Тромбофилия диагностика

Чтобы лечение тромбофилии было эффективным, врачу в первую очередь важно выяснить причины возникновения болезни и по возможности исключить из жизни пациента предрасполагающие факторы. Склонность к образованию тромбов может быть врожденной или приобретенной, в любом случае больной должен все время находиться под наблюдением флеблога и не заниматься самолечением.

Механизм развития

В основе становления патологического процесса можно найти два фактора. Как правило, они не всегда встречаются вместе. Скорее наоборот.

Но при параллельном существовании у одного и того же пациента существенно усугубляют течение патологического процесса, приближая его не к хроническому, а к острому или быстро прогрессирующему.

Если говорить подробнее:

Наследственная предрасположенность

Сказывается недостаточный синтез некоторых протеинов и так называемых факторов свертывания. Встречается такая проблема, преимущественно, у мужчин, что обусловлено особенностями генетической передачи предрасположенности или самого заболевания.

Нарушение врожденное и до некоторых пор может оставаться в латентном состоянии. Манифестация приходится на подростковые годы или же молодость, от 20 до 30 лет. Случаев позднего дебюта практически не известно.

Генетические формы тромбофилии представляют большую опасность и крайне плохо поддаются коррекции, поскольку первопричину изменить невозможно. Она будет с пациентом всегда.

Назначается постоянное лечение, на протяжении большей части жизни человек принимает препараты и наблюдается у специалистов.

Результат перенесенного в недавнем прошлом заболевания

Речь идет о таких состояниях, как васкулиты и прочие воспалительно-дегенеративные и другие расстройства системы кровообращения.

В отличие от первого механизма, этот куда лучше поддается коррекции, возможно и полное излечение при своевременном обращении к гематологу. Однако степень опасности, риски остаются на прежнем уровне. Восстановление обязательно, самостоятельно заболевание никуда не денется.

Далее процесс развивается по логике собственного патогенеза. Нарушаются свойства крови. Она становится густой, плохо проходит по сосудам.

Растет артериальное и венозное давление, образуются тромбы разных размеров и локализации. Возможно стремительное развитие некроза конечностей.

А при транспортировке сгустков также эмболия легочной артерии (ТЭЛА), прочие критические состояния. Все это дает понять, насколько опасное заболевание имеет место.

Мутация генов

На деле гены оказались не такими уж стабильными, данными раз и навсегда. Гены меняются с различной частотой (от 10-2 до 10-5 в среднем), что приводит к появлению новых признаков, кстати, не всегда полезных. Это и есть мутация, и в случае с тромбофилией она справедливо считается вредной.

К мутации генов, а, следовательно, к повышенной частоте встречаемости наследственных заболеваний могут подтолкнуть некоторые факторы, концентрация которых последнее время заметно увеличивается. Возникновению аллелей, негативно влияющих на здоровье организма, способствует деятельность самого человека:

1. Техногенные катастрофы:
2. Загрязнение окружающей среды (пестициды, различные виды топлива, бытовая химия);
3. Применение лекарственных средств, пищевых добавок, генетически модифицированных продуктов питания;
4. Радиационное излучение.

Мутагенез – случайный процесс, поскольку заранее нельзя предугадать, какой ген в неблагоприятных (или благоприятных?) условиях изменится. И в какую сторону – тоже неизвестно. Мутационный процесс происходит сам по себе, меняя наследственные свойства и, на примере тромбофилии, можно утверждать, что не всегда в лучшую сторону.

Классификация

Типизацию можно провести по группе оснований. Первый критерий — этиология. То есть его происхождение.

Соответственно выделяют:

• Сосудистую форму. Развивается в результате течения системных васкулитов, воспалительных процессов, флебитов инфекционного и аутоиммунного (куда чаще) происхождения. Сюда же относят и атеросклероз независимо от его этиологии. Встречается данный тип довольно часто. Примерно в 20% случаев.

• Гематогенная тромбофилия. Наиболее распространенная: обнаруживается в 60% клинических ситуаций. Вместе с тем несет наибольшую опасность для пациента. Развивается в результате генетического нарушения, наследственной предрасположенности.

Сопровождается стремительным формированием тромбов в разных областях организма. Состояние чревато инфарктами, инсультами и прочими расстройствами и критическими изменениями.

• Гиподинамическая форма. Также имеет наследственное происхождение в большей части случаев. Хотя и не всегда. Здесь задействован другой механизм.

В основе патогенеза лежит нарушение нормальной сократимости стенок артерий и вен, застой крови и, как результат, формирование сгустков. При присоединении нарушение реологических свойств жидкой ткани рисков становится больше, заболевание прогрессирует много быстрее.

Если говорить подробнее о нарушении качеств крови, можно привести подробную классификацию по этиологии процесса.

• Изменение, связанное с избытком форменных клеток. Тромбоцитов в первую очередь, но возможны варианты.
• Отклонение со стороны нормальной формы эритроцитов. Классическим случаем считается серповидно-клеточная анемия. Встречается сравнительно редко.
• Изменение текучести плазмы. Жидкая фракция становится гуще. Обуславливается группой заболеваний. Есть несколько синдромов, которые выступают следствием такого состояния.

Также можно подразделить тромбофилию на первичную, обусловленную генетическим фактором и вторичную, которая развивается как итог прочих заболеваний.

Все классификации используются врачами для точного описания состояния, оценки перспектив лечения и проработки тактики терапии.

Какие существуют виды?

Причиной образования больших кровяных сгустков может являться вязкая плазма.
С учетом природы возникновения болезни, есть такая классификация:

• Гематогенная тромбофилия. Прогрессирует на фоне патологий, связанных с нарушением свертываемости крови. Такое заболевание опасно, и если своевременно не лечиться, плазма становится вязкой, что становится причиной образование сгустков больших размеров.
• Сосудистая. Прогрессирует как сопутствующее осложнение при заболеваниях, поражающих вены и капилляры.
• Гиподинамическая. Возникает на фоне нарушения сократительной способности крупных и мелких сосудов.

Симптомы

Клиническая картина неоднородна. Причина тому — возможность различной локализации тромбов.

Особенно часто сгустки располагаются в нижних конечностей (глубокие вены), легочной артерии, сосудах сердца, головного мозга. Чуть реже в руках и сетчатке глаза.

Поражение ног

Сопровождается группой неспецифичных проявлений:

• Болевые ощущения. Как правило, с одной стороны. Симметричное вовлечение в патологический процесс практически исключено. Дискомфорт усиливается при ходьбе, становится невыносимым при крупных размерах тромба.
• Хромота. Из-за сильных болей.
• Невозможность нормально передвигаться. Собственно нарушение основной функции.
• Онемение. Нижняя конечность в буквальном смысле «отнимается». Как после длительного сидения в одной позе. Причина этому состоянию — нарушение трофики на местном уровне, недостаточное поступление полезных веществ и кислорода к нервным тканям. Симптом показателен.
• Покраснение, а затем изменение оттенка кожи на фиолетовый, темный. Типичное проявление тромбоза нижних конечностей. Без медицинской помощи начинается некроз (гангрена).
• Ощущение бегания мурашек. Зуд.

Клиника типична, но развивается не сразу, а в течение нескольких дней, а то и недель.

