота маркер-положительных герминогенных опухолей яичка в зависимости от гистологического строения

 

Учитывая принципиальные различия в лечебном подходе к семиномным и несеминомным опухолям яичка, определение уровня АФП и ХГ имеет важное практическое значение. Часто опухолевые маркеры оказываются более информативными, чем рутинное гистологическое исследование опухоли. Повышение уровня АФП сыворотки крови у больного семиномой без метастазов в печень должно расцениваться как признак наличия элементов желточного мешка в опухоли. Увеличение концентрации ХГ отмечается у 15% пациентов с семиномой вследствие наличия в опухоли несеминомных элементов или, гораздо реже, присутствия гигантских клеток синцитиотрофобласта. Если при I — II стадии семиномы уровень ХГ не превышает 200 нг/мл, то никаких модификаций лечебного подхода не требуется. Однако в случае повышения сывороточного ХГ, наблюдаемого при небольших размерах первичной опухоли, или несопоставимом с уровнем маркера количеством гигантских клеток синцитиотрофобласта в ней, необходимо расценивать заболевание как опухоль смешанного строения и изменить схему лечения.

 

Опухолевые маркеры играют существенную роль в выявлении вовлечения центральной нервной системы (ЦНС) в опухолевый процесс. Так, соотношение ХГ сыворотки крови и ликвора менее чем 60:1, свидетельствует о секреции этого маркера метастазами ХГ-продуцирующей герминогенной опухоли, локализующимися в ЦНС. Хотя нормальное соотношение не исключает наличия опухолевых очагов этой локализации.

 

Помимо этого, повышение уровня АФП и ХГ при наличии неизмененных яичек позволяет заподозрить внегонадную герминогенную опухоль на ранних стадиях.

 

Определение концентрации опухолевых маркеров сыворотки крови до и через 5-6 дней после удаления первичной опухоли позволяет уточнить клинически установленную стадию заболевания, снижая частоту ошибок на 35%. Единственным радикальным методом лечения является орхофуникулэктомия.

 

Таким образом, уровень опухолевых маркеров определяется у всех больных герми-ногенными опухолями в течение лечения и наблюдения через определенные промежутки времени в зависимости от степени распространенности заболевания. При I стадии рутинное определение опухолевых маркеров производится ежемесячно в течение 1-го года после орхофуникулэктомии, а затем каждые 6 месяцев во 2-й и 3-й годы. После радикального удаления опухоли уровни маркеров должны снижаться до нормальных значений в соответствии с их полупериодами жизни: АФП — менее 5 дней, ХГ — 1-2 дня. При сохранении повышенной концентрации АФП и ХГ, и увеличении полупериода жизни маркеров после удаления первичной опухоли даже при отсутствии рентгенологических данных, свидетель-ствующих о диссеминации процесса, следует думать о наличии отдаленных метастазов и проводить соответствующее лечение.

 

При II А-В стадии герминогенных опухолей мониторинг больных после проведения специфического лечения (индукционная химиотерапия с последующей забрюшинной лимфаденэктомией или забрюшинная лимфаденэктомия с последующей адъювантной химиотерапией) должен включать определение опухолевых маркеров ежемесячно в течение 1-го года, каждые 3 месяца на протяжении второго года и 1 раз в 6 месяцев и 3-й год.

 

При IIC-III стадиях герминогенных опухолей яичка скорость снижения концентрации опу-холевых маркеров после химиотерапии отражает прогноз больного. Устойчивое повышение уровня АФП и ХГ, а также удлинение полупериода их жизни в первые 6 недель после химиотерапии указывает на резистентность опухоли и плохой прогноз. Сохранение положительных опухолевых маркеров сыворотки крови после проведения индукционной химиотерапии является противопоказанием к хирургическому удалению резидуальных опухолевых масс. Как правило, таким больным проводится химиотерапия второй линии. Нормализация уровня АФП и ХГ является признаком ремиссии.

