Ингибиторы тромбина

Среди возможных причин низкой эффективности гирудина в сравнении с гепарином активно обсуждаются следующие: 1. Применение низких доз гирудина. 2. Малая продолжительность терапии 3. Позднее назначение гирудина (через 35 минут после проведения тромболизиса в исследовании GUSTO-IIb и через 50 минут в TIMI-9B). В основе этой гипотезы лежат результаты экспериментальных работ и 2−х ангиографических исследований. По данным мета-анализа GUSTO-IIb и TIMI-9B, эффективность гирудина при тромболизисе тканевым активатором плазминогена обратно коррелирует с временем его назначения, так назначение гирудина в течение 30 минут приводило к снижению смертности и реинфарктов с 10,4% до 8,7%, в интервале от 30 до 60 минут – к снижению неблагоприятных исходов с 11,3% до 10,0%, а позднее 60 минут – к увеличению частоты развития реинфаркта и смерти с 8,3% до 11,9%.

я стрептокиназы подобных различий найдено не было, что может быть связано с более ранним и эффективным лизисом при введении тканевого активатора плазминогена, сопровождающимся стремительным высвобождением тромбина из протромбиназного комплекса и активацией тромбин активируемого ингибитора фибринолиза (TAFI). Схема терапии гирудином (0,1мг болюсно с последующей инфузией в дозе 0,1мг/кг в минуту), применённая в исследованиях GUSTO-IIb и TIMI-9В, первоначально изучалась в открытом пилотном исследовании TIMI-5. 3 уровень перфузии по TIMI после проведения тромболизиса тканевым активатором плазминогена был достигнут у 73% больных, получавших гирудин (что на 35% выше, чем при введении тканевого активатора в отдельности!) и только у 57% больных в группе гепарина. Удивительно, что такое значимое увеличение частоты реканализации, не привело к снижению смертности в GUSTO-IIb и TIMI-9В! Однако, следует отметить, что в исследовании TIMI-5 гирудин вводился болюсно перед проведением тромболизиса. Высокая частота 3 уровня перфузии по TIMI (85% на 90−й минуте и 92% на 120−й минуте) наблюдалась также в исследовании гирулога (бивалирудина).
валирудин вводился перед проведением тромболизиса стрептокиназой в дозе 0,5мг/кг в час в течение 12 часов с последующим введением 0,1мг/кг в час. Исследователи также обнаружили, что в подгруппе пациентов, леченных более высокими дозами бивалирудина, 3 уровень перфузии по TIMI был достигнут только в 61% случаев. Аналогичные наблюдения ранее были сделаны в исследовании TIMI-5. В качестве возможного объяснения этого парадоксального результата обсуждается подавление функционирования системы тромбомодулина-протеина С при терапии большими дозами ингибиторов тромбина. Полгода назад были опубликованы результаты ещё одного крупного рандомизированного исследования эффективности и безопасности гирудина (лепирудина) у пациентов с острыми коронарными синдромами без подъёма сегмента ST – OASIS-2 (n-10141). Гирудин назначался в дозе 0,4мг/кг болюсно с последующей инфузией 0,15мг/кг/час в течение 72 часов, гепарин – 5000ЕД болюсно с последующей инфузией 15ЕД/кг/час в течение 72 часов. Через 72 часа группы больных, получавших гирудин и гепарин, незначительно, но достоверно различались по частоте неблагоприятных исходов: смерти, развитию инфаркта миокарда и рефрактерной стенокардии, обнаруженные различия между группами сохранялись и на 7−й день наблюдения (5,6% и 6,7% соответственно, р=0,0125). В группе гирудина частота тяжёлых геморрагических осложнений была несколько выше, чем в группе гепарина (1,2% и 0,7% соответственно, р=0,01).

Источник: www.medicus.ru

Ингибиторы тромбина и другие ингибиторы коагуляции

Действие новых антикоагулянтов направлено на инактивацию тромбина, факторов Ха, IХа, комплекса фактор VIIa-тканевый фактор, а также факторов VIIIa и Va за счет активации белка С. За исключением прямых ингибиторов тромбина, большинство из этих препаратов в настоящее время находятся на этапе III фазы клинических исследований.