Тромбоз легочной артерии

При поражении легочной артерии встречаются такие моменты:

• Распирание в грудной клетке.
• Ощущение тяжести в области сердца. Возможно ложное принятие патологического процесса за инфаркт, приступ стенокардии.
• Дифференциальная диагностика проводится по симптоматике, если есть время назначается ЭХО-КГ, возможно несколько других базовых методик.
• Одышка. Ощущение нехватки воздуха даже при полном вдохе. Частота движений грудной клетки растет, что обуславливается невозможностью обеспечить кислородом ткани.
• Тахикардия. Увеличение количества сердечных сокращений. До значительных показателей в 120-150 ударов в минуту. Сопровождает все тот же процесс. Таким образом организм пытается компенсировать недостаток питания и клеточного дыхания.
• Кровохаркание. В результате нарастающих застойных явлений.

Нужно оговориться. Если тромб перекрывает более трети просвета сосуда практически в течение нескольких минут, а то и быстрее, наступает летальный исход. Часто больной даже не успевает понять, что с ним произошло.

Также и при меньшем нарушении расслабляться нельзя, потому как стремительно будут нарастать явления сердечной недостаточности.

Без терапии не миновать смерти. Хотя и в более отдаленной перспективе. Есть несколько недель, максимум пара месяцев.

Закупорка церебральных сосудов

При вовлечении в процесс головного мозга возникают типичные признаки энцефалопатии. При условии, что закрытие диаметра сосуда не свыше трети. Иначе возникает инсульт (инфаркт мозга). Симптомы предынсульта описаны здесь.

Клинические признаки хронического поражения мозговых артерий такие:

• Болевой синдром. Ощущения локализуются в области затылка, темени, лба. Характерно длительное тяжелое течение, дискомфорт трудно снимается препаратами. Если вообще купируется.


• Головокружение. Нарушение ориентации в пространстве. Проблемы с координацией.
• Тошнота, рвота. Рефлекторные. Потому облегчения избавление от содержимого желудка не приносит.
• Нарушения сознания. Спутанность. Возможны синкопальные состояния, обмороки. Это плохой прогностический признак. Без терапии не миновать инсульта в течение короткого времени.
• Неврологический дефицит разного характера и степени тяжести.
• Нарушения работы органов чувств, также резкое падение когнитивных функций.

Подробное описание симптомов нарушения мозгового кровообращения читайте здесь.

Тромбоз коронарных артерий

Наконец, поражение сердца дает признаки стенокардии:

• Выраженные сильные боли в области грудной клетки. Жгучие, распирающие. Такой характер дискомфорта говорит об ишемии сердечной мышцы. Как отличить сердечную боль от другой читайте в этой статье.
• Тахикардия. Рост числа сокращений мышечного органа.
• Увеличение частоты дыхательных движений. Ради нормализации клеточного обмена. Однако механизм не дает выраженной компенсации.
• Нарушения сознания. Не всегда.
• Цианоз носогубного треугольника. Посинение области вокруг рта.

Клинические признаки поражения верхних конечностей мало отличаются от таковых при вовлечении ног.

Внимание:

Симптомы оцениваются на месте. Говорить о тромбофилии с ходу практически невозможно, несмотря на явные признаки образования сгустка или сразу нескольких. Необходима диагностика.

Обмен веществ и тромбоэмболия

При многих заболеваниях врач назначает коагулограмму, хотя некоторым пациентам совсем непонятны подобные действия. А, между тем, большинство хронических патологических процессов обусловлено наследственными или приобретенными нарушениями обмена веществ, которые, в конечном итоге, способны привести к довольно серьезным осложнениям. Почему столь большого внимания удостоены повышенные значения липидного обмена – холестерин и липидный спектр (гиперхолестеринемия)? Почему сахарный диабет находится на особом положении среди других заболеваний? А все потому, что они указывают на высокий риск развития сердечно-сосудистой патологии, для которых следствием являются тромбозы, тромбоэмболии, инфаркты, облитерирующие артериальные заболевания.

Кроме этих показателей, весьма опасным считается нарушение обмена серосодержащих аминокислот, к которым относятся гомоцистеин и метионин. Нарушение метаболизма этих строителей белков называется гипергомоцистеинемией (ГГЦ), которая может быть первичной (генетически обусловленной) или вторичной (приобретенной, симптоматической). Врожденная ГГЦ проявляется в детском или подростковом возрасте, в то время как приобретенная характерна для более старших людей.

Научно доказано, что присутствие гипергомоцистеинемии всегда указывает на существенный риск возникновения и прогрессирующего течения облитерирующих заболеваний артерий и тромбозов сосудов.

Основным методом диагностики метаболических тромбофилий является определение значений гомоцистеина в крови и моче больного. Уровень данного показателя заметно повышается, если провести пробу с нагрузкой метионином, которым богаты молочные продукты. Помимо этого, диагностические мероприятия предусматривают всестороннее обследование пациента (ЭКГ, УЗИ, биохимический анализ крови и другие исследования в зависимости от клинической картины заболевания).

Лечение метаболических тромбофилий следует начинать с диеты, которая ограничивает потребление продуктов, содержащих в большом количестве серосодержащие аминокислоты, а в первую очередь, это молоко и все то, что из него можно сделать, затем мясо, рыба, бобовые, соя. При всем этом, больной должен настроиться на длительный прием витаминов группы В, комбинированных препаратов (Магне-В6) и фолиевой кислоты.

Тромбофилия при беременности

Во время гестации возможно снижение интенсивности выработки некоторых протеинов и факторов свертывания. Или же, напротив, избыток.

Как правило, будущие матери с такими проблемами уже имели заболевания системы кровообращения еще до зачатия. О чем, возможно, не знали и сами.

Условно, все роженицы находятся в зоне повышенного риска. Потому имеет смысл время от времени (раз в 2-3 месяца) показываться гематологу в качестве профилактической меры.

Особенно при склонности к проблемам с сосудами: если присутствуют скачки артериального давления, непонятные отеки конечностей, особенно с одной стороны, боли неясного происхождения, проблемы с ходьбой и прочие клинические признаки.

Аномальные состояния протромбина, фактора Лейдена (FV) и фибриногена, нарушение фибринолиза

Патология, формирующаяся в результате наследственной аномалии
фактора Лейдена
(резистентность активированного FV к протеину С), встречается нередко и выражается склонностью к тромбозам (рецидивирующим).

Аномалии фибриногена

, возникающие на молекулярном уровне, также принадлежат к наследственной патологии и также проявляются усиленным тромбообразованием, однако для них очень свойственно сочетание двух, казалось бы, противоположных явлений: тромбофилия и гипокоагуляция с удлинением свертывания и/или замедленным фибринолизом.

Нарушения фибринолиза

тоже можно представить в виде двух вариантов: наследственного (нарушение продукции активатора плазминогена или его самого, молекулярные аномалии) и приобретенного либо вторичного дефицита, свойственного для диссеминированного внутрисосудистого свертывания, массивных тромбозов, лечения препаратами, стимулирующими фибринолиз. Провокаторами такой формы тромбофилии могут стать:

• Повреждение эндотелия в результате травм и оперативных вмешательств;
• Беременность у женщины, имеющей предрасположенность или в силу других причин, роды.

Лечение плазмозамещающее, сочетающееся с инфузиями гепарина и плазминогена, активация фибринолиза. Для профилактики тромбозов – назначение анаболических гормонов.

Причины

Факторы развития, если говорить непосредственно о фундаментальных моментах, это нарушение синтеза протеина C или же фактора свертывания V.

Обе ситуации, обычно, имеют наследственное происхождение. Если говорить о первом названном виновнике, он встречается несколько чаще. Вызывает тяжелые расстройства в работе системы кровообращения.

