Синдром лейдена


     Врожденные (генетические) тромбофилии связаны с нарушением структуры генов определенных белков, которые принадлежат к системе свертывания крови. 

     Чтобы перейти к обсуждению врожденных тромбофилий, необходимо определить некоторые генетические понятия. 

     Ген — участок молекулы ДНК, в котором закодирована информация о биосинтезе одной полипептидной (белковой) цепи с определенной аминокислотной последовательностью. Ген является единицей наследственного материала, он обеспечивает формирование какого-либо признака организма и его передачу в ряду поколений. Гены контролируют все клеточные процессы на молекулярном уровне, обеспечивая биосинтез белков, в первую очередь ферментов. 

     Аллель (аллельный вариант) — одна из возможных форм одного и того же гена. Аллели расположены в одинаковых участках (локусах) гомологичных (парных) хромосом; определяют варианты развития одного и того же признака, контролируемого данным геном. 


     Генетический полиморфизм (полиморфный вариант, однонуклеотидный вариант, SNP) — представляет собой замену одного из нуклеотидов — A, C, T, G — на другой в последовательности ДНК. 

     Гомозигота (гомозиготный вариант) — вариант, когда два гена, определяющие какой-либо конкретный признак, одинаковы, т. е. пара аллелей — отцовский и материнский — идентичны. 

     Гетерозигота (гетерозиготный вариант) — вариант, когда два гена, определяющие какой-либо определенный признак, различны, т. е. пара аллелей — отцовский и материнский — не одинаковы. 

     «Дикий тип» — фенотип или совокупность фенотипов, присущие большинству особей природных популяций данного вида. 

     Итак, аллели или аллельные варианты — это различные по структуре участки одного и того же гена, расположенные в гомологичных хромосомах и определяющие альтернативные варианты проявления того или иного признака. Если аллели различны по своей структуре, то говорят о гетерозиготе, если одинаковы — это гомозиготный вариант. Различия в нуклеотидной последовательности аллельных вариантов могут быть обусловлены различными механизмами. Для изменений в генах системы гемостаза характерно появление точечных однонуклеотидных замен, или полиморфизмов, в кодирующих последовательностях генов, что обусловливает изменения в структуре РНК и, следовательно, в структуре компонента системы гемостаза из-за замены той или иной аминокислоты на другую.


менение первичной структуры протеина может приводить к изменению его функции и функциональной активности либо оставаться незамеченным, чем объясняется неодинаковая роль однонуклеотидных замен в различных участках ДНК одного гена. Несмотря на то что некоторые генетические изменения, характерные для врожденных тромбофилий, уже описаны, в настоящее время очень интенсивно ведется поиск новых кандидатных однонуклеотидных замен, которые могли бы объяснить наличие тромбоэмболических осложнений при отсутствии известных маркеров. Молекулярнобиологически изменения в ДНК, как правило, являются миссенс-мутациями (замена аминокислоты вследствие замены нуклеотида) и значительно реже — нонсенс-мутациями (однонуклеотидная замена образует стоп-кодон и нарушается синтез фермента). В случае если происходит изменение функциональной активности компонента системы гемостаза, возможны два исхода — снижение функции вплоть до ее потери или усиление действия в точке приложения, loss-of-function и gain-of-function соответственно. При этом, очевидно, происходит дисбаланс в системе гемостаза, клинико-лабораторная манифестация которого зависит от степени его компенсации. По типу gain-of-function происходят изменения функции FV и протромбина, loss-of-function наблюдается при картине дефицита фактора гемостаза — примером являются тромбофилии, связанные с дефицитом естественных антикоагулянтов. 


     Врожденные тромбофилии условно можно разделить на несколько групп: 

     1-я группа — дефицит физиологических антикоагулянтов, в том числе дефицит антитромбина III, протеина С и протеина S; 

     2-я группа — повышение уровня или активности факторов плазменного гемостаза — резистентность к активированному протеину С (мутация Лейден), мутация в гене протромбина, повышение уровня VIII, IX, XI факторов свертывания крови; 

     3-я группа — патология системы фибринолиза; 

     4-я группа — гипергомоцистеинемия. 