а) Ингибиторы тромбина. Прямые ингибиторы тромбина инактивируют как свободный тромбин, так и тромбин, связанный с фибрином. Это отличает эти препараты от гепарина и его низкомолекулярных производных, для которых необходимо соединение с антитромбином, вследствие чего они практически не влияют на образовавшийся сгусток.

Молекула тромбина содержит несколько доменов. Активным центром тромбина является каталитический сайт, обеспечивающий активность сериновой протеазы. Экзосайт 1 служит для связывания соответствующих субстратов и является центром связывания фибрина (фибриногена). Прямые ингибиторы тромбина взаимодействуют с одним или обоими этими центрами.

Гирудин и бивалирудин обладают более специфичным действием в отношении тромбина, чем ингибиторы активного центра, поскольку бивалентны и связываются как с активным центром, так и с экзосайтом 1. Напротив, низкомолекулярные ингибиторы тромбина, такие как аргатробан и эфегатран, связываются только с активным центром тромбина.

Поскольку активные центры тромбина и других сериновых протеаз похожи, ингибиторы активного центра менее селективны в отношении тромбина, чем бивалентные ингибиторы. Гирудин, родоначальник прямых ингибиторов тромбина, представляет собой полипептид, состоящий из 65 аминокислот, который был выделен из слюны медицинской пиявки Hirudo medicinalis. В настоящее время производство гирудина основано на рекомбинантных ДНК-технологиях (препарат лепирудин).

Гирудин прочно связывается с тромбином, образуя практически необратимый стехиометрический комплекс 1:1. В таком комплексе аминокислотный конец гирудина связывается с активным центром тромбина, а карбоксильный конец — с экзосайтом 1.

Бивалирудин (ангиомакс) — синтетический полипептид, состоящий из 20 аминокислот, в котором последовательность пептидов (D-Phe-Pro-Arg-Pro) направлена на активный центр тромбина и связана с додекапептидом, аналогичным карбоксильному концу гирудина, связывающему экзосайт 1. Бивалирудин, как и гирудин, бивалентно связывается с обоими центрами тромбина, формируя стехиометрический комплекс 1:1.

Однако после этого тромбин расщепляет связь Arg-Pro, разрушая, соответственно, связь бивалирудина с активным центром и оставляя возможность лишь слабого взаимодействия.
ким образом, мощный ингибирующий эффект бивалирудина имеет короткую длительность, что дает этому препарату преимущество с точки зрения безопасности применения. Антикоагулянтный эффект бивалирудина быстро заканчивается из-за его короткого периода полувыведеиия (25 мин), но нет препарата, способного быстро нивелировать его эффект.

Активация и ингибирование процессов коагуляции.
Действие новых антикоагулянтов основано на ингибировании тканевого пути, образовании тромбина и активности тромбина.
Ксимелагатран является производным мощного ингибитора тромбина мелагатрана.
NАРс2 — антикоагулянтный белок, связывающийся с фактором X и ингибирующий фактор VIIa внутри комплекса фактор VII—тканевый фактор; ТАП — тканевый активатор плазминогена.

У больных с нарушением функции почек возможно существенное увеличение периода полувыведеиия препарата. Если во время ЧКВ вводили бивалирудин, снятие давящей повязки у больных с нормальной функцией почек следует отложить на 2 часа, а у больных на диализе — на 8 час.

Разработано несколько низкомолекулярных прямых ингибиторов тромбина. Эти препараты менее специфичны и связываются только с активным центром тромбина. Первым представителем класса нековалентных ингибиторов тромбина является аргатробан, к этому же классу относятся напсагатран, иногатран и мелагатран.

Теоретически прямые ингибиторы тромбина имеют ряд преимуществ по сравнению с НФГ — они активны в отношении тромбина, связанного с фибрином, более специфичны, не нуждаются в кофакторе, не имеют ингибпторов. они в меньшей степени активируют тромбоциты, реже вызывают тромбоцитоиению и обладают более предсказуемой фармакокинетикой, что исключает необходимость определения АВС.