 

Несеминомные герминогенные опухоли состоят из нескольких видов клеток, синтезирую-щих разные виды маркеров. В процессе лечения один или несколько маркер-продуцирующих клонов может элиминироваться. Следствием этого является изменение соотношений производимых опухолью маркеров: новообразование, не синтезировавшее ранее АФП и ХГ, может начать секретировать один или оба маркера или наоборот. Поэтому в процессе наблюдения за пациентами следует определять концентрацию как АФП, так и ХГ в сыворотке крови. Кроме того, следует учитывать, что после хирургического удаления опухолевых масс снижение уровня опухолевых маркеров отражает степень циторедукции, а после химиотерапии — только жизнеспособность маркерпродуцирующих клонов клеток.

 

Повышение концентрации АФП и ХГ может свидетельствовать о прогрессировании заболевания за 1-6 месяцев до клиничес-кого появления рецидива и служит основанием для начала лечения. Диагностическая чувствительность повышения АФП и ХГ при рецидивах герминогенных опухолей составляет 86% при специфичности 100%.

 

Нормальный уровень маркеров не может однозначно исключить прогрессирование. Рецидивная опухоль способна приобретать новые биологические свойства, например, стать маркер-отрицательной. Ложноотрицательные результаты исследования концентрации опухолевых маркеров сыворотки крови могут быть также обусловлены небольшими размерами новообразования или наличием зрелой тератомы.

 

Редко наблюдаются ложноположительные результаты при определении уровня АФП и ХГ, обусловленные лизисом опухолевых клеток в ответ на интенсивную химиотерапию. Увеличение концентрации АФП, не связанное с прогрессированием заболевания, может быть обусловлено также печеночной недостаточностью.

 

Прогностическое значение концентрации опухолевых маркеров сыворотки крови у больных герминогенными опухолями яичка продемонстрировано в многочисленных работах. Наиболее обширным было исследование Международной группы по изучению герминогенных опухолей (IGCСCG), в которое вошли 5000 больных. На основании анализа полученных данных, включая инициальный уровень опухолевых маркеров, были разработаны критерии включения в одну из прогностических групп, приведенные выше. При этом, 5 летняя выживаемость у больных несеминомными опухолями в группах хорошего, умеренного и плохого прогноза составила 92, 80 и 48% соответственно, и у пациентов с семиномой в группах хорошего и умеренного прогноза — 86 и 73% соответственно.

 

Литература

1. Bray F., Richiardi L., Ekbom A., Forman D., Pukkala E., Cuninkova M., and Moller H. Do testicular seminoma and nonseminoma share the same etiology? Evidence from an age-period-cohort analysis of incidence trends in eight European countries. Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev., April 1, 2006; 15(4): 652 — 658.
2. McGlynn K. A., Sakoda L. C., Rubertone M. V., Sesterhenn I. A., Lyu C., Graubard B. I., and R. L. Erickson Body Size, Dairy Consumption, Puberty, and Risk of Testicular Germ Cell Tumors Am. J. Epidemiol., February 15, 2007; 165(4): 355 — 363.
3. Jensen T. K., Jorgensen N., Asklund C., Carlsen E., Holm M., and N. E. Skakkebaek Fertility Treatment and Reproductive Health of Male Offspring: A Study of 1,925 Young Men from the General Population Am. J. Epidemiol., March 1, 2007; 165(5): 583 — 590.
4. Myrup C., Westergaard T., Schnack T., Oudin A., Ritz C., Wohlfahrt J., and Melbye M. Testicular Cancer Risk in First- and Second-Generation Immigrants to Denmark J Natl Cancer Inst, January 2, 2008; 100(1): 41 — 47. O. Akre and L. Richiardi Does a testicular dysgenesis syndrome exist? Hum. Reprod., September 1, 2009; 24(9): 2053 — 2060.
5. Cook M.B., Akre O., Forman D., Madigan M P., Richiardi L., and K. A McGlynn A systematic review and meta-analysis of perinatal variables in relation to the risk of testicular cancer—experiences of the mother. Int. J. Epidemiol., December 1, 2009; 38(6): 1532 — 1542.
6. Chia V.M., Quraishi S.M., Devesa S.S., Purdue M.P., Cook M.B., and K. A. McGlynn International Trends in the Incidence of Testicular Cancer, 1973-2002 Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev., May 1, 2010; 19(5): 1151 — 1159.