Вторая причина распространена шире. Обычно в рамках синдрома Лейдена, мутации отдельного гена, обуславливающего нормальную выработку фактора свертывания V.

Такие больные как раз склонны к развитию тромбофилии или частных случаев образования сгустков крови.

Восстановительные мероприятия в такой ситуации имеют чисто симптоматический характер. Радикально помочь не удается, поскольку фактор фундаментальный.

Это не единственная разновидность нарушения. Полиморфизм генов тромбофилии шире, возможны отклонения в прочих структурах. Болезнь еще недостаточно изучена.

Что касается вторичных причин, то спровоцировать начало могут следующие моменты:

• Ожирение. Повышенная масса тела.
• Беременность. Как уже было сказано.
• Аутоиммунные заболевания.
• Васкулиты, атеросклероз.
• Злокачественные опухоли любой локализации.
• Гипертензия и прочие.

Первичная генетическая или наследственная тромбофилия обуславливается внутренними причинами, вторичная же — внешними, потому и устраняется проще.

А стоит ли делать?

Наследственная тромбофилия требует от человека внимательного отношения к своему здоровью. Чтобы предотвратить проявления болезни, следует соблюдать определенные правила, возможно, понадобится прием препаратов. Если же унаследован одинаковый ген от двух родителей, то генетический анализ на тромбофилию при планировании беременности особенно обоснован. В любом случае человек, пройдя обследование, получает информацию о своем здоровье и различных рисках, что поможет избежать осложнений, опасных для жизни. Как говорится: предупрежден – значит, вооружен!

Оксана Матиаш, врач общей практики

Иллюстрации: Юлия Прососова

Диагностика

Обследованием больных занимаются гематологи. Задача довольно непростая, поскольку и факторов развития множество.

Примерная тактика такая:

• Устный опрос пациента. Какие жалобы на состояние здоровья присутствуют. Это ценная информация в плане обнаружения возможной локализации тромба, если таковой уже есть. Задача специалиста систематизировать симптоматику.
• Сбор анамнеза. Важный момент. При получении информации врач имеет возможность исследовать происхождение патологического процесса. Что наиболее ценно в рамах диагностики.
• Анализ крови общий. Как правило, при некоторых состояниях растет концентация тромбоцитов и прочих форменных клеток.
• Анализ маркеров тромбофилии в крови, в частности уровня специфического протеина C, а также фактора свертывания V. Если хотя бы один из них изменен, скорее всего, имеет место наследственный патологический процесс.
• УЗИ сосудов. Допплерография. Чтобы оценить степень поражения и точную локализацию тромба.
• Рентген, ангиография.
• Возможно назначение МРТ сосудов. Это крайняя мера.

Диагностика довольно сложна, но если врач знает, куда двигаться, проблем с ранним выявлением расстройства не будет.

Наши врачи

Малахов Юрий Станиславович

Врач — сердечно-сосудистый хирург, флеболог, Заслуженный врач РФ, доктор медицинских наук, врач высшей категории

Стаж 35 лет

Записаться на прием

Константинова Галина Дмитриевна

Врач сердечно-сосудистый хирург, флеболог, доктор медицинских наук, профессор

Записаться на прием

Дроздов Сергей Александрович

Врач сердечно-сосудистый хирург, флеболог, доктор медицинских наук

Стаж 46 лет

Записаться на прием

Лечение

Терапия проводится как можно раньше. Это позволяет улучшить прогнозы и предотвратить опасные осложнение.

Вариантов воздействия не так много. Пациенту на длительной основе назначаются средства двух фармацевтических групп:

• Антиагреганты. Используются в качестве постоянной меры. Задача этих медикаментов — разжижение крови. Назначаются современные аналоги ацетилсалициловой кислоты, подходящие для продолжительного приема. Клопидогрел, Тиклопидин и прочие. По усмотрению докторов.
• Тромболитики. Коротким курсом по необходимости. Растворяют связующий элемент сгустка — белок-фибрин, тем самым, разрушая образование.

Среди наименований: Урокиназа, Стрептокиназа или прочие, более современные наименования. Обычно в стационаре, поскольку возможны неконтролируемые кровотечения.

В отсутствии эффекта, если тромб остается на месте, проводится операция по механическому его устранению. Это малоинвазивное вмешательство с помощью эндоскопа.

Систематически пациентам проводится плазмаферез. Очистка жидкой фракции крови. Особенно при наследственных формах заболевания. Актуальна процедура в критических случаях.

Профилактика

Компрессионное белье является эффективным профилактическим средством.
Предупредить прогрессирование патологии удастся, если строго соблюдать следующие рекомендации:

• отказаться от вредных привычек;
• наладить питание;
• нормировать физические нагрузки;
• контролировать артериальное давление;
• носить компрессионное белье.

Если женщина, склонная к тромбофилии, планирует беременность, перед зачатием важно пройти полное диагностическое исследование, и когда возникнет необходимость, лечь в стационар на профилактическое лечение. А также немаловажно следить за самочувствием, и при возникновении характерных симптомов не заниматься самолечением, а немедленно идти к врачу на консультацию. Своевременное лечение и адекватно подобранная медикаментозная схема помогут предупредить жизненно опасные осложнения.

Что такое тромболизис?

Тромболизис представляет собой медицинскую процедуру, позволяющую удалить свежий тромб и восстановить проходимость сосудов, при помощи ведения в кровь пациента особого фермента.

Способы проведения тромболизиса

Существует два варианта проведения данной процедуры: внутривенный и локальный тромболизис. В первом варианте препарат вводится в вену инъекционным путем, и двигаясь по кругу кровообращения постепенно достигает зоны, закупоренной тромбом. Во втором же случае, фермент вводится непосредственно в область нахождения тромба при помощи катетера.

Показания

Проведение тромболизиса рекомендовано в следующих случаях:

• Тромбоэмболия
• Инфаркт миокарда
• Венозный тромбоз
• Артериальный тромбоз
• Тромбофилия
• Тромбоз центральной глазной артерии
• Тромбы в ногах
• Инсульты

Противопоказания

Несмотря на несомненную эффективность данной процедуры, при некоторых заболеваниях проведения тромболизиса категорически запрещено. Основным противопоказаниями являются:

• Склонность к кровотечениям
• Гипертония
• Онкологические заболевания
• Желудочные язвы
• Атеросклероз головного мозга
• Недавно перенесенная операция
• Сахарный диабет
• Возраст пациента, старше семидесяти пяти лет
• Недавние роды
• Тромбоцитопения
• Острый перикардит
• Расслоение аневризмы аорты
• Нарушения кровообращения мозга
• Беременность
• Склонность к аллергическим реакциям

Возможные осложнения

В некоторых случаях проведение процедуры тромболизиса может стать причиной таких осложнений:

• Кровотечения (риск снижается при локальном тромболизисе)
• Сбои в работе сердечно-сосудистой системы
• Нарушения сердечного ритма
• Геморрагический инсульт (данное осложнение характерно для лиц пожилого возраста)
• Аллергические реакции, вызванные индивидуальной непереносимостью препаратов – тромболитиков.
• Аритмия
• Кожные высыпания
• Лихорадка
• Повышение температуры тела
• Артериальная гипотензия
• Повторный тромбоз сосудов

Однако, несмотря на возможные побочные эффекты, тромболизис, на сегодняшний день, является единственным способом быстрого удаления тромбов, которые могут угрожать жизни пациента.

Чем опасно?