В клинических исследованиях бивалирудина, в частности REPLACE-2 (Randomized Evaluation in PCI Linking Angiomax to Reduced Clinical Events 2) и ACUITY (Acute Catheterization and Urgent Inervention Triage Strategy), сравнивали эффективность и безопасность монотерапии бивалирудином с комбинацией его с НФГ и ингибиторами ГП IIb/IIIa у больных на фоне ЧКВ (REPLACE-2) н у пациентов, госпитализированных по поводу НС и ИМ↓ST (ACUITY).

В этих исследованиях были предложены новые стандарты оценки преимуществ антитромботической терапии путем изучения эффективности (частота основных сердечно-сосудистых событий (СССоб), в т.ч. смерти, ИМ и экстренной реваскуляризации) и безопасности (число массивных и немассивных кровотечений) в качестве первичной конечной точки клинического исследования. Появление комбинированной конечной точки «эффективность/безопасность» обусловлено тем, что кровотечение, несомненно, является независимым предиктором летального исхода.

Действительно, согласно обобщенному анализу данных 34 тыс. пациентов, принимавших участие в клинических исследованиях ОКС, массивные кровотечения увеличивали риск смерти в 5 раз, что существенно усиливает клиническую значимость кровотечений. Точный механизм, объясняющий связь смерти и кровотечений, неизвестен, но эта связь является временной (большинство летальных исходов наступают непосредственно после события), постоянной в различных подгруппах пациентов и ассоциированной с тяжестью (смертность возрастает в зависимости от выраженности кровотечения).

Результаты исследований REPLACE-2 и ACUITY продемонстрировали, что терапия бивалирудином не уступает терапии НФГ и ингибиторами ГП IIb/IIIa в отношении влияния на комбинированную конечную точку «эффективность/безопасность». Результаты, касающиеся влияния на эту конечную точку, неоднозначны.

Разработаны также прямые ингибиторы тромбина для перорального применения, и один из них, ксимелагатран, уже прошел III фазу клинических исследований, однако дальнейшая разработка была прекращена вследствие серьезных поражений печени, выявленных при проведении клинических исследований терапии и профилактики венозных тромбоэмболий. Другие пероральные прямые ингибиторы тромбина, не обладающие гепатотоксичностыо, находятся на стадии клинической разработки.

б) Другие ингибиторы коагуляции. Тромбоциты человека экспрессируют два рецептора к тромбину: рецептор, активируемый протеазами 1 (PAR1), и рецептор, активируемый протеазами 4 (PAR4). В настоящее время разрабатывают антагонисты PAR1 и PAR4 для предупреждения артериальных тромбозов. Мощными специфичными ингибиторами фактора Ха являются антикоагулянтные пептиды, выделенные из клеща, а также антистатин и лефаксин.

Два последних препарата — экстракт слюнных желез двух разновидностей пиявок. DX-9065 представляет собой синтетический низкомолекулярный ингибитор фактора Ха обратимого действия для перорального применения. Проводят экспериментальные разработки ингибиторов фактора IХа, которые включают моноклональное антитело и фактор IХа с заблокированным активным центром.

Изучают также следующие ингибиторы тканевого пути свертывания: растворимую мутантную форму тканевого фактора, обладающую сниженной кофакторной активностью в отношении активации фактора X фактором VIIa; фактор Vila с заблокированным активным центром (VIIai), конкурирующий с фактором VII за связывание с тканевым фактором; NAPc2 — антикоагулянтный белок, полученный из круглого червя, связывающийся с фактором X и ингибирующий фактор VIIa внутри комплекса фактор VII-тканевый фактор; рекомбинантный ингибитор тканевого фактора.

Изучается возможность клинического применения активаторов белка С, в т.ч. рекомбинантной формы белка С и рекомбинантного растворимого тромбомодулина. Рекомбинантный активированный белок С человека — дротрекогин альфа (активированный) — обладает антитромботическими, противовоспалительными и нрофибринолитическими свойствами. В рандомизированном двойной слепом плацебо-контролируемом исследовании было показано, что этот препарат существенно снижает уровень смертности среди больных с тяжелым сепсисом, однако увеличивает риск кровотечений.

