Вторичный миелодиспластический синдром

Термин «миелодисплазия» применяется для описания морфологических аномалий, или дисплазии одной или более миелоидных линий гемопоэза, что является типичной чертой миелодиспластического синдрома (МДС).

Согласно классификации ВОЗ (2008) опухолей гемопоэтических и лимфоидных тканей, МДС определяется как клональное заболевание гемопоэтических стволовых клеток, характеризующийся цитопенией, миелодисплазией, неэффективным гемопоэзом и повышенным риском прогрессии в острый миелоидный лейкоз (ОМЛ).

Клинические различия между МДС и вторичным ОМЛ базируются исключительно на цитоморфологическом исследовании, поскольку пациенты с МДС имеют диспластический гемопоэз и количество миелобластов менее 20%, в то время как пациенты с количеством миелобластов более 20% относятся к ОМЛ.

Однако данные по исследованию простого нуклеотидного полиморфизма и секвентирования отдельных генов привели к выводу, что клональная популяция клеток при миелодиспластических синдромах может быть выше 20%. Геном при МДС и вторичном остром миелоидном лейкозе состоит из основного клона клеток, определяемого как мутантный кластер, имеющий более высокую массу мутантного аллеля.

При исследовании клеток костного мозга при МДС большинство клеток были клональны и неотличимы от клеток костного мозга при вторичном ОМЛ, даже при количестве миелобластов менее 5%. Это позволяет считать, что количество миелобластов не определяет объем клональной популяции при МДС и клональный гемопоэз занимает значительный плацдарм в костном мозге на ранних стадиях МДС.

Современные методы диагностики МДС включают исследование морфологии клеток периферической крови для исключения аномалий клеток крови и гемопоэтических клеток-предшественниц, биопсию костного мозга с определением клеточности, наличия фиброза, проведения цитогенетического и молекулярно-генетического исследования для идентификации хромосомных аномалий.

Морфологические аномалии при миелодисплазии представлены на рис. 24.

Рис. 24. Примеры морфологических аномалий при миелодисплазии

Миелодисплазии могут быть найдены и при других миелоидных новообразованиях, указанных в классификации ВОЗ (2008) и приведенных в табл. 28. (Классификация опухолей гемопоэтических и лимфоидных тканей, Swerdlow S.H. et al., (2008).

Таблица 28. Классификация миелоидных новообразований (ВОЗ, 2008)

Хотя разные субтипы миелоидных новообразований имеют разные характеристики, при них могут быть сходные морфологические аномалии. Пример тому — рефрактерная анемия с кольцевыми сидеробластами (РАКС), ассоциированная с выраженным тромбоцитозом (РАКС-Т), которая имеет как миелодиспластический характер , так и миелопролиферативные характеристики эссенциальной тромбоцитемии. Возможно, что миелодиспластические данные различных миелоидных новообразований могут отражать общие генетические повреждения, лежащие в их основе.

Заболеваемость миелодиспластическими синдромами составляет 4-5 случаев на 100 000 населения в год. Он является наиболее частым миелоидным новообразованием в возрасте старше 80 лет. Относительными факторами риска являются курение, контакт с органическими растворителями, ионизирующее излучение, мужской пол, а также предшествующая терапия алкилирующими агентами и ингибиторами топоизомеразы II.

Патогенез МДС характеризуется повышенной пролиферативной активностью кроветворных клеток и их повышенным апоптозом. Установлено, что рецепторы смерти (Fas, ФНО-а и TRAIL) и Fas-ассоциированный домен смерти (FADD) могут быть гиперэкспрессированы при МДС. Внутренний путь апоптоза играет большую роль в апоптозе клеток при МДС.

Проапоптотические члены семейства Bcl-2 проявляют обратную регуляцию в группе низкого риска, что ведет к усиленной передаче сигналов апоптоза. Имеющиеся нарущения в митохондриях вследствие отложения в них железа приводят к выходу из них цитохрома с, что активирует каспазы и усиливает апоптоз.

Мутации митохондриальной ДНК выявлены более чем у половины пациентов с МДС. Кроме того, аутологичные CD8+ Т-лимфоциты могут супрессировать рост эритроидных и гранулоцитарных прогениторов при МДС. Появление признаков дисплазии кроветворных клеток служит морфологическим отражением неэффективности гемопоэза при миелодиспластических синдромах, а характер этой дисплазии (одно-, двух- и трехлинейная) определяет вариант МДС.

В 2008 г. ВОЗ разработала классификацию МДС, которая приводится ниже в табл. 29.

Таблица 29. Классификация миелодиспластического синдрома (ВОЗ, 2008)

Цитопенией является снижение уровня гемоглобина ниже 100 г/л, уровня тромбоцитов ниже 100,0х10⁹/л, абсолютного количества гранулоцитов ниже 1,8х10⁹/л. Пациенты с подозрением на МДС, но при неполном соответствии современным критериям, продолжительностью цитопении более 6 мес. и при отутствии других ее причин могут быть отнесены в категорию идиопатической цитопении неуточненного происхожения.

Такие пациенты требуют наблюдения с выполнением повторных стернальных пункций. Для диагностики, классификации и прогнозирования МДС необходимо исследование морфологии клеток периферической крови (эритроцитов, тромбоцитов и лейкоцитов) и костного мозга (степень созревания гранулоцитов, мегакариоцитов и эритроидных клеток-предшественниц) с целью идентификации дисплазии.

Диспластические изменения должны присутствовать не менее чем в 10% клеток соответствующей линии (миелоидной, эритроидной или мегакариоцитарной). Окраска на железо должна проводиться во всех аспиратах костного мозга с целью выявления сидеробластов, которые должны составлять около 15% от всех эритробластов при РАКС или РЦМД-КС.

Исследование трепаната необходимо для уточнения клеточности и степени фиброзирования, наличия ретикулина, идентификации гипоклеточного костного мозга и перекреста миедиспластического/миелопролиферативного синдромов. При гипоклеточном костном мозге диагноз МДС подтверждает дисплазия миелодной и/или мегакариоцитарной линий, поскольку эритроидная дисплазия часто бывает при апластической анемии.

Проточная цитометрия не является обязательной для диагностики миелодиспластических синдромов в связи с отсутствием специфических иммунофенотипических данных. Выявление множественных цитометрических аберрантных аномалий может подтверждать диагноз МДС с интерпретацией связи с морфологическими и цитогенетическими данными.

Наиболее частыми находками являются аберрантная экспрессия антигенов миелобластных, созревающих миелоидных, моноцитоидных и эритроидных линий, снижение количества прогениторов В-лимфоцитов, повышение количества CD34+ клеток, хотя во многих случаях экспрессия антигенов недостоверна.

Международная прогностическая шкала при миелодиспластических синдромах

С целью прогнозирования течения МДС на основании анализа кариотипа, количества бластов в костном мозге и тяжести цитопении была разработана Международная прогностическая шкала (International Prognostic Scoring System — IPSS).

На основании ее были сформированы три группы пациентов с МДС, различающиеся по выживаемости и по риску трансформации в ОМЛ. На основании кариотипа в рамках IPSS были выделены группа благоприятного, промежуточного и неблагоприятного прогноза.

В дальнейшем в связи с расширением выявляемых хромосомных аберраций была разработана новая прогностическая шкала кариотипа — R-IPSS, содержащая пять самостоятельных вариантов кариотипа, согласующаяся с медианой выживаемости больных МДС.
Данная классификация приведена ниже (табл. 30).

