Одним из самых спорных вопросов современной кардиологии является влияние уровня холестерина крови на здоровье человека. Большинство ученых придерживается мнения о негативном воздействии холестериновой молекулы на сосудистую стенку, что приводит к образованию бляшек, перекрывающих просвет сосуда и тромбозам. Высокие значения липидов крови ухудшают качество жизни пациента и увеличивают риск смертности от таких серьезных патологий как инфаркт и инсульт. Считается, что изолированно высокий показатель холестерина не грозит никакими осложнениями, опасно именно повышение уровня «плохого» холестерина или ЛПНП. Именно на снижение уровня ЛПНП и направлено гиполипидемическое действие большинства фармакологических препаратов и диет. Итак, давайте разберемся, гиполипидемическое действие, что это такое, и при помощи чего оно достигается?
Гиполипидемическое действие: что это
Гиполипидемическое действие – это способность некоторых фармакологических препаратов или продуктов питания снижать уровень холестерина крови, преимущественно за счет «плохой» фракции. Влияя на выработку печенью белков переносчиков жировой молекулы, они приводят к нормализации таких показателей липидограммы как липиды низкой плотности и триглицериды.
Снижение уровней липидов крови, а в частности уровня холестерина, в свою очередь снижает риск смерти от сердечно-сосудистых болезней и улучшает качество жизни пациента.
Гиполипидемические препараты
На сегодняшний момент на фармацевтическом рынке представлен огромный выбор гиполипидемических средств под различными торговыми названиями и производимыми в разных странах. Однако, по составу все эти препараты можно разделить на две большие группы:
- Статины (блокаторы ГМГ-КоА-редуктазы) — розувостатин, аторвастатин, ловастатин, розувостатин. Наиболее распространённым и изученным препаратом данной группы является аторвастатин, широко применяемый в кардиологической практике. В основе механизма действия статинов лежит уменьшение выработки холестерина печенью, что приводит к постепенному его снижению в кровеносном русле.
- Фибраты (производные фиброевой кислоты) — фенофибрат, ципрофибрат, безафибрат. Они регулируют выработку в печени белков переносчиков холестерина, что приводит к снижению в кровеносном русле липопротеинов низкой плотности и триглицеридов и повышению липидов высокой плотности («хорошего» холестерина).
К дополнительным препаратам, обладающим способностью влиять на липидный обмен можно отнести:
- омега 3 жирные кислоты
- секвестранты жирных кислот (препараты, связывающие желчные кислоты) — колестирамин;
- никотиновая кислота, производные никотиновой кислоты.
Данные препараты обладают слабовыраженным гиполипидемическим эффектом, в связи с чем не рекомендуются в качестве лекарственных средств выбора при терапии гиперхолестеринемии.
Гиполипидемическая терапия
Терапия гиполипидемическими препаратами показана всем больным с болезнями сердца или сосудистой патологией, в сочетании с повышенным уровнем «плохого» холестерина. Основная цель лечения препаратами данной группы – достижение целевого уровня ЛПНП, который установлен на уровне минимум 2,5 ммоль/л.
Если данного уровня достичь не удается, необходимо добиться снижения уровня «плохого» холестерина хотя бы на 40-50% от исходного. В последних кардиологических исследованиях показано, что достижение целевых уровней липопротеидов низкой плотности останавливает прогрессирование атеросклероза в сосудах сердца и уменьшает симптомы ишемической болезни.
Гиполипидемические препараты любой перечисленных групп следует принимать на ночь, после ужина. Терапия, как правило, пожизненная. Основными осложнениями приема данных препаратов является вероятность нарушения работы клеток печени. Поэтому, прием гиполипидемических средств обязательно сопровождается контролем таких показателей работы печени как АСТ, АЛТ, КФК.
Превышение уровня печеночных ферментов более чем в три раза требует срочной корректировки дозы статинов и фибратов, а повышение КФК – немедленной их отмены.
Все гиполипидемические средства, принимаемые в высоких дозировках, доказательно снижают также и уровень «хорошего» холестерина, или ЛПВП. Для коррекции данного состояния рекомендовано сочетать их прием с умеренной физической нагрузкой.
Исключением являются лишь препараты Омега3 жирных кислот, которые можно принимать длительное время, не опасаясь повредить клетки печени. Препараты данной группы обладают мягким действием и помогают постепенно повышать уровень ЛПВП и снижать уровень ЛПНП.
Гиполипидемическая диета
При слабовыраженных нарушениях обмена липидов можно прибегнуть к диетотерапии, которая будет эффективной лишь в ряде случаев:
- при строгом соблюдении;
- при полном исключении рафинированных продуктов и быстроусваиваемых сахаров;
- при достаточной физической активности;
- при отклонении показателей липидограммы не более чем на 30% от нормы.
Диета должна ограничивать употребление продуктов животного происхождения, сыров, жирного молока, яиц, колбас, консервов. Необходимо так же исключить сладкое и промышленные кондитерские изделия с добавлением маргарина и трансжиров.
Большую пользу окажет употребление овощей (особенно капусты), фруктов, продуктов, богатых клетчаткой. Дефицит клетчатки можно восполнить добавлением отрубей в готовую пищу (кащи, хлеб).
Эффективность диеты следует оценить через 1-2 месяца от ее начала. При неэффективности коррекции питания следует перейти к приему статинов или фибратов.
О том, какие травы помогут нормализовать уровень холестерина, читайте здесь.
Источник: pro-varikoz.com
Это лекарственные средства, используемые для лечения гиперлипопротеинемий.
Гиперлипопротеинемии – это такие нарушения метаболизма, которые сопровождаются повышением содержания липопротеинов плазмы крови.
Два основных следствия гиперлипопротеинемии – это высокая вероятность развития острого панкреатита и атеросклероз.
Липопротеины представляют собой сферические частицы с гидрофобным ядром, содержащим эфиры холестерина и триглицериды, которое окружено монослоем неэстерофицированного холестерина и фосфолипидов. В состав липопротеидов входят также специфические белки – аполипопротеины, выполняющие, как правило, функции узнающих центров для связывания с рецепторами клеток или роль кофакторов ферментов, принимающих участие в метаболизме липопротеинов.
Различают следующие основные виды липопротеинов:
· Хиломикроны
Образуются в кишечнике и содержат триглицериды пищевого происхождения. В тканях триглицериды подвергаются гидролизу с участием липопротеинлипазы, остатки хиломикрон захватываются печенью, где эфиры холестерина гидролизуются в лизосомах, холестерин выводится с желчью, окисляется и экскретируется в форме желчных кислот или включается в состав липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП).
Таким образом, хиломикроны являются основными липопротеинами переносящими холестерин экзогенного происхождения.
· Липопротеины очень низкой плотности (ЛПОНП)
Образуются в печени и содержат синтезируемые там триглицериды. Служат основными переносчиками эндогенных триглицеридов. Вне печени триглицериды гидролизуются липопротеинлипазой. Образующиеся свободные жирные кислоты утилизируются мышцами (скелетной и сердечной) или депонируются в жировой ткани. Оставшиеся после гидролиза триглицеридов частицы называют липопротеинами промежуточной плотности (ЛППП). Часть из них захватывается обратно в печень, другие – превращаются в липопротеины низкой плотности (ЛПНП). Аполипопротеины переходят в ЛПВП.
· Липопротеины низкой плотности (ЛПНП)
По сравнению с ЛПОНП содержат больше эфиров холестерина чем триглицеридов. Являются основными липопротеинами транспортирующими холестерин в ткани. Эфиры холестерина гидролизуются с образованием свободного холестерина, используемого клетками, например, для синтеза клеточных мембран.
Это наиболее атерогенные липопротеины. С повышением уровня ЛПНП возрастает риск атеросклеротического поражения сосудов.
· Липопротеины высокой плотности (ЛПВП)
В отличие от ЛПНП, наоборот, являются антиатерогенными, так как в их состав включается холестерин, абсорбируемый из периферических тканей. В последующем он эстерофицируется и эфиры в конечном итоге попадают в печень.
· ЛП (а) – липопротеины
Образуются из остатков ЛПНП и белка ЛП (а), связанных между собой дисульфидной связью. Белок ЛП (а) обладает структурным сходством с плазминогеном, однако, в отличие от него, не активируется тканевым активатором плазминогеном. Обнаружен в атеросклеротических бляшках. Его присутствие, как полагают, вызывает угнетение фибринолиза.
