Механизм действия и фармакологические эффекты
В результате стимуляции центральных а2-адренорецепторов, вызываемой ЛС этой группы и, в частности, клонидином, происходит угнетение вазомоторного центра, уменьшение симпатической импульсации из ЦНС и подавление активности адренергических систем на периферии. Результирующим эффектом является уменьшение ОПС и в меньшей степени СВ, что проявляется снижением АД. Агонисты альфа2-адренорецепторов урежает ЧСС и уменьшает выраженность барорецепторного рефлекса, направленного на компенсацию снижения АД, что является дополнительным механизмом развития брадикардии. Клонидин уменьшает образование и содержание ренина в плазме крови, что также вносит свой вклад в развитие гипотензивного эффекта при длительном приеме. Несмотря на снижение АД, уровень почечного кровотока не изменяется. При длительном применении клонидин вызывает задержку в организме натрия и воды и увеличение ОЦП, что является одной из причин снижения его эффективности.
В больших дозах агонисты альфа2-адренорецепторов активируют периферические пресинаптические а2-адренорецепторы в окончаниях адренергических нейронов, через которые осуществляется регуляция высвобождения норадреналина на основе отрицательной обратной связи и таким образом вызывает кратковременное повышение АД за счет сужения сосудов. В терапевтических дозах прессорное действие клонидина не выявляется, но при передозировке может развиться выраженная гипертензия.
В отличие от ГГБ и фентоламина клонидин снижает АД, не вызывая выраженной постуральной реакции. Клонидин вызывает также понижение внутриглазного давления за счет уменьшения секреции и улучшения оттока водянистой влаги.
Фармакологические эффекты альфа2-адренергических агонистов не ограничиваются антигипертензивным действием. Клонидин и дексмедетомидин используются также в связи с их отчетливыми седативным, анксиолитическим и анальгетическим свойствами. Седативный эффект связывают с депрессией основного адренергического ядра головного мозга — locus ceruleus в области ромбовидной ямки продолговатого мозга. В результате подавления аденилатциклазного и протеинкиназного механизмов уменьшается нейрональная импульсация и выброс нейротрансмиттеров.
Клонидин оказывает выраженный седативный эффект и подавляет гемодинамическую реакцию организма на стресс (например, гипердинамическую реакцию на интубацию, травматичный этап операции, пробуждение и экстубацию больного). Проявляя седативный эффект и потенцируя действие анестетиков, клонидин не оказывает существенного влияния на картину ЭЭГ (что очень важно во время операций на брахиоцефальных артериях).
Хотя собственная анальгетическая активность клонидина недостаточна для достижения периоперационной аналгезии, ЛС способно потенцировать действие общих анестетиков и наркотических веществ, особенно при интратекальном его введении. Этот положительный эффект позволяет существенно уменьшить используемые во время общей анестезии дозы анестетиков и наркотических ЛС. Важной особенностью клонидина является его способность уменьшать соматовегетативные проявления опиатной и алкогольной абстиненции, что, вероятно, также обусловлено снижением центральной адренергической активности.
Клонидин увеличивает длительность региональной анестезии, а также оказывает прямое влияние на постсинаптические альфа2-рецепторы задних рогов спинного мозга.
Источник: ilive.com.ua
Клиника экспериментальной терапии НИИ КО РОНЦ имени Н.Н. Блохина РАМН с Ветеринарной клиникой «Биоконтроль», Анестезиологическое ветеринарное общество – ВИТАР.
А.И. Гимельфарб, Д.А. Евдокимов, Д.А. Вдовина, Е.А. Корнюшенков
Агонисты альфа2-адренорецепторов (альфа2-адреномиметики, альфа2-агонисты) оказывают множество эффектов на организм, среди которых наиболее значимыми являются седация и анальгезия.
ним из первых препаратов группы альфа2-агонистов является клонидин, который до настоящего времени применяется в гуманной медицине в качестве гипотензивного средства. Ксилазин как гипотензивное средство не прижился в гуманной медицине в связи с выраженными седативными свойствами, но благодаря именно этим свойствам заработал большую популярность в ветеринарии. Тогда, в конце 1960-х г.г. механизм его действия был неизвестен, позже было выяснено, что он является специфическим агонистом альфа2-адренорецепторов. Несколько позже медицинские специалисты обратили внимание на новые свойства альфа2-агонистов и началось активное изучение этих препаратов у людей. В медицинской анестезиологии сейчас разрешен для использования только один препарат этой группы – дексмедетомидин, зато в ветеринарной анестезии сразу несколько препаратов группы альфа2-агонистов нашли самое широкое применение. Кроме ксилазина в ветеринарной медицине используются такие альфа2-агонисты как детомидин, медетомидин, дексмедетомидин и ромифидин. Медетомидин представляет собой смесь двух изомеров – левомедетомидина и дексмедетомидина, из которых только второй обладает активностью в отношении альфа2-адренорецепторов. Медетомидин и дексмедетомидин считаются наиболее перспективными препаратами и наиболее активно изучаются в настоящее время.
Основными эффектами альфа2-адреноагонистов являются анксиолизис, седация, симпатолизис и анальгезия.
ьфа2-агонисты не являются анестетиками в прямом смысле этого слова и имеют ограниченное применение в качестве монокомпонента для анестезии и анальгезии, но их использование в комбинации с другими седативными препаратами, анальгетиками и анестетиками в ряде случаев повышает качество анестезии и существенно снижает потребность в последних. Альфа2-адренорецепторы находятся в различных частях организма как в ЦНС, так и за ее пределами. Они могут располагаться пресинаптически и постсинаптически, известны также внесинаптические альфа2-адренорецепторы. Естественным лигандом альфа2-адренорецепторов является норадреналин. Анксиолизис и седация связаны главным образом со стимуляцией постсинаптических альфа2-адренорецепторов голубого пятна (locus coeruleus) ствола головного мозга (Lemke, 2004). Анальгетический эффект опосредован в первую очередь активацией пресинаптических норадренэргических альфа2-рецепторов дорсальных рогов спинного мозга. Активация альфа2-адренорецепторов медуллярного вазомоторного центра приводит к снижению выброса норадреналина и снижению центральной симпатической активности, что проявляется урежением сердечного ритма и снижением кровяного давления (Mizobe and Maze, 1995). Различные альфа2-агонисты отличаются друг от друга главным образом по длительности действия, а также по специфичности и избирательности действия по отношению к альфа2-адренорецепторам. Так, относительная специфичность ксилазина к альфа2/альфа1-рецепторам равняется 160, в то время как специфичность клонидина, детомидина и дексмедетомидина – 220, 260 и 1620, соответственно (Virtanen, 1989).
