Механизм действия варфарина

История открытия Варфарина очень интересна и занимательна. В начале 1920-х гг. на северных территориях США и Канады возникла вспышка очень странного и ранее неизвестного заболевания у крупного рогатого скота. Коровы и быки после небольших травм, таких как удаление рогов или кастрация, стали погибать от тяжелейшей потери крови. Иногда фатальные кровотечения возникали спонтанно. Таинственное заболевание получило название «геморрагический диатез» («геморрагическая септицемия»).
В 1921 г. канадский ветеринар Фрэнк Шофилд (F. Schofield), проводя патолого-анатомическое исследование павшей коровы, обнаружил в ее кишечнике заплесневелый силос из донника (сладкого клевера Melilotus alba и M. оfficinalis). В последующем Ф. Шофилд установил, что только сено из испорченного клевера вызывало смертельный геморрагический диатез. Чтобы подтвердить свою догадку, он провел экспериментальное исследование на кроликах.

животные, которые ели заплесневелые стебли клевера, быстро погибали от множественных кровотечений. В 1924 г. Ф. Шофилд опубликовал результаты своих исследований и четко доказал, что причиной геморрагического диатеза у крупного рогатого скота служит перегнивший сладкий клевер, более известный в Европе как донник белый или донник лекарственный. Несколько позже, в 1929 г., ветеринар из Северной Дакоты (США) Л.М. Родерик (L.M. Roderick) установил, что донник резко снижает уровень протромбина.
В том же 1929 г. датский биохимик Хенрик Дам (H. Dam) отметил появление в коже, мышцах и слизистых цыплят, которых кормили полностью обезжиренной пищей, множественных кровоизлияний, похожих на геморрагический диатез цыплят. В 1936 г. он смог точно установить, что причиной повышенной кровоточивости служит пониженная способность крови к свертыванию, возникающая в результате недостаточного синтеза в печени протромбина в ответ на дефицит жирорастворимого витамина K. Впоследствии за изучение роли и метаболизма витамина К в 1943 г. Х. Дам и американский биохимик Эдвард Дойси (E. Doisy) были удостоены Нобелевской премии.
Между тем получить в чистом виде антикоагулирующее вещество из донника не удавалось вплоть до 1940 г. В 1933 г. группа химиков, работавших в лаборатории Университета Висконсина (США) под руководством Карла Пауля Линка (K.Р. Link), приняла решение наконец-то выделить из испорченного сена и идентифицировать вещество, вызывающее кровотечения. Потребовалось еще 5 лет, чтобы ученик К.
нка Гарольд Кэмпбелл смог добыть лишь 6 мг кристаллического антикоагулянта.
Далее другой ученик, а в последующем бизнес-партнер К. Линка Марк Стахманн (M. Stahmann) начал проект по извлечению 1,8 г рекристаллизованного антикоагулянта, что заняло у него около 4 мес. Этого материала оказалось достаточно для того, чтобы проверить результаты работы Г. Кэмпбелла и подробно описать полученное соединение – 3,3′-метиленбис-(4-гидроксикумарин), позже названный дикумаролом. Затем был получен синтетический дикумарол, который оказался полностью идентичен агенту, извлеченному группой К. Линка из заплесневелого донника и вызывавшему кровотечения у животных. Так появился первый лекарственный препарат из класса пероральных антикоагулянтов. Уже в 1941 г. американский терапевт O. Meyer и несколько других клиницистов успешно применили дикумарол у нескольких пациентов, перенесших инфаркт миокарда.
Между тем К. Линк и двое его коллег, Stahmann и Ikawa, продолжили научный поиск. В 1948 г. им удалось синтезировать и запатентовать еще более мощное антикоагулянтное вещество, получившее название Варфарин (англ. warfarin) – от аббревиатуры WARF (Wisconsin Alumni Research Foundation) и окончания -arin, указывающего на связь с кумарином. К сожалению, не будучи врачом, К. Линк не сумел оценить актуальность своего открытия для клинической медицины и в 1952 г. зарегистрировал Варфарин в США в качестве родентицида – яда для грызунов.
Предполагалось, что Варфарин чрезвычайно ядовит для человека, но неудавшаяся в 1951 г.
пытка самоубийства моряка-новобранца армии США, принявшего очень большую дозу крысиного яда и спасенного благодаря своевременному введению витамина К (уже тогда известного как специфический антидот), заставила клиницистов пересмотреть отношение к Варфарину. Возобновленные клинические исследования показали, что Варфарин по антикоагулянтной активности значительно превосходит дикумарол, и в 1954 г. он был одобрен для медицинского использования у людей.
Первые результаты успешного клинического использования Варфарина в кардиологии были опубликованы в 1955 г. Одним из первых известных пациентов, получавших его, стал командующий армией союзников во время Второй мировой войны, генерал и 34-й президент США Дуайт Эйзенхауэр, которому Варфарин был назначен после перенесенного инфаркта миокарда в 1955 г. С тех пор Варфарин стал одним из наиболее широко назначаемых антикоагулянтов в мире, а в США он сегодня занимает 11-е место среди наиболее часто применяемых лекарственных средств.
Интересно, что точный механизм действия Варфарина оставался неизвестным вплоть до 1978 г., когда удалось доказать, что препарат ингибирует фермент эпоксидредуктазу и тем самым нарушает метаболизм витамина K.
За много лет применения Варфарин оброс легендами. Так, некоторые историки полагают, что Лаврентий Берия, Никита Хрущев и другие вступили в сговор и отравили Иосифа Сталина безвкусным и бесцветным Варфарином, который и вызвал геморрагический инсульт.
r /> Фармакологическое действие
Варфарин вмешивается в циклические превращения витамина К – окисление его гидрохиноновой (активной) формы в эпоксидную (неактивную) с последующим ферментативным восстановлением ее обратно в гидрохиноновую. Окислительный этап сопряжен с N-карбоксилированием глутаминовых остатков факторов свертывания II (тромбина), VII, IX, X, необходимым для проявления их коагулянтных свойств, и карбоксилированием регуляторных белков C и S, без которого невозможно проявление их антикоагулянтной активности. Варфарин блокирует восстановительный этап, что приводит к образованию в печени и попаданию в кровь лишь частично карбоксилированных (т.е. функционально неактивных) белков.
Одним из ключевых ферментов, активность которого подавляет варфарин, является витамин К эпоксид-редуктаза (VKOR, от англ. Vitamin K epОxide Reductase), под действием которого неактивный витамин К эпоксид конвертируется в нативный витамин К и активную форму – витамин К гидрохинон. Кстати, именно частым полиморфизмом в гене, кодирующем синтез наиболее активного изомера витамин К эпоксид-редуктазы – VKORС1, объясняется низкая чувствительность к Варфарину у ряда пациентов.
Снижение доступности витамина K и витамин K гидрохинона подавляет карбоксилирующую активность глутамилкарбоксилазы, что в свою очередь ведет к нарушению карбоксилирования остатков глутаминовой кислоты у ряда предшественников факторов свертывания крови, которые утрачивают способность связываться с эндотелиальной поверхностью кровеносных сосудов, тем самым становясь биологически неактивными.
