Тромбофилии классификация


Тромбофилии (или повышенная склонность к тромбозам) представляют собой наследственные и приобретенные состояния, характеризующиеся чрезмерной склонностью организма к тромбообразованию в кровеносных сосудах [1]. Тромбообразование – процесс формирования сгустков крови в местах повреждения сосудистой стенки с целью остановки гемостаза и обеспечения сохранности сосудистой системы [1]. Тромбообразование является нормальным по своей сути процессом, который препятствует избыточному истечению крови в местах повреждений сосудистой стенки. Однако в том случае, если тромботический процесс становится избыточным или является самостоятельной причиной повреждения сосудистых формирований, он представляет собой патологический тромбоз. Тромбоз – патология, вызванная аномальным формированием тромба в кровеносных сосудах [1, 2]. Заболевания, так или иначе связанные с тромбозами сосудов различных локализаций, составляют до 65% от всех патологических форм.


к, в США наблюдается 600 тыс. случаев тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) в год, при этом в 10% случаев наступает летальный исход [2–4].
Классификация. Тромбозы подразделяются на артериальные, артериолярные, микроциркуляторные (капиллярное русло), венозные, смешанные (поражение различных типов сосудов).
Причины тромбозов:
– избыток в кровотоке клеток крови (эритроциты, тромбоциты, лейкоциты);
– нарушения взаимодействия сосудистой стенки с тромбоцитами;
– снижение концентрации и активности факторов противосвертывающей системы крови (антитромбина (АТ) III); протеина С (РС); протеина S (РS);
– повышение активности факторов (Ф) свертывания крови (Ф VIII); Ф VII; Ф IX; Ф X; Ф Виллебранда;
– повышение концентрации фибриногена;
– снижение активности металлопротеиназы, расщепляющей Ф Виллебранда (ADAMTS-13);
– аномалии факторов фибринолиза (растворения тромбов);
– снижение активности плазминогена;
– снижение активности Ф XII;
– снижение содержания тканевого активатора плазминогена (tissue plasminogen activator) (t-PA);
– избыток ингибитора активатора плазминогена 1 (plasminogen activator inhibitor 1) (PAI-I);
– избыток гомоцистеина в крови (гипергомоцистеинемия);
– повышение содержания в крови волчаночного антикоагулянта; антител к кардиолипину и β2-гликопротеину 1 IgG, IgM (антифосфолипидный синдром (АФС));
– опухолевые заболевания;
– влияние некоторых лекарственных средств (гепариновые и варфариновые тромбозы);
– комбинированные формы тромбозов [1].
Впервые генетическая причина венозных тромбозов – дефицит АТ III – была обнаружена в 1965 г.
1981–1982 гг. выявлены тромбофилии, вызванные дефицитом РС и РS. Затем была выявлена резистентность Ф Vа к активированному РС. Активированный РС ингибирует Ф Va и Ф VIIIa, замедляя тем самым выработку тромбина. Вскоре эта аномалия была идентифицирована как замещение единичной аминокислоты в одном из субстратов РС – Ф V; позднее она получила название Ф V Лейден [Bertina et al.]. В дальнейшем было открыто множество генетических мутаций, обусловливающих дисфункцию факторов гемостаза, антикоагуляции и фибринолиза и объясняющих склонность больных к тому или иному виду тромбофилии в аспекте риска тромбоза [5, 6].
ФVL-мутация встречается в основном среди представителей белой расы. Ее распространенность составляет 5–8%, достигая 15% в отдельных регионах (Греция, Швеция, Ливан). Многие исследования показывают, что Ф V Лейден может быть причиной тромбоза глубоких вен, нередко переходящего в ТЭЛА. Кроме того, эта мутация может обусловливать повторяющиеся выкидыши вследствие тромбоза плацентарных сосудов. Не менее 25% носителей Ф VL в возрасте 50 лет имеют хотя бы один случай тромботического заболевания. В целом риск развития тромбоэмболии у гетерозиготных носителей этой мутации увеличен семикратно по сравнению с нормой; для гомозиготных носителей риск развития тромботических заболеваний возрастает в 80 раз.