другой стороны, у разных видов животных наблюдаются существенные различия в чувствительности к различным альфа2-агонистам. Так, например, крупный рогатый скот в 10 раз более чувствителен к ксилазину, по сравнению с лошадьми и собаками, но имеет такую же чувствительность к медетомидину как и собаки, и почти одинаковую или даже меньшую чувствительность к детомидину по сравнению с лошадьми. В то же время свиньи очень устойчивы к действию альфа2-агонистов (Adams, 2001). Возможно, что различная реакция у разных видов животных связана с особенностями экспрессии и функции различных подтипов альфа2-адренорецепторов, а также со специфичностью различных препаратов по отношению к альфа2 и к альфа1- адренорецепторам.
Анальгетическое действие альфа2-агонистов наиболее ярко проявляется при эпидуральном или субарахноидальном введении (Sabbe et al., 1994). При системном введении альфа2-агонисты также проявляют анальгетическую активность, но зачастую бывает трудно отличить истинную анальгезию от невозможности ответить на болевой стимул.
На сердечно-сосудистую систему альфа2-агонисты оказывают двухфазное действие, которое особенно ярко проявляется после болюсного введения препарата. Первая фаза характеризуется временным повышением артериального давления сразу после введения альфа2-агониста в результате вазоконстрикции и возрастания периферического сосудистого сопротивления, что связывают с активацией постсинаптических альфа2-адренорецепторов гладкомышечных клеток кровеносных сосудов.
вышение АД в свою очередь увеличивает активность барорецепторов, что вызывает рефлекторную вагусную брадикардию. Далее, по мере прохождения препарата через ГЭБ и развития центральных эффектов, наблюдается постепенное снижение артериального давления, хотя периферическое сосудистое сопротивление остается повышенным (Pypendop and Verstegen, 1998; Kuusela et al., 2000); брадикардия при этом сохраняется, что считается следствием симпатолизиса. Интересно, что по мере увеличения дозы медетомидина с 1 мкг/кг до 5 мкг/кг брадикардия становится более выраженной, а с увеличением дозы с 5 мкг/кг до 20 мкг/кг сердечный ритм почти не изменяется (Pypendop and Verstegen, 1998). Недавние исследования позволяют предположить, что и в начале действия центральные эффекты альфа2-агонистов могут вносить вклад в развитие брадикардии (Hankavaara, 2009).
Сердечный выброс на фоне действия альфа2-агонистов снижается вследствие снижения сократимости и замедления сердечного ритма. В одном исследовании у собак при снижении сократимости на 10 % и урежения сердечного ритма на 33% сердечный выброс снижался на 50 %, а при снижении сократимости на 20%, а ЧСС на 60% СВ снижался на 70% (Carter at al., 2010). Считается, что альфа2-агонисты не оказывают прямого отрицательного инотропного влияния на миокард, и снижение сократимости опосредовано симпатолизисом с одной стороны, и увеличением периферического сосудистого сопротивления с другой стороны.
и инфузии малых доз альфа2-агонистов без вводного болюсного введения препарата перед началом инфузии двухфазность выражена в меньшей степени. Уже в начале инфузии у собак наблюдается постепенное урежение сердечного ритма и снижение сердечного выброса, которые продолжают снижаться по мере возрастания концентрации препарата в крови. Артериальное давление в начале инфузии возрастает незначительно или остается неизменным, после чего начинает постепенно снижаться, при этом периферическое сосудистое сопротивление продолжает увеличиваться и остается повышенным на протяжении всего периода инфузии (Carter at al., 2010). Это не согласуется с высказанным ранее предположением о том, что снижение давления связано с вазодилатацией, развивающейся во вторую фазу.
Повышенное периферическое сопротивление увеличивает постнагрузку на миокард и может усугубить регургитацию у животных с эндокардиозом митрального клапана (Pascoe, 2009). Кроме того у собак альфа2-адреноагонисты часто вызывают атриовентрикулярние блокады 1 и 2 степени (Haskins et al., 1986), также сообщалось о случаях желудочковой экстрасистолии (Moens and Fargetton, 1990). У кошек по данным Lamont et al. (2001), медетомидин приводит к снижению сократимости и сердечного выброса, и одновременному повышению периферического сосудистого сопротивления и центрального венозного давления; при этом артериальное давление, рН, напряжение кислорода и диоксида углерода не меняется. По мнению этих же авторов применение альфа2-агонистов может играть положительную роль у животных с гипертрофической кардиомиопатией и обструкцией выносящего тракта левого желудочка (Lamont et al., 2002).
Альфа2-агонисты могут вызывать депрессию дыхания, степень которой сильно варьирует и зависит как от дозы препарата, так и от одновременного применения других препаратов. В некоторых случаях гиповентиляция может стать выраженной. У собак после болюсного внутривенного введения медетомидина или дексмедетомидина может наблюдаться кратковременное апноэ и небольшой цианоз, что обычно не сопровождается выраженной гипоксемией (Kuusela et al., 2000). Введение кетамина собакам, предварительно получившим ксилазин может приводить к выраженной гиповентиляции и снижению рН артериальной крови на фоне дыхательного ацидоза (Haskins et al., 1986). Гипоксемия на фоне применения альфа2-агонистов является нередким осложнением у овец и особенно сильно проявляется при бысторм внутривенном введении препарата; также у этого вида животных нередки случаи развития отека легких при использовании альфа2-агонистов (Kästner, 2006).
Haskins et al. (1989), среди прочих эффектов альфа2-агонистов отмечают уменьшение мертвого пространства, снижение легочного сопротивления и увеличение дыхательного объема; однако транспорт О2 к тканям по данным этих авторов снижается. Benson et al. (1985), анализируя причины необъяснимой гибели собак после анестезии на основе ксилазина с кетамином предполагают, что снижение тканевой перфузии лежит в основе фатальных изменений.
К прочим побочным эффектам альфа-2-адреноагонистов относятся: гипергликемия, гипотермия, рвота, полиурия, снижение моторной и секреторной функции ЖКТ, уменьшение саливации, снижение внутриглазного давления, мидриаз, повышение агрегации тромбоцитов, снижение синтеза стероидных гормонов. Гипергликемия является следствием прямого угнетения выработки инсулина бета-клетками островков Лангергаганса поджелудочной железы, степень ее зависит от дозы. Полиурия связана с угнетением выработки антидиуретического гормона и увеличением клубочковой фильтрации (Adams 1). По мнению Pascoe (2009), этот эффект может играть негативную роль у гиповолемичных животных, однако данных об этом пока на достаточно. Рвота является нередким осложнением у собак и особенно у кошек, которое наблюдается как правило после внутримышечного введения альфа2-агониста (Vainio, 1989; Haskins et al., 1986;). У собак через несколько часов после применения ксилазина может развиваться острое расширение желудка, особенно склонны к этому некоторые породы, среди которых бассет, немецкий дог и сеттеры. Повышенное скопление газов в желудке и кишечнике может мешать интерпретации результатов различных диагностических исследований (Adams, 2001).