течение нескольких суток запасы активных факторов гемостаза в организме истощаются, и проявляется антикоагулянтный эффект. Факторы свертывания продолжают образовываться, но функциональность их снижена из-за отсутствия декарбоксилирования. Такие белки именуют PIVKA (англ. proteins induced by vitamin K absence/antagonism – белки, индуцированные отсутствием/антагонизмом витамина K). Каждый такой фактор свертывания называется PIVKA-x, где x – номер (например, PIVKA-II). Таким образом, в конечном итоге применение Варфарина уменьшает свертываемость крови у пациента.
Фармакокинетика
Варфарин представляет собой рацемическую смесь 2 активных зеркальных стереоизомеров (энантиомеров) – R- и S-форм, каждая из которых выводится из организма разными путями. S-варфарин в 5 раз сильнее R-изомера в отношении антагонизма к витамину K. Варфарин быстро и практически полностью всасывается в желудочно-кишечном тракте с достижением пиковой концентрации через 90 мин. При этом прием пищи не влияет на его биодоступность. Начало действия Варфарина наступает через 12–62 ч, а продолжительность эффекта – максимально 5 сут. (обычно 36–72 ч). Период полужизни в плазме для рацемического Варфарина колеблется от 36 до 42 ч. Более 97% циркулирующего Варфарина связано с альбуминами плазмы. Терапевтическая концентрация Варфарина в плазме составляет 1–5 мкг/мл (0,003–0,015 ммоль/л).
Метаболизм Варфарина осуществляется в печени (с участием ферментной системы CYP2C9) путем гидроксилирования до неактивных или слабоактивных метаболитов, реабсорбирующихся из желчи, при этом S-изомер метаболизируется быстрее.
риод полувыведения рацемического Варфарина составляет в среднем 40–50 ч (1,5–2,5 сут.). Препарат выводится почками, нарушение функции которых не влияет на скорость элиминации препарата. При нарушении же функции печени из-за снижения метаболизма доза препарата должна быть уменьшена. Варфарин проникает через плаценту, но не секретируется с грудным молоком.
Фармакогеномика
Активность Варфарина частично определяется генетическими факторами, в частности полиморфизмом 2 генов – VKORC1 и CYP2C9. Полиморфизмы VKORC1 объясняют низкую восприимчивость пациентов к Варфарину. Известны 2 основных гаплотипа, которые объясняют 25% вариаций: низкодозовый гаплотип группы А и высокодозовый гаплотип группы В. Полиморфизмы VKORC1, в частности, определяют относительно высокую устойчивость к Варфарину афроамериканцев (высокая доля группы гаплотипов B) и более высокую чувствительность азиатов (высокая доля гаплотипов группы A). Наличие у пациента гаплотипа группы А VKORC1 сопровождается быстрым достижением и превышением целевого уровня международного нормализованного отношения (МНО), а также риском кровотечений. Полиморфизмы CYP2C9 объясняют вариации дозы Варфарина у пациентов, не влияют на время достижения целевого уровня МНО в отличие от VKORC1, но сокращают время достижения МНО>4.
r /> Показания к применению
Показаниями к назначению Варфарина служат первичная и вторичная профилактика венозных тромбоэмболических осложнений (ВТЭО), предупреждение тромбообразования в полостях сердца при различных видах аритмий, фибрилляции предсердий, наличии искусственных клапанов, кардиомиопатиях, сердечной недостаточности, состоянии после протезирования (в т.ч. и внутрисосудистого) аорты и ее ветвей и др. Следует четко понимать, что Варфарин не служит препаратом скорой помощи и не может обеспечить быстрый антикоагуляционный эффект, необходимый, например, при тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) или остром инфаркте миокарда. Варфарин предназначен для длительной или пожизненной антикоагулянтной терапии.
Общие принципы контроля
антикоагулянтной терапии
антагонистами витамина К
Для контроля за действием непрямых антикоагулянтов обычно используют определение протромбинового времени. Этот показатель увеличивается в ответ на депрессию 3-х из 4-х факторов свертывания, зависимых от витамина К: протромбина, факторов VII и X. Тест на протромбиновое время выполняют путем добавления смеси кальция и тромбопластина к цитратной плазме. В начале антикоагулянтной терапии показатель протромбинового времени первично отображает депрессию фактора VII, а при поддерживающей терапии – недостаточность фактора X.
андартизацию определения протромбинового времени проводят по калибрационной модели, одобренной ВОЗ, с использованием МНО – International Normalized Ratio (INR). При этом используют международный индекс чувствительности (International Sensitivity Index (ISI)), с помощью которого измеряют реакцию тромбопластина, применяемого для определения степени недостаточности зависимых от витамина К факторов коагуляции. Чем ниже показатель ISI, тем сильнее реакция реагента и тем ближе будет определенный показатель протромбинового времени к INR.
МНО представляет собой такой коэффициент протромбинового времени, который был бы получен при использовании контрольного тромбопластина ВОЗ, имеющего по определению величину ISI, равную 1. Рекомендованы 2 уровня интенсивности терапии антикоагулянтами непрямого действия: менее интенсивная (INR=2–3) и более интенсивная (INR=2,5–3,5).
Трудности с использованием системы для контроля эффективности антикоагулянтной терапии по показателю МНО возникают в случаях, когда лаборатория применяет при анализе различные реагенты тромбопластина, отличающиеся по значению ISI; потребление больными с пищей витамина К колеблется; одновременно применяются лекарства, взаимодействующие с антикоагулянтами непрямого действия; при плохой приверженности пациента к назначенной антикоагулянтной терапии; при отсутствии регулярного мониторинга (перерывы больше 4 нед.) либо при больших колебаниях в применяемых дозах антикоагулянта.
Перед назначением Варфарина во избежание возможных осложнений целесообразно провести клинико-лабораторное обследование пациента.
обязательным процедурам следует отнести общий анализ крови (признаки анемии), биохимический анализ крови (печеночные ферменты, общий белок, билирубин, креатинин), МНО, анализ кала на скрытую кровь, общий анализ мочи или анализ мочи по Нечипоренко, УЗИ почек, осмотр гинекологом. Дополнительно могут быть проведены эзофагогастродуоденоскопия (при наличии анамнеза язвенной болезни желудка или двенадцатиперстной кишки (ДПК), положительного анализа кала на скрытую кровь, а также при болевом синдроме в брюшной полости), осмотр офтальмологом (для больных с высоким артериальным давлением и тяжелым сахарным диабетом для исключения кровоизлияний на глазном дне), компьютерная или магнитно-резонансная томография головного мозга (у больных, перенесших инсульт, для исключения его геморрагического характера и оценки последствий).
Режим дозирования Варфарина
Обычно стартовая доза Варфарина составляет 5–7,5 мг 1 р./сут. Использование больших, нагрузочных доз 10–30 мг/сут. значительно повышает риск кровотечений и других нежелательных побочных реакций. У лиц с предполагаемой повышенной чувствительностью к Варфарину (пожилой возраст; истощение; хроническая сердечная недостаточность; заболевания печени; недавняя крупная операция; прием препаратов, потенцирующих действие Варфарина) начальную дозу целесообразно уменьшить до 2,5–5 мг/сут. И, напротив, острый венозный тромбоз, связанный с антифосфолипидным синдромом для достижения целевых значений МНО 2–3, требует назначения больших доз Варфарина.
и этом мониторинг терапии затрудняет пролонгация исходных значений МНО под влиянием волчаночного антикоагулянта.