r /> Известны и другие мутации Ф V (Ф V Кембридж, Ф V Гонконг) [5]. Избыточная активность протромбина (Ф II) в плазме крови также стимулирует формирование тромбов. Протромбин – предшественник тромбина, конечного продукта каскада коагуляции, обладающий, помимо прокоагулянтной, также антикоагулянтной и антифибринолитической активностью. Поэтому любые нарушения его функциональной активности влекут за собой множественные сдвиги в гемостатическом равновесии. Мутация гена протромбина (протромбин G20210А) встречается главным образом среди белого населения, причем наиболее он распространен в Испании. Общая его распространенность в различных регионах составляет от 0,7 до 6,5%. Протромбин G20210А повышает риск развития тромбоза у носителя приблизительно втрое по сравнению с нормой. При этом как генетическая аномалия, так и повышенная протромбиновая активность в равной мере являются маркерами предрасположенности к тромботическому заболеванию.
Дефицит РС встречается реже, чем Ф V Лейден или мутация гена протромбина. Его распространенность среди белого населения составляет 0,2–0,5%. Этот протромбогенный дефект наследуется по аутосомно-доминантному типу и нередко ассоциируется с семейным венозным тромбозом. Ген РС расположен на хромосоме 2 и тесно связан с геном Ф IX. Прямая функция этого белка – инактивация факторов свертывания Va и VIIIa.
а эти фактора необходимы, в конечном счете, для адекватной выработки тромбина; их избыток ведет к стимуляции его выработки сверх нормы.
Таким образом, дефицит РС (количественный или функциональный) в итоге означает повышенную генерацию тромбина и тромбогенность. Особенность этого дефекта состоит в том, что он может иметь клинические проявления уже в младенчестве. У гомозиготных носителей это может быть фульминантная (молниеносная) пурпура, у гетерозиготных – повышенный риск варфарин-индуцированного некроза кожи (в более позднем возрасте). При беременности дефицит РС может быть причиной тромбоза глубоких вен, преэклампсии, ограничения внутриматочного роста и рецидивирующих выкидышей.
Проведенные в Нидерландах и США исследования показали, что дефицит РС означает 8–10-кратное возрастание риска развития тромбоза и что в возрасте 40 лет у более 50% носителей имеются случаи тромботических заболеваний. Приблизительно у 60% носителей развивается рецидивирующий венозный тромбоз и приблизительно у 40% имеются признаки ТЭЛА. При этом риск развития тромбоза в разных семьях очень неодинаков. В одних семьях 75% носителей имеют случаи тромботических заболеваний, в других – частота тромбоза гораздо ниже.
Протеин S – кофактор РС, способствующий расщеплению последним Ф Va и Ф VIIIa. Этот белок кодируется двумя гомологичными генами, располагающимися на хромосоме 3. Дефицит РS наследуется по аутосомно-доминантному типу и имеет приблизительно ту же распространенность, что и дефицит РС.
инические проявления этого дефекта также аналогичны дефициту РС и АТ III. У гетерозиготных носителей дефицита РS развивается тромбоз при уровне его функциональной активности 15–50% от нормы.
По данным ряда опубликованных исследований, вероятность развития тромбоза в течение жизни у носителей дефицита РS в 8,5 раза выше, чем у лиц, не имеющих этого дефекта. Как показало одно из исследований, проведенное в Швеции, вероятность того, что у носителей дефекта не разовьется тромбоз до 45 лет, составляет от 35 до 50%. Клинические проявления у гетерозиготных носителей, как правило, имеют место в зрелом возрасте. В сочетании с другими тромбогенными дефектами или в гомозиготной форме дефицит РS обычно проявляется у новорожденных в виде фульминантной (молниеносной) пурпуры.
Дефицит антитромбина III, как и все описанные выше генетические дефекты, наследуется по аутосомно-доминантному типу и поэтому может присутствовать как у мужчин, так и у женщин. Известно несколько типов дефицита АТ III.
Тип I – сниженный биосинтез биологически нормальных молекул. Этот тип характеризуется снижением как антигенной, так и функциональной АТ-активности в крови носителя. У гетерозиготных носителей обе величины бывают снижены приблизительно на 50%. В основе типа I дефицита АТ могут лежать свыше 80 мутаций.
Тип II характеризуется внутримолекулярными дефектами, т.е.
рушениями структуры молекул белка АТ. Проявляется он в том, что при нормальной иммунологической активности функциональная активность АТ резко снижена, что ведет к риску развития тромбоза.
Для типа III характерны нормальные уровни АТ (функциональный и антигенный) при нарушенном взаимодействии с гепарином, без которого АТ выполняет свою функцию крайне медленно. 70% больных со сниженной АТ-активностью имеют в анамнезе тромбоэмболические заболевания до достижения 50-летнего возраста. Для детского возраста клинические проявления дефекта нехарактерны.
Наиболее распространенной аномалией АТ является тип II. Его распространенность в Шотландии составила 1:630 при той же величине общей распространенности дефекта по всем типам; распространенность других типов дефекта весьма мала. При разных видах наследственной тромбофилии вероятность тромботического заболевания в течение жизни при дефиците РS в 8,5 раза выше, чем в норме (при отсутствии дефекта); при типе I АТ-дефицита – в 8,1 раза; при дефиците РС – в 7,3 раза; при Ф V Лейден – в 2,2 раза.
Дисфибриногенемия (функциональный дефицит фибриногена) также может быть причиной предрасположенности к формированию тромбов. Механизм тромбофилии, по всей видимости, состоит в нарушении фибрин-опосредованной активации плазминогена (точнее, усиления его активации тканевым плазминоген-активирующим фактором). В основе дисфункции, как правило, лежат мутации, число которых, согласно одной из последних баз данных, достигает 330.
п наследования, за редким исключением, аутосомно-доминантный. В большинстве случаев дисфибриногенемия протекает бессимптомно. Однако иногда бывают случаи геморрагического диатеза или тромбофилии; возможно сочетание кровотечений и тромбоэмболии.
Данные по риску тромбоза при дисфибриногенемии противоречивы. Исследование, выполненное в 1990 г. на группе больных с сочетанием кровотечений и тромбоэмболии, показало существенно повышенный риск развития тромбоза при некоторых типах дисфибриногенемии. Однако метаанализ данных 9 исследований в США и различных странах Европы не смог выявить четкой взаимосвязи между дисфибриногенемией и тромбозом. Распространенность врожденной дисфибриногенемии среди больных с венозными тромбозами в анамнезе, по последним данным, составляет 0,8%. Истинная распространенность тромбозов среди носителей дисфибриногенемии неизвестна, по оценкам разных авторов, она составляет от 10 до 20%.
Гипергомоцистеинемия в последние годы признана независимым фактором риска развития тромбоза. Этот дефект, который может быть как врожденным, так и приобретенным, в умеренной форме встречается часто – от 5 до 7% случаев в общей популяции. Механизм тромбогенного действия избытка гомоцистеина пока не вполне ясен. Наиболее характерным генетическим дефектом, следствием которого является накопление гомоцистеина в крови, считается мутация, обусловливающая выработку термолабильного варианта MТГФР со сниженной активностью. Этот дефект выявляется у 1,4–15% белого населения.
нные метаанализа показали, что у носителей термолабильного варианта MTГФР вероятность развития коронарной недостаточности на 16% выше по сравнению с контролем. По другим данным, увеличение концентрации гомоцистеина в плазме крови свыше 22 мкмоль/л ведет к возрастанию риска (отношения шансов) развития тромбоза глубоких вен до 4,0. Сниженная активность MTГФР может привести к замедлению метилирования гомоцистеина с его последующим накоплением. В то же время сниженная активность этого фермента означает недостаточную выработку окиси азота – важнейшего вазодилататора. Это, в свою очередь, ведет к сужению кровеносных сосудов с нарушением целостности эндотелия и последующим тромбированием [5].
Избыток фактора VII внешнего пути свертывания крови означает избыточное формирование комплекса тканевого фактора (Ф VIIа плюс Ф III) и повышенную активность Ф Х и Ф IX с последующим усилением выработки тромбина и формирования фибриновых волокон (тромбов). Одно из проспективных исследований начала 1990-х гг. показало выраженную взаимосвязь между уровнем Ф VIIа и риском развития тромбоза. Ф VII (проконвертин) представляет собой неактивный витамин К-зависимый профермент, синтезируемый в печени и секретируемый ею в кровоток. Под действием тканевого фактора и последующим действием Ф Ха он переходит в активную форму, после чего формирует комплекс Ф VIIа/тканевой фактор, активирующий Ф Х и Ф IX. Ген, кодирующий проконвертин, имеет 5 полиморфных сайтов (участков), которые могут влиять на уровень циркулирующего фактора в крови.
r /> По последним данным, повышение активности Ф VII в крови является неоспоримой предрасположенностью к тромбозу. Повышенная активность Ф VIII в настоящее время также признана независимым фактором тромботического риска. Проведенное в 1995 г. в Нидерландах контролируемое исследование показало, что отношение шансов по первичному эпизоду венозного тромбоза у лиц с уровнями Ф VIII свыше 150% составляет 4,8 по сравнению с лицами, у которых активность Ф VIII составляет менее 100%. Частота встречаемости повышенной активности Ф VIII равна приблизительно 25%. Описаны случаи еще более выраженной зависимости между повышенной Ф VIII-активностью и риском развития тромбоза. Имеются даже предположения о прямой зависимости между уровнем активности Ф VIII и тромботическим риском.
Фактор IX (Ф Кристмаса) – один из ключевых компонентов свертывания крови, содержание которого в крови с возрастом увеличивается. Ф IX вместе с активной формой Ф VIII и другими компонентами формирует внутренний теназный комплекс, активирующий Ф Х. Повышенное содержание Ф IX в крови, бесспорно, сопряжено с тромботическим риском. Исследование, проведенное в Нидерландах в 2000 г., показало, что у лиц с уровнем активности Ф IX свыше 129 ед/дл риск развития венозного тромбоза в 2–3 раза выше, чем у лиц с активностью Ф IX ниже этого значения. Хотя гены Ф VIII и Ф IX располагаются на длинном плече Х-хромосомы, не имеется каких-либо сведений о связи наследования избыточной активности этих факторов с половым признаком.
т также четких сведений о генетических мутациях, лежащих в ее основе. Имеются, однако, сведения о семейной предрасположенности избыточной активности Ф VIII, а также о ее взаимосвязи с группой крови и содержанием в крови Ф Виллебранда. Кроме того, имеются убедительные данные в пользу возрастания тромботического риска при повышенной активности Ф XI, активирующего Ф IX и стимулирующего, в ряду прочих факторов, выработку тромбина.
По данным одного из исследований, отношение шансов развития тромбоза глубоких вен при этом дефекте с поправкой на пол и возраст составило 2,2. Как и в случаях Ф VIII и Ф IX, генетические механизмы повышенной активности Ф XI пока еще четко не выяснены, но есть все основания предполагать его наследуемость.
Фактор XII (Ф Хагемана) – профермент, инициирующий внутренний путь свертывания крови и участвующий, кроме этого, в процессе фибринолиза. Дефицит Ф XII может способствовать тромбозу и быть наследственным. Хотя роль этого дефекта в стимуляции избыточного формирования тромбов невелика, но сниженная фибринолитическая активность создает реальную угрозу тромбозов и должна считаться фактором риска.
Липопротеин (Lp)а – наследственный фактор риска развития тромбоэмболии. Lp(a) ингибирует связывание плазминогена с поверхностью клетки, уменьшая тем самым выработку плазмина и растворение фибриновых сгустков. Кроме того, Lp(a) инактивирует ингибитор пути тканевого фактора (внешнего пути активации гемостаза) – главный эндогенный регулятор этого пути свертывания. При повышенном уровне Lp(a) (>300 мг/л) риск тромбозов и венозной тромбоэмболии возрастает приблизительно вдвое. Риск тромбоэмболического события у детей с повышенным уровнем Lp (a) составляет 7,2.
Система фибринолиза включает 2 основных компонента: плазминоген и тканевой t-PA. Под действием t-PA в присутствии фибрина плазминоген превращается в активный фермент плазмин (фибринолизин), растворяющий фибрин с образованием растворимых продуктов деградации фибрина. Дефицит какого-либо из компонентов системы фибринолиза (количественный или функциональный) означает снижение растворения фибрина и избыточное присутствие фибриновых волокон, т.е. предрасположенность к тромбозу и тромбоэмболии. Распространенность дефицита плазминогена составляет 0,5–2% общего числа случаев тромботических заболеваний. PAI-1 подавляет t-PA; его избыток означает повышенный тромботический риск. Однако компоненты фибринолитической системы увеличивают риск развития тромбоза и тромбоэмболии не столько самостоятельно, сколько в сочетании с другими наследственными факторами тромбофилии.
Полиморфизм генов тромбоцитарных гликопротеинов. Агрегация тромбоцитов и формирование активных комплексов на их поверхности лежат в основе тромбообразования. Для этих процессов необходимы поверхностные рецепторы тромбоцитов, роль которых и выполняют гликопротеины. Генетические мутации, ведущие к изменениям в их структуре, могут означать тенденцию к тромбозу и тромбоэмболии. Сниженная активность тромбомодулина также является наследственным фактором тромбофилии. Тромбомодулин – главный компонент антикоагулянтного комплекса РС. Этот комплекс состоит из тромбина (Ф IIa) в качестве фермента, тромбомодулина в качестве кофактора, РS – кофактора РС и РС в качестве субстрата. Тромбомодулин — белок, который фиксируется на поверхности эндотелиальных клеток. По мере роста фибринового сгустка тромбин связывается с тромбомодулином, что вызывает конформационные изменения в его молекулах. В результате этих изменений он приобретает способность активировать РС и теряет способность активировать тромбоциты и расщеплять фибриноген. Генетический дефект, обусловливающий снижение выработки тромбомодулина, нарушает антикоагулянтную систему РС и создает предрасположенность к тромбозу.
Комбинированные генетические дефекты, ведущие к тромбофилическим состояниям. В клиническом исследовании, проведенном в 1998 г. в Австрии, у 4 из 14 больных с дефицитом РS был выявлен Ф V Лейден; тот же дефект был выявлен у 6 из 15 больных с дефицитом РС. У носителей двойного дефекта риск тромбоза оказался выше, чем у их родственников с единичными дефектами. Исследование, проведенное в 1995 г. в Нидерландах, показало, что 73% членов семей с носительством дефицита РС в сочетании с Ф V Лейден имели случаи тромботических заболеваний; в то же время при единичных дефектах частота заболеваний составила 31% по дефициту РС и 13% по Ф V Лейден. В 2000 г. во Франции у 14% лиц с дефицитом РС была выявлена мутация Ф V Лейден. Было установлено, что при АТ-дефиците дополнительный дефект Ф V увеличивает вероятность развития тромбоэмболии в молодом возрасте. При одновременном наличии обоих дефектов заболеваемость достигала 80%. В 1999 г. в Израиле были выведены отношения шансов развития тромбоза при разных сочетаниях генетических дефектов. Они составили 58,6 при одновременном присутствии полиморфизма генов Ф V и протромбина; 35,0 – при полиморфизме генов Ф V и метилентетрагидрофолатредуктазы (MТГФР); 7,7 – при полиморфизме генов Ф II и MTГФР.