Тромбофилия у детей и у взрослых при отсутствии лечения приводит к развитию таких опасных состояний:

• некроз кишечника и последующий перитонит;
• инфаркт сердечной мышцы;
• гангренозное поражение нижних конечностей;
• у беременных приводит к гибели плода, если поражаются сосуды плаценты;
• инсульт с последующей ишемией тканей головного мозга.

Бессимптомная тромбофилия у женщин часто вызывает бесплодие.

Почему возникают?

Тромбофилия представляет собой патологическое состояние кровеносного русла, при котором возникает склонность к образованию тромбов. Это нарушает нормальный гемостаз и провоцирует множественные рецидивирующие тромбозы. При этом сгущение крови могут провоцировать, на первый взгляд, незначительные факторы. В таком случае у пациента повышается риск развития закупорки крупного сосуда с инсультом участка ткани, который он питает.

Генетический риск рождения ребенка с тромбофилией возрастает, если у одного из родителей присутствует эта патология.

Спровоцировать повышенное тромбообразование может воздействие на организм человека таких факторов:

• беременность;
• физическая нагрузка;
• занятие спортом;
• атеросклероз;
• злокачественные новообразования;
• хирургические вмешательства;
• травмы.

Сбой в ДНК может быть причиной врожденного заболевания.
Врожденная тромбофилия развивается сразу после рождения и связана со сбоем в ДНК, что вызывает нарушение в кровеносной системе. Это может быть недостаточность одного из факторов фибринолитической системы или аномалии строения тромбоцитов. Существуют различные генетические маркеры, позволяющие обнаружить заболевание сразу после рождения ребенка. Вызывать аномалию способна генетическая мутация строения или функциональной активности тромбоцитов.