В дальнейшем дозу препарата подбирают индивидуально, ориентируясь на МНО, которое следует определить после приема 2-х или 3-х доз препарата, т.е. через 2–3 дня. В последующем МНО измеряют ежедневно или 1 р./2–3 дня до получения стабильных целевых значений. В последующем контроль МНО продолжают 2–3 р./нед. на протяжении 1–2 нед. После стабилизации МНО на целевом уровне его мониторинг осуществляют каждые 4 нед. Возможна и более частая оценка у больных со значительными колебаниями показателя МНО. При необходимости уменьшения или увеличения дозы Варфарина цикл более частого контроля МНО повторяют до тех пор, пока вновь не будут достигнуты стабильные значения показателя. Одна из возможных схем подбора Варфарина приведена в таблице 1.
В зависимости от клинических задач целевой уровень МНО может варьировать от 2–3 (профилактика и лечение ВТЭО) до 2,5–3,5 или даже 3,0–4,5 для пациентов с одним и более искусственными клапанами сердца. В кардиологической практике Варфарин нередко назначают в сочетании с антитромбоцитарными препаратами (ацетилсалициловая кислота, клопидогрел и др.). В этом случае для снижения риска геморрагических осложнений МНО целесообразно поддерживать на уровне 2–2,5.
При необходимости длительного или пожизненного приема контроль дозы Варфарина может осуществлять сам пациент, определяя МНО с помощью портативных приборов – коагучеков, показатели которых целесообразно откалибровать по стационарному лабораторному оборудованию. При значительных колебаниях МНО на фоне подобранной дозы Варфарина необходимо выявить и по возможности устранить возможные причины, такие как неточности при измерении МНО (использование разных лабораторий), интеркуррентные заболевания, употребление алкоголя, недостаточная приверженность к лечению, прием препаратов, влияющих на активность Варфарина, диетические погрешности и др.
Если при регулярном приеме Варфарина МНО не достигает нижней границы терапевтического диапазона, то следует увеличить совокупную недельную дозу на 10–20% и осуществлять более частый контроль МНО до его стабилизации. В отдельных случаях однократно назначают заведомо высокую дозу Варфарина с последующим более частым определением МНО и изменением общей недельной дозы или без него. Подходы к ведению больных с чрезмерно высокими показателями МНО, а также при развитии геморрагических осложнений представлены в таблице 2.
Противопоказания
Абсолютными противопоказаниями к назначению Варфарина являются аллергия и индивидуальная непереносимость, беременность, геморрагический инсульт в анамнезе, геморрагический диатез, содержание тромбоцитов в крови менее 100х109/л, активное кровотечение.
Другие противопоказания: недавняя или планируемая в ближайшее время операция, недавняя травма, геморрагические осложнения в анамнезе (желудочно-кишечное кровотечение, макрогематурия, метроррагия); аневризмы и мальформации внутричерепных сосудов, расслаивающая аневризма аорты, перикардит или выпот в перикарде, бактериальный эндокардит, злокачественная артериальная гипертензия, язвенная болезнь желудка и ДПК в стадии обострения, синдром портальной гипертензии с варикозным расширением вен пищевода и желудка, тяжелая почечно-печеночная недостаточность, деменция, алкоголизм, психозы и тяжелые заболевания центральной нервной системы (ЦНС), социальная дезадаптация, высокий риск травматизации (паркинсонизм, эпилепсия, судорожные синдромы и др.), отсутствие возможности лабораторного контроля МНО.
Нежелательные побочные эффекты и осложнения
При использовании Варфарина описаны разнообразные побочные эффекты и осложнения, такие как диарея, повышение активности печеночных трансаминаз, экзема, некроз кожи, васкулиты, выпадение волос и др.
Кровотечения
Кровотечение – наиболее частый побочный эффект антикоагулянтной терапии Варфарином, особенно в тех случаях, когда МНО выходит за терапевтические рамки. Риск геморрагических осложнений значительно возрастает при сочетании Варфарина с антитромбоцитарными препаратами, такими как клопидогрел, ацетилсалициловая кислота, или другими нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП), а также у пожилых пациентов или больных на хроническом гемодиализе.
Тяжелые, угрожающие жизни кровотечения встречаются у 0,9–2,7% пациентов, принимающих Варфарин. Выраженность геморрагического синдрома может варьировать в широких пределах. Пациенты отмечают повышенную кровоточивость десен при чистке зубов, периодический эпистаксис (носовое кровотечение) или гематурию. В тяжелых случаях могут возникать желудочно-кишечные кровотечения, образовываться забрюшинные или внутричерепные гематомы. Для минимизации риска геморрагических осложнений необходимо придерживаться стандартных терапевтических границ МНО. В отсутствие геморрагических осложнений при повышении МНО до 3,5–4,5 Варфарин следует отменить до возврата МНО в стандартные границы. Если МНО превышает 4,5, целесообразно назначить сублингвально небольшие дозы витамина К. При значениях МНО 4,9–9 назначают 1 мг витамина К. Дозу последнего увеличивают до 2–3 мг при МНО выше 9.
В случае возникновения тяжелых кровотечений внутривенно вводят 10 мг витамина К, переливают свежезамороженную плазму, концентраты протромбинового комплекса, а также рекомбинантный VIIа фактор. Пациенты, получающие Варфарин при целевых показателях МНО и отмечающие гематурию, желудочно-кишечные или маточные кровотечения, должны быть обследованы на предмет поиска источника последних (язвы, опухоли и др.).
Варфариновый некроз
Варфариновый некроз – специфическое, редкое, но достаточно серьезное осложнение лечения Варфарином. Как правило, он возникает вскоре после начала приема препарата (на 2–5 сут.) пациентами с дефицитом протеинов С или S, которые являются естественными антикоагулянтами, синтезирующимися в печени и подавляющими активность Варфарина. При назначении Варфарин снижает уровень протеинов C и S быстрее, чем других прокоагулянтов, что приводит к парадоксальной гиперкоагуляции в начале лечения с возможным возникновением венозных и артериальных тромбозов, сопровождающихся некрозом кожи и гангреной конечностей.
Клинически варфариновый некроз выглядит как эритематозное пятно с четкими границами на бедрах, ягодицах, молочных железах или пальцах конечностей. При типичном течении в центре такого пятна быстро развивается некроз. В биоптатах, взятых из зоны демаркации, обнаруживают тромбированные мелкие сосуды. Лечение варфаринового некроза заключается в отмене Варфарина, назначении специфических антидотов, препаратов протеина С и гепарина. Для предупреждения данного осложнения одновременно с Варфарином назначают гепарин, который отменяют после достижения целевых значений МНО и их сохранения в течение последующих 2–3 дней.
Остеопороз
Ряд сообщений о том, что Варфарин может снизить минеральную плотность кости, инициировали проведение рандомизированных клинических испытаний. В одном из них, проведенном в 1999 г. и включившем 572 женщины, принимавших Варфарин по поводу тромбоза глубоких вен, было выявлено, что риск перелома позвоночника и ребер у них оказался повышенным. Второе исследование, завершенное в 2002 г. у 1523 пациентов с остеопоротическим переломом, не обнаружило повышенного влияния Варфарина по сравнению с эффектом его приема в контрольной группе. Также не удалось связать риск переломов с длительностью антикоагулянтной терапии. В то же время ретроспективное обследование 14 564 пациентов (2006 г.), принимавших Варфарин более 1 года, зафиксировало повышение на 60% риска, связанного с остеопорозом, но только у мужчин. Возможное снижение плотности костной ткани при длительном приеме Варфарина объясняют снижением поступления витамина K в организм и ингибированием Варфарином витамина K – опосредованного карбоксилирования некоторых белков костей с нарушением их функции.