В зависимости от преобладания тех или иных нарушений содержания липопротеинов в плазме различают следующие виды гиперлипопротеинемий:
· Тип I (семейная гиперхиломикронемия)
Характеризуется:
― Тяжелой гиперхиломикронемией даже на фоне диеты с нормальным содержанием жиров, что ведет к чрезмерному повышению уровня триглицеридов в сыворотке
― Дефицитом липопротеинлипазы или (реже) дефицитом аполипопротеина С II, выполняющего функции кофактора липопротеинлипазы
― Отсутствием повышения риска атеросклероза коронарных артерий
― Благоприятным влиянием диеты с низким содержанием жиров.
· Тип IIA (семейная или первичная гиперхолестеринемия гомозиготная)
Характеризуется:
― Повышением содержания ЛПНП при нормальном уровне ЛПОНП, что связывают с нарушением утилизации ЛПНП, вследствие чего имеет место выраженная гиперхолестеринемия при нормальном уровне триглицеридов
― Понижением содержания функциональноспособных рецепторов для ЛПНП в тканях, что, как полагают, и является основной причиной указанных нарушений
― Резким повышением риска атеросклероза коронарных артерий и возникновения ИБС
― Необходимостью соблюдения диеты с низким содержанием холестерина и насыщенных жирных кислот для ослабления проявлений гиперхолестеринемии, а в случае неэффективности диеты – использование гиполипидемических средств.
· Тип IIВ (семейная или первичная гиперхолестеринемия гетерозиготная)
― В отличие от IIA, наряду с повышением содержания ЛПНП, имеет место также увеличение концентрации ЛПОНП, в связи с чем проявляется повышением уровня в плазме не только холестерина, но и триглицеридов
― Возникновение связано с усилением продукции в печени ЛПОНП
― Низкое содержание холестерина и насыщенных жирных кислот в диете ослабляет, а прием алкоголя усиливает проявления гиперлипопротеинемии.
― При неэффективности диеты требуется медикаментозное лечение
· Тип III (семейная дисбеталипопротеинемия)
Характеризуется:
― Повышением содержания ЛППП и соответствующим увеличением уровня триглицеридов и холестерина в плазме.
― Обусловлена чрезмерной продукцией или неадекватно низкой утилизацией ЛППП из-за мутации аполипопротеина Е, выполняющего функции узнающего центра для рецепторов клеток печени
― Развитием ксантом (отложением холестерина в периферических тканях) и развитием атеросклероза коронарных и периферических сосудов в среднем возрасте
― Требует нормализации массы тела и ограничения содержания в диете холестерина, а также исключения алкоголя. В случае неэффективности диеты необходимо медикаментозное лечение
· Тип IV (семейная гипертриглицеридемия)
Характеризуется:
― Повышением уровня ЛПОНП, при нормальной, или даже сниженной, концентрациии ЛПНП и, соответственно, нормальным содержанием холестерина и чрезмерно высоким – триглицеридов
― Появление указанных нарушений обусловлено гиперпродукцией и/или неадекватно низкой утилизацией триглицеридов ЛПОНП.
― Часто развивается при приеме эстрогенов и злоупотреблении алкоголя
― Повышением риска ИБС. Лица с таким типом гиперлипидемии часто отличаются тучностью, страдают диабетом и подагрой.
― Важнейшими условиями лечения являются нормализация массы тела, ограничение потребления углеводов, жиров и алкоголя
― При неэффективности диеты требуется медикаментозная терапия.
· Тип V (семейная комбинированная гиперлипопротеинемия)
― Повышен уровень ЛПОНП и хиломикронов в сыворотке Содержание ЛПНП нормальное или понижено. Соответственно умеренно повышен уровень холестерина и резко – триглицеридов
― Вызвана или усилением продукции или снижением клиренса ЛПОНП и хиломикронов, обычно вследствие генетического дефекта
― Чаще всего наблюдается у больных сахарным диабетом или страдающих ожирением
― Благоприятное влияние оказывает нормализация массы тела и ограничение жиров, углеводов, при высоком содержании белков в диете. При неэффективности диеты необходима медикаментозная коррекция
К основным средствам, оказывающим гиполипидемическое действие относятся:
· Никотиновая кислота
· Производные фиброевой кислоты (гемфиброзил, фенфибрат, безофибрат)
· Вещества, связывающие желчные кислоты /секвестранты желчных кислот/ (колестирамин, колестипол)
· Средства, подавляющие абсорбцию холестерола в кишечнике (эзетимиб)
· Статины /ингибиторы ГМГ-КоА редуктазы/ (ловастатин, симвастатин, правастатин, флувастатин).
Никотиновая кислота (Nicotinic acid, син. Niacin, Enduracin)
Водорастворимый витамин РР (ниацин).
В больших дозах никотиновая кислота нарушает синтез в печени липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП).
Это связано, как полагают, с угнетением липолиза в жировой ткани и уменьшением вследствие этого фракции циркулирующих в крови свободных жирных кислот, использующихся в печени для синтеза триглицеридов, необходимых для образования ЛПОНП.
Не исключено также повышение скорости элиминации ЛПОНП из-за активирующего влияния никотиновой кислоты на липопротеинлипазу мышечной ткани.
Понижая уровень ЛПОНП, никотиновая кислота вызывает соответствующее снижение концентрации липопротеидов (в большей степени) и холестерина (в меньшей степени) в крови.
Гиполипидемическое действие развивается быстро, в течение первой недели лечения и наиболее отчетливо проявляется при гиперпротеинемиях, сопровождающихся значительным повышением концентрации в плазме прежде всего ЛПОНП (IIB, IV и V типы).
Наряду с гиполипидемическими свойствами, никотиновая кислота оказывает сосудорасширяющее действие, что связано, как считают, с усилением образования простациклина эндотелиальными клетками.
Применение
· В расчете на гиполипидемическое действие
― Гиперлипопротеинемии типов IIB, IV, V, а также, в комбинации с другими средствами, III и IIA (внутрь, вначале по 250‒500 мг 1‒2 раза в день, при хорошей переносимости дозу постепенно увеличивают. Средняя доза – по 1,0 ‒ 3 раза в день, макс. сут. – по 2,0 ‒ 3 раза в день)
· В расчете на витаминные свойства
― Профилактика пеллагры (внутрь по 15‒25 мг в сутки)
― Лечение пеллагры (внутрь по 100 мг 2‒4 раза в сутки или в/мыш по 10 мг 1‒2 раза в сутки)
· В расчете на сосудорасширяющее действие (в настоящее время ‒ редко)
― Облитерирующий эндартериит, ишемический инсульт и т.п. (внутрь по 20‒50 мг, в/в 10 мг).
Н.Э.: наиболее часто имеет место гиперемия кожи лица и тела, обусловленное расширением сосудов, возможно понижение АД, головокружение вследствие этого, при длительном применении – диспепсические расстройства и нарушения функций печени.
Ф.в.: табл. 0,025, 0,05 и 0,1, 1% р‒р в амп. по 1 мл.
Производные фиброевой кислоты
Гемфиброзил (Gemfibrozil, син. Gevilon, Normolip)
Гиполипидемическое средство, производное фиброевой кислоты.
Оказывает стимулирующее влияние на липопротеинлипазу, что вызывает усиление гидролиза триглицеридов и уменьшение вследствие этого их содержания в липопротеидах. Это приводит к ускорению утилизации и понижению содержания в крови хиломикронов и липопротеинов очень низкой плотности.
Понижение общего содержания в крови триглицеридов сопровождается некоторым повышением уровня антиатерогенных липопротеинов высокой плотности.
Концентрация ЛПНП снижается незначительно, а у некоторых пациентов может даже повышаться.
Гемфиброзил показан пациентам с гипертриглицеридемией, у которых преобладает повышение уровня ЛПОНП (тип IV и V) и дисбеталипопротеинемии (тип III) – является средством выбора.
Назначают внутрь по 600 мг 1‒2 раза в день, желательно во время или после еды, так как при приеме натощак всасывается плохо. В организме метаболизируется в печени и частично выводится с мочой в неизмененном виде и при нарушениях функций печени и почек может кумулировать.
Н.Э. Наиболее частыми являются желудочно-кишечные расстройства. Более редкими – зуд, сыпь, миопатии и рабдомиолиз (особенно при комбинировании с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы), слабость, головная боль, импотенция и анемии. В связи с усилением экскреции холестерина в желчь возможен холелитиаз.