Источник: gp195.ru

Тромбофилии (или повышенная склонность к тромбозам) представляют собой наследственные и приобретенные состояния, характеризующиеся чрезмерной склонностью организма к тромбообразованию в кровеносных сосудах [1]. Тромбообразование – процесс формирования сгустков крови в местах повреждения сосудистой стенки с целью остановки гемостаза и обеспечения сохранности сосудистой системы [1]. Тромбообразование является нормальным по своей сути процессом, который препятствует избыточному истечению крови в местах повреждений сосудистой стенки. Однако в том случае, если тромботический процесс становится избыточным или является самостоятельной причиной повреждения сосудистых формирований, он представляет собой патологический тромбоз. Тромбоз – патология, вызванная аномальным формированием тромба в кровеносных сосудах [1, 2]. Заболевания, так или иначе связанные с тромбозами сосудов различных локализаций, составляют до 65% от всех патологических форм. Так, в США наблюдается 600 тыс. случаев тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) в год, при этом в 10% случаев наступает летальный исход [2–4].
Классификация. Тромбозы подразделяются на артериальные, артериолярные, микроциркуляторные (капиллярное русло), венозные, смешанные (поражение различных типов сосудов).
Причины тромбозов:
– избыток в кровотоке клеток крови (эритроциты, тромбоциты, лейкоциты);
– нарушения взаимодействия сосудистой стенки с тромбоцитами;
– снижение концентрации и активности факторов противосвертывающей системы крови (антитромбина (АТ) III); протеина С (РС); протеина S (РS);
– повышение активности факторов (Ф) свертывания крови (Ф VIII); Ф VII; Ф IX; Ф X; Ф Виллебранда;
– повышение концентрации фибриногена;
– снижение активности металлопротеиназы, расщепляющей Ф Виллебранда (ADAMTS-13);
– аномалии факторов фибринолиза (растворения тромбов);
– снижение активности плазминогена;
– снижение активности Ф XII;
– снижение содержания тканевого активатора плазминогена (tissue plasminogen activator) (t-PA);
– избыток ингибитора активатора плазминогена 1 (plasminogen activator inhibitor 1) (PAI-I);
– избыток гомоцистеина в крови (гипергомоцистеинемия);
– повышение содержания в крови волчаночного антикоагулянта; антител к кардиолипину и β2-гликопротеину 1 IgG, IgM (антифосфолипидный синдром (АФС));
– опухолевые заболевания;
– влияние некоторых лекарственных средств (гепариновые и варфариновые тромбозы);
– комбинированные формы тромбозов [1].
Впервые генетическая причина венозных тромбозов – дефицит АТ III – была обнаружена в 1965 г. В 1981–1982 гг. выявлены тромбофилии, вызванные дефицитом РС и РS. Затем была выявлена резистентность Ф Vа к активированному РС. Активированный РС ингибирует Ф Va и Ф VIIIa, замедляя тем самым выработку тромбина. Вскоре эта аномалия была идентифицирована как замещение единичной аминокислоты в одном из субстратов РС – Ф V; позднее она получила название Ф V Лейден [Bertina et al.]. В дальнейшем было открыто множество генетических мутаций, обусловливающих дисфункцию факторов гемостаза, антикоагуляции и фибринолиза и объясняющих склонность больных к тому или иному виду тромбофилии в аспекте риска тромбоза [5, 6].
ФVL-мутация встречается в основном среди представителей белой расы. Ее распространенность составляет 5–8%, достигая 15% в отдельных регионах (Греция, Швеция, Ливан). Многие исследования показывают, что Ф V Лейден может быть причиной тромбоза глубоких вен, нередко переходящего в ТЭЛА. Кроме того, эта мутация может обусловливать повторяющиеся выкидыши вследствие тромбоза плацентарных сосудов. Не менее 25% носителей Ф VL в возрасте 50 лет имеют хотя бы один случай тромботического заболевания. В целом риск развития тромбоэмболии у гетерозиготных носителей этой мутации увеличен семикратно по сравнению с нормой; для гомозиготных носителей риск развития тромботических заболеваний возрастает в 80 раз.
Известны и другие мутации Ф V (Ф V Кембридж, Ф V Гонконг) [5]. Избыточная активность протромбина (Ф II) в плазме крови также стимулирует формирование тромбов. Протромбин – предшественник тромбина, конечного продукта каскада коагуляции, обладающий, помимо прокоагулянтной, также антикоагулянтной и антифибринолитической активностью. Поэтому любые нарушения его функциональной активности влекут за собой множественные сдвиги в гемостатическом равновесии. Мутация гена протромбина (протромбин G20210А) встречается главным образом среди белого населения, причем наиболее он распространен в Испании. Общая его распространенность в различных регионах составляет от 0,7 до 6,5%. Протромбин G20210А повышает риск развития тромбоза у носителя приблизительно втрое по сравнению с нормой. При этом как генетическая аномалия, так и повышенная протромбиновая активность в равной мере являются маркерами предрасположенности к тромботическому заболеванию.
Дефицит РС встречается реже, чем Ф V Лейден или мутация гена протромбина. Его распространенность среди белого населения составляет 0,2–0,5%. Этот протромбогенный дефект наследуется по аутосомно-доминантному типу и нередко ассоциируется с семейным венозным тромбозом. Ген РС расположен на хромосоме 2 и тесно связан с геном Ф IX. Прямая функция этого белка – инактивация факторов свертывания Va и VIIIa. Оба эти фактора необходимы, в конечном счете, для адекватной выработки тромбина; их избыток ведет к стимуляции его выработки сверх нормы.
Таким образом, дефицит РС (количественный или функциональный) в итоге означает повышенную генерацию тромбина и тромбогенность. Особенность этого дефекта состоит в том, что он может иметь клинические проявления уже в младенчестве. У гомозиготных носителей это может быть фульминантная (молниеносная) пурпура, у гетерозиготных – повышенный риск варфарин-индуцированного некроза кожи (в более позднем возрасте). При беременности дефицит РС может быть причиной тромбоза глубоких вен, преэклампсии, ограничения внутриматочного роста и рецидивирующих выкидышей.
Проведенные в Нидерландах и США исследования показали, что дефицит РС означает 8–10-кратное возрастание риска развития тромбоза и что в возрасте 40 лет у более 50% носителей имеются случаи тромботических заболеваний. Приблизительно у 60% носителей развивается рецидивирующий венозный тромбоз и приблизительно у 40% имеются признаки ТЭЛА. При этом риск развития тромбоза в разных семьях очень неодинаков. В одних семьях 75% носителей имеют случаи тромботических заболеваний, в других – частота тромбоза гораздо ниже.
Протеин S – кофактор РС, способствующий расщеплению последним Ф Va и Ф VIIIa. Этот белок кодируется двумя гомологичными генами, располагающимися на хромосоме 3. Дефицит РS наследуется по аутосомно-доминантному типу и имеет приблизительно ту же распространенность, что и дефицит РС. Клинические проявления этого дефекта также аналогичны дефициту РС и АТ III. У гетерозиготных носителей дефицита РS развивается тромбоз при уровне его функциональной активности 15–50% от нормы.
По данным ряда опубликованных исследований, вероятность развития тромбоза в течение жизни у носителей дефицита РS в 8,5 раза выше, чем у лиц, не имеющих этого дефекта. Как показало одно из исследований, проведенное в Швеции, вероятность того, что у носителей дефекта не разовьется тромбоз до 45 лет, составляет от 35 до 50%. Клинические проявления у гетерозиготных носителей, как правило, имеют место в зрелом возрасте. В сочетании с другими тромбогенными дефектами или в гомозиготной форме дефицит РS обычно проявляется у новорожденных в виде фульминантной (молниеносной) пурпуры.
Дефицит антитромбина III, как и все описанные выше генетические дефекты, наследуется по аутосомно-доминантному типу и поэтому может присутствовать как у мужчин, так и у женщин. Известно несколько типов дефицита АТ III.
Тип I – сниженный биосинтез биологически нормальных молекул. Этот тип характеризуется снижением как антигенной, так и функциональной АТ-активности в крови носителя. У гетерозиготных носителей обе величины бывают снижены приблизительно на 50%. В основе типа I дефицита АТ могут лежать свыше 80 мутаций.
Тип II характеризуется внутримолекулярными дефектами, т.е. нарушениями структуры молекул белка АТ. Проявляется он в том, что при нормальной иммунологической активности функциональная активность АТ резко снижена, что ведет к риску развития тромбоза.
Для типа III характерны нормальные уровни АТ (функциональный и антигенный) при нарушенном взаимодействии с гепарином, без которого АТ выполняет свою функцию крайне медленно. 70% больных со сниженной АТ-активностью имеют в анамнезе тромбоэмболические заболевания до достижения 50-летнего возраста. Для детского возраста клинические проявления дефекта нехарактерны.
Наиболее распространенной аномалией АТ является тип II. Его распространенность в Шотландии составила 1:630 при той же величине общей распространенности дефекта по всем типам; распространенность других типов дефекта весьма мала. При разных видах наследственной тромбофилии вероятность тромботического заболевания в течение жизни при дефиците РS в 8,5 раза выше, чем в норме (при отсутствии дефекта); при типе I АТ-дефицита – в 8,1 раза; при дефиците РС – в 7,3 раза; при Ф V Лейден – в 2,2 раза.
Дисфибриногенемия (функциональный дефицит фибриногена) также может быть причиной предрасположенности к формированию тромбов. Механизм тромбофилии, по всей видимости, состоит в нарушении фибрин-опосредованной активации плазминогена (точнее, усиления его активации тканевым плазминоген-активирующим фактором). В основе дисфункции, как правило, лежат мутации, число которых, согласно одной из последних баз данных, достигает 330. Тип наследования, за редким исключением, аутосомно-доминантный. В большинстве случаев дисфибриногенемия протекает бессимптомно. Однако иногда бывают случаи геморрагического диатеза или тромбофилии; возможно сочетание кровотечений и тромбоэмболии.
Данные по риску тромбоза при дисфибриногенемии противоречивы. Исследование, выполненное в 1990 г. на группе больных с сочетанием кровотечений и тромбоэмболии, показало существенно повышенный риск развития тромбоза при некоторых типах дисфибриногенемии. Однако метаанализ данных 9 исследований в США и различных странах Европы не смог выявить четкой взаимосвязи между дисфибриногенемией и тромбозом. Распространенность врожденной дисфибриногенемии среди больных с венозными тромбозами в анамнезе, по последним данным, составляет 0,8%. Истинная распространенность тромбозов среди носителей дисфибриногенемии неизвестна, по оценкам разных авторов, она составляет от 10 до 20%.