Синдром фиолетового пальца
Синдром фиолетового пальца – редкое осложнение, которое может произойти во время раннего лечения Варфарином (обычно в пределах от 3 до 8 нед. от начала). Как полагают, это состояние возникает в результате мелких отложений холестерина в кровеносных сосудах кожи ног. При этом кожа приобретает голубовато-фиолетовый цвет, может отмечаться болезненность при пальпации. Обычно страдает большой палец ноги, но могут поражаться и другие части нижних конечностей, включая подошвенную поверхность стопы. При возникновении и прогрессировании синдрома фиолетового пальца может потребоваться отмена Варфарина.
Антидоты варфарина
Активность Варфарина может быть подавлена путем назначения витамина К. В случае возникновения тяжелых геморрагических осложнений (кровотечения, обширные гематомы и др.) дополнительно к внутривенному введению витамина К переливают свежезамороженную плазму или концентрат протромбинового комплекса, содержащий только факторы, ингибируемые Варфарином. Пациентам с высокими значениями МНО (от 4,5 до 10,0) достаточно перорального применения малых доз витамина K или временной отмены Варфарина.
Варфарин и его взаимодействие с другими лекарственными
препаратами или пищевыми
продуктами
Варфарин взаимодействует со многими широко используемыми препаратами, и его метаболизм значительно варьирует у разных пациентов. Ряд пищевых продуктов, содержащих большое количество витамина К (зеленый чай, шпинат, имбирь, чеснок, печень, кофе, горький шоколад и др.), способны снижать активность Варфарина.
Кроме метаболического антагонизма некоторые лекарственные препараты (например, статины) могут вытеснять Варфарин из сывороточного альбумина и вызывать увеличение МНО. В таких ситуациях необходима коррекция дозы Варфарина на фоне более частого определения МНО (табл. 3).
Многие широко используемые антибактериальные препараты, такие как метронидазол и макролиды, также значительно повышают эффект Варфарина за счет снижения его метаболизма. Практически все антибиотики широкого спектра действия уменьшают количество нормальной микрофлоры в кишечнике, которая производит большое количество витамина K, что закономерно усиливает эффект Варфарина.
Функция щитовидной железы также влияет на активность Варфарина. Так, гипотиреоз делает пациентов менее чувствительными к лечению Варфарином, в то время как гипертиреоз повышает эффект антикоагулянта. Обсуждается несколько механизмов такого эффекта, в т.ч. изменения скорости распада факторов свертывания крови и метаболизма Варфарина.
Пациенты, принимающие Варфарин, должны избегать чрезмерного употребления алкогольных напитков, т.к. входящий в их состав этанол может повышать уровень МНО.
Кроме пищевых продуктов и лекарственных препаратов на активность Варфарина могут оказывать влияние различные травяные сборы, бальзамы, настойки и биологически активные пищевые добавки.
В случае необходимости сочетанного применения Варфарина с лекарственными препаратами, повышающими его активность, следует проводить контроль МНО более часто. Сама стратегия антикоагулянтной терапии определяется возможностью лабораторного мониторинга. Когда он возможен, то во избежание геморрагических осложнений дозу Варфарина можно уменьшить на 5–10%. Если проведение лабораторного контроля затруднено, а назначение препаратов-агонистов необходимо, то прием Варфарина следует прервать.
Варфарин и беременность
Варфарин противопоказан при беременности, т.к. он проходит через гемато-плацентарный барьер и может вызвать кровотечения у плода или матери. Попытки применения Варфарина при беременности сопровождались выкидышами, мертворождениями, преждевременными родами и неонатальной смертностью. Кроме того, кумарины (в т.ч. Варфарин) оказывают тератогенное действие, вызывая разнообразные врожденные дефекты у 5–30% детей в зависимости от срока беременности, на котором препарат был назначен.
Как правило, в результате приема Варфарина возникают 2 различные комбинации врожденных аномалий. Когда препарат или другое производное 4-гидроксикумарина принимается в течение I триместра (особенно в период между 6 и 9 нед. беременности), может возникать группа врожденных дефектов, известных как фетальный варфариновый синдром (ФВС), варфариновая эмбриопатия или кумариновая эмбриопатия. ФВС характеризуется в основном скелетными дефектами, которые включают носовую гипоплазию, опущение или сужение спинки носа, сколиоз и кальцификацию в позвоночнике, бедренной и пяточной костях. Также могут возникать аномалии конечностей, такие как брахидактилия (необычайно короткие пальцы рук и ног) или слаборазвитые конечности.
Применение Варфарина во II и III триместрах сопровождается поражением ЦНС в виде судорог, мышечных спазмов, эпилептических припадков; поражением органа зрения. Кроме того, увеличивается риск образования различных гематом, в т.ч. и внутричерепных, при прохождении ребенка через родовой канал. В связи с этим для антикоагулянтной терапии во время беременности используют нефракционированный или низкомолекулярный (НМГ) гепарины, а также фондапаринукс, которые, хотя и обусловливают более высокий риск кровотечений у матери, но не проходят через плацентарный барьер. И, напротив, в период грудного вскармливания антикоагулянтную терапию проводят с помощью Варфарина, который не экскретируется в молоко.
Варфарин и предстоящее
хирургическое вмешательство
Прием Варфарина следует прекратить за 5 дней до любой инвазивной процедуры (хирургическое вмешательство, удаление зубов, катетеризация крупных сосудов и др.). В случае высокого риска развития рецидивных тромбозов проводят bridge-терапию НМГ после падения МНО ниже 2,0. Последнюю дозу НМГ вводят за 12–24 ч до предстоящего вмешательства в зависимости от того, вводился он однократно или двукратно. После инвазивной процедуры прием Варфарина возобновляют в стандартной дозе под контролем целевых значений МНО.
Заключение
Известные недостатки Варфарина, такие как трудности подбора и контроля дозы, необходимые диетические ограничения, низкая селективность механизма подавления коагуляционного каскада и др., являются поводом для поиска новых актикоагулянтов. В результате за последние несколько лет в клиническую практику были внедрены прямые ингибиторы Х-фактора (апиксабан, ривароксабан) и тромбина (дабигатран). Каждый из этих препаратов называли «убийца варфарина» или «смерть варфарина», но в ходе сравнительных клинических испытаний оказывалось, что при неочевидных преимуществах в удобстве приема, клинической эффективности и безопасности все новые антикоагулянты проигрывают Варфарину по критерию цена/качество. Так что сегодня Варфарин по-прежнему остается эталонным препаратом и бесспорным лидером среди пероральных антикоагулянтов.