Таблица 30. Международная прогностическая шкала МДС — R-IPSS

По данным С.В. Грицаева и др., с учетом критериев R-IPSS, среди пациентов с миелодиспластическими синдромами группа с очень хорошим прогнозом составила 3%, с хорошим — 48,2%, с промежуточным — 25,9%, высокого риска — 3,6%, очень высокого риска — 19,3%.

В то же время по критериям IPSS группа благоприятного прогноза составила 46,2%, промежуточного — 26,4%, неблагоприятного -27,4%. При объединении вариантов R-IPSS очень хорошей и хорошей подгрупп (51,3%), а также групп высокого и очень высокого риска (22,9%), достоверных различий по распределению пациентов по прогностическим вариантам кариотипа двух шкал не выявлено. Однако преимущества R-IPSS классификации состоят в следующем.

В ней представлены 10 дополнительных аберраций и сформированы пять самостоятельных вариантов кариотипа. Использование ее критериев дает возможность стратификации 84% пациентов с МДС. Критерии прогностической шкалы, согласно критериям R-IPSS, приведены в табл. 31.

Таблица 31. Критерии прогностической шкалы R-IPSS при МДС

В зависимости от количества баллов прогностической шкалы по критериям R-IPSS выделены категории риска с учетом выживаемости и эволюции в ОМЛ.

Категория риска: очень низкая — <1,5 балла, низкая - >1,5 -3 балла, промежуточная — >3 — 4,5 балла, высокая — >4,5 — 6 баллов, очень высокая — >6 баллов.

Однако R-IPSS не является динамической системой и может только прогнозировать исход при установлении диагноза у каждого пациента.

Изменения кариотипа при МДС

Основным компонентом МДС, согласно определению ВОЗ, является клональная природа миелодиспластического миелопоэза. Хотя для подтверждения существования клональной популяции гемопоэтических стволовых клеток могут применяться различные методики, наиболее весомой из них является определение хромосомных аномалий или дискретной реаранжировки генов с присутствием этих маркеров в выделенной популяции гемопоэтических клеток.

Благодаря этим методикам были найдены хромосомные аберрации в коммитированных миелоидных клетках-предшественницах почти у 50% пациентов с МДС; при этом гемопоэтические клетки с генетическими поражениями способны дифференцироваться до стадии зрелых миелоидных клеток.

При стойкой цитопении неуточненного происхождения и при отсутствии абсолютных морфологических критериев МДС как предполагаемое свидетельство наличия МДС рассматривают следующие хромосомные аномалии:

— несбалансированные аномалии: -7 или del(7q); -5 или del(5q); i(17q) или t(17p); -13 или del(13q); del(11q); del(12p) или t(12p); del(9q); idic(X)(13q);
— сбалансированные аномалии: t(11;16)(q23;p13.3); t(3;21)(q26.2;q22.1); t(1;3)(p36.3;q21.1); t(2;11)(p21;q23); inv(3)(q21;q26.2); t(6;9)(p23;q34);
— комплексный кариотип (наличие 3 или более хромосомных аномалий) плюс вышеупомянутые нарушения.

Наличие +8 и — Y, del(20q) изолированно без морфологических критериев не является доказательством наличия МДС. Также наличие других аномалий в случаях стойких цитопений без четких морфологических признаков дисплазии указывает на возможный диагноз МДС. При вторичном МДС наиболее часто встречаются несбалансированные аномалии: -7q/del(7q) и -5/del(5q) — в 50% и 40% соответственно (М.А. Пименова и др. 2013).

Некоторые цитогенетические аномалии, выявленные при МДС, определяются и при остром миелоидном лейкозе, что позволяет говорить об общем происхожении части этих двух заболеваний. Сбалансированные цитогенетические аномалии, в том числе реципрокные транслокации значительно реже наблюдаются при МДС (чаще встречаются несбалансированные хромосомные аномалии, отражающие присоединение или потерю хромосомного материала), чем при ОМЛ.

Определение основных и субклональных ведущих мутаций позволяет улучшить прогностику МДС и изменить клинические подходы к терапии. Во-первых, идентификация мутантных генов, ответственных за образование изначального клона, определяет клинический исход. Во-вторых, выявление субклональных ведущих мутаций, ассоциированных с малым мутантным клоном, определяет раннее выявление прогрессирования заболевания, включая эволюцию в ОМЛ.

В-третьих, количество ведущих мутаций у каждого пациента представляет значимый прогностический фактор в отношении средней безрецидивной выживаемости. К тому же характеристика генома пациента определяет программу терапии. Мутации ТЕТ2 ассоциированы с хорошим ответом на гипометилирующие препараты, в то время как мутации U2AF1 являются независимым предиктором плохого исхода при выполнении аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (алло-ТГСК).

Таргетная терапия

Терапевтический потенциал эпигенетической таргетной терапии при ОМЛ может быть применим при МДС. Идентификация биологических путей, которые активируются при мутациях, могут служить для персонализации терапии у пациентов с МДС. Характеристика генома пациента до и после терапии является критерием эффекта.

При секвентировании генома (M.J.Walter et al., 2012), было показано, что идентичные соматические мутации выявлены в клетках костного мозга при ОМЛ, развившегося из МДС, и в клетках костного мозга у тех же пациентов при предшествующем заборе в фазе МДС. Была выявлена клональность в 85-90% нефракционированных клеток костного мозга этих пациентов как в фазе МДС, так и в фазе острого миелоидног лейкоза, независимо от количества бластов.

Секвентирование генома выявило, что количество опухолевых клеток костного мозга не различалось при МДС и вторичном ОМЛ; поэтому можно считать, что МДС такой же клональный, как и вторичный ОМЛ, даже при нулевом уровне миелобластов. Изначальный мутантный клон предсуществующего МДС присутствует и при вторичном ОМЛ, хотя в некоторых случаях он дополняется дочерними субклонами.

Вследствие приобретения новых мутаций в процессе эволюции субклоны содержат повышенное количество мутаций. Эти данные показывают, что клетки миелоидной линии (незрелые клетки-предшественницы эритроцитов, гранулоцитов, моноцитов, мегакариоцитов) являются клональными у пациентов с МДС на любой стадии, не только после трансформации в ОМЛ.

Согласно современной модели концепции патофизиологии миелодисплазии (M. Cazzola et al, 2013), появление основных ведущих мутаций в незрелых гемопоэтических клетках ведет к повышенному их самовосстановлению. Мутации, типично вовлекающие гены сплайсинга РНК или метилирования ДНК, дают клеткам селективное преимущество и определяют локальную клональную экспансию.

Имея клональное преимущество, мутированные гемопоэтические стволовые клетки активно мигрируют и прогрессивно заселяют другие зоны костного мозга, приобретая полное клональное доминирование в организме. Клональные клетки в дальнейшем приобретают множество основных и сопутствующих мутаций, усиливающих клональную пролиферацию.

В конечном итоге клетки костного мозга, происходящие из клона, имеют изначальные ведущие мутации плюс дополнительные мутации. Сопутствующие мутации могут иметь или не иметь отношение к развитию клиники заболевания, но являются причиной аномальных дифференцировки/созревания клональных гемопоэтических прогениторов и прекурсоров.