 

 

Источник: www.med-practic.com

Природа. Нормальный белок плазмы зародыша, синтезируемый в печени, желточном мешке и желудочно-кишечном тракте, структурно схож с альбумином. После рождения он быстро выводится из системного кровотока.

Чувствительность и специфичность. АФП является высокоспецифичным маркёром (более 90%), однако его чувствительность сравнительно невысока и варьирует в пределах 20-60% в зависимости от базового уровня.

Цели исследования.
а) Скрининг. Применяется для скрининга гепатоцеллюлярного рака в популяциях с повышенным риском этого заболевания (лица с хроническими вирусными гепатитами В, С; в некоторых африканских странах).
б) Мониторинг эффективности лечения. Применяется при гепатоцеллюлярном раке, гепатобластоме (у детей), несеминомных геминогенных опухолях яичка и яичников.
в) Прогностическая значимость. Степень повышения коррелирует со стадией заболевания.
г) Дифференциальная диагностика. Применение возможно. Пример — дифференциальная диагностика цирроза и гепатоцеллюлярного рака печени. Гистологически верифицированные семиномные опухоли яичка или яичника могут расцениваться как содержащие несеминомные элементы только на основании повышения АФП.

Другие причины повышения. Доброкачественные заболевания: гепатит, цирроз, наследственный тирозиноз, атаксия-телеангиэктазия, — бывает повышен, но в значительно меньшей степени, чем при раке. Злокачественные заболевания: редко бывает повышен при аденокарциномах различной локализации, а также при метастатическом поражении печени различными опухолями. В норме повышен во время беременности (до 250 Ед/мл), более значительное повышение может быть признаком угрозы прерывания беременности. При некоторых аномалиях развития плода и при синдроме Дауна уровень АФП в сыворотке крови матери снижается.

Материал для исследования. Сыворотка крови.

Период полувыведения. Около 5 дней.

Референтные значения. <10 Eд/мл у мужчин и небеременных женщин, у беременных женщин до 250 Е/мл на 32 неделе беременности. Показатели >400 Ед/мл c высокой долей вероятности свидетельствуют о наличии злокачественного процесса.

Источник: netoncology.ru

1

• Авторы
• Резюме
• Файлы
• Ключевые слова
• Литература

Альфа-фетопротеин (АФП) ‒ белок сыворотки крови развивающегося эмбриона человека и млекопитающих животных. У взрослых особей он почти полностью исчезает из крови вскоре после рождения, но появляется при развитии гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК), а также раке яичка и яичников. В этих случаях АФП используется как специфический маркер этих опухолей для их диагностики и оценки эффективности лечения [1, 4].

Экспрессия гена АФП в печени происходит при процессах некроза и воспаления в печени, сопровождающихся нарушением межклеточного взаимодействия гепатоцитов [1]. Исследование, проведенное группой авторов в США, показывает, что нормальная регенерация печени не стимулирует синтез АФП [1].

В наибольшей степени клеточно-матриксные взаимодействия в печени нарушаются при ГЦК, что подтверждается тем, что самые высокие сывороточные уровни АФП регистрируются именно при этой патологии, а его концентрация зависит от объема и темпов роста опухоли [5, 14, 15]. Кроме этого, повышенные уровни АФП являются фактором риска развития ГЦК у больных циррозом печени (ЦП) [6, 7]. Повышение уровня АФП характерно и для ЦП [1], поскольку при этом заболевании также нарушаются клеточно-матриксные взаимодействия гепатоцитов вследствие усиления фиброзообразования в печени.

При хронических вирусных гепатитах выявлена прямая корреляция между степенью фиброза в печени и уровнем АФП [12]. В одном из исследований [8] сообщается о том, что у больных хроническим гепатитом В с повышенным уровнем АФП в течение 8 лет чаще развивался ЦП и ГЦК, а также выше была летальность по сравнению с больными хроническим гепатитом В с нормальным уровнем АФП. В другом исследовании повышенный уровень АФП при компенсированном HCV-ЦП ассоциировался с меньшей выживаемостью больных [11].