Альфа2-адреноагонисты применяются как в качестве самостоятельных препаратов для обеспечения седации и анальгезии, так и в комбинации с другими препаратами для премедикации, индукции и/или поддержания анестезии.
и системном использовании препараты вводят в/в болюсно или в виде постоянной инфузии. Постоянная в/в инфузия альфа2-агонистов в очень малых дозах может использоваться для обеспечения длительной седации, анальгезии и анксиолитического эффекта. У кошек однократная в/м инъекция медетомидина в дозе 80 мкг/кг или дексмедетомидина 40 мкг/кг позволяет выполнить такие малоинвазивные процедуры как рентгенография, лучевая терапия, вскрытие абсцесса, стрижку и т.п.; это же исследование продемонстрировало, что при использовании в монорежиме даже в высоких дозах альфа2-агонисты не подходят для выполнения более инвазивных манипуляций, таких, например, как кастрация, ларингоскопия или даже чистка зубов (Granholm, 2006). Kuo et al. (2004), показали, что добавление буторфанола или гидроморфона к медетомидину позволяет повысить степень анальгезии и уровень седации без усиления побочных эффектов на сердечно-сосудистую систему у собак. Значительное возрастание седативного эффекта с относительно небольшими изменениями со стороны сердечно-сосудистой системы также было продемонстпировано при совместном введении минимальных доз медетомидина (1 мкг/кг) с буторфанолом (0,1 мг/кг) (Girar et al., 2010). Ультра-малые дозы высокоселективных альфа2-агонистов можно использовать для послеоперационного обезболивания в комбинации с опиоидами, а также для снятия возбуждения и дисфории у собак и кошек (Lemke, 2004). Снижение минимальной альвеолярной концентрации изофлюрана на 18 % и на 59 % было продемонстпировано при инфузии дексмедетомидина в дозах 0,5 мкг/кг/ч и 3 мкг/кг/ч, соответственно (Pascoe et al., 2006). Во время анестезии изофлюраном у собак на фоне инфузии дексмедетомидина кардиореспираторные эффекты дексмедетомидина выражены в меньшей степени, чем при анестезии пропофолом (Lin, 2008). Анестезия на основе альфа2-агониста с кетамином характеризуется быстрой и как правило спокойной индукцией, хорошей миорелаксацией и анальгезией, позволяющей проводить высокоинвазивные манипуляции. Рядом исследований было показано, что кетамин частично нивелирует брадикардию и ЭКГ-изменения, возникающие в результате действия альфа2-агонистов у собак (Haskins et al., 1986; Moens and Fargetton (1990), дозозависимо снижает вероятность возникновения рвоты при введении альфа2-адреноагонистов у кошек (Verstegen et al., 1990). Это же исследование подтвердило полученные ранее данные об усилении дыхательной депрессии с увеличением дозы кетамина на фоне альфа2-агонистов.
При эпидуральном и субарахноидальном введении альфа2-агонистов развивается анальгезия, опосредованная активацией пресинаптических и постсинаптических альфа2-адренорецепторов расположенных в дорсальных рогах спинного мозга. По данным Campagnol et al. (2007), эпидуральное введение дексмедетомидина собакам дает дополнительный анальгетический эффект, в результате чего снижается минимальная альвеолярная концентрация изофлюрана. Rector et al. (1997), показали, что эпидуральное введение ксилазина собакам в большей степени снижает ответ на соматическую болевую стимуляцию, чем ответ на висцеральную стимуляцию. Однако зачастую при эпидуральном введении альфа2-агонистов наблюдаются те же негативные кардио-респираторные эффекты, что и при системном введении. Vesal et al. (1996), показали что у собак, послеоперационная анальгезия после эпидурального введения медетомидина сравнима с таковой после эпидурального введения оксиморфона, но сопровождается брадикардией, у некоторых животных наблюдается атрио-вентрикулярная блокада 2 степени. В другом исследовании у собак добавление медетомидина к морфину лишь незначительно улучшало качество эпидуральной анальгезии после операций в области коленного сустава по сравнению с одним морфином (Pacharinsak, 2003). Таким образом, место альфа2-агонистов в качестве препаратов для эпидуральной/субарахноидальной анестезии/анальгезии пока еще не определено.
Продолжительность действия различных альфа2-агонистов варьирует, тем не менее все они оказывают довольно длительный эффект. Однако, действие альфа2-агонистов может быть прекращено введением специфических антагонистов альфа2-адренорецепторов, таких как атипамезол и йохимбин, которые приводят к быстрой реверсии кардио-респираторных эффектов, однако они также устраняют седацию и анальгезию. Йохимбин является менее избирательным и менее специфичным альфа2-антагонистом и его применение часто вызывает возбуждение, поэтому применение более избирательного и высокоспецифичного атипамезола считается предпочтительным (Lammintausta, 1991). Возможно, что скоро в клинической практике появятся альфа2-антагонисты нового поколения, не проникающие через ГЭБ и оказывающие только периферическое действие. Недавнее исследование продемонстрировало, что эти препараты способны уменьшать негативное влияние дексмедетомидина на сердечно-сосудистую систему, не оказывая значительного влияния на уровень седации (Honkavaara et al., 2009).
Согласно инструкциям к препаратам относящимся к группе альфа2-адреноагонистов, применение их у животных с заболеваниями сердечно-сосудистой системы противопоказано. Это однако не согласуется с тем, что в гуманной медицине эти препараты исследовались именно на кардиологических больных. У людей активно велось изучение трех препаратов – клонидина, мивазерола и дексмедетомидина. Основное внимание уделялось кардиопротекторным свойствам альфа2-агонистов. Так, несколько исследований показали, что пациенты, принимавшие в предоперационном периоде клонидин, реже подвергались ишемии миокарда. Другое исследование, в котором пациенты продолжали получать препарат во время операции и в течение нескольких дней после, 30-дневная и 2-летняя выживаемость в группе клонидина была выше по сравнению с плацебо. Ряд исследований показал, что периоперационная инфузия мевазерола у пациентов ИБС не только снижает частоту возникновение ишемии миокарда, но и уменьшает количество осложнений и улучшает исход в послеоперационном периоде. Инфузия дексмедетомидина во время хирургического вмешательства помогает избежать эпизодов тахикардии и повышения АД, но при этом как правило увеличивается объем инфузии и количество вазопрессоров (Fleisher, 2009). В связи с неоднозначностью действия альфа2-агонистов считается, что они не должны применяться (или применяться с осторожностью) у животных с серьезными системными заболеваниями. Возможно, что с появлением новых научных данных эта позиция будет пересмотрена.