Нарушение пролиферации и/или дефектного созревания и/или избыточного апоптоза более часто ведут к дисплазии, неэффективному гемопоэзу и цитопении в периферической крови; однако при мутации некоторых ведущих генов может наблюдаться лейкоцитоз или тромбоцитоз.

Приобретение клональными клетками субклональных ведущих мутаций типично вовлекает гены модификации хроматина, регуляции транскрипции или сигнальной трансдукции, вызывая образование субклонов гемопоэтических стволовых клеток с дальнейшим нарушением способности к дифференцированию и созреванию.

В результате количество бластов прогрессивно нарастает, что ведет к развитию ОМЛ. При этом нет моноклональности в строгом смысле слова, но наличие мозаицизма клона/генома характеризует различные наборы соматических мутаций (концепция внутриклональной или внутриопухолевой гетерогенности). Авторы исследовали достоверность сочетания пар мутантных генов с менее чем четырьмя мутациями с прогностической группой у пациентов с МДС. Данные в табл. 32.

Таблица 32. Сочетание пар мутантных генов и прогностические группы при МДС

В приводимой ниже схеме (рис. 25) представлено сочетание отдельных мутантных генов и групп генов при МДС. Представлены ведущие гены, группы генов и значимость их мутаций при определении цитогенетических групп риска (благоприятная, промежуточная, неблагоприятная).

Рис. 25. Взаимосвязь мутантных генов и прогностических групп при МДС

Клональная архитектура

Клональная архитектура МДС была изучена при идентификации мутации гена TET2. Клетки CD34+ пациентов с МДС были фракционированы на незрелые CD34+CD38- и зрелые CD34+CD38- предшественницы. Мутации гена TET2 были найдены только в малой фракции CD34+CD38- клеток, однако в более зрелых клетках-предшественицах они присутствовали в большом количестве.

Согласно этому, начальные соматические мутации гена TET2 наблюдались в CD34+CD38- клетках и в дальнейшем переходили в CD34+CD38+ клетки-предшественницы.

При обусловленном предшествующей терапией МДС наиболее часто встречаются мутации гена ТР53 (24-46%), часто в ассоциации с аномалиями хромосомы 5. Мутации гена AML1 наблюдаются в 13-38% данного типа МДС, чаще в сочетании с del(7q) или -7.

Интерстициальная делеция длинного плеча хромосомы 5 del(5q) является наиболее частой аномалией, или изолированной (в половине случаев) или в сочетании и с другими генетическими аномалиями и наблюдается примерно у 30% пациентов.

В порядке нисходящей частоты наблюдаются -7/del(7q) в 21% аномального кариотипа, +8(16%), -18/18q(7%), 20q-(7%), -5(6%), -Y(5%), -17/17p- iso(17q)(5%), +Mar(5%), +21(4%). Делеции хромосом 18/18q, 5, 13/13q и 21 очень редко бывают изолированными. Исследования некодирующих генов области 5q31-5q35 показали снижение экспрессии миРНК-145 и миРНК-146а в клетках костного мога у пациентов с del(5q). Деплеция этих двух миРНК приводит к различной степени нейтропении, тромбоцитозу, гипосегментации ядер мегакариоцитов и снижению митотической активности в костном мозге.

Наличие мутаций генов

Наличие мутаций генов и частота их нахождения при МДС в разных прогностических группах отражено в табл. 33.

Таблица 33. Частота мутаций генов в разных прогностических группах при МДС

Наличие в незрелых гемопоэтических стволовых клетках соматических мутаций, обеспечивающих повышение выживания, преимущества в росте и снижение апоптоза ведет к формированию локального мутантного клона. Чтобы этот клон начал доминировать в организме, мутированные стволовые клетки должны получить дополнительные преимущества. Остается неясным механизм, согласно которому неопластические гемопоэтические стволовые клетки оставляют место первичной мутации и мигрируют в другие костномозговые зоны.

В конечном итоге, мутированные гемопоэтические стволовые клетки полностью доминируют в костном мозге, и большинство циркулирующих зрелых клеток происходят из этого доминантного клона. Клинические проявления зависят от того, какой клон доминирует в костном мозге; мутации гена ТЕТ2 определяют длительное существование клонального гемопоэза без клинических проявлений, согласуясь с тем, что для фенотипической экспрессии может потребоваться кооперирование мутантных генов.

Гемопоэз при МДС характеризуется избыточным апоптозом гемопоэтических клеток-предшественниц, что ведет к развитию заболевания с малым риском прогрессирования в остром миелоидном лейкозе. Неэффективный гемопоэз, а именно гибель в костном мозге эритробластов, незрелых гранулоцитов, моноцитов и мегакариоцитов, несет ответственность за дефектную продукцию зрелых клеток крови и цитопению в периферической крови. Соматические мутации вызывают увеличение количества стволовых клеток с потерей их функции на уровне гемопоэтических клеток-предшественниц.

При естественном течении МДС пациенты имеют высокий риск прогрессии в ОМЛ. Наиболее вероятной причиной этого является приобретение дополнительных соматических мутаций, ведущих к образованию субклонов гемопоэтических клеток с дальнейшим нарушением способности к дифференцировке и/или созреванию.

Количество бластов постепенно увеличивается и в итоге развивается ОМЛ. Данные исследований показывают, что эволюция опухоли последовательно проходит от кластера с одной мутацией клеток до кластера с 1-5 мутациями, при этом каждый новый клон накапливает патогенные и непатогенные мутации.

В целом количество специфических мутаций при вторичном ОМЛ с быстрым прогрессированием всегда меньше, чем при вторичном остром миелоидном лейкозе с медленным прогрессированием. Вторичный ОМЛ, развившийся из МДС, не является моноклональным, но состоит из мозаики нескольких клонов/геномов с различным количеством соматических мутаций, подтверждая концепцию внутриклональной или внутриопухолевой гетерогенности.

U. Germing et al. проведен мультивариантный анализ различных прогностических параметров для определения выживаемости и эволюции в ОМЛ. Неблагоприятными прогностическими параметрами, влияющими на ОВ, были следующие: комплексный кариотип, бласты в костном мозге >5%, уровень ЛДГ >750 Ед/мл, возраст >70 лет, гемоглобин <100 г>
Этими же авторами выделены неблагоприятные прогностические факторы для эволюции в ОМЛ: бласты в костном мозге >5%, комплексный кариотип, мужской пол, уровень лактатдегидрогеназы (ЛДГ) > 750 ЕД/мл, гемоглобин <100 г>
Для диагностики и выделения прогностических групп при МДС играет весьма значимую роль определение наличия повторяющихся хромосомных аномалий, которые выявляются примерно у 50% пациентов с МДС. Наиболее часто это единичные цитогенетические аномалии: del(5q), трисомия 8, del(20q), моносомия 7 или del(7q).

Обычно эти генетические изменения вторичные, за исключением del(5q), для которой характерен синдром 5q-. Выявление цитогенетических аберраций у пациентов с цитопенией в периферической крови и дисплазией в костном мозге является важным признаком клональной пролиферации. И наоборот, диагноз МДС может быть затруднителен у пациентов с нормальным кариотипом или неинформативными цитогенетическими данными.

Значение мутаций сплайсингосом в клональной пролиферации. Сплайсинг пре-мРНК катализируется сплайсингосомами, которые являются макромолекулами, состоящими из 5 малых нуклеарных РНК, связанных с протеинами в форме частичек — малых нуклеарных рибонуклеотидов.