Литература
1. Метелица В.И. Справочник по клинической фармакологии сердечно-сосудистых лекарственных средств. 2-е изд. М.: Бином – СПб: Невский диалект, 2002. 926 с.
2. Кириенко А.И., Панченко Е.П., Андрияшкин В.В. Венозный тромбоз в практике терапевта и хирурга. М.: Планида, 2012. 336 с.
3. Российские клинические рекомендации по диагностике, лечению и профилактике венозных тромбоэмболических осложнений // Флебология. 2010. № 1. Вып. 2.
4. Явелов И.С. Антикоагулянтная терапия в профилактике и лечении венозных тромбоэмболических осложнений // Флебология. 2010. № 4 (4). С. 4–14.
5. Handbook of Venous Disorders. Guidelines of the American Venous Forum. 3-d edition. Edited by P. Gloviczki. Hodder Arnold. 2009. 744 p.
6. Venous and Lymphatic Diseases. Edited by N. Labropoulos, G. Stansby, Taylor & Francis. 2006. 559 p.
7. Cronenwett J.L., Johnston K.W. Rutherford’s vascular surgery (7-th edition) // Saunders Elsevier. 2010.

Источник: www.rmj.ru

Историческая справка

В начале 20-х годов на территории США, а в дальнейшем уже и Канады, была зарегистрирована вспышка неизвестного доселе заболевания КРС. У коров часто начинались спонтанные кровотечения, например, после удаления рогов погибало 24 из 25 особей. Пробела затронула и самцов – процедуру кастрации переживали лишь 14 быков из 30. Причиной повышенной смертности являлась банальная потеря крови.

Секрет заболевания был открыт мясником-патологоанатомом Фрэнком Шофилдом в 1921 году. Он выяснил, что погибшие животные питались заплесневелым силосом из донника (сладкого клевера), который по своим свойствам является мощным коагулянтом. Для подтверждения своей теории он провел опыт с кроликами, давая одной группе особей испорченное сено, а другой свежее. Заплесневелые стебли растения вызывали у животных множественные кровотечения и приводили к летальному исходу. Спустя 8 лет, ветеринар Родерик Л. М. на основе опытов выявил, что их состояние было напрямую связано с недостаточным функционированием протромбина.

К сожалению, антикоагулирующее вещество из донника не могли выделить до 1940 года. После синтеза оно получило название – дикумарол. Получали его из растительных молекул кумарина. Именно его сладковатый запах мы чувствуем, вдыхая аромат свежескошенной травы. Дикумарол стал первым из запатентованных в 1941 году антикоагулянтов. Препарат Варфарин синтезировали через 7 лет. И история его возникновения не менее интересна.

Сперва Варфарин был официально зарегистрирован и использовался в качестве эффективного яда для уничтожения грызунов. Но о более полезном применении средства медики задумались после инцидента с призывником военных сил США, который при помощи этого вещества пытался покончить жизнь самоубийством. Его забрали в реанимацию и лечили введением повышенной дозировки витамина К, в результате чего он полностью выздоровел. Врачи заметили, что применение Варфарина в указанных инструкцией дозах ингибирует фермент под названием эпоксид редуктаза, нарушая общий метаболизм и оказывая мощное влияние на вязкость крови.

После этого начались исследования применения медикамента с содержанием Варфарина в роли терапевтического антикоагулянта. Примечательно, что одним из первых пациентов получивших данные таблетки стал президент Дуайт Эйзенхауэр, переживший сердечный приступ. Существует теория, что именно Варфарином пытались отравить даже самого Иосифа Сталина его ближайшие соратники, вещество не имеет цвета или вкуса и по симптомам воздействия полностью совпадает с проявившейся у диктатора клинической картиной.

▲

Фармакокинетика лекарственного средства

После применения Варфарин всасывается в желудок практически полностью. Он связывается с белками печени на 97-99%. Согласно инструкции, метаболизируется вещество тоже в клетках печени.

Варфарин Никомед – это рацемическая смесь, но метаболизация R- и S-изомеров происходит по отдельности. Они образуют 2 различных метаболита.