Ф.в.: табл. 0,45 и 0,6, капс. 0,3.
Фенофибрат (Fenofibrate, син. Grofibrate, Nofibal)
Гиполипидемическое средство, производное фиброевой кислоты.
Является пролекарством. В организме подвергается гидролизу с образованием активного метаболита, который оказывает влияние на обмен триглицеридов и содержание липопротеинов в крови, сходное с таковым, гемфиброзила.
В отличие от него вызывает более выраженное снижение концентрации в плазме атерогенных липопротеинов низкой плотности.
Применяется для лечения гиперлипопротеинемии прежде всего III, IV и V типов.
Назначают внутрь по 100 мг 3 раза в день во время еды.
Н.Э.: сходные с таковыми гемфиброзила.
Ф.в.: капс по 0,1.
Безофибрат (Bezafibrate, син. Bezalip)
Также относится к производным фиброевой кислоты.
Обладает сходным действием на обмен триглицеридов и содержание ЛПОНП с гемфиброзилом, а также, подобно фенофибрату, понижает уровень атерогенных ЛПНП.
Показан при дислипопротеинемиях, сопровождающихся, прежде всего, повышением содержания триглицеридов в крови (тип III, IV, V)
Назначают внутрь по 200 мг 3 раза в день.
Н.Э.: сходные с таковыми других фибратов. Также как и предыдущие производные фиброевой кислоты, безофибрат не следует комбинировать с ингибиторами ГМГ‒КоА‒редуктазы из-за повышения риска рабдомиолиза.
Ф.в.: табл. в оболочке по 0,2.
Секвестранты желчных кислот / смолы, связывающие желчные кислоты
Холестирамин (Colestiramine, син. Colestrol)
Анионообменная смола, представляющая собой сополимер стирола и дивинилбензола, содержащий триметилбензиламмониевые группы и обладающий в связи с этим выраженными основными свойствами.
Не растворим в воде, но очень гигроскопичен.
Оказывает гиполипидемическое действие. Связывается в кишечнике с желчными кислотами, затрудняет реабсорбцию и усиливает их выведение из организма.
Уменьшение возврата желчных кислот в печень стимулирует их образование de novo из холестерина, в связи с чем, в гепатоцитах усиливается синтез рецепторов и увеличивается захват из крови липопротеинов низкой плотности (основной транспортной формы холестерина в клетки) и содержание этих атерогенных липопротеинов в крови понижается.
Холестирамин нарушает также всасывание экзогенного пищевого холестерина, так как этот процесс происходит с участием желчных кислот.
В совокупности это приводит к понижению концентрации холестерина в крови. На уровень триглицеридов холестирамин не влияет и может даже несколько повышать его, по крайней мере, в начале лечения.
Гиполипидемический эффект развивается относительно быстро – снижение ЛПНП и холестерина в крови проявляется с первой недели лечения, достигая максимума на 3‒4 недели. После прекращения дальнейшего приема уровень холестерина возвращается к исходному.
Используется при II типе гиперлипопротеинемий, а также может быть полезен для ослабления зуда при избыточном содержании в крови желчных кислот, что имеет место, например, при циррозе печени, а также для связывания ядов и токсинов, например, при пищевой токсикоинфекции.
Назначают внутрь. Содержимое 1 пакетика, в которых выпускается холестирамин, растворяют в 100 мл воды и принимают внутрь по 3,0‒6,0 (4,0‒8,0) 1‒3 раза в день за полчаса до еды, во время или полчаса после еды. Макс. сут. доза составляет 36,0. При биллиарном циррозе, частичной обструкции желчевыводящих путей назначают по 3,0‒6,0 (4,0‒8,0) в день.
Холестирамин практически не всасывается и резорбтивного действия не вызывает.
Н.Э.:
· Нарушение всасывания лекарственных веществ, жирорастворимых витаминов и других компонентов пищи
· Запор (желчные кислоты являются стимуляторами моторики кишечника), боли в животе, тошнота
· Гипопротромбинемия (из-за дефицита витамина К, вследствие нарушения его всасывания из кишечника) и геморрагические осложнения
· Аллергические реакции.
Ф.в.: порошок в пакетиках по 3,0, 4,0 и 9,5 табл. жевательные по 1,5.
Колистипол (Colestipol)
Анионобменная смола.
Является сополимером диэтилентриамина и 1-хлоро-2,3-эпоксипропана.
В отличие от холестирамина растворим в воде.
Также как колестирамин колистипол практически не всасывается из просвета ЖКТ.
При приеме внутрь, в просвете кишечника связывает желчные кислоты, что затрудняет их реабсорбцию и усиливает выведение из организма. Уменьшение возврата желчных кислот в печень ведет к повышению их синтеза, на что расходуется холестерин. Кроме того, снижается всасывание экзогенного холестерина. В результате уровень холестерина в плазме снижается за счет фракции атерогенных ЛПНП.
Применяется при гиперхолестеринемии (тип IIA и IIB гиперлипопротеинемий)
Назначают внутрь, вначале по 5,0 1 раз в день за полчаса до еды, во время, или полчаса спустя еды, через месяц, при необходимости, дозу повышают на 5,0. Макс. сут. доза 30,0, назначаемая в 1 или 2 приема. Порошок перед применением растворяют в воде – в сухом виде колестипол принимать нельзя.
Н.Э.: такие же как и колестирамина.
Ф.в.: порошок в пакетиках по 5,0.
Эзетимиб (Ezetimibe, син. Zetia)
Является первым из представителей группы лекарственных средств, ингибирующих абсорбцию в кишечнике холестерина и стеролов растительного происхождения.
Вероятный механизм действия связывают с нарушением функций транспортного белка NPC1L1.
Эффективен даже в отсутствии пищевого холестерола, так как ингибирует реабсорбцию холестерина, экскретирующегося в желчь.
Основной эффект – понижение уровня ЛПНП.
Легко всасывается, подвергается в кишечнике конъюгации с образованием активного глюкуронида. Выводится из организма с калом. Подвергается энтерогепатической циркуляции. Период полувыведения около 22 часов.
Применяют внутрь. Рекомендуемые дозы составляют 5 – 20 мг, чаще – 10 мг.
Н.Э.: умеренные нарушения функций печени, особенно в сочетании с ингибиторами ГМГ- КоА редуктазы, миозиты.
Ф.в.: табл. 0,01
Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (статины)
Это новая группа антигиперлипидемических средств.
Первый из представителей веществ, с подобным типом действия, мевастатин (компактин) был выделен из культуры пенициллинов в 1976 году. Позднее из грибка аспергиллуса был получен его структурный аналог, с аналогичным механизмом действия, ловастатин, который стал первым из статинов, разрешенным для применения в качестве гиполипидемического средства. Затем, путем химической модификации ловастатина, создали симвастатин и правастатин, а позже был разработан полностью синтетический их аналог флувастатин.
Ловастатин (Lovastatin, син. Rovacor, Mevacor)
Вещество природного происхождения. Получают из культуры грибка Aspergillus terreus.
Гиполипидемическое средство. Пролекарство. В организме подвергается гидролизу и превращается в активный метаболит – соответствующую гидроксикислоту, которая является структурным аналогом 3-гидрокси-3-метилглютарил-коэнзима А (ГМГ-КоА) и способна конкурировать с ним за связывание с ферментом ГМГ-КоА-редуктазой (Рис):
В результате взаимодействия с ГМГ-КоА-редуктазой активность этого фермента подавляется и нарушается образование мевалоната – ключевого соединения в синтезе холестерина, что приводит к нарушению образования холестерина на самых начальных этапах его синтеза в печени. Снижение содержания стеролов в гепатоцитах ведет к компенсаторному увеличению синтеза рецепторов для липопротеинов. Это сопровождается повышением захвата печенью ЛПНП и снижением содержания этих атерогенных липопротеинов в крови:
Поскольку ловастатин подвергается интенсивному метаболизму в печени (эффект первого прохождения) указанные нарушения биосинтеза холестерина возникают прежде всего в этом органе, в других органах и тканях такое действие выражено слабее или не проявляется вовсе.
Ловастатин показан прежде всего для лечения пациентов с гиперлипидемией, при которой имеет место повышение уровня ЛПНП (IIA и IIB типы), а также может быть полезен при других состояниях, сопровождающихся повышением содержания холестерина в организме.