— Читать «Тромболитические и фибринолитические препараты»

Редактор: Искандер Милевски. Дата публикации: 28.2.2019

Источник: dommedika.com

История открытия

История антикоагулянтов началась ещё в начале двадцатого века. В пятидесятых годах прошлого столетия в мир медицины уже поступило лекарство способное разжижать кровь, с действующим веществом кумарин.

Первым запатентованным антикоагулянтом был Варфарин (WARFARIN) и предназначался он исключительно для травли крыс, так как препарат считался крайне токсичным для человека.

Так в 1955 году Варфарин стал назначаться пациентам перенесшим инфаркт миокарда. И по сей день Варфарин занимает 11 место среди популярнейших антикоагулянтов современности.

Антикоагулянты нового поколения

Но фармацевтический прогресс не стоит на месте. Велись и продолжают вестись разработки лучшего и эффективного антикоагулянта, с минимальным количеством противопоказаний и побочных эффектов, с отсутствием необходимости вести контроли МНО и другие.

За последние двадцать лет появились препараты антикоагулянты нового поколения.

Рассмотрим их механизм действия, и главные отличия в сравнении со своими предшественниками.

В первую очередь, при синтезе новых препаратов, ученые пытаются добиться следующих улучшений:

• универсальность, то есть возможность принимать один препарат при разных заболеваниях;
• наличие пероральной формы;
• повышение управляемости гипокоагуляции, снижение к минимуму дополнительного контроля;
• отсутствие необходимости корректировки дозы;
• расширение диапазона потенциальных пациентов, для которых прием данного лекарства необходим, но был противопоказан;
• возможность приема антикоагулянта детьми.

Некоторые новые пероральные антикоагулянты имеют совершенно уникальное воздействие на свертывающую систему крови.

А также затрагивают иные факторы свертывания, в отличие от других препаратов.

Например, новосинтезированные вещества взаимодействуют с P2Y12 АДФ-рецептором тромбоцитов, ингибируют фактор FXa, Ха, являются иммуноглобулинами класса IgG и так далее.

Плюсы и минусы препаратов нового поколения

НОА (новые оральные антикоагулянты) обладают рядом преимуществ перед своими предшественниками. В зависимости от препарата и его группы существуют следующие положительные нововведения:

• пониженная вероятность интракраниальных и фатальных кровотечений;
• частота возникновения эмболии не выше у предшественников, а порой и ниже;
• возможность относительно безопасного приема НОА, если запрещен прием Варфарина;
• быстрое начало и прекращение действия (около двух часов);
• обратимое ингибирование свободного тромбин-связного фактора и самого тромбина;
• отсутствие взаимодействия с отеокальцином и GLA-протеином;
• низкое влияние применяемой пищи и других препаратов;
• короткий период полужизни (около 5-16 часов).

Вместе с тем, существует ряд недостатков у современных антикоагулянтов, такие как:

1. Необходимость регулярного приема некоторых НОА. Некоторые старые антикоагулянты позволяли пропускать несколько приемов, поскольку они имели длительное действие, что не влекло за собой резкой смены показателей крови.
2. Отсутствие валидированных тестов для экстренного прекращения антикоагулянтной терапии или для мониторинга приверженности терапии.
3. Наличие большого количества тестов для каждого из новых антикоагулянтов.
4. Непереносимость некоторых новых препаратов у пациентов, которые без побочных эффектов принимали подобные антикоагулянты старшего поколения.
5. Возможно повышенный риск возникновения гастроинтестинальных кровотечений.
6. Высокая стоимость.

НОА непрямого действия

Новые антикоагулянты непрямого действия тем или иным способом влияют на метаболизм витамина К.

Все антикоагулянты данного типа делятся на две группы: монокумарины и дикумарины.

В свое время были разработаны и выпущены такие препараты, как Варфарин, Синкумар, Дикумарин, Неодикумарин и прочие.

С тех пор кардинально новых веществ, влияющих на уровень витамина К, разработано не было.

Тот, кто принимает антикоагулянты непрямого действия должен:

• рассчитывать ежесуточную норму потребления витамина К;
• регулярно проводить контроль МНО;
• иметь возможность изменять уровень гипокоагуляции при интеркуррентных заболеваниях;
• следить за возможным резким появлением симптомов внутреннего кровотечения, при которых немедленно обращаться к доктору и переходить в ближайшее время на другую группу антикоагулянтов.