Катализатором для S-энантиомера выступает фермент CYP2C9, соответственно для R-энантиомера это CYP1A2 и CYP3A4. Левовращающий изомер имеет примерно в 2-5 раз усиленную антикоагулянтную активность (по прилагаемой инструкции). Если у больного после применения вещества наблюдается полиморфизм фермента CYP2C9, то он может иметь слишком повышенную чувствительность к активному веществу Варфарина, что увеличивает риск развития внутренних кровотечений.

▲

Правила приема

Прием Варфарина часто прописывается пациентам пожизненно. Но чтобы лечение приносило лишь пользу, следует придерживаться ряда несложных правил, описанных в инструкции:

• регулярно сдавать анализы крови с целью контроля за показателями её свертываемости;
• принимать Варфарин одной и той же марки;
• придерживаться назначенной доктором диеты, обычно она включает большое количество продуктов, содержащих в своем составе витамин К (капуста с темно-зелёными листьями, салат);
• исключить из рациона клюквенный сок (в инструкции он тоже противопоказан);
• внимательно следить за кровотечениями (например, во время чистки зубов или при менструациях) и возникающими синяками, сообщать о них доктору;
• ни в коем случае не менять дозировку Варфарина самостоятельно;
• консультироваться с врачом и соблюдать инструкцию перед началом параллельного приёма витаминов, БАДов или травяных настоев (чаев, отваров);
• ограничить употребление спиртных напитков;
• на приёме у доктора (стоматолога и пр.) сообщать ему, что вы пациент, принимающий Варфарин;
• при любых побочных эффектах, касающихся здоровья, сразу обращаться к лечащему врачу.

▲

Производители и возможная дозировка таблеток

Варфарин, таблетка которого может отличаться по дозировке, производится сразу несколькими европейскими и отечественными фабриками. Наиболее распространены в аптечной сети препараты от Орион Корпорэйшн (производство находится в Финляндии), Фарма Старт (Украина, наиболее бюджетный вариант), Такеда Фарма (Дания или Польша). Инструкция к медикаменту всегда прилагается.

Лекарство Варфарин выпускается в следующих формах:

• ФС таблетки по 2,5 и 3 мг (фасуются в пакеты, контейнеры);
• таблетки №10 и №100 (так обозначается количество единиц в блистере);
• Варфарин Натрия Клатрат – белый или бесцветный порошок в двойной упаковке, предназначенный и непосредственно используемый для производства растворов и нестерильных лекарственных форм;
• Варфарин Никомед – чаще всего расфасовывается по 100 таблеток с дозировкой по 2,5 мг;
• Орион – таблетки, содержащие по 3 и 5 мг активного вещества (30 шт. в упаковке), в форме жидкости имеет объем 100 мг (флакон).

В виде свечей или ампул данный препарат не выпускается. Применение активного вещества таким способом не предусмотрено.

▲

Аналоги Варфарина

Для больных, которые уже ранее успешно применяли в своем лечении и профилактике образования тромбов Варфарин и не наблюдали изменения уровня МНО, нет смысла переходит на иной препарат. Это может потребоваться только непосредственно в случае, если в инструкции выявлены прямые противопоказания и риск возникновения кровотечения слишком велик. Для замены доктор может выписать следующие медикаменты:

• Дабигатран (Этексилат);
• Гепарин уколы, очень эффективны, применяются в том числе и низкомолекулярные варианты, например, Эноксапарин (Клексан);
• Аспирин (Астрид, Cartia);
• Ривароксабан (Xarelto, согласно инструкции, они полностью идентичны по действию);
• Дипиридамол (импортные названия – Asasantin Ср, Persantin Ср);
• Апиксабан (Eliquis необходимо будет скорректировать дозировку, она может отличаться от первоначальной инструкции);
• Клопидогрель (в аптеке можно найти Плавикс, Исковер).

Интересно, что эти медикаменты редко требуют контроля МНО и ПРИ. Однако по инструкции они имеют ряд опасных побочных действий, обсудить которые рекомендуется ещё до применения лекарства, с лечащим доктором.

▲

Фармакотерапевтическое действие и показания к применению

Варфарин Никомед, согласно инструкции, обладает антикоагулирующим действием. Оно направлено на существенное замедление или полное угнетение синтеза факторов, которые связаны со свертыванием крови в печени, происходящим под воздействием витамина К. Но следует понимать, что согласно инструкции, препарат относится к непрямым антикоагулянтам, поэтому он во время применения не вызывает свертываемости непосредственно в кровяном русле, а начинает действовать лишь спустя пару дней после приема.

У Варфарина инструкция по применению довольно обширная. Препарат обязательно назначают людям с риском развития эмболии или тромбов. Под контролем доктора и в соответствии с инструкцией лекарство может быть прописано при следующих диагнозах:

• варикоз – варикозное расширение вен в области ног или туловища;
• тромбофлебит – вены загрязнены вредным холестерином;
• острый или хронический венозный тромбоз (принимать по индивидуальной дозировке);
• вторичный инфаркт миокарда (прописывается Варфарин пожизненно);
• тромб, образовавшийся в лёгких (эмболия лёгочной артерии);
• тромбоз мозговых либо же периферических или коронарных артерий;
• геморрой;
• тромбоэмболия;
• преходящие ишемические атаки, перерастающие в инсульты – особенно если есть риск летального исхода.

Варфарин Никомед часто принимают в послеоперационный период, когда организм переполнен медикаментами, предназначенными для остановки кровотечений. При протезировании сердечных клапанов и сосудов медикамент часто совмещают с ацетилсалициловой кислотой, согласно инструкции.

▲

Противопоказания и опасность препарата

Прилагаемая к Варфарину инструкция описывает и ряд противопоказаний к применению препарата. Например, его нельзя употреблять пациентам, склонным к кровотечениям и страдающим анемией. Варфарин противопоказан в следующих случаях:

• бактериальный эндокардит;
• беременность (Варфарин категорически запрещен на 1 триместре и в последние 4 недели беременности);
• период лактации при любом возрасте ребенка (вскармливание грудью);
• острый синдром (2 и 3 стадии) диссеминированного внутрисосудистого свертывания;
• ярко проявляющаяся аневризма;
• люмбальная пункция (применять запрещено в любых случаях);
• период менструаций;
• дефицит белков категории С и S (категорически запрещено в инструкции);
• цереброваскулярные геморрагии;
• язвенная болезнь стенок желудка, любого из отделов ЖКТ или поражения слизистой двенадцатиперстной кишки;
• злокачественная (или переходящая в раковую опухоль) артериальная гипертензия;
• тромбоцитопения (запрещено в инструкции);
• тяжелая артериальная гипертензия;
• экссудативные и не менее опасные бактериальные перикардиты;
• печеночная или почечная недостаточность;
• геморрагический инсульт, вызванное травмой или болезнью внутричерепное кровоизлияние;
• варикозное расширение, поражающее вены, расположенные в пищеводе.