Таким образом, по литературным данным, имеются предпосылки для использования АФП в качестве прогностического маркера выживаемости при ЦП, особенно с учетом того факта, что определение АФП в сыворотке крови можно отнести к рутинным биохимическим исследованиям. Нерешенными остаются вопросы определения пороговых прогностических уровней АФП при ЦП и временных периодов, на которые этот прогноз распространяется.

Цель исследования ‒ определить прогностическое значение уровня альфа-фетопротеина крови больных циррозом печени вирусной и алкогольной этиологии.

Материал и методы исследования

Исследование обсервационное, проспективное (когортное), с оценкой конечной твердой точки – наступления летального исхода от ЦП. В исследование были включены 107 больных ЦП вирусной (В, С, В + С), алкогольной и смешанной (алкогольно-вирусной) этиологии. Возраст больных от 18 до 72 лет (Me = 50,8 лет), 50 мужчин и 57 женщин. Период наблюдения за больными составлял от 1 до 36 месяцев. За все время наблюдения умерли 43 из 107 пациентов. Данные о дате смерти пациентов, умерших вне стационара, получены по результатам телефонных опросов родственников. Диагноз ЦП подтвержден морфологически (лапароскопия с биопсией) у 8 больных, остальным выставлен на основании наличия признаков диффузного повреждения печени с деформацией сосудистого рисунка по данным УЗИ, наличия синдрома печеночно-клеточной недостаточности и инструментально доказанного синдрома портальной гипертензии (варикозное расширение вен желудка и пищевода, асцит). Вирусная этиология установлена по данным вирусологического исследования сыворотки крови на маркеры HBV (HBsAg, а/т классов M и G к HBcAg, ДНК HBV), HCV (а/т классов M и G к HCV, РНК HCV) и HDV (а/т к HDV). Алкогольная этиология ЦП определена указанием в анамнезе на многолетнее злоупотребление алкоголем.

Все пациенты проживали на территории Томской области. У всех включенных в исследование пациентов получено добровольное информированное согласие на участие в исследовании, а также всем больным вручен информационный листок испытуемого. Никакие исследования не проводились, если была вероятность развития серьезных осложнений и предполагаемая польза от исследования была меньше возможного вреда, причиняемого здоровью пациентов.

Критерии включения больных в исследование: верификация в Томской областной клинической больнице диагноза ЦП или поступление в стационар в связи с декомпенсацией (асцит, кровотечение или острый алкогольный гепатит) ЦП вирусной, алкогольной и смешанной этиологии; согласие больного на участие в исследовании.

Критерии исключения: тяжелая сопутствующая патология − правожелудочковая сердечная недостаточность, сахарный диабет тяжелого течения, онкопатология, туберкулез, аутоиммунные заболевания, болезни почек с почечной недостаточностью, хроническая обструктивная болезнь легких, бронхиальная астма, психические заболевания; острые инфекционные заболевания; отказ больного от участия в исследовании.

Основные этиологические варианты ЦП – это алкогольный ЦП (41,4 %) и алкогольно-вирусный ЦП (40,5 %). Доля вирусных ЦП – 18,1 %.

Больные были разделены на 2 группы (умершие – 1-я группа и выжившие – 2-я группа) по периодам: 1, 3, 6, 12, 18, 24 и 36 месяцев. Группы умерших и выживших больных ЦП по указанным периодам были сопоставимы по полу и возрасту. На первом этапе проанализирована ассоциация этиологического варианта ЦП с выживаемостью больных, находящихся на одной стадии болезни (одного класса ЦП по Чайлду‒Пью). Поскольку не было получено статистически значимых различий по частотам распределения различных этиологических вариантов ЦП в группах умерших и выживших больных по всем периодам, в дальнейшем группы сравнивались между собой по указанным периодам без учета этиологических вариантов заболевания.

Уровень АФП определялся методом иммуноферментного анализа (ИФА) наборами производства «Алкор Био» (Россия, С.-Петербург).