Гипергомоцистеинемия в последние годы признана независимым фактором риска развития тромбоза. Этот дефект, который может быть как врожденным, так и приобретенным, в умеренной форме встречается часто – от 5 до 7% случаев в общей популяции. Механизм тромбогенного действия избытка гомоцистеина пока не вполне ясен. Наиболее характерным генетическим дефектом, следствием которого является накопление гомоцистеина в крови, считается мутация, обусловливающая выработку термолабильного варианта MТГФР со сниженной активностью. Этот дефект выявляется у 1,4–15% белого населения. Данные метаанализа показали, что у носителей термолабильного варианта MTГФР вероятность развития коронарной недостаточности на 16% выше по сравнению с контролем. По другим данным, увеличение концентрации гомоцистеина в плазме крови свыше 22 мкмоль/л ведет к возрастанию риска (отношения шансов) развития тромбоза глубоких вен до 4,0. Сниженная активность MTГФР может привести к замедлению метилирования гомоцистеина с его последующим накоплением. В то же время сниженная активность этого фермента означает недостаточную выработку окиси азота – важнейшего вазодилататора. Это, в свою очередь, ведет к сужению кровеносных сосудов с нарушением целостности эндотелия и последующим тромбированием [5].
Избыток фактора VII внешнего пути свертывания крови означает избыточное формирование комплекса тканевого фактора (Ф VIIа плюс Ф III) и повышенную активность Ф Х и Ф IX с последующим усилением выработки тромбина и формирования фибриновых волокон (тромбов). Одно из проспективных исследований начала 1990-х гг. показало выраженную взаимосвязь между уровнем Ф VIIа и риском развития тромбоза. Ф VII (проконвертин) представляет собой неактивный витамин К-зависимый профермент, синтезируемый в печени и секретируемый ею в кровоток. Под действием тканевого фактора и последующим действием Ф Ха он переходит в активную форму, после чего формирует комплекс Ф VIIа/тканевой фактор, активирующий Ф Х и Ф IX. Ген, кодирующий проконвертин, имеет 5 полиморфных сайтов (участков), которые могут влиять на уровень циркулирующего фактора в крови.
По последним данным, повышение активности Ф VII в крови является неоспоримой предрасположенностью к тромбозу. Повышенная активность Ф VIII в настоящее время также признана независимым фактором тромботического риска. Проведенное в 1995 г. в Нидерландах контролируемое исследование показало, что отношение шансов по первичному эпизоду венозного тромбоза у лиц с уровнями Ф VIII свыше 150% составляет 4,8 по сравнению с лицами, у которых активность Ф VIII составляет менее 100%. Частота встречаемости повышенной активности Ф VIII равна приблизительно 25%. Описаны случаи еще более выраженной зависимости между повышенной Ф VIII-активностью и риском развития тромбоза. Имеются даже предположения о прямой зависимости между уровнем активности Ф VIII и тромботическим риском.
Фактор IX (Ф Кристмаса) – один из ключевых компонентов свертывания крови, содержание которого в крови с возрастом увеличивается. Ф IX вместе с активной формой Ф VIII и другими компонентами формирует внутренний теназный комплекс, активирующий Ф Х. Повышенное содержание Ф IX в крови, бесспорно, сопряжено с тромботическим риском. Исследование, проведенное в Нидерландах в 2000 г., показало, что у лиц с уровнем активности Ф IX свыше 129 ед/дл риск развития венозного тромбоза в 2–3 раза выше, чем у лиц с активностью Ф IX ниже этого значения. Хотя гены Ф VIII и Ф IX располагаются на длинном плече Х-хромосомы, не имеется каких-либо сведений о связи наследования избыточной активности этих факторов с половым признаком. Нет также четких сведений о генетических мутациях, лежащих в ее основе. Имеются, однако, сведения о семейной предрасположенности избыточной активности Ф VIII, а также о ее взаимосвязи с группой крови и содержанием в крови Ф Виллебранда. Кроме того, имеются убедительные данные в пользу возрастания тромботического риска при повышенной активности Ф XI, активирующего Ф IX и стимулирующего, в ряду прочих факторов, выработку тромбина.
По данным одного из исследований, отношение шансов развития тромбоза глубоких вен при этом дефекте с поправкой на пол и возраст составило 2,2. Как и в случаях Ф VIII и Ф IX, генетические механизмы повышенной активности Ф XI пока еще четко не выяснены, но есть все основания предполагать его наследуемость.
Фактор XII (Ф Хагемана) – профермент, инициирующий внутренний путь свертывания крови и участвующий, кроме этого, в процессе фибринолиза. Дефицит Ф XII может способствовать тромбозу и быть наследственным. Хотя роль этого дефекта в стимуляции избыточного формирования тромбов невелика, но сниженная фибринолитическая активность создает реальную угрозу тромбозов и должна считаться фактором риска.
Липопротеин (Lp)а – наследственный фактор риска развития тромбоэмболии. Lp(a) ингибирует связывание плазминогена с поверхностью клетки, уменьшая тем самым выработку плазмина и растворение фибриновых сгустков. Кроме того, Lp(a) инактивирует ингибитор пути тканевого фактора (внешнего пути активации гемостаза) – главный эндогенный регулятор этого пути свертывания. При повышенном уровне Lp(a) (>300 мг/л) риск тромбозов и венозной тромбоэмболии возрастает приблизительно вдвое. Риск тромбоэмболического события у детей с повышенным уровнем Lp (a) составляет 7,2.
Система фибринолиза включает 2 основных компонента: плазминоген и тканевой t-PA. Под действием t-PA в присутствии фибрина плазминоген превращается в активный фермент плазмин (фибринолизин), растворяющий фибрин с образованием растворимых продуктов деградации фибрина. Дефицит какого-либо из компонентов системы фибринолиза (количественный или функциональный) означает снижение растворения фибрина и избыточное присутствие фибриновых волокон, т.е. предрасположенность к тромбозу и тромбоэмболии. Распространенность дефицита плазминогена составляет 0,5–2% общего числа случаев тромботических заболеваний. PAI-1 подавляет t-PA; его избыток означает повышенный тромботический риск. Однако компоненты фибринолитической системы увеличивают риск развития тромбоза и тромбоэмболии не столько самостоятельно, сколько в сочетании с другими наследственными факторами тромбофилии.
Полиморфизм генов тромбоцитарных гликопротеинов. Агрегация тромбоцитов и формирование активных комплексов на их поверхности лежат в основе тромбообразования. Для этих процессов необходимы поверхностные рецепторы тромбоцитов, роль которых и выполняют гликопротеины. Генетические мутации, ведущие к изменениям в их структуре, могут означать тенденцию к тромбозу и тромбоэмболии. Сниженная активность тромбомодулина также является наследственным фактором тромбофилии. Тромбомодулин – главный компонент антикоагулянтного комплекса РС. Этот комплекс состоит из тромбина (Ф IIa) в качестве фермента, тромбомодулина в качестве кофактора, РS – кофактора РС и РС в качестве субстрата. Тромбомодулин — белок, который фиксируется на поверхности эндотелиальных клеток. По мере роста фибринового сгустка тромбин связывается с тромбомодулином, что вызывает конформационные изменения в его молекулах. В результате этих изменений он приобретает способность активировать РС и теряет способность активировать тромбоциты и расщеплять фибриноген. Генетический дефект, обусловливающий снижение выработки тромбомодулина, нарушает антикоагулянтную систему РС и создает предрасположенность к тромбозу.
Комбинированные генетические дефекты, ведущие к тромбофилическим состояниям. В клиническом исследовании, проведенном в 1998 г. в Австрии, у 4 из 14 больных с дефицитом РS был выявлен Ф V Лейден; тот же дефект был выявлен у 6 из 15 больных с дефицитом РС. У носителей двойного дефекта риск тромбоза оказался выше, чем у их родственников с единичными дефектами. Исследование, проведенное в 1995 г. в Нидерландах, показало, что 73% членов семей с носительством дефицита РС в сочетании с Ф V Лейден имели случаи тромботических заболеваний; в то же время при единичных дефектах частота заболеваний составила 31% по дефициту РС и 13% по Ф V Лейден. В 2000 г. во Франции у 14% лиц с дефицитом РС была выявлена мутация Ф V Лейден. Было установлено, что при АТ-дефиците дополнительный дефект Ф V увеличивает вероятность развития тромбоэмболии в молодом возрасте. При одновременном наличии обоих дефектов заболеваемость достигала 80%. В 1999 г. в Израиле были выведены отношения шансов развития тромбоза при разных сочетаниях генетических дефектов. Они составили 58,6 при одновременном присутствии полиморфизма генов Ф V и протромбина; 35,0 – при полиморфизме генов Ф V и метилентетрагидрофолатредуктазы (MТГФР); 7,7 – при полиморфизме генов Ф II и MTГФР.
Таким образом, присутствие более чем одного протромботического полиморфизма создает реальный риск венозной тромбоэмболии. Описаны случаи одновременного присутствия Ф V Лейден и мутации гена протромбина G20210A – двойное гетерозиготное носительство [5, 6].
Венозная тромбоэмболия и артериальные тромбозы представляют серьезную проблему для клинической медицины, т.к. могут создавать опасность для жизни даже в младенчестве [2, 4, 7]. Однако наследственные тромбофилии, даже комбинированные, не могут считаться непосредственной причиной тромботических заболеваний (для этого необходимо конкретное взаимодействие с внешними факторами). Но они опасны тем, что в определенных условиях (хирургические вмешательства, пред- и послеродовой периоды, оральная контрацепция, воздушные полеты и др.) вызывают тромбозы.
Тестирование генных полиморфизмов. В последние годы появились сообщения об эффективной диагностике различных мутаций (Ф V Лейдена, протромбин G20210A, МТГФР) с использованием сочетания методов рестрикционного полиморфизма и полимеразной цепной реакции. Имеются также сообщения об углубленном изучении наследственного дефицита РS методами нуклеотидного секвенирования, синтеза белков – миссенс-мутантов in vitro и последующего измерения активности РС. Имеется более 500 генов-кандидатов, мутации в которых могут создавать предрасположенность к венозному тромбозу [7].
Антифосфолипидный синдром (АФС) как одна из причин патологического тромбообразования составляет от 20 до 25% случаев. АФС – это аутоиммунное заболевание, характеризующееся образованием аутоантител к различным фосфолипидам в составе клеточных мембран, преимущественно тромбоцитов, а также к кардиолипину и β-2-гликопротеину-1 различных классов (IgG, IgM, IgA) и, кроме того, наличием коагулологического феномена – волчаночного антикоагулянта, что клинически в конечном итоге проявляется тромботическими процессами с поражением вен и артерий.
Термином «волчаночный антикоагулянт» обозначают группу иммуноглобулинов классов преимущественно IgG и IgM, которые в лабораторных условиях ингибируют фосфолипид-зависимые коагуляционные тесты (удлиняется АЧТВ, может снижаться протромбиновый индекс). АФС приводит к образованию прогрессирующих тромбозов с поражением как венозных, так и артериальных сосудов. Кроме того, АФС ассоциируется с проблемами невынашивания беременности как на ранних, так и на поздних ее сроках (спонтанные аборты, выкидыши, внутриутробная гибель плода).
Нередко АФС сопровождается тромбоцитопенией (снижение количества тромбоцитов в кровотоке). Выделяют первичный АФС, вторичный АФС, катастрофический АФС. Первичным называется АФС, который развивается у больных, не имеющих каких-либо иных известных аутоиммунных, иммунокомплексных и инфекционных заболеваний.
Первичный АФС проявляется в виде венозной или артериальной тромбоэмболии (особенно тромботических инсультов, синдрома Снеддона), стерильного эндокардита с эмболиями, рецидивирующего невынашивания беременности.