БИБЛИОГРАФИЯ
1. Adams H.R. Veterinary pharmacology and therapeutics. 8th edition. Blackwell Publishing Professional, p.313-424, 2001
2. Benson G.J., Thurmon J.C., Tranquilli W.J., Smith C.W. Cardiopulmonary effects of an intravenous infusion of guaifenesin, ketamine, and xylazine in dogs. Am J Vet Res, Vol 46, No. 9, September 1985
3. Campagnol D., Teixeira N., Giordano T., et al. Effects of epidural administration of dexmedetomidine on the minimum alveolar concentration of isoflurane in dogs. Am J Vet Res 2007; 68 (12):1308-1318.
4. Carter J.E., Campbell N.B., Posner L.P., Swanson C. The hemodynamic effects of medetomidine continuous rate infusions in the dog. Vet Anaest Analg, Vol 37, Issue 3, p.197–206, May 2010
5. Fleisher L.A. Evidence-Based Practice of Anesthesiology, 2nd Edition. Elsevier Health Sciences, p.240-243, 2009
6. GirardN.M., Leece E.A., Cardwell J.M., Adams V.J., Brearley J.C. The sedative effects of low-dose medetomidine and butorphanol alone and in combination intravenously in dogs. Vet Anaest Analg, Vol 37, Issue 1, p. 1–6, January 2010
7. Granholm M., McKusick B.C., Westerholm F.C., Aspegrén J.C. Evaluation of the clinical efficacy and safety of dexmedetomidine or medetomidine in cats and their reversal with atipamezole. Vet Anaest Analg, Vol 33, 214–223, 2006
8. Greene S.A., Keegan R.D., Weil A.B. Cardiovascular effects after epidural injection of xylazine in isoflurane-anesthetized dogs. Vet Surg. 24(3):283-9, May-Jun 1995
9. Hammond R.A., G.C.W. England. The effect of medetomidine premedication upon propofol induction and infusion anaesthesia in the dog. Vet Anaest Analg, Vol 21, Issue 1, p.24–28, July 1994
10. Haskins S.C., Patz J.D., Farver T.B. Xylazine and xylazine-ketamine in dogs. Am J Vet Res, Vol 47, No. 3, March 1986
11. Honkavaara J.M., Raekallio M.R., Kuusela E.D., Hyvärinen E.A., Vainio O.M. The effects of L-659,066, a peripheral a2-adrenoceptor antagonist, on dexmedetomidine-induced sedation and bradycardia in dogs. Vet Anaest Analg, Vol 35, 409–413, 2008
12. Kästner S.B.R. A2-agonists in sheep: a review. Vet Anaest Analg, Vol 33, 79–96, 2006
13. Kuusela E., Raekallio M., Anttila M., Falck I., Molsa S., Vainio O. Clinical effects and pharmacokinetics of medetoidine and its enantiomers in dogs. J Vet Pharmacol Therap. 23, 15-20, 2000
14. Lammintausta R. The alpha-2 adrenergic drugs in veterinary anaesthesia. Vet Anaest Analg, Vol 18, Issue Supplement s1, p. 3–8, August 1991
15. Lamont L.A., Bulmer B.J., Grimm K.A., Tranquilli W.J., Sisson D.D. Cardiopulmonary evaluation of the use of medetomidine gydrochloride in cats. Am J Vet Res. 62, 1745-1749, 2001
16. Lamont L.A., Bulmer B.J., Sisson D.D., Grimm K.A., Tranquilli W.J. Doppler echocardiographic effects of medetomidine on dynamic left ventricular outflow tract obstruction in cats. J Am Vet Med Assoc. 1;221(9):1276-81, Nov 2002
17. Lemke K.A. Perioperative use of selective alpha-2 agonists and antagonists in small animals. Can Vet J. 45(6): 475–480, June 2004
18. Lin G.-Y., Robben J.H., Murrell J.C., Aspegrén J., McKusickà B.C., Hellebrekers L.J. Dexmedetomidine constant rate infusion for 24 hours during and after propofol or isoflurane anaesthesia in dogs. Vet Anaest Analg , Vol 35, 141–153, 2008
19. Mizobe T., Maze M. a2-Adrenoceptor agonists and anesthesia. International Anesthesiology Clinics: — Vol 33 — Issue 1 — ppg 81-102, Winter 1995
20. Moens Y., Fargetton X. A comparative study of medetomidine/ketamine and xylazine/ketamine anaesthesia in dogs. Vet Rec, 127 (December 8), 567-571, 1990
21. Pacharinsak C., Greene S.A., Keegan R.D., et al. Postoperative analgesia in dogs receiving epidural morphine plus medetomidine. J Vet Pharmacol Ther. 26(1):71-77. 2003
22. Pascoe P.J., Raekallio M., Kuusela E., McKusick B., Granholm M. Changes in the minimum alveolar concentration of isoflurane and some cardiopulmonary measurements during three continuous infusion rates of dexmedetomidine in dogs. Vet Anaest Analg, Vol 33, Issue 2, pages 97–103, March 2006
23. Pascoe P.J. Use of opioids and alha-2 agonists in geriatric patients. The proceeding of AVA Spring Meeting, March 2009, Helsinki
24. Pypendop B.H. and Verstegen J.P.. Hemodynamic effects of medetomidin in the dog: a dose titration study. Veterinary Surgery, 27, 612-622, 1998
25. Rector E., Otto K., Kietzmann M., Kramer S., Landwehr S., Hart S., Nolte I. Evaluation of the antinociceptive effect of xylazine after epidural administration in dogs under general anesthesia with isoflurane. Berl Munch Tierarztl Wochenschr. 110(1):15-23, Jan 1997
26. Sabbe M.B., Penning J.P., Ozaki G.T., Yaksh T.L. Spinal and systemic action of the alpha 2 receptor agonist dexmedetomidine in dogs. Antinociception and carbon dioxide response. Anesthesiology. 80(5):1057-72, May 1994
27. Verstegen J., Fargetton X., Donnay I., Ectors F. Comparison of the clinical utility of medetomidine/ketamine and xylazine/ketamine combinations for the ovariectomy of cats. Vet Rec 127, 424-426, 1990
28. Vesal N., Cribb P.H., Frketic M. Postoperative analgesic and cardiopulmonary effects in dogs of oxymorphone administered epidurally and intramuscularly, and medetomidine administered epidurally: a comparative clinical study. Vet Surg. 25(4):361-369, 1996
29. Virtanen R. Pharmacological profiles of medetomidine and its antagonist, atipamezole. Acta Vet Scand Suppl. 85:29-37. 1989
Summery:
The general characteristic of alpha2-adrenergic drugs used in veterinary anaesthesia
Alpha2-adrenergic agonists, such as xylazine, medetomidine and other are widely used in veterinary anaesthesia because of their anxiolytic, sedative and antinociceptive properties. They are used alone as sedative/analgesic agents, combined with other anaesthetic agents, or administered as constant rate infusions. Although, use of alpha2-agonists seems to be very beneficial, they have adverse dose-dependent cardiovascular effects, which include increased systemic vascular resistance, bradycardia, decreased cardiac autput, hyper- and hypotention. On the other hand, the most selective alpha2-adrenoagonist, dexmedetomidine, is exploit in human patients for sedation in the intensive care unit and perioperatively with rare adverse effects. Dexmedetomidine is available for small animals now, but there are still a lot of questions concerning the safe administration of alpha2-agonists in veterinary practice. In the present review we are trying to summarise the old knowledge and the results of latest studies of alhpa2-agonists, in order to optimise the exploitation of these drugs.