Назначают внутрь, начиная с 10‒20 мг, при необходимости дозу повышают до 80 мг в сутки, обычно в несколько приемов, хотя однократно назначаемая доза во время ужина также эффективна (возможно из-за повышения скорости биосинтеза холестерина в ночное время).
Ловастатин можно комбинировать с секвестрантами жирных кислот, однако одновременный их прием недопустим из-за возможного подавления абсорбции ловастатина.
Н.Э.: наиболее важными являются
· повышение активности печеночных трансаминаз, что может свидетельствовать о нарушении функции печени
· возникновение миопатии, которая проявляется болями в мышцах, слабостью
Ф.в.: табл. 0,01, 0,02 и 0,04.
Симвастатин (Simvastatin, син. Zocor)
Производное ловастатина. Также как и он является пролекарством. Активной формой симвастатина является соответствующая оксикислота, образующаяся из исходного соединения путем его гидролиза в печени.
Оказывает на организм действие, сходное с таковым ловастатина, и применяется по тем же показаниям, что и последний.
Назначают внутрь в один прием на ночь по 10‒40 мг. Такой режим дозирования позволяет комбинировать симвастатин с секвестрантами желчных кислот, назначаемых, как указывалось выше, непосредственно во время еды или за полчаса до или после еды.
Н.Э.: такие же, как и ловастатина.
Ф.в.: табл. 0,005, 0,01, 0,02, 0,04 и 0,08.
Правастатин (Pravastatin, син. Lipostat)
Производное ловастатина. Представляет собой готовую оксикислоту, в связи с чем, не требуется дополнительной активации в организме.
По основным свойствам сходен с ловастатином. Отличается тем, что, подобно симвастатину, назначается в один прием. Начальная доза составляет 10‒20 мг, макс. сут. – 40 мг.
Как и в случае других статинов, следует избегать одновременного приема правастатина с холестирамином и другими секвестрантами желчных кислот.
Ф.в.: табл. 0,01 и 0,02.
Флувастатин (Fluvastatin, син. Fevarin)
Полностью синтетическое вещество, сходное по действию и основным свойствам с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы природного происхождения и их полусинтетическими аналогами.
Используется для понижения уровня гиперхолестеринемии в основном при IIA и IIB типах гиперлипидемий.
Назначают внутрь, в один прием, начиная с 20 мг на ночь. Макс. сут. доза составляет 40 мг.
При комбинированном назначении со смолами, связывающими желчные кислоты, флувастатин следует назначать не ранее чем через 4 часа после их приема.
Ф.в.: капс. 0,02 и 0,04 в виде натриевой соли.
Аторвастатин (Atorvastatin, син. Liprimar)
Синтетический ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы.
По сравнению с природными статинами оказывает более длительное угнетение активности фермента и вызывает более выраженное влияние на уровень ЛПНП в крови.
Обладает также антиоксидантными свойствами.
Назначают внутрь, начиная с дозы 10 мг 1 раз в день. При необходимости и переносимости суточная доза может быть повышена до 80 мг.
Ф.в.: табл. 0,01, 0,02 и 0,04.
Пробукол (Probucol, син. Alcolex)
Производное бисфенола, первоначально разработанное как антиоксидант для промышленных нужд и только позже были обнаружены его гиполипидемические свойства.
Понижает содержание холестерина в составе ЛПНП и таким образом его содержание в плазме, не оказывая существенног влияния на уровень триглицеридов.
Будучи антиоксидантом, предупреждает окисление ЛПНП, что, как полагают, ослабляет их атерогенность.
Понижает уровень антиатерогенных ЛПВП, в связи с чем, относится к резервным гиполипидемическим средствам.
Назначают внутрь по 500 мг дважды в день во время еды, так как пища способствует максимальному повышению биодоступности.
Н.Э.: желудочно‒кишечные расстройства (диарея, метеоризм, тошнота), головная боль, удлинением интервала QT, с чем связывают проаритмогенное действие, в связи с чем, пробукол противопоказан лицам, с недавним инфарктом миокарда в анамнезе.
Ф.в.: табл. 0,5.
Источник: med-books.info
Комментарии П.Х. Джанашия, В.А. Назаренко, С.А. Николенко Содержание »»
Лечение гиперлипопротеидемий
Медикаментозная гиполипидемическая терапия
Выделяют четыре основных группы гиполипидемических препаратов: ингибиторы ГМК-КоА-редуктазы (статины), секвестранты желчных кислот, никотиновую кислоту и фибраты. Определенным эффектом обладает также пробукол, место которого в раду гиполипидемических препаратов недостаточно определено.
Секвестранты желчных кислот и статины обладают в основном холестeринпонижающим эффектом, фибраты преимущественно уменьшают гипертриглицеридемию, а никотиновая кислота снижает как уровень ХС, так и ТГ (табл. 8).
Таблица 8. Влияние гиполипидемических препаратов на уровень липидов
| Препараты | ХС | ТГ | ХС ЛПВП |
| Анионообменные смолы | ум/ум | (ув) | ув |
| Статины | ум/ум/ум | ум | ув |
| Никотиновая кислота | ум/ум | ум/ум | ув/ув |
| Фибраты | ум | ум/ум/ум | ув |
«ум» — уменьшает; «ув» — увеличивает
Основной задачей лечения является снижение уровня ХС ЛПНП с целью уменьшения риска возникновения ИБС (первичная профилактика) или ее осложнений (вторичная профилактика). При этом желательна также нормализация уровня ТГ, поскольку гипертриглицеридемия является одним из факторов риска ИБС (хотя и менее значимым, чем гиперхолестеринемия). В связи с этим одним из важных факторов при выборе гиполипидемических препаратов является их влияние на уровень ТГ. Он расценивается как нормальный (<200 мг/дл, или 2,3 ммоль/л), умеренно повышенный (от 200 мг/дл до 400 мг/дл, или 4,5 ммоль/л), высокий (от 400 мг/дл до 1000 мг/дл, или 11,3 ммоль/л) и очень высокий (> 1000 мг/дл). Показания к назначению различных классов гиполипидемических препаратов в зависимости от типа ГЛП представлены в табл. 9.
Секвестранты желчных кислот, которые не только не снижают уровень ТГ, но могут даже значительно повысить его, не назначают при превышении верхней границы нормы ТГ (200 мг/дл). Статины понижают уровень ТГ в умеренной степени (на 8-10%), в связи с чем их не принято назначать больным с выраженной гипертриглицеридемией (>400 мг/дл). Никотиновая кислота снижает как уровень ХС, так и ТГ. Наиболее выраженной способностью корригировать гипертриглицеридемию обладают фибраты, однако их холестеринпонижающий эффект уступает действию других классов гиполипидемических препаратов.
Таблица 9. Показания к назначению гиполипидемических препаратов
| Препараты | Показания к назначению |
| Статины | ГЛП IIа и IIв типов при ТГ<400 мг/дл (4,5 ммоль/л) |
| Секвестранты желчных кислот |
ГЛП IIа типа (ТГ<200 мг/дл — 2,3 ммоль/л) |
| Никотиновая кислота |
Все формы ГЛП, особенно при повышении как ХС ,так и ТГ |
| Фибраты | ГЛП IIa, III и IV типов |
Таким образом, наиболее узкими показаниями к назначению характеризуются секвестранты желчных кислот, которые рекомендуются исключительно больным со IIа типом ГЛП, встречающимся не более чем у 10% всех больных с ГЛП. Статины показаны больным как со IIа, так и со IIв типами ГЛП, составляющим не менее половины всех пациентов с ГЛП. Никотиновую кислоту можно назначать брльным с любыми типами ГЛП. Фибраты предназначены в основном для коррекции ГЛП IIа типа и крайне редко встречающейся дисбеталипопротеидемии (ГЛП III типа). Назначение медикаментозной липотропной терапии при часто встречающейся изолированной гипертриглицеридемии (ГЛП IV типа) в соответствии с современными установками является исключением, а не правилом и рекомендуется лишь пациентам с очень высоким уровнем ТГ (>1000 мг/дл) с целью снижения риска развития острого панкреатита, а не ИБС.
Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (статины)
Статины являются новой и наиболее эффективной группой холестеринпонижающих препаратов, которые радикально изменили подход к профилактике ИБС и ее осложнений, оттеснив на второй план традиционные гиполипидемические средства — никотиновую кислоту, фибраты и анионообменные смолы. Первый ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы — компактин был выделен в 1976 г. группой японских исследователей во главе с A. Endo из продуктов жизнедеятельности грибковой плесени Penicillium citrinum. Компактин не получил применения в клинике, однако исследования на клеточных культурах и in vivo продемонстрировали его высокую эффективность и послужили стимулом к поиску других статинов. В 1980 г. из содержащегося в почве грибкового микроорганизма Aspergillus terreus был выделен мощный ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы ловастатин, внедренный в клинику в 1987 г. Всесторонняя оценка ловастатина в многочисленных научных исследования и богатый опыт клинического применения позволяют рассматривать его в качестве эталонного препарата группы статинов.
Ловастатин является липофильным трициклическим лактоновым соединением, которое приобретает биологическую активность в результате частичного гидролиза в печени. Липофильные свойства ловастатина имеют важное значение и обеспечивают селективное воздействие на синтез ХС в этом органе. Максимальная концентрация в крови создается через 2-4 ч после приема ловастатина, его полупериод выведения составляет около 3 ч. Препарат выводится из организма преимущественно с желчью.
Гиполипидемический эффект ловастатина обусловлен угнетением активности ключевого фермента синтеза ХС — ГМГ-КоА-редуктазы. Из всех доступных гиполипидемических средств только статины обладают подобным механизмом действия, чем и объясняется их значительно более высокая эффективность по сравнению с другими препаратами. В результате обеднения печени ХС повышается активность В/Е рецепторов гепатоцитов, которые осуществляют захват из крови циркулирующих ЛПНП, а также (в меньшей степени) — ЛПОНП и ЛППП. Это приводит к значительному уменьшению концентрации в крови ЛПНП и ХС, а также к умеренному снижению содержания ЛПОНП и ТГ. При терапии ловастатином по 20 мг в день концентрация общего ХС снижается в среднем на 20%, ХС ЛПНП — на 25%, а ТГ — на 8-10%. Уровень ХС ЛПВП повышается на 7% (рис. 4).
Фармакодинамический эффект ловастатина не ограничивается его влиянием на показатели липидограммы. Он вызывает активацию фибринолитической системы крови, угнетая активность одного из ингибиторов плазминогена. В экспериментах на животных и в опытах на культуре клеток аорты человека показано, что ловастатин подавляет пролиферацию клеток интимы в ответ на повреждение эндотелия различными агентами.
Рис. 4. Влияние ловастатина в дозе 20 мг в день на липидный профиль
Лопастатин назначают один раз в день, во время ужина, что обеспечивает угнетение синтеза ХС в ночное время, когда этот процесс является наиболее активным. Обычно вначале ловастатин назначают в дозе 20 мг. В последующем суточная доза препарата может быть снижена до 10 мг или поэтапно увеличена до 80 мг в день. Зависимость холестеринпонижающего эффекта ловастатина (как и других статинов) от дозы описывается логарифмической кривой, в связи с чем резкое увеличение дозы сопровождается относительно небольшим усилением эффекта. Поэтому применение высоких доз обычно бывает неоправданным. Гиполипидсмический эффект ловастатина развивается в течение первой недели лечения, достигает максимума через 3-4 нед. и далее сохраняется неизменным.
Антиатерогенные свойства ловастатина убедительно продемонстрированы как на экспериментальных моделях атеросклероза, так и у человека. Влияние длительной терапии ловастатином на атеросклеротические изменения коронарных артерий у больных ИБС специально изучалось в исследованиях MARS, CCAIT, FATS и UCSF — SCOP. С помощью повторных коронароангиографических исследований было показано, что ловастатин как в монотерапии, так и в комбинации с другими гиполипидемическими препаратами существенно замедляет прогрессирование коронарного атеросклероза и приводит у части больных к его регрессии. Имеются основания полагать, что ловастатин также обладает способностью укреплять тонкую оболочку «ранимых» атеросклеротических бляшек, уменьшая тем самым вероятность их разрыва и риск развития инфаркта миокарда и нестабильной стенокардии.
Переносимость ловастатина тщательно оценивалась в специально посвященном этому вопросу исследовании: Всесторонней Клинической Оценке Ловастатина (EXCEL), результаты которого были опубликованы в 1991 г. В него были включены более 8000 пациентов с умеренно выраженной гиперхолестеринемией, которые получали в течение 2 лет ловастатин в различных дозировках. Исследование EXCEL показало, что по частоте и профилю побочных эффектов ловастатин практически не отличается от плацебо. У небольшой части больных был отмечен желудочно-кишечный дискомфорт. Увеличение активности трансаминаз в три и более раз выше верхней границы нормы, свидетельствующее о потенциальном гепатотоксическом эффекте препарата, при терапии ловастатином в максимальных дозах было зарегистрировано примерно у 2%, а в обычных дозах — менее чем у 1% больных. Токсическое воздействие препарата на мышечную ткань, проявляющееся болями в различных группах мышц и повышением уровня креатинфосфокиназы, было выявлено менее чем у 0,2% больных.
Наряду с ловастатином (Ровакором, Мевакором, Медостатином) группа ингибиторов ТМГ-КоА-редуктазы представлена и другими препаратами (табл. 10).
Таблица 10. Наименования и дозировки статинов
| Международное наименование |
Патентованное наименование |
Содержание действующего вещества в таблетке |
Рекомендуемые дозировки (мг в день) |
| Ловастатин | Мевакор, Ровакор, Медостатин | 10, 20, 40 мг | 10-40 мг |
| Симвастатин | Зокор, Симвор | 5, 10, 20, 40 мг | 5-40 мг |
| Правастатин | Липостат | 10 и 20 мг | 10-20 мг |
| Флувастатин | Лескол | 20 и 40 мг | 20-40 мг |
| Церивастатин | Липобай | 100, 200, 300 мкг | 100-300 мкг |
| Аторвастатин | Липримар | 10, 20, 40 мг | 10-40 мг |
Симвастатин является полусинтетическим аналогом ловастатина, который получают путем модификации одной из активных химических групп его молекулы. Как и ловастатин, симвастатин представляет собой липофильное лактоновое пролекарство, трансформирующееся в активный препарат в результате метаболизма в печени. Эффективность симвастатина при вторичной профилактике ИБС изучалась в известном Скандинавском Исследовании (4S), в которое были включены 4444 больных. Половина из них в течение 5,5 лет получала симвастатин, а другая половина — плацебо. Основным итогом исследования явилось снижение уровня коронарной смертности на 42% и общей смертности — на 30%.
Правастатин весьма близок по химической структуре к ловастатину и симвастатину, однако представляет собой не пролекарство, а активный фармакологический препарат. Кроме того, правастатин является гидрофильным соединением, в связи с чем его следует принимать натощак. Эффективность правастатина при первичной профилактике ИБС была доказана результатами Западно-Шотландского исследования (WOSCOPS), в которое были включены 6595 человек в возрасте 45-64 лет с гиперхолестеринемией. Терапия правастатином по 40 мг в день в течение 5 лет привела к снижению ХС на 20%, ХС ЛПНП — на 26% и к уменьшению относительного риска развития ИБС на 31% по сравнению с группой пациентов, получавших плацебо.
Флувастатин в отличие от вышеперечисленных препаратов не является производным грибковых метаболитов. Его получают синтетическим путем. Основу молекулы флувастатина составляет индольное кольцо. Биоусвояемость флувастатина не зависит от приема пищи. Флувастатин оказывает выраженный холестеринпонижающий эффект, который, однако, несколько уступает эффекту других статинов.
Синтетический препарат церивастатин мало изучен и не получил широкого клинического применения.
Новый ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы аторвастатин получают, как и более известные препараты данного ряда ловастатин, симвастатин и правастатин, из грибковых метаболитов. Он оказывает несколько более выраженное влияние на уровень липидов плазмы крови, чем другие статины.
Таким образом, группа статинов представлена рядом препаратов, которые получают как из продуктов жизнедеятельности грибковой флоры, так и синтетическим путем. Одни препараты этой группы являются пролекарствами, а другие представлены активными фармакологическими соединениями. Несмотря на некоторые различия, гиполипидемический эффект всех статинов в рекомендуемых дозирoвках выражен приблизительно в одинаковой степени. Антиатерогенный эффект статинов доказан с помощью исследований с коронароангиографическим контролем. Способность статинов предупреждать развитие ИБС, снижать риск ее осложнений и повышать выживаемость больных убедительно продемонстрирована в исследованиях, проведенных на высоком научном уровне. Наибольшую ценность представляют препараты, эффективность и безопасность которых подтверждены многолетней клинической практикой.