Таким образом, присутствие более чем одного протромботического полиморфизма создает реальный риск венозной тромбоэмболии. Описаны случаи одновременного присутствия Ф V Лейден и мутации гена протромбина G20210A – двойное гетерозиготное носительство [5, 6].
Венозная тромбоэмболия и артериальные тромбозы представляют серьезную проблему для клинической медицины, т.к. могут создавать опасность для жизни даже в младенчестве [2, 4, 7]. Однако наследственные тромбофилии, даже комбинированные, не могут считаться непосредственной причиной тромботических заболеваний (для этого необходимо конкретное взаимодействие с внешними факторами). Но они опасны тем, что в определенных условиях (хирургические вмешательства, пред- и послеродовой периоды, оральная контрацепция, воздушные полеты и др.) вызывают тромбозы.
Тестирование генных полиморфизмов. В последние годы появились сообщения об эффективной диагностике различных мутаций (Ф V Лейдена, протромбин G20210A, МТГФР) с использованием сочетания методов рестрикционного полиморфизма и полимеразной цепной реакции. Имеются также сообщения об углубленном изучении наследственного дефицита РS методами нуклеотидного секвенирования, синтеза белков – миссенс-мутантов in vitro и последующего измерения активности РС. Имеется более 500 генов-кандидатов, мутации в которых могут создавать предрасположенность к венозному тромбозу [7].
Антифосфолипидный синдром (АФС) как одна из причин патологического тромбообразования составляет от 20 до 25% случаев. АФС – это аутоиммунное заболевание, характеризующееся образованием аутоантител к различным фосфолипидам в составе клеточных мембран, преимущественно тромбоцитов, а также к кардиолипину и β-2-гликопротеину-1 различных классов (IgG, IgM, IgA) и, кроме того, наличием коагулологического феномена – волчаночного антикоагулянта, что клинически в конечном итоге проявляется тромботическими процессами с поражением вен и артерий.
Термином «волчаночный антикоагулянт» обозначают группу иммуноглобулинов классов преимущественно IgG и IgM, которые в лабораторных условиях ингибируют фосфолипид-зависимые коагуляционные тесты (удлиняется АЧТВ, может снижаться протромбиновый индекс). АФС приводит к образованию прогрессирующих тромбозов с поражением как венозных, так и артериальных сосудов. Кроме того, АФС ассоциируется с проблемами невынашивания беременности как на ранних, так и на поздних ее сроках (спонтанные аборты, выкидыши, внутриутробная гибель плода).
Нередко АФС сопровождается тромбоцитопенией (снижение количества тромбоцитов в кровотоке). Выделяют первичный АФС, вторичный АФС, катастрофический АФС. Первичным называется АФС, который развивается у больных, не имеющих каких-либо иных известных аутоиммунных, иммунокомплексных и инфекционных заболеваний.
Первичный АФС проявляется в виде венозной или артериальной тромбоэмболии (особенно тромботических инсультов, синдрома Снеддона), стерильного эндокардита с эмболиями, рецидивирующего невынашивания беременности.
Вторичный АФС возникает на фоне других заболеваний, в частности, аутоиммунных заболеваний – чаще всего системной красной волчанки, реже – волчаночноподобных, недифференцированных и смешанных заболеваний соединительной ткани: ревматоидного артрита, системного склероза (склеродермии), псориазной артропатии, синдрома Шегрена, онкологических заболеваний (карциномы, лейкозы, миелопролиферативные заболевания) и некоторых других болезней.
В последние годы в литературе принято объединять первичный и вторичный АФС. Появление антифосфолипидных антител у здоровых людей может быть связано с получением лекарственных препаратов (хлорпромазин, фенотиазины, фенитоин, гидралазин); инфекциями (вирусными, бактериальными, паразитарными); злокачественной лимфомой, парапротеинемией. Для АФС характерно тромботическое поражение как венозных, так и артериальных сосудов мелкого и среднего калибра; иногда поражаются крупные сосуды.
Катастрофический АФС – крайне тяжелое патологическое состояние (в числе различных форм АФС), характеризующееся распространенными смешанными тромбозами как артериально-венозными, так и артериолярно-капиллярного русла, с развитием тяжелой полиорганной недостаточности – поражением почек, печени, легких, кишечника, головного мозга и др. Поражение сосудов кишечника нередко осложняется острыми некротическими повреждениями тканей самого кишечника, которые часто приводят к множественным инвагинациям (впячиваниям) и перфорациям (прободениям), преимущественно локализующимся в тонком кишечнике; однако толстый кишечник также может подвергаться микроциркуляторным и некротическим повреждениям. При гистологическом исследовании для различных форм АФС характерно преобладание признаков тромбозов сосудов различного калибра и происхождения без микроскопических проявлений воспалительного процесса сосудов (васкулитов).
Как это ни парадоксально, патологические тромбозы могут развиваться у пациентов, получающих терапию гепаринами или антагонистами витамина К (варфарином, аценокумаролом и др.). Нечастым осложнением гепаринотерапии является гепарин-индуцированная тромбоцитопения (ГИТ). ГИТ подразделяются на формы I и II. I тип ГИТ обусловлен тем, что у части пациентов гепарин вызывает повышенную агрегацию тромбоцитов. II тип ГИТ носит гетероиммунный характер, обусловленный образованием у пациентов антител к комплексу гепарина с тромбоцитами и, в частности, к комплексу гепарина с пластиночным Ф 4 (4ПФ). Критериями диагностики ГИТ являются: снижение числа тромбоцитов в крови на 50% через 5–14 дней после начала гепаринотерапии; развитие общих аллергических реакций; на фоне гепаринотерапии появление трофических повреждений кожи и прогрессирование тромботических проявлений. Лабораторным подтверждением ГИТ является обнаружение в крови повышенной концентрации антител к комплексу гепарин-4ПФ (иммуноферментный анализ, серотониновый тест и др.).
Усиление тромботических проявлений, а также появление некротических повреждений кожных покровов на фоне лечения варфарином и другими препаратами этой группы получило название «варфариновые тромбозы-некрозы». Они появляются на коже верхних конечностей, плеч, реже – нижних конечностей. В основе этих осложнений лежит гетерозиготное генетически обусловленное снижение активности РС или РS (витамин К-зависимых факторов). Механизм усугубления развития тромбоза варфарином обусловлен снижением активности РС и РS, что влечет за собой резкое повышение активности Ф V и Ф VIII, а также резкое снижение фибринолитической активности крови, что усиливает тромбоз микрососудов и вызывает некротические повреждения кожи.
Клинические проявления и диагностика тромбозов. Тромбозы имеют разнообразные клинические проявления и подтверждаются лабораторными (коагулологическими, генетическими, биохимическими, цитологическими) и инструментальными методами [8–10]. Для тромбозов характерны следующие признаки в зависимости от локализации:
1) отек на месте тромбоза (венозный тромбоз);
2) умеренные болевые ощущения – чувство распирания, постоянные давящие боли (венозные и артериальные тромбозы);
3) нередко – повышение кожной температуры непосредственно в области тромбоза (венозные тромбозы);
4) резкая болезненность, цианоз (синюшность), снижение температуры в области тромбообразования и прилежащих тканях (артериальные тромбозы);
5) перемежающаяся хромота (артериальные тромбозы);
6) локальные тромбозы могут приводить к развитию ишемических инсультов головного мозга и инфаркта миокарда;
7) при УЗИ сосудов определяются локализация тромбоза, размер тромба, характер тромба – окклюзирующий или неокклюзирующий, флотирующий (плавающий) или нефлотирующий;
8) контрастные артерио- и венографии выявляют локализацию и анатомические особенности тромботических процессов;
9) рентгенологические методы (рентгенография, компьютерная томография, магнитно-резонансная томография и др.) выявляют тромботические изменения в сосудах и окружающих тканях, в частности при ТЭЛА, ишемических инсультах;
10) радиоизотопные методы: сцинтиграфия легких позволяет верифицировать различные варианты ТЭЛА; сцинтиграфия с меченными лейкоцитами верифицирует участки воспаления в тромботических массах;
11) коагулологические методы исследования выявляют нарушения в системе гемостаза и позволяют верифицировать вариант тромбофилии (дефицит РС и РS, снижение активности АТ III; выявляют волчаночный антикоагулянт, синдром гиперагрегабельности тромбоцитов; позволяют оценить концентрацию продуктов деградации фибрина и D-димера; состояние системы фибринолиза);
12) определение концентрации гомоцистеина для диагностики гипергомоцистеинемии;
13) выявление уровня эндотелина-1, тромбомодулина, активности Ф Виллебранда для информации об активации эндотелия сосудов;
14) генетический анализ полиморфизмов генов факторов, участвующих в гемостазе, для верификации формы и варианта тромбофилии (Ф V Лейден; протромбин G20210A; МТГФР; PAI-I; гликопротеины 1а, 1в, IIIa и др.);
15) для верификации диагноза АФС – определение в крови уровня антител к кардиолипину IgG, IgM; антител к β-2-гликопротеину IgG, IgM; повторная оценка содержания волчаночного антикоагулянта;
16) в отдельных случаях необходимо определение онкомаркеров и некоторых инфекционных агентов.
Лечение и профилактика тромбозов. Чаще всего пациенты нуждаются в госпитализации в специализированный стационар. Осуществляется лечение нефракционированным гепарином предпочтительно путем постоянного внутривенного введения при помощи инфузомата. Альтернативой нефракционированному гепарину является подкожное введение эноксапарина натрия или других низкомолекулярных гепаринов. Для лечения тромбозов может использоваться фондапаринукс. Диагностику и лечение артериальных тромбозов необходимо осуществлять совместно с хирургом-ангиологом часто в условиях специализированного ангиологического хирургического стационара. В лечении тромбозов могут использоваться также: сулодексид; антиагрегантные препараты (ацетилсалициловая кислота, дипиридамол, клопидогрел, пентоксифиллин); при гипергомоцистеинемии показаны витамины группы В (В6, В12) и фолиевая кислота; витамин Е; алпростадил; вазопротекторы (диосмин); никотиновая кислота. В настоящее время в терапии тромбозов используются малообъемные плазмаферезы (удаляется 300–350 мл плазмы с возмещением плазмопотери физраствором). Курс лечения составляет 6–8 процедур плазмафереза.
Целью терапии тромбозов является максимально возможное лизирование тромбов. Длительность терапии тромбоза составляет, как правило, не менее 2–3 нед., при необходимости – до 6–12 мес. В лечении АФС применяются нефракционированный гепарин, эноксапарин натрий или другие низкомолекулярные гепарины, варфарин, ацетилсалициловая кислота, клопидогрел, гидроксихлорохин. Также возможно лечение лечебными плазмаферезами. При катастрофическом АФС наряду с антикоагулянтами и антиагрегантами используются лечебные плазмаферезы, глюкокортикостероидные гормоны, иммуносупрессанты (циклофосфамид, азатиоприн), в/в нормальный человеческий иммуноглобулин, ритуксимаб; по показаниям выполняют хирургические вмешательства.
При развитии ГИТ любые формы гепарина отменяются, не допускается промывка катетеров гепарином. Назначаются препараты рекомбинантного гирудина (лепирудин (эти препараты в нашей стране пока не зарегистрированы) и др.). Показано применение препарата фондапаринукс. После выхода из тромбоцитопенического состояния для профилактики тромбоза назначается варфарин с подбором дозы по показателю международного нормализованного отношения (МНО). Его необходимо поддерживать в диапазоне 2–2,5. В лечении и профилактике тромбозов часто используются антагонисты витамина К (варфарин, аценокумарол и др.). Необходимо подчеркнуть, что лечение варфарином необходимо осуществлять под постоянным контролем врача. У лиц старше 70 лет на терапии варфарином МНО можно поддерживать в интервале 1,6–1,8. В том случае, если при лечении варфарином появляется патологическая кровоточивость, необходимо определить протромбиновый индекс и МНО. В лечении тяжелых варфариновых кровотечений в условиях стационара используется свежезамороженная плазма; концентрат протромбинового комплекса; рекомбинантный активированный Ф VII (эптаког альфа активированный). При повышенной чувствительности к препарату варфарин необходимо использовать другие антикоагулянтные препараты (дабигатрана этексилат, ривароксабан).
Профилактика тромбозов осуществляется одним или двумя препаратами, такими как варфарин, дабигатран и др. При тяжелых тромбофилиях профилактика тромбозов продолжается пожизненно. Для профилактики тромбозов рекомендуется: избегать физических перенапряжений и ударов; обильное питье; ношение компрессионного трикотажа; из диеты убрать орехи, зеленый чай, шпинат, зеленый салат, печень. Часто используются выборочно варфарин, эноксапарин натрий, фондапаринукс, возможно применение дабигатрана или ривароксабана.
При проведении хирургических операций у пациентов из группы высокого тромботического риска обязательна профилактика тромботических осложнений: до и после операции используют обычный (нефракционированный) гепарин либо эноксапарин натрий и другие низкомолекулярные гепарины. У пациентов, которым осуществляется пересадка тазобедренного сустава, тромбопрофилактика может проводиться нефракционированным гепарином; эноксапарином, фондапаринуксом, дабигатраном, ривароксабаном. Профилактика проводится в течение не менее 2–3 нед. после оперативного вмешательства. Ранняя активизация больных в послеоперационном периоде и ношение компрессионного трикотажа обязательны. Коррекция тромбофилических состояний включает профилактику с применением низкомолекулярных гепаринов и лечение с применением гепарина, варфарина или очищенных концентратов соответствующих факторов [2, 7]. Присутствие наследственной тромбофилии не влияет на интенсивность антикоагулянтной терапии, поскольку связанные с ней дефекты (дефицит АТ III, РС или РS, равно как и Ф V Лейден и мутация гена протромбина G20210A) не характеризуются повышенной резистентностью к антикоагулянтам. Однако они могут увеличить продолжительность лечения при первичном тромбоэмболическом заболевании [7].