При объективном секвенировании генома и экзома образцов, полученных от пациентов с МДС, выявлены мутации в генах, кодирующих основные компоненты сплайсингосом РНК, включая гены SF3B1, SRSF2, U2AF1 и ZRSR2. Мутации в этом направлении очень распространены при миелоидных злокачественных заболеваниях и, как правило, чаще встречаются при заболеваниях, характеризуемых морфологической дисплазией, таких как МДС, хронический миеломоноцитарный лейкоз (ХММЛ), лейкоз, ассоциированный с лечением и ОМЛ с изменениями, связанными с миелодисплазией.

С другой стороны, сплайсинговые мутации реже встречаются при миелоидных заболеваниях без дисплазии, включая первичный острый миелоидный лейкоз и миелопролиферативные новообразования. Более чем 50% пациентов с МДС имеют соматические мутации в генах сплайсингосом, кодирующих протеины; мутации редко выявляются в детском возрасте, согласуясь с тем, что они являются типично приобретенными, поскольку чаще выявляются у пожилых пациентов.

Эти мутации ведут к накоплению неспецифических клеточных аномалий в большей степени, чем к развитию клональной пролиферации. Различные мутации сплайсингосом ассоциированы с разными фенотипами и разным клиническим исходом. Соматические мутации SF3B1 исключительно выявляются у пациентов с РАКС без или с тромбоцитозом и сочетаются с хорошим клиническим исходом и малой наклонностью к трансформации в ОМЛ.

Мутации SRSF2 находят в основном у пациентов с мультилинейной дисплазией и/или с избытком бластов и сочетаются с выоким риском исхода в ОМЛ и с низкой выживаемостью. Эти мутации определяются в 20% случаев вторичного острого миелоидного лейкоза как следствие трансформации МПН и часто ассоциируются с мутациями ТЕТ2.

Наличие часто повторяющихся соматических мутаций во многих сплайсингосомальных генах предполагает, что нарушение сплайсинга РНК может обусловливать клональное доминирование миелоидных злокачественных заболеваний. Мутации сплайсингосом главным образом ограничены белками, участвующими в распознавании сплайсинга и функционировании U2 малой ядерной рибонуклеопротеидной единицы.

Это указывает на то, что прерывание распознавания сплайсинга может нарушать сплайсинг последовательно посредством влияния на использование экзона или активирование альтернативных сайтов сплайсинга. Неправильное функционирование сплайсингосом может способствовать появлению новых изоформ белка с изменённой функцией, индуцирующих эктопическую экспрессию изоформ белка, несвойственных для данной ткани или вызывает количественные изменения генной экспрессии посредством разрушения с участием нонсенс-мутаций.

В начальных исследованиях не было выявлено чётких примеров нарушений сплайсинга, ассоциированных с мутациями, что повышает вероятность того, что эти мутации могут нарушать неутверждённые функции сплайсингосом. В дополнение к опосредованному созреванию предшественника мРНК было показано, что сплайсинговые белки влияют на преобразования гистона посредством взаимодействия с белками группы Polycomb, активируют транскрипцию посредством прямого или непрямого влияния на элонгацию РНК-полимеразы, и координируют аспекты клеточного ответа на повреждение ДНК.

Соответствующая исключительность сплайсинговых мутаций указывает на то, что эти повреждения являются либо функционально излишними или, что более важно, прерывание облигатной или факультативной сплайсинговой активности не переносится клеткой.

Соматические мутации генов, кодирующих эпигенетическую регуляцию. Нарушение дифференцировки при МДС часто ассоциировано с соматическими мутациями в генах, которые контролируют метилирование ДНК (TET2, DNMT3A, IDH1/IDH2) или регулируют модификацию хроматина (ASXL1 и EZH2).

В 2009 г. была выявлена мутация гена ТЕТ2 в очень ранних предшественницах или гемопоэтических стволовых клетках, поскольку мутации были найдены в CD34+ и CD3+ Т-клетках. ТЕТ2 является ферментом, который превращает 5-метилцитозин в 5-гидроксиметилцитозин, и эта мутация ассоциирована с изменением каталитической активности в миелоидных новообразованиях.

Мутации ТЕТ2 определяются у 20-50% пациентов с МДС, чаще у пожилых женщин, обычно при наличии гематологической клональности без проявления гематологического фенотипа. Исследования выявили факт, что мутации ТЕТ2 ведут к повышению самовосстановления гемопоэтических стволовых клеток и к клональной миелоидной пролиферации, а также могут обусловливать ответ при применении гипометилирующих препаратов.

Эти мутации часто выявляются у пациентов с нормальным кариотипом, и поэтому являются четким маркером клональности. Имеет значение их ассоциация с укорочением выживаемости у пациентов промежуточной прогностической группы при ОМЛ.

Соматические мутации DNMT3A определяются у 10-15% пациентов с разными типами МДС, обычно ассоциированы с неблагоприятным клиническим исходом и более быстрым прогрессированием в ОМЛ у пациентов с РЦМД и РАИБ, но не у пациентов с РАКС, возможно потому, что сочетание с мутациями SF3B1 нивелирует негативное влияние мутации DNMT3A. В целом гиперметилирование любых генов тумор-супрессоров ассоциировано со снижением общей выживаемости и повышенным риском лейкозной трансформации. Мутации DNMT3А с потерей ее функции приводят к снижению метилирования ДНК и к гипометилированию в целом.

При МДС были выявлены мутации IDH1 и IDH2, причем наиболее часто были мутации IDH1-R132. Показано, что мутации IDH1 наблюдаются в группе МДС плохого прогноза и могут играть патогенетическую роль в эволюции заболевания. Мутации IDH1 и IDH2 часто сочетаются с мутациями ТЕТ2; представляет интерес тот факт, что 2-гидроксиглютарат, продуцируемый мутантным протеином IDH, интерферирует с превращением ТЕТ2 5-метилцитозина в 5-гидроксиметилцитозин.

Таким образом, мутации IDH1/IDH2 перекрещиваются с гиперметилированием в клетках с мутантным геном ТЕТ2 и экспрессия мутантных IDH1/IDH2 или деплеция ТЕТ2 нарушает гемопоэтическую дифференцировку и повышает экспрессию маркеров стволовых и прогениторных клеток, что является частым механизмом лейкозогенеза. Повторяющиеся мутации генов IDH1/IDH2 найдены у пациентов с ОМЛ и МДС. Если при ОМЛ сочетание мутации NPM1 и мутации IDH1 или IDH2 ассоциированы с хорошим клиническим исходом, то при МДС мутации IDH1 ассоциированы с короткой безрецидивной выживаемостью.

Механизм ремоделирования хроматина является комплексным и динамичным, включая взаимодействие между факторами транскрипции, некодирующими РНК, ДНК и гистон модифицирующими ферментами.

Ремоделирование хроматина производится двумя путями:

1. Посттрансляционная модификация частей гистоновых протеинов с изменением физической структуры хроматина. Эта модификация может уплотнять ДНК вокруг гистонов, при этом хроматин переходит в закрытую форму и транскрипция репрессируется (деацетилирование Н3К27, Н3К9, Н3/Н4), или открывает хроматин для транскриционной активности (ацетилирование Н3К4, Н3К3б, Н3/Н4).

2. Метилирование ДНК с превращением цитозина в 5-метилцитозин обычно в островках CpG посредством ДНКметилтрансфераз (DNMT). Метилированные островки CpG действуют как промоторы, снижая транскрипционную активность.