Источник: www.bioVITAR.ru
Реферат
В двойном слепом рандомизированном исследовании изучали клинические эффекты агонистов альфа2-адренорецепторов (альфа2-агонистов) медетомидина и ксилазина во время анестезии 68 кошек и 25 собак. Для обеспечения оптимального уровня седации потребовалось 974,95± 140,07 мкг ксилазина на 1 кг массы тела и 45,81±5,35 мкг медетомидина на 1 кг массы тела животного по действующему веществу (ДВ). Ксилазин и медетомидин вызывают снижение фракции сократимости через 15 минут после введения. В группе 1, получавшей ксилазин, амплитуда изменений артериального давления в периоде 0 – 15 мин характеризовалось большим значением, чем в группе 2, которым применяли медетомидин: на 14,36% против 4,32% соответственно. Во время анестезии у всех животных регистрировали урежение дыхательных движений, однако эти изменения не были клинически значимыми. На 15 минуте после введения альфа2-агонистов у животных отмечалась гипотермия, быстрее всего она развивалась у кошек, получавших ксилазин. Визуально во время проведения операций у животных фиксировали и другие нежелательные эффекты. При применении ксилазина тремор отмечали у 41,8%, медетомидина – у 8% животных, возбуждение во время индукции и на выходе: в 23,2% и 6% случаев соответственно, рвоту в 7% и 10% случаев.
Введение
Агонисты альфа2-адренорецепторов порядка 40 лет разрешены для ветеринарного применения в странах ЕС, Канада, США, хотя первые родоначальники этого класса использовались в медицине в качестве препаратов для лечения гипертонии и патологий ЦНС. Для агонистов альфа-2-адренорецепторов были открыты такие клинические эффекты как анальгезия, анксиолизис, седация, миорелаксация, которые легли в основу их последующего широкого применения в ветеринарии как для иммобилизации диких экзотических животных [4,7], так и в хирургии домашних животных [14,16,17,20,22]. Помимо указанных клинических эффектов, введение ксилазина или медетомидина приводит к значительному уменьшению количества инъекционной и ингаляционной анестезии, необходимой для индукции и поддержания анестезии. Агонисты альфа2-адренорецепторов также ослабляют реакцию стресса при травме, снижая уровень катехоламинов и кортизола в крови после операции [3,11,20]. Достаточно подробно описаны негативные клинические эффекты для агонистов альфа2-адренорецепторов у различных видов животных. В связи с этим применение их имеет ограничение у пожилых животных, у пациентов, имеющих в анамнезе проблемы со стороны сердечно-сосудистой системы [2,6,8,9,12-14,16,17,22].
Медетомидин и ксилазин – наиболее часто используемые агонисты альфа2-адренорецепторов в хирургической и анестезиологической практике в России у мелких домашних животных, поэтому изучение клинических эффектов воздействия их на организм животных представляется интересным.
Целями данного исследования были определить и оценить основные клинические эффекты, наблюдаемые после введения рандомизированных образцов медетомидина и ксилазина у клинически здоровых собак и кошек на основании данных физиологического мониторинга, проводимого в интраоперационных условиях.
Материалы и методы
Перед началом проведения исследовательской работы флаконы с препаратом, содержащим агонист альфа2-адренорецептора: медетомидин или ксилазин предварительно рандомизировали. Для интерпретации полученных результатов, при обработке готовых данных группа животных, которым применяли образец, содержащий ксилазин – была обозначена как группа 1 (к), а медетомидин – группа 2 (м) соответственно. Согласно общепринятым рекомендациям по применению агонистов альфа2-адренорецепторов в анестезиологии животных из исследования были исключены особи, имеющие в анамнезе поражение почек, печени и сердечно-сосудистые патологии, а также животные старше 8 лет по этическим мотивам, а также во избежание неоправданного риска. Животных подбирали в группы по принципу пар-аналогов (различия не более 10 – 20 %). Образец препарата, содержащего 0,1% медетомидина гидрохлорида был предоставлен ООО НПО «Апи-Сан», Россия. В качестве опытного образца препарата, содержащего ксилазин в 0,2% концентрации, использовали препарат, произведенный компанией Interchemie Werken «de Adelaar» BV. Подготовленные образцы были переданы в многопрофильный ветеринарный центр «Астин», Московская обл. для проведения исследования в трех подразделениях компании.
Анестезиологический предоперационный осмотр проводили согласно принятым методикам, руководствуясь оценкой пациентов по шкале Американского Общества Анестезиологов (ASA) от 1 (клинически здоровый) до 5 (в критическом состоянии) [5]. Всего в исследовании участвовало 93 особи, из них 68 кошек и 25 собак обоего пола. Для индукции применялся пропофол 1%, при болезненных операциях для обеспечения анальгезии проводилась анестезия с лидокаином гидрохлоридом 2% в эпидуральное пространство, для осуществления гипнотического эффекта и поддержания анестезии применяли изофлюран, в других случаях — смесь тилетамина гидрохлорида и золазепама гидрохлорида в ИПС.
Для оценки кардиологических изменений использовали пособие [1].
Для мониторинга анестезиологического пациента применялись монитор пациента IM-10 или IM-12, Zoomed, наркозно-дыхательный аппарат DIXION Практик 3000, УЗ-аппарат Mindray DC-N6 и Mindray DC-N7 для кардиологического обследования, портативный ветеринарный тонометр марок PetMap Graphic и PetMap Graphic II.