Литература
1. Colman R.W., Marder V.J., Clowes A.W. et al. Hemostasis and thrombosis. Basic principles and clinical practice. Philadelphia, 2006.: 1827 p.
2. Buller H.R., Sohne M., Middeldorp S. Treatment of venous thromboembolism // J.Thromb. Haem. 2005. Vol. 3. Р. 1554–1560.
3. Wells P.S. Integrated strategies for the diagnosis of venous thromboembolism // J.Thromb.Haemost. 2007. Vol. 5 (S 1). Р. 41–50.
4. Schellong S.M. Distal DVT: worth diagnosing? Yes // J.Thromb.Haemost. 2007. Vol. 5 (S 1). Р. 51–54.
5. Васильев С.А., Виноградов В.Л. Роль наследственности в развитии тромбозов // Тромбоз, гемостаз и реология. 2007. № 3. С. 32–40.
6. Khan S., Dickerman J.D. Hereditary thrombophilia. // Thromb. J. 2006. Vol. 4. Р. 15–38.
7. Виноградов В.Л., Суханова Г.А., Васильев С.А. Медикаментозная коррекция (лечение и профилактика) тромбоэмболии легочной артерии // Тромбоз, гемостаз и реология. 2006. № 2. С. 16–23.
8. Баркаган З.С. Современная антитромботическая профилактика и терапия. Фармакотерапия заболеваний сердечно-сосудистой системы: Лекции для практических врачей. VIII национальный конгресс «Человек и лекарство». М., 2002. С. 142–153.
9. Баркаган З.С. Очерки антитромботической фармакопрофилактики и терапии. М.: Ньюдиамед, 2000. 148 с.
10. Баркаган З.С. Мониторинг эффектов антитромботических средств – необходимое условие их рационального применения в клинической практике: Материалы I Всеросс. научн. конф. «Клиническая гемостазиология в сердечно-сосудистой хирургии». М., 2003. С. 9–12.