При миелодиспластических синдромах и вторичном ОМЛ аберрантное метилирование ДНК вовлекает специфические регионы хромосом и множество генов. Частота специфических мутаций вариирует в различных исследованиях и зависит от подгруппы МДС.

При МДС мутируют два гена, вовлеченные в модификацию хроматина и регуляцию: ASXL1, который взаимодействует с репрессирующим комплексом 1 и 2 поликомб-группы (PRC1 и PRC2) и EZH2, взаимодействующий с PRC2. Мутации ASXL1 вызывают усиление миелоидной трансформации вследствие потери обусловленной PRC2 репрессии гена и найдены в различных миелоидных новообразованиях, включая МДС. ASXL1 может действовать как комплекс репрессии или активации, и ассоциирован с комплексом деубиквитиназы гистона Н2А.

Мутации ASXL1 часты не только при миелодиспластических синдромах, но также при ХММЛ и первичном миелофиброзе и в целом ассоциированы с плохим клиническим исходом во всех миелоидных новообразованиях; их наличие является отрицательным прогностическим фактором.

В отличие от благоприятного прогноза, ассоциированного с изолированной del(5q), пациенты с del(7q) или моносомией 7 имеют неблагоприятный прогноз, хотя у них хороший эффект оказывают деметилирующие препараты. Чаще всего мутации (делеции) выявляются в области гена EZH2 при миелодиспластических синдромах, МДС/МПН или МПН и являются независимым прогностическим признаком.

В целом EZH2 функционирует как метилтрансфераза гистона Н3К27 и ассоциируется с репрессией транскрипции. Физически EZH2 взаимодействует с тремя типами DNMT и его мутации ведут к снижению триметилирования Н3К27 (и, возможно, метилирования ДНК) и к активации комплекса патогенных генов.

Мутации EZH2 достоверно ассоциированы с короткой общей выживаемостью в группе МДС низкого риска. Деацетилирование гистонов приводит к снижению транскрипционной активности. Поэтому некоторые из этих пациентов отвечают на эпигенетическую терапию, включающую гипометилирующие препараты (5-азацитидин и децитабин) и ингибиторы HDAC.

Ниже представлены наиболее частые мутации ведущих генов при миелодиспластических синдромах (табл. 34).

Таблица 34. Частота мутаций ведущих генов при миелодиспластических синдромах

Е.В. Зуховицкая, А.Т. Фиясь

Опубликовал Константин Моканов

Источник: medbe.ru

Общие сведения

Впервые хроническая анемия, которая сочетается с дисплазией и гиперплазией наиболее интенсивно делящейся популяции клеток костного мозга (эритроидный росток), была описана в 1907 году под названием «псевдоапластическая анемия». Более поздние публикации описывали случаи анемии в сочетании с анизоцитозом (присутствие в крови форменных элементов, которые по размерам не соответствуют норме), гиперплазией эритроидного ростка и дисплазией эритроцитов, лейкоцитов и тромбоцитов.

Анализируя подобные явления, W. H. Barker и С. P. Rhoads в 1938 г. применили термин «рефрактерная анемия».

В 1949 г. J. L. Hamilton-Peterson опубликовал статью, в которой описал больных, страдающих перешедшими в острый миелоидный лейкоз хроническими гематологическими заболеваниями, сочетающимися с анемией. Аналогичные наблюдения были опубликованы в 1953 г. М. Block и соавторами. Выявленные нарушения получили название «предлейкемия». Данное название до сих пор встречается в обиходе.

В 1956 г. появилось принадлежащее S. E. Bjorkman описание развития острого лейкоза у больных хронической рефрактерной анемией, в костном мозге которых присутствовали кольцевые сидеробласты.

Обзор, обобщающий накопившиеся данные по результатам наблюдений за 143 больными с предлейкемией, опубликовали в 1973 г. М. I. Saarni и J. W. Linman. Исследователи исключили из анализа синдром Дауна, иммунодефицитные состояния и случаи, при которых наблюдалось воздействие ионизирующего излучения. Обзор включал описание характерных качественных и количественных изменений крови и костного мозга наблюдаемых пациентов, признаки заболевания и причины смерти. На основании полученных данных исследователи предположили наличие у пациентов самостоятельного заболевания, которое предшествует развитию острого миелоидного лейкоза.

В 1976 г. международная группа исследователей (ФАБ-группа) выделила в отдельную группу дисмиелопоэтические синдромы, к которым отнесла рефрактерную анемию с избытком бластов и хронический миеломоноцитарный лейкоз.

Термин «миелодиспластический синдром» ФАБ-группа предложила в 1982 г. В том же году была создана классификация МДС, которая используется и сейчас (включает уточнения ВОЗ 2001 г.).

В 1992 г. миелодиспластические синдромы включили в МКБ-10 (международную классификацию болезней) как самостоятельную нозологическую единицу.

Распространенность миелодиспластических синдромов составляет в общем 3-5 случаев на 100 000 населения. В большинстве случаев (80%) больные – люди старше 60 лет. У мужчин заболевание наблюдается чаще, чем у женщин, но разница в количестве больных незначительна.

Миелодиспластический синдром у детей – редкое заболевание, составляющее 4% от всех случаев выявленных злокачественных гематологических заболеваний. Частота распространения составляет 1,8 случаев на 1000000 детей от 0 до 14 лет.

Частота миелодиспластических синдромов повышена у людей с некоторыми генетическими аномалиями (синдром Дауна, анемия Фанкони и др.).

Формы

Поскольку миелодиспластический синдром может возникать без видимых причин (спонтанно) или развиваться в результате использования химиопрепаратов и облучения, выделяют первичный и вторичный МДС.

Согласно франко-американо-британской классификации (ФАБ) выделяют:

• Рефрактерную анемию (рефрактерная — не поддающаяся лечению витаминами и препаратами железа). Аномалии при данном виде заболевания (РА) в основном затрагивают предшественников эритроцитов, а миелобласты в костном мозге составляют менее 5%.
• Рефрактерную анемию с кольцевыми сидеробластами (незрелыми ядросодержащими клетками костного мозга, которые являются предшественниками эритроцитов). Миелобласты в костном мозге при РАКС не превышают 5%, но около 15% предшественников эритроцитов являются кольцевыми сидеробластами — аномальными клетками, которые содержат кольцеобразные «отложения» железа, препятствующие эффективному транспорту кислорода.
• Рефрактерную анемию с избытком бластов. При РАИБ количество миелобластов в костном мозге составляет от 5 до 20%.
• Рефрактерную анемию с избытком бластов, которые находятся в стадии трансформации. При РАИБ-T количество миелобластов составляет от 21 до 30%.
• Хронический миеломоноцитарный лейкоз (ХММЛ).

РАИБ-T согласно классификации ВОЗ является острым миелоидным лейкозом, а ХММЛ — миелодиспластическим-миелопролиферативным заболеванием.