Но антикоагулянты не подразделяются строго на препараты прямого и не прямого действия. Существует несколько групп веществ имеющие свойства разжижать, тем или иным способом, кровь. Например, ферментные антикоагулянты, ингибиторы агрегации тромбоцитов и прочие.

Так на рынке появился новый антиагрегант Брилинта. Активное вещество – тикагрелор. Представитель класса циклопентилтриазолопиримидинов, является обратимым антагонистом Р2У рецептора.

НОА прямого действия

К новым антикоагулянтам непрямого действия относят следующие препараты.

Дабигатран

Новый антикоагулянт прямой ингибитор тромбина. Дабигатрана этексилат есть низкомолекулярный предшественник активной формы дабигатрана. Вещество ингибирует свободный тромбин, фибринсвязывающий тромбин и агрегацию тромбоцитов.

Чаще всего применяется для профилактики венозной тромбоэмболии, в частности, после эндопротезирования суставов.

В аптеках можно найти лекарство с действующим веществом дабигатран – Прадакса. Выпускается в форме капсул, с содержанием дабигатрана этексилата 150 мг в одной капсуле.

Ривароксабан

Высокоселективный ингибитор фактора Ха. Ривароксабан способен дозозависимо увеличивать АЧТВ и результат HepTest. Биодоступность препарата составляет около 100%. Не требует мониторинга параметров крови. Вариационный коэффициент индивидуальной изменчивости составляет 30-40%.

Одним из ярких представителей препарата содержащего ривароксабан есть Ксарелто. Выпускается в таблетках по 10 мг активного вещества в каждой.

Апиксабан

Препарат может назначаться пациентам, которым противопоказан прием антагонистов витамина К.

По сравнению с ацетилсалициловой кислотой обладает низкой вероятностью возникновения эмболии. Апиксабан селективно ингибирует фактор свертывания FXa. В основном назначается после планового эндопротезирования коленного или тазобедренного сустава.

Выпускается под названием Эликвис. Имеет пероральную форму.

Эдоксабан

Препарат относится к новейшему классу быстродействующих ингибиторов фактора Ха. В результате клинических исследований было выявлено, что Эдоксабан имеет одинаковую возможность предотвращения образования тромбов с Варфарином.

И вместе с тем обладает существенно более низкой вероятностью возникновения кровотечений.

Особенность приема данных препаратов

Следует с осторожностью назначать пациентам пожилого возраста, со значительным отклонением веса от нормы, с нарушением функции работы почек, болезнями связанных с неправильной функцией работы кровеносной системы.

Одной из особенностей многих новых антикоагулянтов является их быстродействие и быстрый период полураспада. Это говорит о том, что необходимо быть предельно аккуратным в соблюдении режима приема таблеток. Так как даже пропуск одной таблетки может привести к осложнениям.

Для возникших кровотечениях, в результате терапии некоторыми антикоагулянтами, существует специфическое лечение.

Например, при кровотечении из-за Ривароксабана пациенту назначают концентрат протромбина или свежезамороженную плазму. При потере крови из-за Дабигатрана проводят гемодиализ, рекомбинантный ФVIIa.

Выводы

Разработки новых антикоагулянтов продолжаются до сих пор. Все ещё не решены проблемы с побочными эффектами в виде кровотечений.

Даже некоторые новые препараты требуют контроля.

Количество противопоказаний хоть и снижено, но не устранено полностью. Некоторые препарата все ещё обладают слегка повышенной токсичностью.

Поэтому ученые продолжают вести поиски универсального средства, обладающего высокой биодоступность, отсутсвием толерантности, абсолютной безопасностью и интеллектуального регулирования уровня протромбина в крови в зависимости от других, влияющих на него, факторов.

Немаловажным аспектом является наличие у препарата антидота, при необходимости проведения немедленной операции.

Тем не менее, новые препараты, по сравнению, с препаратами прошлого века обладают весьма заметными положительными отличиями, что говорит о титаническом труде ученых.

Источник: stopvarikoz.net