Статистическая обработка данных проводилась с помощью программы Statistica v6.0 (StatSoft, США). Проверка групп на нормальность распределения признаков проведена с помощью критерия Лиллиефорса. Распределение признаков в сравниваемых группах не подчинялось законам нормального распределения (p < 0,05 для критерия Лиллиефорса), поэтому сопоставимость групп по полу и возрасту, а также сравнение показателей между группами проводилось при помощи непараметрического критерия Манна‒Уитни. Проблема множественных сравнений преодолевалась применением метода Краскела‒Уоллиса. Анализ частот распределения этиологических вариантов ЦП среди умерших и выживших больных одного класса (А, В или С) по Чайлду‒Пью по изучаемым периодам проводился по таблицам 2×2 с применением точного двустороннего критерия Фишера. Корреляция между переменными оценивалась методом Спирмена. Статистически значимыми считались результаты по всем применяемым методам при p < 0,05.

Результаты исследования и их обсуждение

Получено отсутствие статистически значимых различий уровня АФП в группах умерших и выживших больных ЦП в периоды наблюдения от 1 до 36 месяцев (таблица). Также не получено статистически значимых различий между группами больных ЦП различных этиологических вариантов, но одного класса по Чайлду‒Пью.

Диапазон уровней АФП по совокупной выборке больных ЦП составлял от 0 до 216 МЕ/мл. Отсутствовала статистически значимая корреляция между уровнем АФП и временем до наступления летального исхода (n = 43, r = −0,09, р = 0,57). Эти данные свидетельствуют о том, что по уровню АФП не представляется возможным прогнозировать наступление летального исхода при ЦП, не осложненном ГЦК. С целью изучения зависимости уровня АФП от стадии ЦП, было проведено его сравнение между больными классов А, В и С по Чайлду‒Пью.

Уровень АФП (МЕ/мл) у больных ЦП в периоды наблюдения от 1 до 36 месяцев

Периоды наблюдения	Умершие больные				Выжившие больные				U-тест Манна-Уитни, p
	n*	Me**	LQ^	UQ^^	n	Me	LQ	UQ
1месяц	5	8,40	6,60	10,20	102	6,35	2,90	11,40	0,39
3 месяца	13	8,40	3,20	11,50	94	6,10	3,00	10,90	0,35
6 месяцев	24	7,90	3,05	11,30	82	6,35	3,00	11,40	0,47
12 месяцев	33	7,40	2,90	11,50	57	6,10	3,00	11,40	0,63
18 месяцев	37	7,40	2,90	12,10	39	6,10	2,70	10,50	0,29
24 месяца	40	7,00	2,85	12,20	24	4,95	2,50	11,15	0,42
36 месяцев	43	6,60	2,80	12,30	2	2,80	1,60	4,00	0,17

Примечания: * – число больных, ** – медиана, ^ – нижний квартиль, ^^ – верхний квартиль.

Медиана уровня АФП у больных класса А (n = 16) составила 3,60 МЕ/мл, 95 % ДИ [2,08; 5,96]. Медиана уровня АФП у больных класса В (n = 60) составила 7,55 МЕ/мл, 95 % ДИ [5,50; 10,10]. Медиана уровня АФП у больных класса С (n = 31) составила 7,40 МЕ/мл, 95 % ДИ [4,96; 10,50]. Тест Краскела‒Уоллиса показал наличие статистически значимых различий (р = 0,024) уровня АФП между классами ЦП. Попарный анализ тестом Манна‒Уитни уровней АФП между классами ЦП выявил наличие статистически значимых различий между классом А и классом В (р = 0,007), а также между классом А и классом С (р = 0,025). Статистически значимых различий между классами В и С не выявлено (р = 0,78).

Вычитая области пересечения 95 % ДИ уровня АФП между классом А, с одной стороны, и классами В и С, с другой, получаем пороговый уровень АПФ, равный 5,96 МЕ/мл, превышение которого свидетельствует о развитии декомпенсации ЦП (чувствительность 0,58; специфичность 0,81). Прогностичность положительного теста составляет 95 %, а прогностичность отрицательного теста – 25 %, из чего следует, что данный тест можно рекомендовать для верификации декомпенсированного ЦП при уровнях АФП, превышающих пороговый, а не для определения компенсированного ЦП при уровнях АФП, меньших порогового. Не получено статистически значимых корреляций уровня АФП с активностью индикаторных ферментов цитолиза − АсАТ и АлАТ (p > 0,05), что позволяет сделать вывод о том, что повышение уровня АФП в основном обусловлено стадией ЦП, а не его активностью.