Вторичный АФС возникает на фоне других заболеваний, в частности, аутоиммунных заболеваний – чаще всего системной красной волчанки, реже – волчаночноподобных, недифференцированных и смешанных заболеваний соединительной ткани: ревматоидного артрита, системного склероза (склеродермии), псориазной артропатии, синдрома Шегрена, онкологических заболеваний (карциномы, лейкозы, миелопролиферативные заболевания) и некоторых других болезней.
В последние годы в литературе принято объединять первичный и вторичный АФС. Появление антифосфолипидных антител у здоровых людей может быть связано с получением лекарственных препаратов (хлорпромазин, фенотиазины, фенитоин, гидралазин); инфекциями (вирусными, бактериальными, паразитарными); злокачественной лимфомой, парапротеинемией. Для АФС характерно тромботическое поражение как венозных, так и артериальных сосудов мелкого и среднего калибра; иногда поражаются крупные сосуды.
Катастрофический АФС – крайне тяжелое патологическое состояние (в числе различных форм АФС), характеризующееся распространенными смешанными тромбозами как артериально-венозными, так и артериолярно-капиллярного русла, с развитием тяжелой полиорганной недостаточности – поражением почек, печени, легких, кишечника, головного мозга и др. Поражение сосудов кишечника нередко осложняется острыми некротическими повреждениями тканей самого кишечника, которые часто приводят к множественным инвагинациям (впячиваниям) и перфорациям (прободениям), преимущественно локализующимся в тонком кишечнике; однако толстый кишечник также может подвергаться микроциркуляторным и некротическим повреждениям. При гистологическом исследовании для различных форм АФС характерно преобладание признаков тромбозов сосудов различного калибра и происхождения без микроскопических проявлений воспалительного процесса сосудов (васкулитов).
Как это ни парадоксально, патологические тромбозы могут развиваться у пациентов, получающих терапию гепаринами или антагонистами витамина К (варфарином, аценокумаролом и др.). Нечастым осложнением гепаринотерапии является гепарин-индуцированная тромбоцитопения (ГИТ). ГИТ подразделяются на формы I и II. I тип ГИТ обусловлен тем, что у части пациентов гепарин вызывает повышенную агрегацию тромбоцитов. II тип ГИТ носит гетероиммунный характер, обусловленный образованием у пациентов антител к комплексу гепарина с тромбоцитами и, в частности, к комплексу гепарина с пластиночным Ф 4 (4ПФ). Критериями диагностики ГИТ являются: снижение числа тромбоцитов в крови на 50% через 5–14 дней после начала гепаринотерапии; развитие общих аллергических реакций; на фоне гепаринотерапии появление трофических повреждений кожи и прогрессирование тромботических проявлений. Лабораторным подтверждением ГИТ является обнаружение в крови повышенной концентрации антител к комплексу гепарин-4ПФ (иммуноферментный анализ, серотониновый тест и др.).
Усиление тромботических проявлений, а также появление некротических повреждений кожных покровов на фоне лечения варфарином и другими препаратами этой группы получило название «варфариновые тромбозы-некрозы». Они появляются на коже верхних конечностей, плеч, реже – нижних конечностей. В основе этих осложнений лежит гетерозиготное генетически обусловленное снижение активности РС или РS (витамин К-зависимых факторов). Механизм усугубления развития тромбоза варфарином обусловлен снижением активности РС и РS, что влечет за собой резкое повышение активности Ф V и Ф VIII, а также резкое снижение фибринолитической активности крови, что усиливает тромбоз микрососудов и вызывает некротические повреждения кожи.
Клинические проявления и диагностика тромбозов. Тромбозы имеют разнообразные клинические проявления и подтверждаются лабораторными (коагулологическими, генетическими, биохимическими, цитологическими) и инструментальными методами [8–10]. Для тромбозов характерны следующие признаки в зависимости от локализации:
1) отек на месте тромбоза (венозный тромбоз);
2) умеренные болевые ощущения – чувство распирания, постоянные давящие боли (венозные и артериальные тромбозы);
3) нередко – повышение кожной температуры непосредственно в области тромбоза (венозные тромбозы);
4) резкая болезненность, цианоз (синюшность), снижение температуры в области тромбообразования и прилежащих тканях (артериальные тромбозы);
5) перемежающаяся хромота (артериальные тромбозы);
6) локальные тромбозы могут приводить к развитию ишемических инсультов головного мозга и инфаркта миокарда;
7) при УЗИ сосудов определяются локализация тромбоза, размер тромба, характер тромба – окклюзирующий или неокклюзирующий, флотирующий (плавающий) или нефлотирующий;
8) контрастные артерио- и венографии выявляют локализацию и анатомические особенности тромботических процессов;
9) рентгенологические методы (рентгенография, компьютерная томография, магнитно-резонансная томография и др.) выявляют тромботические изменения в сосудах и окружающих тканях, в частности при ТЭЛА, ишемических инсультах;
10) радиоизотопные методы: сцинтиграфия легких позволяет верифицировать различные варианты ТЭЛА; сцинтиграфия с меченными лейкоцитами верифицирует участки воспаления в тромботических массах;
11) коагулологические методы исследования выявляют нарушения в системе гемостаза и позволяют верифицировать вариант тромбофилии (дефицит РС и РS, снижение активности АТ III; выявляют волчаночный антикоагулянт, синдром гиперагрегабельности тромбоцитов; позволяют оценить концентрацию продуктов деградации фибрина и D-димера; состояние системы фибринолиза);
12) определение концентрации гомоцистеина для диагностики гипергомоцистеинемии;
13) выявление уровня эндотелина-1, тромбомодулина, активности Ф Виллебранда для информации об активации эндотелия сосудов;
14) генетический анализ полиморфизмов генов факторов, участвующих в гемостазе, для верификации формы и варианта тромбофилии (Ф V Лейден; протромбин G20210A; МТГФР; PAI-I; гликопротеины 1а, 1в, IIIa и др.);
15) для верификации диагноза АФС – определение в крови уровня антител к кардиолипину IgG, IgM; антител к β-2-гликопротеину IgG, IgM; повторная оценка содержания волчаночного антикоагулянта;
16) в отдельных случаях необходимо определение онкомаркеров и некоторых инфекционных агентов.
Лечение и профилактика тромбозов. Чаще всего пациенты нуждаются в госпитализации в специализированный стационар. Осуществляется лечение нефракционированным гепарином предпочтительно путем постоянного внутривенного введения при помощи инфузомата. Альтернативой нефракционированному гепарину является подкожное введение эноксапарина натрия или других низкомолекулярных гепаринов. Для лечения тромбозов может использоваться фондапаринукс. Диагностику и лечение артериальных тромбозов необходимо осуществлять совместно с хирургом-ангиологом часто в условиях специализированного ангиологического хирургического стационара. В лечении тромбозов могут использоваться также: сулодексид; антиагрегантные препараты (ацетилсалициловая кислота, дипиридамол, клопидогрел, пентоксифиллин); при гипергомоцистеинемии показаны витамины группы В (В6, В12) и фолиевая кислота; витамин Е; алпростадил; вазопротекторы (диосмин); никотиновая кислота. В настоящее время в терапии тромбозов используются малообъемные плазмаферезы (удаляется 300–350 мл плазмы с возмещением плазмопотери физраствором). Курс лечения составляет 6–8 процедур плазмафереза.
Целью терапии тромбозов является максимально возможное лизирование тромбов. Длительность терапии тромбоза составляет, как правило, не менее 2–3 нед., при необходимости – до 6–12 мес. В лечении АФС применяются нефракционированный гепарин, эноксапарин натрий или другие низкомолекулярные гепарины, варфарин, ацетилсалициловая кислота, клопидогрел, гидроксихлорохин. Также возможно лечение лечебными плазмаферезами. При катастрофическом АФС наряду с антикоагулянтами и антиагрегантами используются лечебные плазмаферезы, глюкокортикостероидные гормоны, иммуносупрессанты (циклофосфамид, азатиоприн), в/в нормальный человеческий иммуноглобулин, ритуксимаб; по показаниям выполняют хирургические вмешательства.
При развитии ГИТ любые формы гепарина отменяются, не допускается промывка катетеров гепарином. Назначаются препараты рекомбинантного гирудина (лепирудин (эти препараты в нашей стране пока не зарегистрированы) и др.). Показано применение препарата фондапаринукс. После выхода из тромбоцитопенического состояния для профилактики тромбоза назначается варфарин с подбором дозы по показателю международного нормализованного отношения (МНО). Его необходимо поддерживать в диапазоне 2–2,5. В лечении и профилактике тромбозов часто используются антагонисты витамина К (варфарин, аценокумарол и др.). Необходимо подчеркнуть, что лечение варфарином необходимо осуществлять под постоянным контролем врача. У лиц старше 70 лет на терапии варфарином МНО можно поддерживать в интервале 1,6–1,8. В том случае, если при лечении варфарином появляется патологическая кровоточивость, необходимо определить протромбиновый индекс и МНО. В лечении тяжелых варфариновых кровотечений в условиях стационара используется свежезамороженная плазма; концентрат протромбинового комплекса; рекомбинантный активированный Ф VII (эптаког альфа активированный). При повышенной чувствительности к препарату варфарин необходимо использовать другие антикоагулянтные препараты (дабигатрана этексилат, ривароксабан).
Профилактика тромбозов осуществляется одним или двумя препаратами, такими как варфарин, дабигатран и др. При тяжелых тромбофилиях профилактика тромбозов продолжается пожизненно. Для профилактики тромбозов рекомендуется: избегать физических перенапряжений и ударов; обильное питье; ношение компрессионного трикотажа; из диеты убрать орехи, зеленый чай, шпинат, зеленый салат, печень. Часто используются выборочно варфарин, эноксапарин натрий, фондапаринукс, возможно применение дабигатрана или ривароксабана.
При проведении хирургических операций у пациентов из группы высокого тромботического риска обязательна профилактика тромботических осложнений: до и после операции используют обычный (нефракционированный) гепарин либо эноксапарин натрий и другие низкомолекулярные гепарины. У пациентов, которым осуществляется пересадка тазобедренного сустава, тромбопрофилактика может проводиться нефракционированным гепарином; эноксапарином, фондапаринуксом, дабигатраном, ривароксабаном. Профилактика проводится в течение не менее 2–3 нед. после оперативного вмешательства. Ранняя активизация больных в послеоперационном периоде и ношение компрессионного трикотажа обязательны. Коррекция тромбофилических состояний включает профилактику с применением низкомолекулярных гепаринов и лечение с применением гепарина, варфарина или очищенных концентратов соответствующих факторов [2, 7]. Присутствие наследственной тромбофилии не влияет на интенсивность антикоагулянтной терапии, поскольку связанные с ней дефекты (дефицит АТ III, РС или РS, равно как и Ф V Лейден и мутация гена протромбина G20210A) не характеризуются повышенной резистентностью к антикоагулянтам. Однако они могут увеличить продолжительность лечения при первичном тромбоэмболическом заболевании [7].