Источник: www.rmj.ru

     Врожденные (генетические) тромбофилии связаны с нарушением структуры генов определенных белков, которые принадлежат к системе свертывания крови. 

     Чтобы перейти к обсуждению врожденных тромбофилий, необходимо определить некоторые генетические понятия. 

     Ген — участок молекулы ДНК, в котором закодирована информация о биосинтезе одной полипептидной (белковой) цепи с определенной аминокислотной последовательностью. Ген является единицей наследственного материала, он обеспечивает формирование какого-либо признака организма и его передачу в ряду поколений. Гены контролируют все клеточные процессы на молекулярном уровне, обеспечивая биосинтез белков, в первую очередь ферментов. 

     Аллель (аллельный вариант) — одна из возможных форм одного и того же гена. Аллели расположены в одинаковых участках (локусах) гомологичных (парных) хромосом; определяют варианты развития одного и того же признака, контролируемого данным геном. 

     Генетический полиморфизм (полиморфный вариант, однонуклеотидный вариант, SNP) — представляет собой замену одного из нуклеотидов — A, C, T, G — на другой в последовательности ДНК. 

     Гомозигота (гомозиготный вариант) — вариант, когда два гена, определяющие какой-либо конкретный признак, одинаковы, т. е. пара аллелей — отцовский и материнский — идентичны. 

     Гетерозигота (гетерозиготный вариант) — вариант, когда два гена, определяющие какой-либо определенный признак, различны, т. е. пара аллелей — отцовский и материнский — не одинаковы. 

     «Дикий тип» — фенотип или совокупность фенотипов, присущие большинству особей природных популяций данного вида. 

     Итак, аллели или аллельные варианты — это различные по структуре участки одного и того же гена, расположенные в гомологичных хромосомах и определяющие альтернативные варианты проявления того или иного признака. Если аллели различны по своей структуре, то говорят о гетерозиготе, если одинаковы — это гомозиготный вариант. Различия в нуклеотидной последовательности аллельных вариантов могут быть обусловлены различными механизмами. Для изменений в генах системы гемостаза характерно появление точечных однонуклеотидных замен, или полиморфизмов, в кодирующих последовательностях генов, что обусловливает изменения в структуре РНК и, следовательно, в структуре компонента системы гемостаза из-за замены той или иной аминокислоты на другую. Изменение первичной структуры протеина может приводить к изменению его функции и функциональной активности либо оставаться незамеченным, чем объясняется неодинаковая роль однонуклеотидных замен в различных участках ДНК одного гена. Несмотря на то что некоторые генетические изменения, характерные для врожденных тромбофилий, уже описаны, в настоящее время очень интенсивно ведется поиск новых кандидатных однонуклеотидных замен, которые могли бы объяснить наличие тромбоэмболических осложнений при отсутствии известных маркеров. Молекулярнобиологически изменения в ДНК, как правило, являются миссенс-мутациями (замена аминокислоты вследствие замены нуклеотида) и значительно реже — нонсенс-мутациями (однонуклеотидная замена образует стоп-кодон и нарушается синтез фермента). В случае если происходит изменение функциональной активности компонента системы гемостаза, возможны два исхода — снижение функции вплоть до ее потери или усиление действия в точке приложения, loss-of-function и gain-of-function соответственно. При этом, очевидно, происходит дисбаланс в системе гемостаза, клинико-лабораторная манифестация которого зависит от степени его компенсации. По типу gain-of-function происходят изменения функции FV и протромбина, loss-of-function наблюдается при картине дефицита фактора гемостаза — примером являются тромбофилии, связанные с дефицитом естественных антикоагулянтов. 