Секвестранты желчных кислот
Секвестранты (или сорбенты) желчных кислот (СЖК) холестирамин и колестипол применяются для лечения ГЛП более 30 лет и представляют собой анионообменные смолы (полимеры), не растворимые в воде и не всасывающиеся в кишечнике. Основной механизм действия СЖК заключается в связывании ХС и желчных кислот, которые синтезируются из ХС в печени. Около 97% желчных кислот реабсорбируется из просвета кишечника и по системе портальной вены попадает в печень, а затем вновь выделяется с желчью. Этот процесс называется энтерогепатической циркуляцией. СЖК «разрывают» энтерогепатическую циркуляцию, что приводит к дополнительному образованию желчных кислот и к обеднению печени ХС. Следствием этого является компенсаторное повышение активности В/Е рецепторов, захватывающих ЛПНП, и понижение уровня ХС в крови. При терапии СЖК уровень общего ХС понижается на 10-15%, а ХС ЛПНП — на 15-20%. Одновременно наблюдается небольшое (на 3-5%) повышение уровня ХС ЛПВП. Содержание ТГ либо не изменяется, либо увеличивается, что объясняют компенсаторным увеличением синтеза ЛПОНП. Это вынуждает с большой осторожностью подходить к назначению холестирамина и колестипола больным с сопутствующей гипертриглицеридемией. Идеальными кандидатами для лечения СЖК являются пациенты с «чистой» гиперхолестеринемией, то есть с ГЛП IIа типа, которая встречается нечасто (примерно у 10% больных с ГЛП). Умеренная гипертриглицеридемия (ТГ>200 мг/дл) является относительным, а выраженная (ТГ>400 мг/дл) — абсолютным противопоказанием к их назначению.
СЖК не всасываются в кишечнике и поэтому не вызывают системных токсических эффектов. Это позволяет назначать их молодым пациентам, детям и беременным женщинам. В связи с абсорбцией желчных кислот и пищеварительных ферментов СЖК могут вызывать такие побочные эффекты, как запор, метеоризм, тяжесть в эпигастральной области. Желудочно-кишечный дискомфорт является основным фактором, ограничивающим прием СЖК в высоких дозах.
Холестирамин и колестипол выпускаются в виде гранул, расфасованных в пакетики по 4 и 5 г соответственно. Эффективность и переносимость препаратов в этих (и кратных им) дозах одинакова. Содержимое пакетика растворяют в стакане воды или фруктового сока и принимают во время еды. Начальная доза холестирамина составляет 4 г, а колестипола — 5 г при приеме два раза в день. При недостаточной эффективности дозировки препаратов повышают, увеличивая частоту приема до трех раз в день. Как правило, доза холестирамина не превышает 24 г (колестипола — 30 г) в сутки из-за возникновения желудочно-кишечных побочных эффектов.
СЖК уменьшают абсорбцию дигоксина, непрямых антикоагулянтов, тиазидных диуретиков, бета-блокаторов и многих других препаратов, в частности, ингибиторов ГМК-КоА-редуктазы (ловастатина, симвастатина и других). Поэтому данные препараты назначают за 1 ч до приема или через 4 ч после приема СЖК. При терапии СЖК уменьшается абсорбция жирорастворимых витаминов: А, Д, Е, К, однако необходимость в их дополнительном приеме обычно не возникает.
Проблемы, связанные с плохой переносимостью СЖК, были продемонстрированы не только клинической практикой, но и результатами крупномасштабных многоцентровых длительных исследований с плацебо-контролем. Наиболее значительным из них явилось Исследование Липидных Клиник по Первичной Профилактике ИБС (LRC — СРРТ), начатое в середине 70-х и завершившееся в середине 80-х гг. В него были включены 3806 мужчин в возрасте 35-59 лет с гиперхолестеринемией (ХС>265 мг/дл). На фоне относительно мягкой гиполипидемической диеты (потребление ХС не более 400 мг в день, отношение полиненасыщенных жиров к насыщенным 0,8) пациенты в течение 7,5 лет получали холестирамин (основная группа) или плацебо (контрольная группа). Планировалось назначение холестирамина по 24 г в день, что должно было обеспечить снижение уровня общего ХС примерно на 28%. Однако в связи с высокой частотой побочных эффектов реальная доза холестирамина составила в среднем всего лишь 14 г в день.
В контрольной группе уровень общего ХС снизился в среднем на 5%, ХС ЛПНП — на 8%, а в основной группе — на 13% и 20% соответственно. Таким образом, терапия холестирамином на фоне соблюдения гиполипидемической диеты привела к дополнительному снижению уровня общего ХС всего лишь на 8%, а ХС ЛПНП — на 12%. Тем не менее в основной группе пациентов было констатировано статистически значимое уменьшение частоты инфарктов миокарда и смертности от ИБС на 19%. Однако в подгруппе больных (32%), у которых гиполипидемический эффект холестирамина был максимальным и выражался в снижении уровня ХС ЛПНП более чем на 25% , смертность от ИБС и заболеваемость нефатальным инфарктом миокарда уменьшились весьма значительно — на 64%.
LRC — CPPT было классическим исследованием, в котором впервые подтвердилась липидная гипотеза атерогенеза. Оно позволило прийти к ряду важных выводов, в частности, о том, что снижение уровня ХС на 1% означает уменьшение риска коронарных катастроф на 2-3%. Оно показало также, что реальное снижение коронарного риска может быть обеспечено только при весьма значительном снижении уровня общего ХС и ХС ЛПНП. Одним из итогов исследования явился вывод о том, что СЖК позволяют решить проблему профилактики ИБС лишь у небольшой части больных. В связи с плохой переносимостью препараты этого ряда в настоящее время назначаются редко, причем обычно не в монотерапии, а в комбинации с другими гиполипидемическими средствами, в частности, со статинами и никотиновой кислотой.
Никотиновая кислота (НК)
Как и секвестранты желчных кислот, НК является традиционным гиполипидемическим препаратом и применяется около 35 лет. Их объединяет и высокая частота побочных эффектов. НК относится к витаминам группы В. Гиполипидемический эффект НК проявляется в дозах, значительно превышающих потребность в ней как в витамине. Близкий к НК никотинамид гиполипидемическим эффектом не обладает. Механизм действия НК заключается в угнетении синтеза в печени ЛПОНП, а также в уменьшении высвобождения из адипоцитов свободных жирных кислот, из которых синтезируются ЛПОНП. В результате вторично происходит уменьшение образования ЛПНП. Наиболее выраженное влияние НК оказывает на содержание ТГ, которое уменьшается на 20-50%. Снижение уровня ХС оказывается не столь значительным (10-25%).
Существенной особенностью НК является ее способность повышать уровень ХС ЛПВП на 15-30%, что связано с уменьшением катаболизма ЛПВП и основного апопротеида, входящего в их состав — апо А-I. Благоприятное влияние НК на основные показатели липидного спектра позволяет использовать ее при ГЛП IIа, IIв и IV типов.
Обычный терапевтический диапазон доз НК составляет от 1,5 до 3 г. Иногда применяют и более высокие дозы (до 6 г в сутки). Однако назначению НК в терапевтических дозах препятствует ее сосудорасширяющий эффект, проявляющийся гиперемией лица, головной болью, кожным зудом, тахикардией. Со временем при систематическом приеме вазодилатирующий эффект НК редуцируется (хотя и не полностью) — к нему развивается толерантность. Поэтому терапию НК приходится начинать с приема небольших, заведомо неэффективных доз, выжидая развития толерантности и затем поэтапно увеличивая дозировки. Рекомендуемая начальная доза НК составляет 0,25 г 3 раза в день. Обычно требуется 3-4 нед. для выхода на терапевтический уровень. В том случае, если больной прерывает на 1-2 дня прием НК, чувствительность артериолярных рецепторов к препарату восстанавливается и процесс постепенного наращивания доз приходится начинать заново. Вазодилатирующий эффект НК уменьшается при ее приеме во время еды, а также в сочетании с небольшими дозами аспирина, что рекомендуют использовать на практике.