Применение препарата не назначают при недавних офтальмологических (проводятся на глазах) и черепно-мозговых операциях, а ещё при обширном оперативном вмешательстве в районе туловища (грудь, спина, брюшная область). Опасно лекарство и для пациентов с гиперчувствительностью к Варфарину.

▲

Как принимать Варфарин?

Начиная пить Варфарин Никомед, инструкцию по применению нужно прочитать обязательно. Но не менее важно обзавестись личным дневником с таблицей. В ней удобно отмечать изменения дозировки препарата и вести точный график его ежедневного приёма. Варфарин пьют ежедневно в одно и то же время!

Как принимать лекарство вам детально распишет доктор. Таблетку можно употреблять как до, так и после еды. Глотать её необходимо целиком, запивая достаточным количеством жидкости. Нельзя разжёвывать или измельчать пилюлю другими способами.

▲

ПТИ и МНО, анализ непосредственно во время приема лекарства

Перед назначением приема Варфарина доктор должен провести контроль ПТИ и МНО:

• МНО – аббревиатура от слов международное нормализованное отношение, расшифровывается это как соотношение протромбинового времени конкретно выбранного человека (то есть пациента) к стандартному протромбиновому периоду;
• ПТИ – расшифровывается как протромбиновый индекс, позволяющий сравнить соотношения протромбинового времени у абсолютно здорового человека с точными показателями выбранного пациента.

Согласно инструкции, перед применением желательно пройти оба теста. Норма ПТИ колеблется в пределах 70-100 ед. Варфарин Никомед способен понизить этот показатель до 24-26 ед. Опасно, когда данный параметр выше, это свидетельствует, что у пациента высокий риск развития инсульта. При слишком низком уровне возникает сильное кровотечение, способное привести к летальному исходу.

▲

Подробная инструкция по применению

Чтобы получить от медикамента лишь пользу для организма и избежать неприятных побочных эффектов, следует придерживаться ряда простых правил:

1. Перед началом лечения пациенту необходимо пройти тест на МНО и ПТИ. Повторная сдача анализа проводится каждые 4-8 недель, что позволяет контролировать состояние крови. При этом сама терапия уже может быть закончена.
2. Варфарин Никомед принимают 1 раз в сутки, строго по инструкции в одно и то же время.
3. Длительность необходимого периода лечения определяется доктором в индивидуальном режиме и непосредственно зависит от тяжести протекания болезни и общего состояния пациента.
4. Если пациент уже ранее применял Варфарин, то ему обычно прописывают стартовую дозу, равную двойному объёму поддерживающей. Курс лечения при данной схеме равен 2 неделям.
5. На 5 день непосредственно после начала приёма таблеток пациент должен пройти дополнительный анализ на МНО. По его результатам врач корректирует дозировку и длительность лечения в целом, учитывая рекомендации из инструкции.
6. Когда показатели МНО высокие (2,5-3,5 ед.), то Варфарин продолжают применять лишь при осложненном инфаркте миокарда и после проведения операции по протезированию сердечного клапана.

Если ранее больному не приходилось иметь дела с Варфарином, то ему прописывается начальная дозировка. Обычно она составляет 2 таблетки. Первичное лечение проводится на протяжении 4 суток. Уже после сдачи анализа МНО дозировка корректируется по инструкции от 1 до 3 таблеток по графику на каждые 24 часа.

При показателе МНО от 2 до 3, назначение и последующее применение Варфарина разрешено только при следующих диагнозах:

• терапия и профилактика эмболии легочной артерии;
• атрофия клапанов сердца;
• венозный тромбоз (есть противопоказания в инструкции);
• протезирование (методика, требующая хирургического вмешательства) сердечного клапана биопротезами;
• дилятационная кардиомиопатия;
• фибрилляция предсердий.

▲

Прием Варфарина в пожилом возрасте

Каких-то специальных рекомендаций для пациентов преклонного возраста при употреблении Варфарина не предусмотрено. Но лечение данным препаратом должно проводиться исключительно под постоянным контролем со стороны лечащего доктора и с соблюдением инструкции, поскольку с возрастом значительно повышается риск развития различных побочных эффектов.

▲

Рекомендации для пациентов с почечной и печеночной недостаточностью

Особых противопоказаний и рекомендаций в инструкции по применению для категории пациентов с почечной недостаточностью нет. Даже если человек находится на перитонеальном диализе, то без дополнительной рекомендации доктора дозу препарата ему повышать не следует.

При печёночной недостаточности и других проблемах с печенью у пациентов наблюдается повышение чувствительности организма к Варфарину. Перед тем как принять препарат необходимо посоветоваться с лечащим доктором. Именно печень метаболизирует Варфарин, а он уже, в свою очередь, оказывает непосредственное влияние на уровень свертываемости крови. Поэтому людям с печёночной недостаточностью следует строго контролировать МНО.

▲

Варфарин и период беременности

Согласно инструкции по применению, Варфарин достаточно быстро проникает (практически в чистом виде) через плаценту и вызывает тератогенное действие на формирующийся плод. Это приводит к развитию, так называемого, варфаринового синдрома примерно на 6-12 неделе от начала беременности. К его проявлениям относится:

• атрофия (частичное или полное отмирание) зрительного нерва;
• назальная гипоплазия (прогрессирующая у плода деформация хрящевой ткани, например, седловидная форма носа);
• торможение умственного или физического развития;
• точечная хондродисплазия (видна при проведении рентгенологического исследования, развивается в позвоночнике и даже иногда в длинных трубчатых костях);
• короткие кисти и пальцы на руках;
• катаракта с риском частичной или даже полной слепоты;
• микроцефалия;
• смерть плода.

Варфарин вызывает повышенную кровоточивость, что очень опасно в предродовой период и непосредственно во время родов. В период лактации лекарство выводится вместе с грудным молоком, но в крайних случаях его применение допускается при назначении доктором. Нет данных о влиянии медикамента на фертильность.

▲

Насколько препарат безопасен для детей?

Детальная информация относительно применения Варфарина в детском возрасте на основе практических исследований отсутствует. Но если результат оправдывает средства, и проблем с работой печени нет, то препарат может быть прописан ребёнку. При этом он должен получать правильное питание, диета разрабатывается индивидуально.