     Врожденные тромбофилии условно можно разделить на несколько групп: 

     1-я группа — дефицит физиологических антикоагулянтов, в том числе дефицит антитромбина III, протеина С и протеина S; 

     2-я группа — повышение уровня или активности факторов плазменного гемостаза — резистентность к активированному протеину С (мутация Лейден), мутация в гене протромбина, повышение уровня VIII, IX, XI факторов свертывания крови; 

     3-я группа — патология системы фибринолиза; 

     4-я группа — гипергомоцистеинемия. 

     1. Гены тромбоцитарного гемостаза: 

     Тромбоцитарный гликопротеин 1α (интегрин-альфа-2) 

     Gp-1α 807 C → T — определяет структуру одного из рецепторов тромбоцитов (интегрина), благодаря которому тромбоциты фиксируются к поврежденной стенке сосуда. При замене нуклеотида C на нуклеотид Т происходит повышение активности кодируемых геном рецепторов и, соответственно, увеличение скорости фиксации тромбоцитов к сосудистой стенке, что может приводит к повышению риска развития различных сердечно-сосудистых заболеваний. 

     Тромбоцитарный гликопротеин IIIα, интегрин β 

     GpIIIα 1565 Т → C (Leu33Pro) — ген рецептора тромбоцитов для фибриногена и фактора Виллебранда. Ген определяет агрегационную активность тромбоцитов, при наличии полиморфизмов по редкому аллелю, способность к агрегации у тромбоцитов резко увеличивается, что приводит к повышению риска развития сердечно-сосудистой патологии (инфаркты, инсульты, ранняя форма ИБС). 

     Тромбоцитарный гликопротеин 1β 

     2. Гены коагуляционного гемостаза: 

     Фибриноген-β-пептид 

     FGB-455G → A — детерминирует активность фибриногена благодаря кодированию аминокислотной последовательности β-цепи фибриногена. Носительство редкого аллеля А сопровождается повышенной экспрессией гена, что приводит к повышению уровня содержания фибриногена в плазме крови и повышает риск развития сердечно-сосудистых заболеваний. 

     VII коагуляционный фактор 

     FVII 10 976 G → A (Arg353Gln) — VII фактор, активирует FIX и FX, инициируя каскад коагуляции. Наличие гетерозиготного или гомозиготного полиморфизма по редкому аллелю в гене FVII является протективным фактором по риску развития сердечно-сосудистых заболеваний, тромбозов и тромбоэмболий, так как сопровождается снижением концентрации FVII в плазме крови на треть от исходного, и активности прокоагулянтных реакций. 

     VIII коагуляционный фактор 

     FVIII 10 976 G → A (Asp1241Glu) — VIII антигемофильный фактор. В активном состоянии является кофактором FIXa, который в свою очередь воздействует на FX, активируя последний. Полиморфизм по редкому аллелю приводит к снижению активности FVIII, что является протективным фактором относительно риска развития сердечно-сосудистых заболеваний. Однако при сочетании указанного полиморфизма с мутацией в Х-хромосоме, определяющей развитие гемофилии А, отмечается более тяжелое течение заболевания. 

     FXII коагуляционный фактор 

     3. Гены системы фибринолиза 

     PLAT тканевой активатор плазминогена 

     PLAT-7351 C → T — является детерминирующим геном тканевого активатора плазминогена, основной функцией которого является трансформация плазминогена в плазмин. При наличии полиморфного варианта по редкому аллелю в указанном гене происходит значительное снижение выработки PLAT, что сопровождается снижением активности системы фибринолиза, повышением риска инсультов, инфарктов и венозных тромбоэмболических осложнений. 

     PAI-1 ингибитор активатора плазминогена 

     4. Гены фолатного цикла

     Фолатный цикл — цепь биохимических реакций, в результате которых происходит превращение аминокислоты гомоцистеина в аминокислоту метионин. При снижении уровня ферментов, в том числе и вследствие генетических факторов, являющихся основой биохимических превращений, происходит увеличение концентрации гомоцистеина в плазме крови, что приводит к гиперпродукции гомоцистина, смеси дисульфидов и тиолактона гомоцистеина. Данные соединения способствуют повреждению эндотелия, обнажению субэндотелиального матрикса и гладкомышечных клеток. Кроме того, избыток гомоцистеина способствует активации XII и V факторов, а также экспрессии тканевого фактора; при этом нарушается высвобождение естественных ингибиторов коагуляции и антиагрегантов — протеина С, ингибитора внешнего пути свертывания крови; снижается гликозаминогликанзависимая активация антитромбина III, подавляется активность тромбомодулина. Наряду с этим наблюдается повышенная агрегация тромбоцитов вследствие снижения синтеза эндотелием оксида азота, а также усиленного высвобождения поврежденными эндотелиоцитами фактора Виллебранда. Снижение синтеза эндотелиальной оксида азота обусловлено уменьшением экспрессии синтазы азота за счет действия продуктов перекисного окисления липидов (ПОЛ), инициируемого гомоцистеином. Обозначенные атерогенные и тромбофилические эффекты в совокупности определяют хроническую эндотелиальную дисфункцию при гипергомоцистеинемии. Частота выявления гипергомоцистеинемии в общей популяции составляет 5%. 

     MTR метионинсинтаза 

     MTR 2756 A → G (D919G) — влияет на структуру и функцию фермента метионинсинтаза, который при участии кофактора витамина В12 принимает участие в реакции фолатного цикла. Генетические нарушения приводят к повышению уровня гомоцистеина и понижению уровня S-аденозилметионина, что является определяющим фактором для развития некоторых видов акушерской патологогии, а также повышенным риском тромбообразования. 

     CBS цистатион-β-синтаза 

     CBS 844ins68 — фермент, участвующий в реакции соединения серина и гомоцистеина, с превращением последнего в цистатион. Реакция происходит при участии в качестве ко-фактора витамина В 6. При наличии полиморфизма по редкому аллелю в гене цистатион-β-синтазы может привести не только к гипергомоцистеинемии, но и к гомоцистеинурии. Показано, что генетические отклонения в этом гене в совокупности с другими нарушениями ферментативной активности в фолатном цикле могут приводить к повышенному риску тромбообразования. 

     MTRR метионинситаза-редуктаза 

     5. Гены эндотелия 

     END1 эндотелин 

     END1 G5665T Lys198Asn — вазопрессорный пептид, продуцируемый эндотелием сосудов под действием различных ферментов и белков, таких как адреналин, тромбин, вазопрессин, а также при повреждении сосудов. Возможно, что при наличии полиморфизма в гене эндотелина 1 происходит реактивное изменение активности других белков сосудистого эндотелия, в том числе протромботических, что повышает риск тромбообразования и утяжеляет течение заболевания. 

     NOS(e) — эндотелиальная NO синтаза 

     NOS(e) VNTR и C → T — основные функции фермента NOS(e) — участие в процессах ангиогенеза, снижении агрегационной способности тромбоцитов, релаксации гладкомышечных элементов сосудистой стенки. Наличие указанных вариантов полиморфизмов в гене NOS(е) влияет на повышение риска развития сердечно-сосудистых заболеваний и их осложнений, в том числе инсультов, инфарктов, ИБС. 

     Объем генетической диагностики не должен быть одинаковым у пациентов с различными клиническими ситуациями, в связи с чем разработаны несколько вариантов (панелей) для генетического исследования системы гемостаза: 

     1. Основная (базовая) панель: исследование полиморфных вариантов генов FV, FII, MTHFR. Этот вариант может быть использован в качестве скринингового, при выявлении носительства хотя бы одного редкого аллельного варианта необходимо проведение расширенного генетического исследования. 