Регистрацию данных состояния животного во время анестезии проводили на: 0 (предоперационных период) мин, 15 мин, 30 мин и 45 мин. Статистическую обработку данных проводили по методике Стьюдента с применением пакета программного обеспечения Microsoft Office Excel 2013. Во всех процедурах статистического анализа p>95.
Результаты и обсуждение
Образцы препаратов с ксилазином и медетомидином применяли согласно утвержденной инструкции. Независимо от пола и вида, в среднем для обеспечения необходимого уровня седации во время операции потребовались следующие дозы агонистов альфа2-адренорецепторов: в группе 1 (к) — 974,95± 140,07 мкг/кг массы тела и в группе 2 (м) — 45,81±5,35 мкг/кг (Рис 1.)
Рис. 1 Средние дозы препаратов агонистов альфа2-адренорецепторов, используемые для премедикации животных по ДВ.
При этом для животных, находящихся в состоянии гипервозбуждения (стресс, агрессия) дополнительное введение агониста альфа2-адренорецептора не потребовалось, что опровергает устойчивое утверждение, что для высоко возбудимых животных требуется дополнительное введение седативного препарата в премедикации.
Наибольшую клиническую значимость при интраоперационном физиологическом мониторинге пациентов представляют кардиоваскулярные эффекты во время анестезии при использовании агонистов альфа2-адренорецепторов [17]. Оценить степень депрессивного влияния на миокард позволяет нам параметр фракции сократимости (ФС). В таблице 1 приведены данные по измерению параметра в первые 15 минут операции.
Таблица 1. Измерение ФС в группах (М±m, p>95)
| Параметры | Группа 1 (к) | Группа 2 (м) | ||
| 0 мин | 15 мин | 0 мин | 15 мин | |
| ФС: собаки | 46,95± 3,22 | 35,57± 4,16 | 42,47± 5,99 | 25,83± 3,54 |
| ФС: кошки | 49,78± 2,77 | 31,14±4,14 | 50,07± 2,48 | 29,18± 2,53 |
Как мы видим из данных таблицы 1, ФС у собак и кошек снижается как в группе, получавшей медетомидин гидрохлорид так и в группе животных, седированных ксилазином. И первой и во второй группе мы наблюдали среди кошек критически низкие значения ФС <15 через 15 минут после инъекции. Можно сделать предположение, что кошки более чувствительный вид, кроме того, чем ниже исходное значение ФС у животных, тем выше вероятность критического падения этого параметра и проявления так называемого «смоки эффекта». Влияние альфа2-агонистов на сократимость и сердечный выброс были описаны также в [9,12,17,18]. Также было доказано, что снижение сердечного выброса при применении альфа2-агонистов никоим образом не влияет на перфузию жизненно-важных органов у животных [17]. Механизм этого явления (снижение ФС) до сих пор не достаточно изучен, но считается, что депрессивное влияние селективных альфа2-агонистов на сердце можно снять введением атипамезола [6]. Также отмечаем, что случаев развития атриовентрикулярных блокад I и II в опытных группах мы не выявляли [18].
Альфа2-агонисты замедляют сердечные сокращения [6]. В опытных группах через 15 минут после инъекции снижение ЧСС было на 18,5-33,3%, что вполне укладывалось в физиологические параметры для вида.
Альфа2-агонисты оказывают периферическое действие на адренорецепторы в гладкой мускулатуре сосудов, вызывая вазоконстрикцию. Резкое увеличение периферического сосудистого сопротивления оказывает нагрузку на миокард. По некоторым данным [19] введение альфа2-агонистов не оказывает существенного негативного влияния на величину артериального давления (Таблица 2).
Таблица 2. Измерение величины АД, мм рт. ст. в группах (М±m, p>95)
| Группы | 0 мин, АД с/д | 15 мин, АД с/д | 30 мин, АД с/д | |||
| Группа 1 (к) | 175,55± 9,75 | 110,42± 6,75 | 150,33± 11,25 | 100,36± 10,44 | 139,03± 9,39 | 89,64± 6,66 |
| Группа 2 (м) | 175,95± 11,62 | 108,23± 8,55 | 168,35± 10,08 | 112,56± 8,41 | 158,10± 10,71 | 108,12± 10,39 |
В группе 1 (к) дельта изменений АД характеризовалось большим значением, чем в группе 2 (м): на 15 минуте АД систолическое снизилось на 14,36% по отношению к исходному значению, измеренному в предоперационный период, а в группе 2 (м) лишь на 4,32%. Хотя, как мы видим, параметры АД в предоперационном периоде практически идентичны в группах. Параксизмально резкое повышение АД (кратковременная гипертония) ˃ 200 мм. рт. ст. определяли лишь у 4 кошек из группы 1 (к) на 15 минуте и у 3 кошек и 1 собаки в группе 2 (м). Обратное гипертонии – гипотензия (<60-80 мм рт. ст.) не наблюдали у опытных животных на протяжении всего периода наблюдения.
Известно, что у седированных животных замедляется частота дыхательных движений (ЧДД), степень дыхательной депрессии прямо пропорциональна дозе вводимого альфа2-агониста [8,10]. Сравнение показателей ЧДД в группах на Рис.2.
Рис. 2 Мониторинг изменения ЧДД
Снижение величины ЧДД через 15 минут после премедикации (Рис. 2) у животных из группы 1 (к) более резкое, в группе 2 (м) – плавное, обусловленное введением пропофола, угнетающего дыхательный центр в гипоталамусе. Во время проведения анестезии — апное наблюдали у 1 кошки в группе 1(к), в группе 2(м) случаев остановки дыхания не было. Не отмечали для альфа2-агонистов в группах эффекты гипоксемии и цианоза у животных. Оксигенация (SpO2) не опускалась ниже <89% во время операции. Определение скорости наполняемости капилляров после их сдавливания в ротовой полости не выявило статистически значимых отклонений в группах.
Во время выполнения хирургических манипуляций у анестезированных животных не редко можно определить гипотермию. Чаще у маловесных особей, теряющих тепло быстрее. Результаты измерения t°C тела животных до и во время анестезии в таблице 3.
Таблица 3. Термометрия животных в группах (M±m, p>95)
| Время, мин | 0 | 15 | 30 | 45 | |
| Группы | |||||
| Группа 1 (к) кошки | 38,49±0,14 | 37,96±0,26 | 37,75±0,28 | 37,62±0,29 | |
| Группа 1 (к) собаки | 38,49±0,26 | 37,88±0,33 | 37,76±0,28 | 38,07±0,40 | |
| Группа 2 (м) кошки | 38,54±0,16 | 38,24±0,20 | 37,80±0,21 | 37,05±0,33 | |
| Группа 2 (м) собаки | 38,68±0,32 | 37,95±0,46 | 37,54±0,33 | 37,6±0,90 |
Снижение температуры тела животного <38°С определяют, как гипотермию. На 15 минуте как видно из таблицы в группе 1 (к) собаки и кошки перешли этот рубеж, в то время как температура тела кошек в группе 2 (м) оставалась чуть выше пороговых 38°С. К 30 минуте у животных первой и второй групп диагностировали слабую гипотермию и для животных использовали грелку.