Литература
1. Colman R.W., Marder V.J., Clowes A.W. et al. Hemostasis and thrombosis. Basic principles and clinical practice. Philadelphia, 2006.: 1827 p.
2. Buller H.R., Sohne M., Middeldorp S. Treatment of venous thromboembolism // J.Thromb. Haem. 2005. Vol. 3. Р. 1554–1560.
3. Wells P.S. Integrated strategies for the diagnosis of venous thromboembolism // J.Thromb.Haemost. 2007. Vol. 5 (S 1). Р. 41–50.
4. Schellong S.M. Distal DVT: worth diagnosing? Yes // J.Thromb.Haemost. 2007. Vol. 5 (S 1). Р. 51–54.
5. Васильев С.А., Виноградов В.Л. Роль наследственности в развитии тромбозов // Тромбоз, гемостаз и реология. 2007. № 3. С. 32–40.
6. Khan S., Dickerman J.D. Hereditary thrombophilia. // Thromb. J. 2006. Vol. 4. Р. 15–38.
7. Виноградов В.Л., Суханова Г.А., Васильев С.А. Медикаментозная коррекция (лечение и профилактика) тромбоэмболии легочной артерии // Тромбоз, гемостаз и реология. 2006. № 2. С. 16–23.
8. Баркаган З.С. Современная антитромботическая профилактика и терапия. Фармакотерапия заболеваний сердечно-сосудистой системы: Лекции для практических врачей. VIII национальный конгресс «Человек и лекарство». М., 2002. С. 142–153.
9. Баркаган З.С. Очерки антитромботической фармакопрофилактики и терапии. М.: Ньюдиамед, 2000. 148 с.
10. Баркаган З.С. Мониторинг эффектов антитромботических средств – необходимое условие их рационального применения в клинической практике: Материалы I Всеросс. научн. конф. «Клиническая гемостазиология в сердечно-сосудистой хирургии». М., 2003. С. 9–12.

Источник: www.rmj.ru