Согласно классификации ВОЗ, выделяют:

• рефрактерную анемию;
• рефрактерную анемию с кольцевыми сидеробластами;
• рефрактерную цитопению с многоростковой дисплазией (РЦМД), при которой содержание бластов не превышает 5%, кольцевых сидеробластов меньше 15 %, но выявляется дисплазия больше чем у 10 % клеток 2 или 3 ростков;
• рефрактерную цитопению с мультилинейной дисплазией и кольцевыми сидеробластами, при которой кольцевых сидеробластов больше, чем 15%;
• рефрактерную анемию с избытком бластов РАИБ-I (при количестве бластов от 5 до 9%);
• рефрактерную анемию с избытком бластов РАИБ-II (при количестве бластов от 10 до 19%);
• синдром 5q-, при котором наблюдается изолированная делеция 5q31 и выявляется либо увеличение количества мегакариоцитов с гипосегментированными ядрами, либо их количество не отклоняется от нормы;
• МДС неклассифицированный, при котором отсутствуют палочки Ауэра, в мегакариоцитарном или нейтрофильном ростках выявляется унилинейная дисплазия, а бласты не превышают 5 %.

Причины развития

Точная причина возникновения миелодиспластического синдрома в настоящее время не установлена, но известны факторы, оказывающие влияние на развитие заболевания.

Миелодиспластический синдром идиопатического типа (первичная форма) развивается в 80-90 % случаев. К факторам, провоцирующим его развитие, относят:

• воздействие радиации;
• контакт с пестицидами, органическими растворителями и бензином (воздействие токсинов);
• курение;
• наличие врожденных и наследственных заболеваний (нейрофиброматоз, синдром Дауна, анемия Фанкони);
• прием лекарственных препаратов, которые подавляют иммунитет;
• пожилой возраст.

В 10-20 % случаев миелодиспластический синдром носит вторичный характер. Заболевание развивается под воздействием химиотерапии при лечении других новообразований. Препаратами, которые способны повреждать геном и вызывать последующее развитие МДС, являются:

• алкилирующие агенты (циклофосфан), которые в результате относительной избирательности в отношении опухолевых клеток проникают также в здоровые клетки различных тканей и органов, подавляя их деление;
• ингибиторы топоизомеразы, катализирующие спирализацию и деспирализацию ДНК и оказывающие противоопухолевое действие (топотекан, иринотекан и др.);
• антрациклины, которые являются противоопухолевыми антибиотиками (доксорубицин и др.);
• подофиллотоксины, которые являются противоопухолевыми препаратами растительного происхождения (этопозид).

Вторичный миелодиспластический синдром может также развиться в результате радиотерапии и контакта с токсическими веществами.

Патогенез

Основой патогенеза МДС является происходящая под воздействием повреждающих факторов мутация полипотентной стволовой клетки крови. Благодаря возникшим генетическим аномалиям и феномену гиперметилирования ДНК потомки мутировавшей клетки, обладающие биологическим преимуществом, колонизируют костный мозг путем вытеснения нормальных гемопоэтических клеток (самых ранних предшественников клеток крови).

К особенностям мутации стволовых клеток при миелодиспластическом синдроме относится частичное сохранение потомками мутировавшей клетки способности созревать до зрелых клеток крови. При этом процесс созревания недостаточно эффективен, поэтому в периферической крови количество зрелых клеток уменьшается. Наблюдается также снижение функциональной активности таких клеток.

Гиперклеточность костного мозга в сочетании с периферической цитопенией связана с ускоренным апоптозом (программируемой клеточной гибелью) аномально пролиферирующих (делящихся) клеток костного мозга.

Исследователи отмечают влияние стромального микроокружения (неоформленной соединительной ткани) на развитие патологических копий гемопоэтических клеток, но механизмы вовлечения в патологический процесс стромальной ткани пока недостаточно изучены.

Неэффективный характер процесса кроветворения (гемопоэза) выражается в изменении морфологических признаков гемопоэтических клеток и изменении их архитектоники (клетки меняют расположение внутри костномозговой полости).

Неопластические клетки, образовавшиеся в результате мутации, могут мутировать вторично. В ряде случаев вследствие вторичных мутаций в костном мозге развиваются клоны гемопоэтических клеток, в большей степени потерявшие способность к созреванию, чем при первичной мутации. При этом в костном мозге увеличивается количество бластов (незрелых клеток).

Когда количество бластов превышает 30%, миелодиспластический синдром трансформируется в острый лейкоз. В данной ситуации острый лейкоз является закономерным продолжением течения имеющегося заболевания, а не развитием нового заболевания (аналогично бластному кризу при хроническом миелолейкозе).

Таким образом в результате патологических процессов зрелые клетки крови отличаются опухолевым происхождением, их количество снижено, а функции ослаблены.

Симптомы

Миелодиспластический синдром отличается отсутствием типичной именно для данного заболевания клинической картины. Основные симптомы МДС возникают как последствие дефицита клеток крови одного или нескольких различных видов. К данным симптомам относят:

• Анемию, при которой концентрация гемоглобина в крови меньше 110 г/л, а количество эритроцитов уменьшено.
• Нейтропению, при которой снижается уровень нейтрофилов на 1 мкл крови. У больных повышается восприимчивость к инфекциям, разнообразным бактериям и грибкам в результате снижения иммунитета.
• Тромбоцитопению, для которой характерно снижение количества тромбоцитов ниже 100,000 на 1 мкл крови. Способствует развитию повышенной кровоточивости и проблемам с остановкой кровотечений.

Мужчины переносят анемию хуже, чем женщины.

Анемия у больных проявляется:

• слабостью и постоянным чувством усталости;
• бледностью;
• снижением работоспособности;
• проблемами с концентрацией внимания.

При нарастании анемии больные страдают от:

• учащенного сердцебиения;
• затруднения дыхания;
• сонливости;
• головокружения (вплоть до развития обмороков).

У пожилых пациентов может развиться одышка, стенокардия, нарушения ритма сердца.

При имеющихся поражениях сосудов нижних конечностей боли в ногах возникают даже при ходьбе на небольшие расстояния.

Снижение количества тромбоцитов сопровождается:

• появлением обширных кровоподтеков даже при незначительных ударах;
• носовыми кровотечениями;
• кровоточивостью десен;
• более обильными менструальными кровотечениями у женщин.

При низком количестве лейкоцитов в крови в результате снижения сопротивляемости организма инфекциям миелодиспластический синдром у больных часто сопровождают рецидивирующие:

• кожные инфекции;
• заболевания лор-органов;
• бронхо-легочные инфекции;
• инфекции мочевыводящих путей;
• стоматиты и др.

Диагностика

В большинстве случаев поводом для медицинского осмотра являются жалобы пациента на симптомы, которые связаны с анемией. Диагностика миелодиспластического синдрома включает:

• Изучение анамнеза. Врач должен обратить внимание на наличие семейных форм МДС и других онкологических заболеваний, уточнить длительность имеющегося заболевания и клинико-лабораторные данные начала заболевания (часто дебют заболевания сопровождается одно- или двухлинейной цитопенией, не поддающейся лечению при помощи витаминотерапии и препаратов железа).
• Физикальное обследование, позволяющее с большой долей вероятности выявить характерные для острого лейкоза и других онкологических заболеваний изменения и исключить наличие наследственных форм апластической анемии. Также по степени выраженности геморрагического и анемического синдромов и наличию симптомов интоксикации определяется тяжесть состояния больного.
• Лабораторную диагностику, в процессе которой делается общий клинический анализ крови, морфологическое исследование костного мозга, цитохимическое, цитогенетическое и молекулярногенетическое исследование.

Во время проведения клинического анализа крови:

• определяют уровень гемоглобина;
• проводят вручную подсчет лейкоцитарной формулы;
• выявляют количество эритроцитов, лейкоцитов, тромбоцитов, и определяют их морфологические характеристики (размер, форма);
• определяют уровень ретикулоцитов (молодых эритроцитов, которые присутствуют в небольшом количестве в периферической крови).