Следует учитывать, что прием НК может потенцировать эффект гипотензивных препаратов и привести у больных с артериальной гипертензией к внезапному резкому снижению АД. НК нередко вызывает такие нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта, как тошнота, метеоризм, диарея. К сожалению, НК не свободна и от ряда серьезных токсических эффектов. Ее прием может привести к обострению язвенной болезни, повышению уровня мочевой кислоты и обострению подагры, к гипергликемии и токсическому поражению печени. Поэтому НК противопоказана больным с язвенной болезнью желудка и 12-перстной кишки, пациентам с подагрой или бессимптомной выраженной гиперурикемией, заболеваниями печени.
Важным противопоказанием к назначению НК является сахарный диабет, поскольку НК обладает гипергликемическим эффектом. Гепатиты при терапии НК возникают редко, обычно характеризуются доброкачественным течением и, как правило, полностью обратимы после отмены препарата. Однако возможность их развития вынуждает тщательно контролировать уровень трансаминаз. Этот контроль необходим перед началом терапии, каждые 12 нед. в течение первого года лечения и несколько реже — в последующем.
Помимо обычной кристаллической НК известны и ее препараты пролонгированного действия, например эндурацин. Их преимуществами являются легкость дозирования и меньшая выраженность побочных эффектов, связанных с вазодилатирующими свойствами НК. Однако безопасность пролонгированных форм НК при длительном приеме изучена недостаточно. Считается, что они более часто вызывают поражения печени, чем кристаллическая НК. Поэтому ретардные формы НК не разрешены к применению в США.
Эффективность НК при вторичной профилактике ИБС изучалась в одном из наиболее известных ранних длительных рандомизированных контролируемых исследований — Коронарном Лекарственном Проекте, которое завершилось в 1975 г. НК по 3 г в день в течение 5 лет получали более 1000 больных. Терапия НК сопровождалась снижением уровня ХС на 10%, ТГ — на 26% и привела к статистически значимому снижению заболеваемости нефатальным инфарктом миокарда на 27% по сравнению с группой больных, принимавших плацебо. Однако существенного снижения общей и коронарной смертности выявлено не было. Лишь при повторном обследовании пациентов, проведенном спустя 15 лет после окончания данного исследования, было показано, что в группе лиц, принимавших НК, зарегистрирован более низкий уровень смертности.
Таким образом, НК является эффективным гиполипидемическим препаратом, широкому применению которого препятствуют высокая частота симптоматических побочных эффектов, риск возникновения органотоксических эффектов (в особенности гепатотоксичность) и необходимость тщательного лабораторного контроля уровня трансаминаз.
Производные фиброевой кислоты
Родоначальником данной группы препаратов является клофибрат, широко применявшийся для профилактики и лечения атеросклероза в 60-70 гг. В последующем, после того как стали очевидны его недостатки, он практически был вытеснен другими фибратами — гемфиброзилом, безафибратом, ципрофибратом и фенофибратом (табл. 11). Механизм действия фибратов достаточно сложен и не до конца выяснен. Они усиливают катаболизм ЛПОНП благодаря повышению активности липопротеидлипазы. Имеют место также угнетение синтеза ЛПНП и усиление выведения ХС с желчью. Кроме того, фибраты понижают уровень свободных жирных кислот в плазме крови. Благодаря преимущественному действию фибратов на метаболизм ЛПОНП их основным эффектом является понижение уровня ТГ (на 20-50%). Уровень ХС и ХС ЛПНП снижается на 10-15%, а содержание ХС ЛПВП несколько увеличивается.
Таблица 11. Наименования и дозировки фибратов
| Международное наименование |
Патентованное наименование |
Форма выпуска, дозировка |
Рекомендуемые дозировки |
| Клофибрат | Атромид, Мисклерон | Таблетки, капсулы по 500 мг | 0,5-1 г 2 раза в день |
| Гемфиброзил | Инногем, Иполипид | Капсулы по 300 мг | 600 мг 2 раза в день |
| Безафибрат | Безалип | Таблетки по 200 мг | 200 мг 3 раза в день |
| Ципрофибрат | Липанор | Таблетки по 100 мг | 100 мг 1 раз в день |
| Фенофибрат | Липантил | Капсулы по 200 мг | 200 мг 1 раз в день |
| Этофибрат | Липо-мерц | Капсулы-ретард по 500 мг | 500 мг 1 раз в день |
Помимо влияния на уровень ЛП, фибраты изменяют их качественный состав. Показано, что гемфиброзил и безафибрат снижают концентрацию «мелких плотных» ЛПНП, уменьшая тем самым атерогенность этого класса ЛП. Однако клиническое значение этого эффекта не выяснено. Кроме того, при терапии фибратами имеет место усиление антикоагулянтной и фибринолитической активности, в частности, снижение уровня циркулирующего фибриногена, а также аггрегационной способности тромбоцитов. Значение этих потенциально благоприятных эффектов также не установлено.
Фибраты являются препаратами выбора у больных с редко встречающейся ГЛП III типа, а также с ГЛП IV типа с высоким уровнем ТТ. При ГЛП IIа и IIв типов их рассматривают в качестве резервной группы препаратов. Фибраты обычно хорошо переносятся. Наиболее существенным побочным эффектом клофибрата является повышение литогенности желчи и увеличение заболеваемости желчнокаменной болезнью, в связи с чем его практически перестали применять. Повышение риска желчнокаменной болезни при терапии гемфиброзилом, безафибратом, ципрофибратом и фенофибратом не доказано, но такую возможность исключить нельзя. В редких случаях фибраты вызывают миопатию, особенно при сочетании со статинами. Может иметь место и потенцирование эффекта непрямых антикоагулянтов, в связи с чем их дозировки рекомендуется уменьшать вдвое. Из симптоматических побочных эффектов заслуживают упоминания возникающие у 5-10% больных тошнота, анорексия, чувство тяжести в эпигастральной области.
Одним из факторов, сдерживающих широкое применение фибратов в целях первичной и вторичной профилактики ИБС, является противоречивость данных об их влиянии на отдаленный прогноз. Первые сведения о применении фибратов в целях первичной профилактики ИБС были получены в 1978 г. после завершения Кооперативного исследования ВОЗ. В него были включены 10000 мужчин с гиперхолестеринемией в возрасте от 30 до 59 лет. Половина из них в течение 5,3 г получала клофибрат по 1600 мг в день и половина — плацебо. Терапия клофибратом сопровождалась снижением уровня общего ХС на 9% и заболеваемости ИБС — на 20%. Вместе с тем в результате значительного увеличения некоронарной смертности общая смертность в основной группе увеличилась на 47%, что получило широкую известность и привело к запрету препарата во многих странах. Однако в настоящее время считают, что этот результат явился следствием методических просчетов при планировании исследования и анализе полученных данных.
Оценка влияния длительной терапии клофибратом в рамках программы по вторичной профилактике ИБС проводилась в известном исследовании — Коронарном Лекарственном Проекте, результаты которого были опубликованы в 1975 г. Клофибрат по 1800 мг в день в течение 5 лет получали 1103 больных, перенесших инфаркт миокарда. Уровень общего ХС понизился на 6%, а ТГ — на 22%. Было отмечено уменьшение частоты повторного инфаркта миокарда и смертности от ИБС на 9%, однако эти изменения не были статистически значимыми. Уровень общей смертности существенно не изменился.
Следующая попытка изучить эффективность фибратов при длительной терапии была предпринята в Хельсинском исследовании, результаты которого были опубликованы в 1987 г. В него были включены около 4000 мужчин с гиперхолестеринемией в возрасте от 40 до 55 лет. Терапия в течение 5 лет гемфиброзилом по 1200 мг в день привела к уменьшению уровня общего ХС на 10%, ХС ЛПНП — на 11%, к повышению уровня ХС ЛПВП на 11% и уменьшению содержания ТГ на 35%. Основным итогом исследования явилось уменьшение смертности от ИБС на 26%, однако общая смертность не снизилась в результате увеличения некардиальной смертности. Последующий анализ позволил выявить подгруппу испытуемых, характеризовавшихся наиболее высоким риском ИБС, у которых терапия гемфиброзилом оказалась наиболее эффективной. Это были лица с уровнем ТГ более 200 мг/дл и с соотношением ХС ЛПНП к ХС ЛПВП более 5. У подобных пациентов частота развития осложнений ИБС на фоне лечения снизилась на 71%.
Таким образом, в настоящее время нет данных, которые позволили бы утверждать, что длительная терапия фибратами приводит к увеличению выживаемости больных ИБС (за исключением селективной группы больных) или пациентов из группы повышенного риска ее развития.