Перед применением важно правильно рассчитать дозировку. Первоначально она не должна будет превышать параметры в 0,2 мг/кг массы тела. При вирусных поражениях и функциональных нарушениях печени дозировку снижают в 2 раза. Для просчёта количества препарата в поддерживающий период используются показатели МНО.

▲

Побочные действия

В зависимости от возраста, комплекции и других особенностей организма человека, после приема препарат могут наблюдаться следующие побочные действия:

• кровь, наблюдаемая в моче;
• проблемы с ЖКТ – понос, длительный запор, тошнота, тупые боли в области желудка;
• аллергические реакции – зуд и высыпания на коже, анемия, пигментные пятна, эозинофилия, желтуха, схожая с сезонной аллергией сыпь, крапивница;
• повышение температуры тела – пациенту необходимо дать жаропонижающий препарат и немедленно обратиться к доктору;
• кровоподтёки под кожей (синяки) – прекратить применение препарата и строчно проконсультироваться с опытным врачом;
• некроз тканей;
• незначительное выпадение волос;
• проблемы с почками – нефрит.

▲

Диета при употреблении Варфарина

Согласно последним исследованиям, растения семейства капустных очень богаты витамином К. Именно его избыток оказывает влияние на показатели МНО и снижает эффективность Варфарина. Но при этом, если ваша ежедневная пища вовсе не содержит витамина К, то это может привести к кровотечениям. Вот почему так важно сбалансированное питание и строгое соблюдение диеты на весь период лечения и применения препарата.

Все продукты зелёного цвета желательно исключить. Наибольшее количество витамина К содержит:

• салат-латук;
• авокадо – тропический фрукт с большой косточкой, подходит для салатов, имеет ореховый привкус;
• лист шайо;
• кориандр – семена кинзы, которая очень популярна в грузинской и армянской кухне;
• цикорий – известный заменитель кофе;
• зелёная горчица;
• петрушка – очень полезна для мужского здоровья и потенции;
• фисташки – не стоит покупать солёные, которые выпускаются как закуска к пиву;
• зелень шпината – витамины содержатся лишь в свежей, замороженная подходит для употребления в данном случае;
• соевые бобы;
• брюссельская капуста;
• зелень репы;
• капуста брокколи и классическая кочанная;
• лук;
• огурцы – наибольшее количество витамина содержится в кожуре;
• киви – ароматный и вкусный фрукт;
• мята – не злоупотребляйте, это мощное седативное средство;
• оливковое масло – можно использовать для заправки салатов и жарки;
• зелень амаранта;
• молодой горох;
• красные морские водоросли;
• кресс-салат.

Наряду с полезными продуктами есть и опасные, такие, что способны в разы увеличить риск кровотечения и даже привести к летальному исходу при их одновременном употреблении во время применения Варфарина. И хотя в инструкции к препарату нет таких противопоказаний, рекомендуется воздержаться от приема в пищу следующих ягод и растений:

• смородина;
• анис;
• имбирь и чеснок;
• эхинацея и женьшень;
• кордицепс;
• сусло;
• рыбий жир;
• шиповник;
• брусника, клубника и клюква;
• одуванчики;
• грейпфрут;
• гингко билоба и ромашка;
• конский каштан;
• черешня.

▲

Можно ли пить алкогольные напитки?

Во время применения Варфарина категорически запрещено спиртное. Это указано и в инструкции к препарату. Алкоголь расширяет сосуды и может привести к возникновению внутреннего кровотечения.

В редких случаях доктор может разрешить пациенту употребление легких спиртных напитков. Но разве это стоит возможных рисков? Лучше потерпеть до окончания курса применения лекарства.

▲

Взаимодействие с другими медикаментами

Какие у Варфарина показания можно почитать более детально в самой инструкции, но перед этим необходимо дельно разобраться, вступает ли он во взаимодействие с другими лекарственными препаратами. Для удобства предлагаем сортировку медикаментов, которые могут активизироваться и конфликтовать с Варфарином, по группам:

1. Антибиотики общего и направленного действия – Ципрофлоксацин (Ципроксин), очень опасно применять в этот период Эритромицин, Метронидазол (Флагил), редко прописывают Сульфаметоксазол с Триметопримом (Бактрим).
2. Медикаменты, действие которых направленно на нормализацию работы сердца и снижение уровня вредного холестерина – Аспирин, Клопидогрель (Плавикс), Амиодарон (Кордарон), наиболее популярен в Европе Симвастатин (Цукор) и его аналог Фенофибрат.
3. Антидепрессанты – успокаивающим действием обладает Флуоксетин (Прозак), Флувоксамин (Феварин), Пароксетин.
4. Гормоны, аналогичные выделяемым щитовидной железой, самый распространенный – Тироксин.
5. Противовирусные и жаропонижающие лекарства – Парацетамол.
6. Противовоспалительные (в том числе и противопростудные) и болеутоляющие медикаменты (особенно, применяемые для лечения артрита) – чаще других доктроа назначают Аспирин, Мелоксикам (Мобис) или их аналог Целекоксиб, в аптеке обычно рекомендуют Ибупрофен (Нурофен), Индометацин (Индоцид), Метилсалицилат (Дип хит мазь) или самый бюджетный вариант – Парацетамол (Панадол).
7. Противоязвенные средства – Эзомепразол (Нексиум), особо опасен Циметидин (Тагамет), Омепразол.
8. Кортикостероиды – Преднизолон.
9. Противоэпилептические средства – Карбамазепин (Тегретол).
10. Противогрибковые лекарства – Миконазол (Дактарин), аналогами можно считать Флуконазол (Дифлюкан), Гризеофульвин.

▲

В каких случаях производится отмена препарата?

Самостоятельно прекращать применение Варфарина или менять прописанную дозировку категорически запрещено! В большинстве случаев его необходимо будет употреблять пожизненно, но иногда отмена происходит из-за улучшения состояния и показателей МНО. Если резко прекратить применение Варфарина, то это может привести к образованию тромбов и увеличению риска летального исхода при внутреннем кровотечении.

Досрочно применение препарата по инструкции может быть отменено в следующих случаях:

• аллергическая реакция на активное вещество;
• осложнения после применения Варфарина;
• необходимость проведения операции;
• при отравлениях и передозировках.

Суточная доза применения Варфарина просчитывается индивидуально и обычно находится в пределах 2,5-7,5 мг вещества. Импортные аналоги по эффективности практически не отличаются от отечественных, но чередовать их приём запрещено.

▲

Источник: varikoznoye.ru