     2. Стандартная панель: исследование полиморфных вариантов генов FV, FII, FGB, FXII, PAI-1, MTHFR, MTHFD, CBS. Стандартный набор генов для проведения рутинного исследования. 

     3. Расширенная панель: исследование полиморфных вариантов генов FV, FII, FGB, FVII, FVIII, FXII, PAI-1, PLAT, MTHFR, MTHFD, CBS, MTR, MTRR, END1, NOS(e). Расширенный вариант генетической панели рекомендуется применять для исследования у пациентов с тромбоэмболией, рецидивными тромбозами. 

     В 2012 г. в Институте химической биологии и фундаментальной медицины СО РАН (г. Новосибирск) был окончен очередной этап многолетнего исследования частоты встречаемости полиморфных вариантов генов системы гемостаза у пациентов Западно-Сибирского региона с венозными тромбозами и тромбоэмболическими осложнениями. Подробные результаты исследования представлены в табл. 4.3. 

     По полученным данным, частота встречаемости редкого аллеля гена фактора свертываемости FV в гомозиготном варианте у пациентов с венозными тромбозами составляет 1,42%, а носительство гетерозиготного варианта выявлено у 13,48% пациентов. Наличие редкого аллеля в гене FV достоверно повышает риск развития венозного тромбоза и тромбоэмболических осложнений в 6,5 раза (χ2 = 16,81, р<0,01, OR = 6,5). Полученные результаты несколько отличаются от общемировых данных. По литературным источникам, в Италии наличием редкого аллеля в гене FV объясняют до 43,7% всех венозных тромбозов, а в клинически здоровой популяции этой страны количество носителей мутантного аллеля составляет около 12%. При сравнении частоты встречаемости полиморфизмов по редкому аллелю FV среди афроамериканцев и европеоидов в США, мутантный аллель достоверно чаще встречается в европеоидной популяции (р<0,03), общая частота встречаемости составляет 4,9%. Та же цифра получена в исследовании в Португалии. В Ливане носителями Лейденской мутации являются до 14,4% всего населения. В Бразилии их несколько меньше — примерно 10%. По данным российских исследователей, частота встречаемости гетерои гомозиготного полиморфизмов гена FV G506A гена F5 (мутация Лейден) в популяции Центрального и Северо-Западного регионов значительно меньше, чем в европейских странах, и составляет 2,6—3,8% [Калашникова Е. А. и др., 2006; Гиляров М. Ю. и др., 2009; Limdi N. A. et. al., 2006; Branco C. C. et. al., 2009; Kreidy R. et. al., 2009; Gessoni G. et.al.,2010]. 

     При анализе результатов нашего исследования выявлено также достоверное влияние генетических изменений в гене метилентетрагидрофолатредуктазы MTHFR C677T на риск развития венозного тромбоза, частота встречаемости редкого аллеля этого гена у пациентов с тромботическим процессом в венах нижних конечностей достигает 48,23% в гетерозиготном варианте и 9,2% при гомозиготной форме полиморфизма. Риск развития заболевания при наличии мутации в гене MTHFR C677T почти в 2 раза выше, чем в случае отсутствия редкого аллеля (χ2 = 6,61, р = 0,01, OR = 1,8). Вообще мутантный аллель 677Т распределен в популяциях с высокой гетерогенностью. Его частота среди европейцев варьирует от 19% у жителей Великобритании до 55% у испанцев. В азиатских популяциях мутантный аллель распределяется с частотой от 25% (у индонезийцев) до 38% (у китайцев); на Африканском континенте — от полного отсутствия у представителей племени денди до 9% у народности берба. В Новом Свете аллель встречается с частотой от 11% (у афроамериканцев Южной Каролины) до 45% (у индейцев Бразилии). В России у жителей Центрального региона частота встречаемости полиморфизма 677Т гена MTHFR составляет от 29 до 42% [Калашникова Е. А. и др., 2006; Гиляров М. Ю. и др., 2009; Avdonin P. V. et. al., 2006]. 

     Любопытно, что ни у одного из пациентов не было выявлено носительства гомозиготного варианта по редкому аллелю гена протромбина FII G20 210A, частота встречаемости гетерозиготной формы полиморфизма не превышает 4,2%, однако эти данные не были статистически достоверными, что не совпадает с данными других российских исследований. Этот факт связан, скорее всего, с популяционными особенностями региона Западной Сибири. Известно, что частота встречаемости редкого аллеля гена протромбина в популяциях Европы и Северной Америки крайне вариабельна, от 1,2 до 4,6%. Многочисленные исследования свидетельствуют о редкой (около 1%) встречаемости полиморфизма FII среди неевропеоидного населения. Популяционное исследование, проведенное в Сан-Диего (США), показало схожие с нашими результаты — корреляции полиморфизма гена FII и повышенного риска тромбообразования не было обнаружено, такие же данные опубликовали и нидерландские ученые. Все представленные выше сведения справедливы для гетерозиготного носительства редкого аллеля; гомозиготный вариант встречается исключительно редко среди представителей всех этно-географических групп. Частота носительства аллельного в российской популяции (Центральный и Северо-Западный регион) гетерозигот и гомозигот по полиморфному маркеру G20 210A гена протромбина — 1,74% [Bosler D. et.al.,2006; Avdonin P. V. et. al., 2006; Meltzer M. E. et. al., 2008; Branco C. C. et. al., 2009]. 

     1. Медикаментозная терапия у пациентов с врожденной тромбофилией 

     Проведение антикоагулянтной терапии у пациентов этой нозологической группы имеет свои особенности. При изолированном тромбозе подкожных вен носителям полиморфизмов по редкому аллелю в генах FV, FII, показано назначение прямых антикоагулянтов, предпочтительно низкомолекулярных гепаринов (НМГ), в лечебных дозах. При переходе тромботического процесса на глубокую систему НМГ должны быть назначены всем пациентам с различными видами генетически обусловленной тромбофилии. Продолжительность антикоагулянтной терапии в обоих случаях не должна быть меньше 4 нед. Если сочетанное поражение глубокой и подкожной венозных систем выявлено у пациентов с мутацией генов FV/FII, после окончания курса прямых антикоагулянтов необходимо продолжить антикоагулянтную терапию антагонистами витамина К (варфарин) с профилактической целью, при этом длительность приема непрямых антикоагулянтов не должна быть менее 6 мес, окончательное решение о продолжительности терапии принимается на основании клинических данных. Подбор дозы варфарина должен проводиться с учетом особенностей генов системы метаболизма варфарина. 

     Проведение антикоагулянтной терапии показано также всем пациентам с тромбозами глубоких вен на фоне врожденной тромбофилии. Пациентам, не являющимися носителями Лейденской мутации и/или полиморфных вариантов по редкому аллелю гена FII, MTHFR, парентеральное введение НМГ рекомендовано начинать с первого дня лечения, в рекомендованных производителями стандартных лечебных дозировках. Длительность лечения должна составлять не менее 7 дней. Непрямые антикоагулянты могут быть назначены с первого дня лечения на фоне введения НМГ, с отменой последних с 5-го дня, при условии достижения терапевтических значений МНО (2,0—3,0). Если непрямые антикоагулянты (варфарин) назначают отсроченно, то отмена НМГ должна произойти также на 5-й день от начала приема варфарина (при достижении адекватных значений МНО — выше 2,0). При изолированном тромбозе глубоких вен на уровне голени в сочетании со структурными изменениями в генах тромбоцитарного звена, вместо непрямых антикоагулянтов возможно назначение комбинированных препаратов, в частности сулодексида, в рекомендованных по стандарту дозировках, сроком не менее 2 мес. 