Визуально во время проведения операций фиксировали появление у животных рвоты, тремора или возбуждения во время премедикации, индукции или на выходе из анестезии. Основные побочные эффекты агонистов альфа2-адренорецепторов схематично показаны на Рис. 3.
Рис. 3. Инцидентность нежелательных явлений во время анестезии у животных
Как видно на Рис. 3 основные побочные эффекты агонистов альфа2-адренорецепторов – медетомидина и ксилазина сходны, однако большое значение имеет вероятность и частота развития тех или иных нежелательных клинических эффектов у животных во время анестезии. В группе 1 (к) случаи рвоты, тремора, возбуждения и гипотермии встречались чаще.
В целом, как и следовало ожидать медетомидин и ксилазин как агонисты альфа2-адренорецепторов оказывали сходное влияние на организм животных. Однако, нельзя не отметить, что для достижения одного и того же уровня седации, нагрузка на организм животного, которому применяли медетомидин в 20 раз меньше, чем при применении ксилазина. С некоторыми нежелательными эффектами пришлось столкнуться в 3 раза чаще при применении ксилазина. Хотя тремор, возбуждение и рвота не являются угрожающими состояниями для животного. Мониторинг пациентов по основным жизненно важным параметрам не выявил грубых отличий в воздействии ксилазина и медетомидина на организм животных, однако для последнего характерна большая «плавность» и постепенность индуцированных им изменений, без выраженных колебаний и отклонений, что может говорить о лучшей управляемости и контролируемости процесса индукции и выхода из анестезии.
Литература
1. Эхокардиография в двухмерном и М-режиме у собак и кошек. Пособие для ветеринарных врачей общей практики, Бун Дэни. Пер. с англ. Сарабьева Е.В., под редакц. Корнеева О.А. – М: Аквариум, 2015 — 94 С.
2. Adams H.R. Veterinary pharmacology and therapeutics. 8th edition. Blackwell Publishing Professional, p.313-424, 2001.
3. Benson GJ, Grubb TL, Neff-Davis C, et al. Perioperative stress response in the dog: effect of pre-emptive administration of medetomidine. Vet Surg. 2000;29:85–91.
4. Brenner G, Klopp A, Deason L, et al. Analgesic potency of alpha adrenergic agents after systemic administration in amphibians. J Pharmacol Exp Ther 1994; 270:540–545.
5. Chris Seymour, Tanya Duke. BSAVA Manual of Feline and Canine Anaesthesia and Analgesia. 2nd edition. 2007.
6. Flacke W, Flacke J, Bloor B et al. (1993) Effects of dexmedetomidine on systemic and coronary haemodynamics in the anesthetized dog. J Cardiothorac Vasc Anesth 7, 41–49.
7. Gerardo A J, Francisca A A, Cunningham A A. Comparison of chemical immobilization methods in wild foxes (pseudalopex griseus and pseudalopex culpaeus) in Chile. Journal of Wildlife Diseases, 46(4), 2010, pp. 1204–1213. Wildlife Disease Association, 2010
8. Hammond R.A., G.C.W. England. The effect of medetomidine premedication upon propofol induction and infusion anaesthesia in the dog. Vet Anaest Analg, Vol 21, Issue 1, p.24–28, July 1994
9. Haskins SC, Patz JD, Farver TB. Xylazine and xylazine ketamine in dogs. Am J Vet Res 1986;47: p. 636–641.
10. Ko JCH, Bailey JE, Pablo LS, Heaton-Jones TG. Comparison of sedative and cardiorespiratory effects of medetomidine and medetomidine-butorphanol combination in dogs. Am J Vet Res 1996;57:535–540.
11. Ko JCH, Mandsager RE, Lange DN, et al. Cardiorespiratory responses and plasma cortisol concentrations in dogs treated with medetomidine before undergoing ovariohysterectomy. J Am Vet Med Assoc. 2000 Oct 1;217(7):988-9.
12. Kuusela E., et all. Clinical effects and pharmacokinetics of medetoidine and its enantiomers in dogs. // J VetPharmacol Therap., 2000; 23: 15—20.
13. Lammintausta R. The alpha-2 adrenergic drugs in veterinary anaesthesia. 4th Proc Int Cong Vet Anaes 1991:3–8.
14. Lemke K.A. Perioperative use of selective alpha-2 agonists and antagonists in small animals. Can Vet J. 45(6): 475–480, June 2004
15. Lumb WV, Jones EW. Preanesthetics and Anesthetic Adjuncts. In: Thurmon JC, Tranquilli WJ, Benson GJ, eds. Veterinary Anesthesia. 3rd Edition. Philadelphia: Williams and Wilkins, 1996:183–209.
16. Melissa D. Sinclair. A review of the physiological effects of α2-agonists related to the clinical use of medetomidine in small animal practice A review of the physiological effects of α2-agonists related to the clinical use of medetomidine in small animal practice. Can Vet J. 2003 Nov; 44(11): 885–897.
17. Murrell J С, Hellebrekers L J. Medetomidine and dexmedetomidine: a review of cardiovascular effects and antinociceptive properties in the dog. Veterinary Anaesthesia and Analgesia, 2005, 32, 117–127.
18. Pypendop B, Verstegen JP. Hemodynamic effects of medetomidine in the dog: a dose titration study. Vet Surg 1998;27: p. 612–622.
19. Vainio O, Palmu L. Cardiovascular and respiratory effects of medetomidine in dogs and influence of anticholinergics. Acta Vet Scand 1989;30:401–408.
20. Vaisanen M, Raekallio M, Kuusela E, et al. Evaluation of the perioperative stress response in dogs administered medetomidine or acepromazine as part of the preanesthetic medication. Am J Vet Res. 2002;63:969–975.
21. Virtanen R. Pharmacological profiles of medetomidine and its antagonist, atipamezole. Acta Vet Scand Suppl. 85:29-37. 1989.
22. Young L, Brearley J, Richards D et al. (1990) Medetomidine as a premedicant in dogs and its reversal by atipamezole. J Small Anim Pract 31, 554–559.