Чтобы исключить наиболее распространенные виды анемии, проводят биохимический анализ крови, при котором исследуют уровень:

• ЛДГ (лактатдегидрогеназы) и АСТ (аспартатаминотрансферазы), АЛТ (аланинаминотрансферазы), которые повышаются при гемолитической анемии;
• щелочной фосфатазы, повышающийся при заболеваниях костной ткани и снижающийся при анемии;
• мочевины (повышен при лейкозе и др.), креатина и глюкозы;
• витамина В12 (пернициозная анемия);
• K+, Na+, Ca+, фолиевой кислоты, эритропоэтина.

Миелодиспластический синдром диагностируется на основании пункции костного мозга, которая берется в области передних и задних остей подвздошной кости (4 точки). Из аспирата, взятого в одной точке, изготавливают по 10 мазков. По три мазка из каждой точки окрашивают азур-эозином (по Романовскому-Гимзе).

Анализ миелограммы основан на оценке:

• Клеточности костного мозга (нормоклеточность, гипоклеточность, гиперклеточность).
• Соотношения основных ростков кроветворения ( гранулоцитарный, эритроидный, мегакариоцитарный). Может выявиться как нормальный уровень, так и сужение или расширение данного соотношения.
• Клеточного состава, уровня бластных клеток, их морфологической характеристики и принадлежности к определенной клеточной линии.
• Относительного процентного содержания промоноцитов и моноцитов.
• Наличия и относительного процентного содержания кольцевидных сидеробластов (клетки эритроидного ряда).
• Наличия изменения (качественного или количественного) клеточного состава клеток-предшественников (диспоэз), морфологических характеристик этого изменения и степени вовлеченности в патологический процесс ростков кроветворения.

Также в обязательном порядке проводят трепанобиопсию костного мозга, которая выполняется одновременно с пункциями костного мозга под общей анестезией (биоптат берется из верхнего гребня подвздошной кости и помещается в 4% раствор формалина).

Полученный биоптат позволяет:

• более точно определить клеточность;
• выявить ретикулиновые волокна;
• обнаружить наличие атипичного скопления миелоидных предшественников;
• установить точное соотношение ростков кроветворения;
• обнаружить бластные клетки;
• определить степень выраженности диспоэза.

Также в рамках цитогенетического исследования изучаются хромосомные аномалии клеток костного мозга. Выявленные хромосомные нарушения подтверждают наличие патологического клона и подтверждают наличие у пациента МДС.

Лечение

Лечение миелодиспластического синдрома направлено на снижение клинических проявлений заболевания, восстановление нормальных показателей периферической крови и отсрочку трансформации заболевания в острый лейкоз.

Методы лечения подбираются с учетом типа МДС, возраста пациента, наличия сопутствующей патологии и прогностических факторов. В зависимости от данных факторов могут использоваться потенциально излечивающие методы или поддерживающая терапия.

Основой лечения МДС является поддерживающая терапия, включающая:

• Применение гемопоэтических ростовых факторов, которые при воздействии на костный мозг усиливают продукцию ростков кроветворения. В последнее время распространено использование эритропоэтинов (дарбепоэтин, α и β эпоэтины), которые оказывают стимулирующее воздействие на выработку эритроцитов, гранулоцитарных и гранулоцитарно-макрофагальных колониестимулирующих факторов (молграмостим, филграстим), которые стимулируют выработку гранулоцитов, и агонистов тромбопоэтиновых рецепторов (элтромбопаг, ромиплостим), стимулирующих выработку тромбоцитов. Хотя лечению ростовыми факторами желательно отдавать предпочтение из-за отсутствия риска перегрузки железом, на такую терапию отвечает только 20-30% больных.
• Лечение интеркуррентных (вторичных, присоединившихся) инфекций. Применяется антибактериальная или противогрибковая терапия и др.
• Заместительную терапию компонентами крови, которая уменьшает симптомы анемии. Наиболее значима для пациентов, риск развития ОМЛ у которых незначителен. Частоту переливаний определяют по состоянию больного (от еженедельных переливаний эритроцитарной массы до одного переливания раз в год). Тромбоцитарную массу переливают редко (при наличии опасных для жизни кровотечений или крайне низком количестве тромбоцитов). В результате данной терапии у больных повышается уровень гемоглобина и качество жизни, но существует риск инфекционных осложнений, проблем с иммунной системой и переизбытка железа в организме пациента.

Поскольку накопление в организме избыточного железа может вызвать повреждение органов, необходим лабораторный контроль (ферритин сыворотки), а также применение препаратов, которые связывают и выводят железо из организма (дефероксамин и деферасирокс).

Миелодиспластический синдром у молодых пациентов с высоким риском трансформации МДС в острый лейкоз лечится при помощи интенсивной химиотерапии, позволяющей по максимуму уничтожить патологический клон клеток и добиться длительной ремиссии.

Излечить МДС полностью можно при помощи трансплантации донорских гемопоэтических стволовых клеток. Исход данного метода зависит от HLA-совместимости (совместимости донора и пациента). Существует также риск ранних и поздних осложнений. В настоящее время ведутся исследования методов трансплантации с режимами кондиционирования пониженной интенсивности.

Пациентам, не достигшим 55-летнего возраста и отличающихся высоким или промежуточным 2 риском (шкала IPSS) при невозможности трансплантации стволовых клеток назначают химиотерапию, аналогичную таковой при остром лейкозе. Отрицательной стороной химиотерапии являются:

• побочные эффекты (стоматит, выпадение волос и др.);
• возможный рецидив;
• неблагоприятное воздействие и на здоровые клетки.

При достижении ремиссии восстановление нормальных клеток крови происходит в течение нескольких недель.

Для лечения МДС также применяются иммуносупрессоры:

• антитимоцитарный глобулин (АТГ) и антилимфоцитарный глобулин (АЛГ), применяющиеся для лечения молодых пациентов с непродолжительной по времени трансфузией эритроцитов и наличием антигена HLA-DR15;
• циклоспорин А, наиболее эффективный для лечения пациентов с наличием менее 5% бластных клеток, нормальным кариотипом, гипоклеточным костным мозгом и скоплением лимфоидных клеток в трепанобиоптате.

Поскольку при изучении патогенеза МДС выявлено гиперметилирование промоторной области некоторых генов-онкосупрессоров, для лечения используются также гипометилирующие агенты, вызывающие экспрессию ранее «выключенных» генов.

Пациентам с МДС высокого и промежуточного риска, которым не рекомендуется интенсивная химиотерапия или трансплантация стволовых клеток, для продления жизни назначается инъекционный препарат азацитидин (Вайдаза). Для улучшения качества жизни таких больных могут назначаться низкие дозы цитарабина, но он менее эффективен по сравнению с азацитидином.

Комитетом FDA одобрено применение:

• децитабина (Дакогена) для лечения всех подтипов МДС;
• леналидомида для лечения пациентов с низким или промежуточным -1 риском (в том числе с del(5q)).

Источник: liqmed.ru

Что такое миелодиспластический синдром?

Миелодиспластический синдром или МДС – группа заболеваний онкологического типа, которые характеризуются нарушением воспроизведения нескольких или одного вида клеток крови. При патологии стволовые клетки не могут  правильно развиваться и делиться, они превращаются в онкологические структуры или формируют бласт незрелых клеток. Нормально функционировать в человеческом организме способны только зрелые клетки, количество которых при МДС уменьшается.  Такое состояние в медицине называют цитопенией.