Пробукол
Пробукол является препаратом, близким по своей структуре к гидрокситолуолу — соединению, обладающему мощными антиоксидантными свойствами. Собственно гиполипидемический эффект пробукола выражен весьма умеренно и характеризуется уменьшением уровня общего ХС на 10% и снижением ХС ЛПВП на 5-15%. Интересно отметить, что в отличие от других гиполипидемических препаратов пробукол не повышает, а снижает уровень ХС ЛПВП. Гиполипидемический эффект пробукола обусловлен активацией нерецепторных путей экстракции из крови ЛПНП. Считают, что пробукол обладает выраженными антиоксидантными свойствами и препятствует окислению ЛПНП.
Эффективность пробукола в основном изучена на экспериментальных моделях атеросклероза. В частности, показано, что у кроликов линии Ватанабе, которые являются моделью семейной гиперхолестеринемии в связи с отсутствием В/Е рецепторов, пробукол вызывает обратное развитие атеросклеротических бляшек. Эффективность пробукола у человека не доказана, в частности, не продемонстрированы его антиоксидантные свойства. Влияние длительной терапии этим препаратом на заболеваемость ИБС и частоту ее осложнений не изучалось.
Препарат обычно хорошо переносится. Иногда возникают побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта. Пробукол вызывает увеличение продолжительности интервала QT, что может привести к возникновению тяжелых желудочковых нарушений ритма.
Поэтому больным, принимающим данный препарат, требуется тщательный контроль ЭКГ. Препарат следует принимать натощак, поскольку он является липофильным и жирная пища повышает его абсорбцию. Пробукол назначают по 500 мг 2 раза в день.
Комбинированная медикаментозная терапия ГЛП
К комбинации гиполипидемических препаратов прибегают с целью усиления холестеринпонижающего эффекта у больных с тяжелой гиперхолестеринемией, а также для нормализации сопутствующих нарушений состава липидов — повышенного уровня ТГ и пониженного — ХС ЛПВП. Обычно сочетание относительно небольших доз двух препаратов с различным механизмом действия не только оказывается более эффективным, но и лучше переносится, чем прием высоких доз одного препарата. Комбинированная терапия может нивелировать потенциально неблагоприятное влияние монотерапии некоторыми препаратами на показатели липидного спектра. Например, у больных со IIв типом ГЛП фибраты, нормализуя уровень ТГ и ХС ЛПВП, могут повысить содержание ЛПНП. При сочетании в данной ситуации фибратов с никотиновой кислотой или со статинами этот нежелательный эффект не возникает. Классическое сочетание никотиновой кислоты с анионообменными смолами весьма эффективно, но характеризуется, как и монотерапия данными препаратами, достаточно высокой частотой побочных явлений. В настоящее время у больных с ГЛП IIа типа чаще всего применяется комбинация статинов с анионообменными смолами или с никотиновой кислотой, а у больных с ГЛП IIв типа — статинов с никотиновой кислотой или фибратами (табл. 12).
Таблица 12. Комбинации гиполипидемических препаратов
| Гиперлипидемия | Лекарственные комбинации |
| ХС-увелич., ТГ<2,3 ммоль/л | Статины + Анионообменные смолы |
| Статины + Никотиновая кислота | |
| Никотиновая кислота + Анионообменные смолы |
|
| ХС-увелич,ТГ2,3-4,5 ммоль/л | Статины + Никотиновая кислота |
| Статины + Фибраты | |
| Никотиновая кислота + Фибраты | |
| Никотиновая кислота + Анионообменные смолы |
Способность комбинированной гиполипидемической терапии предупреждать прогрессирование атеросклероза коронарных артерий специально изучалась в ряде исследований с серийным коронароангиографическим контролем. В Исследование по Лечению Семейного Атеросклероза (FATS) были включены 120 мужчин с гиперхолестеринемией, повышенным уровнем апопротеина В, отягощенным семейным анамнезом и документированным при коронароангиографии стенозированием 1-3 коронарных артерий. В течение 2,5 года пациенты получали секвестрант желчных кислот колестипол по 30 г в день в сочетании с ловастатином (40-80 мг в день) или с никотиновой кислотой (4-6 г в день). Терапия ловастатином и колестиполом привела к снижению уровня общего ХС на 34%, а ХС ЛПНП — на 46%, и к предупреждению прогрессирования и регрессу стенотических изменений в коронарных артериях у большинства больных. Несколько менее выраженный гиполипидемический и ангиопротекторный эффект наблюдался при приеме колестипола в сочетании с никотиновой кислотой. В группе пациентов, принимавших плацебо, прогрессирование атеросклеротических изменений имело место у 90% больных.
При недостаточной эффективности сочетания двух гиполипидемических препаратов в наиболее тяжелых, рефракторных случаях приходится прибегать к комбинации трех препаратов, например, статинов с секвестрантами желчных кислот и никотиновой кислотой. Такая тактика может обеспечить успех, например, у больных с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией.
Следует иметь в виду, что при применении комбинаций гиполипидемических препаратов значительно возрастает риск токсических побочных реакций, что требует соблюдения соответствующих мер предосторожности. Терапия статинами в сочетании с фибратами связана с риском развития миопатии, а совместный прием статинов и никотиновой кислоты — с увеличением риска миопатии и поражений печени. Поэтому подобные комбинации гиполипидемических препаратов требуют достаточно частого контроля как уровня трансаминаз, так и креатинфосфокиназы.
Немедикаментозная терапия ГЛП
В особых случаях при лечении ГЛП могут применяться хирургические методы, плазмаферез, в перспективе разрабатываются методы генной инженерии.
В 1965 г. для лечения гиперхолестеринемии была предложена операция частичного илеошунтирования. Она заключается в выключении большей части подвздошной кишки с наложением анастомоза между ее проксимальным концом и начальным отделом толстой кишки. При этом содержимое тонкого кишечника минует участки, где происходит реабсорбция солей желчных кислот, и их экскреция увеличивается в несколько раз. В результате наблюдается значительное снижение уровня ХС и ХС ЛПНП (до 40%), которое сравнимо по выраженности с тем, которое имеет место при приеме холестирамина по 32 г в день. После операции иногда возникает тяжелая диарея, которую успешно лечат с помощью холестирамина. Пациенты нуждаются в пожизненных инъекциях витамина В12 по 1000 мкг 1 раз в три месяца.
В прошлом операция частичного илеошунтирования рассматривалась в качестве серьезной альтернативы фармакологической терапии у больных с тяжелыми, рефракторными вариантами ГЛП. В 1980 г. было начато и в 1990 г. — завершено специальное исследование — Программа Хирургического Контроля ГЛП (POSCH), включавшее 838 больных с гиперхолестеринемией, перенесших инфаркт миокарда. По данным 10-летнего наблюдения и периодически проводившихся повторных коронароангиографических исследований, в группе пациентов, перенесших оперативное вмешательство, было констатировано снижение уровня ХС на 23%, уменьшение заболеваемости повторным инфарктом миокарда и частоты коронарной смерти — на 35% и замедление прогрессирования коронарного атеросклероза по сравнению с пациентами контрольной группы, получавшими обычную терапию. В настоящее время с пополнением терапевтического арсенала гиполипидемических средств группой статинов частичное илеошунтирование практически утратило свое значение.
Радикальным методом лечения больных с крайне редко встречающейся гомозиготной семейной гиперхолестеринемией является трансплантация печени. Благодаря тому, что донорская печень содержит нормальное количество В/Е рецепторов, осуществляющих захват из крови ХС, его уровень через несколько дней после операции снижается до нормы. Первая успешная трансплантация печени при семейной гиперхолестеринемии была произведена в 1984 г. девочке 7 лет. После этого описано еще несколько успешных случаев данного вмешательства.
Для лечения больных с гомозиготной и гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, резистентных к диетической терапии и гиполипидемическим препаратам, применяется аферез ЛПНП. Сущность метода заключается в извлечении из крови апо-В-содержащих ЛП с помощью экстракорпорального связывания с иммуносорбентами или декстранцеллюлозой. Сразу после проведения данной процедуры уровень ХС ЛПНП снижается на 70-80%. Эффект вмешательства является временным, в связи с чем необходимы регулярные пожизненные повторные сеансы с интервалами в 2 недели — 1 месяц. В связи со сложностью и высокой стоимостью данного способа лечения он может применяться у весьма ограниченного круга больных.
Источник: medi.ru