     В случае рецидива венозного тромбоза, а также при развитии тромбоэмболических осложнений у пациента с наличием полиморфных вариантов по редкому аллелю любого варианта FV (Лейденская мутация) и гомозиготного варианта по редкому аллелю FII (протромбин), антикоагулянтная терапия должна проводиться пожизненно. Препаратом выбора в этом случае должно быть лекарственное средство из группы непрямых антикоагулянтов (варфарин). При перенесенном тромбозе глубоких вен без тромбоэмболических осложнений, при наличии редкого аллельного варианта в генах PLAT, CBS, MTHD, MTR, MTRR, NOS, END1 длительность приема варфарина может не превышать 3 мес. После окончания этого срока необходимо оценить риски рецидива венозного тромбоза и развития тромбоэмболических осложнений. При низком риске продолжения приема непрямых антикоагулянтов не требуется, если же риск оценивается как высокий — необходимо продолжать прием варфарина еще как минимум 3 мес. Доза варфарина должна быть подобрана индивидуально, под контролем МНО, во всех случаях терапевтические значения МНО не должны опускаться ниже 2,0, но не превышать 3,0. У пациентов пожилого и старческого возраста допустимо поддерживать МНО на уровне 1,8—2,0. 

     Для всех пациентов, имеющих полиморфизмы по редкому аллелю в генах фолатного цикла, необходимо исследование уровня гомоцистеина. При выявлении гипергомоцистеинемии необходимо назначение препаратов фолиевой кислоты и витаминов группы В (при отсутствии аллергических реакций и соматических противопоказаний). Целесообразно назначать комбинированные препараты, в которых содержатся основные витамины группы В в сочетании с фолиевой кислотой, например, ангиовит, который в этих случаях назначают по следующей схеме — при уровне гомоцистеина до 12 ммоль/л 1 драже 1 раз в день, при уровне гомоцистеина выше 12 ммоль/л — по 2 драже 1 раз в день в течение 1 мес, повторять курсы лечения 2—3 раза в год под контролем уровня гомоцистеина плазмы крови. Если возможности исследовать уровень гомоцистеина нет, то препараты фолиевой кислоты и витаминов группы В пациентам с тромбофилией по генам фолатного цикла назначаются в профилактических дозах (минимальные рекомендованные дозы выбранного препарата). 

     2. Медикаментозное лечение пациентов с ситуационной тромбофилией 

     К ситуационным тромбофилическим состояниям относятся преходящие изменения в системе свертывания крови, возникающие во время оперативного лечения, у пациентов с костно-травматическими повреждениями (в том числе и при проведении консервативного лечения), во время всего периода беременности, на фоне приема оральных контрацептивов и проведения гормоно заместительной терапии. 

     Необходимо помнить, что профилактика тромбоэмболических осложнений должна проводиться всем пациентам хирургического и травматологического профиля в соответствии с характером планируемого вмешательства, сроков иммобилизации и с учетом наличия индивидуальных факторов риска (масса тела, возраст, наличие ВТЭО в анамнезе и т. д.). 

     В случае необходимости выполнения оперативного лечения пациентам с наличием любого варианта по редкому аллелю гена FV (Лейденская мутация) и/или сочетание полиморфных вариантов по редкому аллелю генов FII, MTHFR необходимо назначение прямых антикоагулянтов, предпочтительно низкомолекулярных гепаринов — фраксипарин, клексан, фрагмин, в лечебных дозах за 12 ч до или через 2 ч после оперативного лечения любого объема. Необходимо помнить, что медикаментозная профилактика должна быть продолжена и в послеоперационном периоде. Длительность антикоагулянтной терапии в этом случае должна быть не меньше 4 нед. При симультанном поражении подкожных и глубоких вен у пациентов с верифицированным носительством Лейденской мутации (как гетерозиготного, так и гомозиготного вариантов) возможно проведение в послеоперационном периоде терапии непрямыми антикоагулянтами (варфарин), при этом прием препарата необходимо начинать одновременно с НМГ, с отменой последних через 5 дней (при достижении терапевтических значений МНО — 2,0—3,0). Длительность лечения непрямыми антикоагулянтами в послеоперационном периоде должна составлять не менее 6 мес. 

     Если стоит вопрос о проведении оперативного лечения по поводу венозного тромбоза и/или развившихся тромбоэмболических осложнений у пациентов с верифицированной тромбофилией — мутация Лейден, гомозиготный полиморфзим FII, сочетание полиморфизмов указанных генов с редкими аллелями гена MTHFR (при наличии гипергомоцистеинемии), рекомендовано смещать выбор тактики лечения в неоднозначных случаях в сторону оперативного лечения. В послеоперационном периоде необходимо пролонгированное назначение непрямых антикоагулянтов, длительность терапии определяется характером и объемом вмешательства и особенностями генотипа, но не менее 2 нед. 

     Пациентам, нуждающимся в длительной иммобилизации, необходимо также назначать прямые антикоагулянты, при этом применение нефракционированного гепарина нежелательно, так как на фоне его пролонгированного приема возможно угнетение тромбоцитарного звена со снижением уровня тромбоцитов в плазме крови, что чревато развитием геморрагических осложнений. Низкомолекулярные гепарины более безопасны, не требуют жесткого контроля значений АПТВ и уровня тромбоцитов, что делает возможным их назначение длительными курсами. Если у пациента не выявлены мутации в генах FV, FII, MTHFR, то НМГ целесообразно назначать в рекомендованных производителем профилактических дозах, при этом длительность антикоагулянтной терапии определяется сроком предполагаемой иммобилизации, но не менее 10 дней. При наличии структурных изменений в генах V фактора, протромбина и/или метилентетрагидрофолатредуктазы доза антикоагулянта должна быть повышена до лечебных значений без изменения сроков лечения. У носителей мутации Лейден в гомозиготном варианте по редкому аллелю антикоагулянты должны быть назначены на весь срок иммобилизации. Контроль за эффективностью лечебно-профилактических мероприятий осуществляется с помощью исследования показателей периферического гемостаза, в первую очередь РФМК и Д-димера. Если на фоне антикоагулянтной терапии эти маркеры остаются на одном уровне или продолжают повышаться, необходимо проводить коррекцию дозы препарата в сторону увеличения. Прекращать медикаментозную поддержку на фоне высокого уровня РФМК и Д-димера нельзя, необходимо продолжать управляемую гипокоагуляцию до нормализации показателей. 

     Профилактические и лечебные мероприятия как при наличии врожденной тромбофилии, так и на фоне обратимых тромбофилических ситуаций, должны быть комплексными и, помимо медикаментозной поддержки, должны обязательно включать в себя компрессию в виде прерывистой пневмокомпрессии или использования компрессионного трикотажа 2-го класса, раннюю активизацию пациентов, проведение лечебной физкультуры. 

     Таким образом, структурные изменения в генах системы гемостаза приводят к нарушению равновесия между протромботическими и противотромботическими факторами свертывания крови. Носительство отдельных полиморфных вариантов требует изменения тактики лечения и профилактики по сравнению с существующими стандартными рекомендациями. Наличие, в частности, редкого аллельного варианта V коагуляционного фактора (мутация Лейден) предполагает высокий риск тромбообразования, даже без участия внешних провоцирующих факторов, более тяжелое течение процесса, частое развитие тяжелых, порой фатальных, осложнений основного заболевания. Очевидно, что для этой категории пациентов необходимо проведение увеличения дозы и длительности применения антикаогулянтов (как НМГ, так непрямых антикоагулянтов), кроме того, при выявлении подобных генетических особенностей, решение по ведению пациента, в сомнительных случаях, должно быть принято в пользу активных хирургических действий. Проведение молекулярно-генетического исследования у всех категорий пациентов с тромбоэмболическими осложнениями, позволяет выбрать наиболее оптимальный вид оперативного или консервативного лечения, подобрать безопасную и адекватную дозу антикоагулянтных препаратов (варфарин). 

Источник: www.PhleboScience.ru


Leave a Comment

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *

Этот сайт использует Akismet для борьбы со спамом. Узнайте, как обрабатываются ваши данные комментариев.