EVALUATION OF THE CLINICAL EFFECTS OF ALPHA-2-ADRENOEPEPTOR AGONISTS (MEDETOMIDINE AND XYLAZINE) IN RANDOMIZED INVESTIGATION
Starokozheva Ya.K. (VC «Astin» IP Belikov I N), Klimov P.V. (Open Company NPO «Api-san»)
SUMMERY
It was double-blind randomized study clinical effects of alpha2-adrenoreceptors (alpha2-agonists) medetomidine and xylazine during anesthesia of 68 cats and 25 dogs. To ensure the optimal level of sedation was 974.95 ± 140.07 μg of xylazine per 1 kg of b. w. and 45.81 ± 5.35 μg of medetomidine per 1 kg of b. w. of the animal. Xylazine and medetomidine induced decrease of cardiac output after15 minutes administration. In group 1 (xylazine) the amplitude of changes in blood pressure in the period 0-15 minutes was characterized by a greater value than in group 2, which injected medetomidine: 14.36% against 4.32%, respectively. During anesthesia, respiratory movements were recorded in all animals, but these changes were not clinically significant. At 15 minutes after the administration of alpha2-agonists, hypothermia was noted in animals, most rapidly it developed in cats on xylazine. Visually, during the operation, other undesirable effects were recorded in the animals. When xylazine was used, tremor was noted in 41.8% against medetomidine — 8% of animals, excitation during induction and in output: in 23.2% and 6% of cases respectively, vomiting in 7% and 10% of cases.
Статья опубликована: Журнал «Вопросы нормативно-правового регулирования в ветеринарии» №4-2017
Источник: apicenna.ru
К агонистам альфа — адренергических рецепторов относятся: клонидин , гуанфацин, тизанидин. Эти препараты используются в кардиологии и неврологии, но также представляют интерес и для психиатрии.
Клонидин в качестве альфа — 2 агониста обладает потентностью к 2А, 2В, 2С рецепторам. Эти адренорецепторы широко распространены в центральной нервной системе: альфа 2А и альфа 2С — в большей степени в центральной нервной системе , а альфа — 2В — в периферической ( сердце, легкие, печень, почки). При стимуляции этих пресинаптических рецепторов ( альфа — 2А и альфа — 2С) , он одновременно ингибирует ( подавляет) выделение норэпинефрина, снижая тонус симпатической вегетативной неврной системы , снижает артериальное давление и урежает частоту сердечных сокращений. Седация и анальгезия достигаются за счет влияния на альфа — 2 А рецепторы., в то время как периферические альфа — 2В рецепторы вызывают васкулярную констрикцию. Препарат также способен снижать уровень ренина в плазме крови и усиливать выделение эксрецию катехоламинов. Гипертензия и абстинетный синдром ослабевают в своей выраженности уже через два часа после приема препарата, синдром бесспокойных ног — через несколько дней, а синдром Жиль де ла Туретта — на протяжении недель и месяцев. Побочные эффекты от приема препарата: гипотензия и седация. Реже отмечаются : сухость во рту, слабость, головокружение, ночные кошмары , тошнота, депрессия. Средние дозы препарата : 0,1- 0,8 мг./ день, разделяются на два приема. Также применяется трансдермальный пластырь 0,1-0,3. мг. Лечение гипертонии начинают со стартовой дозы — 0,05 — 0,1 мг. два раза в день, увеличивая по 0,1 мг. / день, увеличивая на 0,1 мг. еженедельно. Клонидин может редуцировать эффективность леводопы, не стоит сочетать клонидин с бета — блокаторами и препаратами дигиталиса Не назначается пациентам с заболеваниями сосудов сердца, после инфаркта миокарда и нарушениями мозгового кровобращения.
Клонидин ( катапрес, диксарит , клорпрес ) применяется в кардиологии для лечения артериальной гипертензии и , в частности, необходимости быстрого снижения артериального давления ( диуретики и гипотензивные средства могут вызвать при одновременном назначении с клонидином ортостатический коллапс) . В детской психиатрии он используется при синдроме повышенной двигательной активности и плохой концентрации внимания ( ADHD) , а в наркологии — при купировании абстинентного синдрома , лечении табакокурения. Клонидин также назначается при выраженном болевом синдроме у онкологических больных. В неврологии препарат применяется при синдроме Жиль де ла Туретта, тиках, нейропатических болях, синдроме бесспокойных ног ( агонисты дофамина более эффективны, а клонидин часто назначается в качестве адъювантной терапии). В эндокринологии клонидин используется при задержке роста, в гастоэнтерологии — при язвенном колите, асците, гипергидрозе., в анестезиологии — в качестве премедикации, в гинекологии — при менопаузе.
Гуанфацин ( тенекс) является центральным агонистом альфа 2 А — адренорецепторов, редуцирует симпатическую активность на выходе из центральной нервной системы, урежает частоту сердечных сокращений, уменьшает периферическую васкулярную резистентность и снижает артериальное давление. В основном применяется при синдроме гиперактивности и плохой концентрации внимания, а также при гипертензии. Также используется при купировании абстинентного синдрома после опиатов и терапии синдрома посттравматического стрессового расстройства. Из опасных порбочных эффектов следует отметить: гипотензию, брадикардию, синкопальные состония. Быстрое отмена опиатов может привести к ребоинд — эффекту , проявляющемуся гипертензией и увеличением катехоламинов в плазме крови. Препарат назначают в дозе ),5 — 2 мг. два раза в день.
Тизанидин ( занафлекс, сирдалут) является центральным альфа — 2 — адренергическим агонистом, в большей степени влияющим на альфа 2 А рецепторы и мышечным релаксантом. Препарат применяется при перемежающемся повышении мышечного тонуса и спазма мышц, также используется для профилактики мигрени , снятия миофасциальной боли, терапии тригеменальной невралгии, болевом синдроме при шейном остеохондрозе. Альфа — 2А и имидазолин рецепторы вовлечены в супраспинальный тормозной ( подавляющий) эффект на моно или поли синаптические рефлексы , тем самым ослабляя выраженность спазма мышца. Вследствие вышесказанного, применяется при рассеянном склерозе и боковым амиотрофическом склерозе., первичном боком склерозе, травмах спинного мозга. В качестве альфа 2А агониста тамкже усиливает пресинаптическое торможение в сером пятне , сером веществе периакведуктального пути, парабрахиальных ядер ( анестетический эффект). Тизанидин проявляет свое действие в течении нескольких часов или недель. Необходима медленная титрование дозы. Из серьезных побочных эффектов следует отметить : брадикардию, пролонгацию QT . Тизанидин вызывает седацию ( пик седации проявляется через несколько недель) и небольшое увеличение веса. Обычные дозы препарата 6-24 мг / в день , разделенные на 3-4 приема, терапию начинают с 2 мг., увеличивая дозу каждые 3-4 дня на 2-4 мг.
Источник: minutkoclinic.com