Таким образом, полученные результаты свидетельствуют о том, что уровень АПФ позволяет дифференцировать компенсированный ЦП (класс А) от декомпенсированного (классы В и С).

Известно, что нарушение клеточно-матриксных отношений в печени является лучшим индуктором синтеза АФП гепатоцитами [1]. При ЦП степень нарушений клеточно-матриксных отношений увеличивается в результате процессов фиброзообразования в печени, ведущих к разобщению гепатоцитов, что наблюдается при прогрессировании заболевания. По данным литературы, уровень АФП прямо коррелирует со степенью фиброза в печени [12]. Поэтому утяжеление стадии ЦП, проявляющееся усилением фиброзообразования в органе, сопровождается увеличением синтеза АФП. Соответственно декомпенсацию заболевания, исходя из наших результатов, можно установить по превышению обозначенного порогового уровня АФП. Очень перспективным представляется изучение взаимосвязи синтеза АФП и прогрессирования фиброзообразования в печени, которое можно мониторировать по высокой активности нейтрофильной эластазы, альфа-1-протеиназного ингибитора и низкой концентрации фибронектина и пептид-связанного гидроксипролина сыворотки крови [2, 3].

Имеется исследование, в котором изучалась связь достижения устойчивого вирусологического ответа и уровня АФП при проведении противовирусной терапии при HCV-инфекции (при гепатите и ЦП). Установлено, что при уровне АФП менее 5,7 МЕ/мл устойчивый вирусологический ответ был достигнут у 58,7 % больных, а при превышении установленного уровня только у 19,2 % пациентов [13]. Эти данные в определенной степени подтверждают связь повышенного уровня АФП с утяжелением заболевания печени, при котором противовирусная терапия оказывается менее эффективной [9, 10].

По нашим данным, активность ЦП не влияет на уровень АФП, что подтверждается отсутствием корреляции уровня АФП с активностью аминотрансфераз. Поэтому можно утверждать, что стадия заболевания, а не его активность, вносит основной вклад в повышение уровня АФП при ЦП.

Отсутствие связи уровня АФП с выживаемостью при ЦП отчасти можно объяснить тем, что в нашем исследовании не принимали участие больные ЦП, осложненным развитием ГЦК, которая, несомненно, увеличивает летальность.

Выводы

Таким образом, контроль уровня АФП как при первичном обследовании больных ЦП, так и в динамике позволяет оценивать стадию ЦП, однако не позволяет независимо от других клинических данных прогнозировать риск развития летального исхода. В связи с полученными нами результатами, а также с тем обстоятельством, что больные ЦП относятся к группе высокого риска развития ГЦК, необходимо у них 2 раза в год контролировать уровень АФП. При выявлении повышенного уровня АФП необходимо проведение компьютерной или ядерно-магнитно-резонансной томографии печени для скринингового обследования на ГЦК.

Рецензенты:

Гарганеева Н.П., д.м.н., профессор кафедры поликлинической терапии, ГБОУ ВПО «Сибирский государственный медицинский университет Минздрава России», г. Томск;

Агеева Т.С., д.м.н., профессор кафедры пропедевтики внутренних болезней, ГБОУ ВПО «Сибирский государственный медицинский университет Минздрава России», г. Томск.

Работа поступила в редакцию 08.10.2013.

---

Библиографическая ссылка

Рачковский М.И., Черногорюк Г.Э., Белобородова Е.В., Белобородова Э.И., Калачева Т.П., Шаловай А.А. ОЦЕНКА ПРОГНОСТИЧЕСКОЙ РОЛИ АЛЬФА-ФЕТОПРОТЕИНА ПРИ ЦИРРОЗЕ ПЕЧЕНИ: РЕЗУЛЬТАТЫ 3-ЛЕТНЕГО НАБЛЮДЕНИЯ // Фундаментальные исследования. – 2013. – № 9-4. – С. 724-728;
URL: http://fundamental-research.ru/ru/article/view?id=32504 (дата обращения: 16.12.2019).

Источник: fundamental-research.ru