По типу кровяных клеток, цитопению подразделяют на 3 вида:

1. Анемия – при недостатке гемоглобина в крови.
2. Нейтропения – при дефиците лейкоцитов в организме.
3. Тромбоцитопения – при нехватке тромбоцитов.

Чем опасен миелодиспластический синдром?

Из-за недостаточного количества клеток крови у пациентов развивается анемия, сердечная недостаточность, увеличивается риск заражения инфекционными возбудителями. МСД, связанный с анемией, становится причиной быстрой утомляемости и головокружений у больного. Этот вид патологии считается наиболее легким, среди всех имеющихся типов.

Недостаток лейкоцитов в крови сказывается на работе иммунной системы – человек становится уязвимым перед инфекционными заболеваниями. Нарушение функционирования защитных сил организма приводит к различным осложнениям – от стоматита до пневмонии.

При тромбоцитопении нарушается сворачиваемость крови, в результате чего любые травмы и порезы могут привести к обильной кровопотере. Серьезные травмы при патологии становятся причиной летального исхода.

 Миелодиспластический синдром и онкология

Миелодиспластический синдром и рак крови взаимосвязаны. МДС в запущенных стадиях может привести к онкологии. Но синдром не обязательно перерастает в рак. При легких типах заболевания, например, при рефракторной анемии, не возникает перерождения незрелых клеток в злокачественные.

Вторичные формы МСД встречаются среди больных раком. Причиной этому служат препараты, применяемые во время химиотерапии. В данном случае заболевание протекает в острой форме и трудно поддается медикаментозной терапии.

Как часто встречается МДС?

По причинам возникновения МДС подразделяют на первичный и вторичный тип. Идиопатический тип патологии диагностируется в большинстве случаев (80-90%) у пациентов старше 60 лет. Вторичный тип встречается в 10% случаев и может быть диагностирован в любом возрасте.

В последнее время заболевание все чаще встречается у пациентов трудоспособного возраста. Считается, что причиной «омоложения» МДС является неблагоприятная экологическая обстановка.

Причины и группы риска

Точные причины проблемы не изучены. К факторам, способствующим развитию заболевания, относят:

• наследственные генные мутации – синдром Дауна, нейрофиброматоз;
• вдыхание вредных веществ – бензола, алкила;
• прием медикаментов, угнетающих работу иммунной системы;
• ионизирующее облучение.

В группе риска по заболеванию находятся онкобольные и лица мужского пола, старше 60 лет.

Классификации и виды

Существует несколько классификаций заболевания согласно ВОЗ:

Рефракторная анемия:

В крови обнаруживается дефицит эритроцитов, при этом количество лейкоцитов и тромбоцитов остается в норме.

Рефракторная анемия с незрелыми ядросодержащими клетками костного мозга (с кольцевыми сидеробластами):

В анализах обнаруживается недостаток эритроцитов, с повышенным содержанием железа в клетках. Количество тромбоцитов и лейкоцитов в норме.

Рефракторная анемия с избыточным количеством бластов, находящихся на этапе трансформации:

Низкое количество эритроцитов к крови. Отмечается отклонение числа тромбоцитов и лейкоцитов от нормальных значений. В косном мозге наблюдается от 5-19% бластов.

Рефракторная цитопения с мультилинейной дисплазией:

Происходит снижение минимум двух ростков крови. В костном мозге выявляется до 5% бластов, в периферической крови – до 1%. Заболевание способно трансформироваться в лейкемию.

МДС с изолированным хромосомным отклонением:

В крови пациента недостаточно эритроцитов. В костном мозге определяется до 5% бластов, в анализах крови –  до 1%. В хромосомах обнаруживаются специфические изменения.

Неклассифицируемый МДС:

В крови занижено количество тромбоцитов, эритроцитов или лейкоцитов. Количество бластов в крови и костном мозге в пределах нормы.

Первые признаки

Первые симптомы патологии  – общая слабость и одышка. Иногда симптомы МДС никак не проявляют себя на начальных стадиях. Синдром выявляется случайно во время исследования крови в лаборатории. Первые признаки заболевания схожи по  симптомам с патологиями печени и аутоиммунными нарушениями. К ним относится:

• бледность кожных покровов;
• возникновение синяков даже при незначительных травмах;
• образование точечных подкожных кровоизлияний;
• частые ОРВИ.

Зрелые симптомы

По мере прогрессирования болезни проявляются и другие признаки:

• быстрая утомляемость даже при легких физических нагрузках;
• ухудшение аппетита;
• потеря веса;
• подъем температуры до 40 градусов;
• трудности с дыханием при отсутствии астматических проявлений;
• обширные подкожные кровоподтеки;
• снижение гемоглобина в крови;
• болевые ощущения в костях и суставах;
• гепатомегалия.

Что входит в диагностику?

Основные исследования для подтверждения заболевания – анализ крови на биохимию, цитогенетический и иммуногистохимический анализы клеток костного мозга. Кроме этого, при подозрении на МДС пациентам назначают следующие виды обследований:

• УЗИ;
• КТ;
• МРТ.

Инструментальные методы диагностики позволяют оценить состояние других органов и систем. Перед постановкой диагноза в обязательном порядке проводится дифференциация, для того, чтобы исключить:

• острый лейкоз;
• злокачественные лимфомы;
• отравление организма ядовитыми веществами;
• миелодепрессивный синдром;
• проблемы с белковым обменом;
• патологии печени.

Как лечат сегодня?

Самый эффективный метод в борьбе с патологией – трансплантация костного мозга. Способ терапии имеет множество недостатков: высокую стоимость, вероятность отторжения трансплантата, необходимость дополнительной подготовки пациента к операции. Для осуществления процедуры трудно найти подходящего донора.

Перед трансплантацией стволовых клеток пациент должен пройти курс химиотерапии, который не всегда дает положительные результаты. Среди побочных эффектов процедуры отмечают: повреждение внутренних органов (особенно печени), выпадение волос. Для проведения химиотерапии чаще всего используется “Цитарабин” или “Децитабин”. Лекарства назначаются в высокой или низкой дозировке. Все зависит от возраста пациента, степени тяжести заболевания и общего состояния здоровья. Пожилые люди тяжело переносят данный вид лечения, поэтому химиотерапию им назначают только в крайних случаях.

Современный метод борьбы с МДС – трансплантация стволовых клеток. Побочные эффекты от процедуры такие же, как и при пересадке костного мозга. Данный способ позволяет предотвратить развитие острой лейкемии.

Немалую роль в борьбе с МДС играет переливание крови или сопроводительная терапия. Благодаря устраняется симптоматическая картина заболевания. Кровь вводится в организм больного в виде тромбоконцентрата или эритроцитарной массы. Сопроводительная терапия проводится в течение короткого промежутка времени, поскольку избыток железа в организме может дать побочные эффекты. Переливание крови нередко совмещают с медикаментозным лечением. К препаратам, стимулирующим выработку клеток крови, относят:

• “Нейпоген”;
• “Лейкин”;
• “Эритропоэтин”.

Также, при МДС назначаются лекарства для коррекции иммунитета, например, “Леналидомид”. С целью предупреждения лейкемии пациенту внутривенно вводят “Азацитидин”.

Источник: orake.info