     1. Гены тромбоцитарного гемостаза: 

     Тромбоцитарный гликопротеин 1α (интегрин-альфа-2) 

     Gp-1α 807 C → T — определяет структуру одного из рецепторов тромбоцитов (интегрина), благодаря которому тромбоциты фиксируются к поврежденной стенке сосуда. При замене нуклеотида C на нуклеотид Т происходит повышение активности кодируемых геном рецепторов и, соответственно, увеличение скорости фиксации тромбоцитов к сосудистой стенке, что может приводит к повышению риска развития различных сердечно-сосудистых заболеваний. 


     Тромбоцитарный гликопротеин IIIα, интегрин β 

     GpIIIα 1565 Т → C (Leu33Pro) — ген рецептора тромбоцитов для фибриногена и фактора Виллебранда. Ген определяет агрегационную активность тромбоцитов, при наличии полиморфизмов по редкому аллелю, способность к агрегации у тромбоцитов резко увеличивается, что приводит к повышению риска развития сердечно-сосудистой патологии (инфаркты, инсульты, ранняя форма ИБС). 

     Тромбоцитарный гликопротеин 1β 

     2. Гены коагуляционного гемостаза: 

     Фибриноген-β-пептид 

     FGB-455G → A — детерминирует активность фибриногена благодаря кодированию аминокислотной последовательности β-цепи фибриногена. Носительство редкого аллеля А сопровождается повышенной экспрессией гена, что приводит к повышению уровня содержания фибриногена в плазме крови и повышает риск развития сердечно-сосудистых заболеваний. 

     VII коагуляционный фактор 

     FVII 10 976 G → A (Arg353Gln) — VII фактор, активирует FIX и FX, инициируя каскад коагуляции. Наличие гетерозиготного или гомозиготного полиморфизма по редкому аллелю в гене FVII является протективным фактором по риску развития сердечно-сосудистых заболеваний, тромбозов и тромбоэмболий, так как сопровождается снижением концентрации FVII в плазме крови на треть от исходного, и активности прокоагулянтных реакций. 


     VIII коагуляционный фактор 

     FVIII 10 976 G → A (Asp1241Glu) — VIII антигемофильный фактор. В активном состоянии является кофактором FIXa, который в свою очередь воздействует на FX, активируя последний. Полиморфизм по редкому аллелю приводит к снижению активности FVIII, что является протективным фактором относительно риска развития сердечно-сосудистых заболеваний. Однако при сочетании указанного полиморфизма с мутацией в Х-хромосоме, определяющей развитие гемофилии А, отмечается более тяжелое течение заболевания. 

     FXII коагуляционный фактор 

     3. Гены системы фибринолиза 

     PLAT тканевой активатор плазминогена 

     PLAT-7351 C → T — является детерминирующим геном тканевого активатора плазминогена, основной функцией которого является трансформация плазминогена в плазмин. При наличии полиморфного варианта по редкому аллелю в указанном гене происходит значительное снижение выработки PLAT, что сопровождается снижением активности системы фибринолиза, повышением риска инсультов, инфарктов и венозных тромбоэмболических осложнений. 

     PAI-1 ингибитор активатора плазминогена 

     4. Гены фолатного цикла


     Фолатный цикл — цепь биохимических реакций, в результате которых происходит превращение аминокислоты гомоцистеина в аминокислоту метионин. При снижении уровня ферментов, в том числе и вследствие генетических факторов, являющихся основой биохимических превращений, происходит увеличение концентрации гомоцистеина в плазме крови, что приводит к гиперпродукции гомоцистина, смеси дисульфидов и тиолактона гомоцистеина. Данные соединения способствуют повреждению эндотелия, обнажению субэндотелиального матрикса и гладкомышечных клеток. Кроме того, избыток гомоцистеина способствует активации XII и V факторов, а также экспрессии тканевого фактора; при этом нарушается высвобождение естественных ингибиторов коагуляции и антиагрегантов — протеина С, ингибитора внешнего пути свертывания крови; снижается гликозаминогликанзависимая активация антитромбина III, подавляется активность тромбомодулина. Наряду с этим наблюдается повышенная агрегация тромбоцитов вследствие снижения синтеза эндотелием оксида азота, а также усиленного высвобождения поврежденными эндотелиоцитами фактора Виллебранда. Снижение синтеза эндотелиальной оксида азота обусловлено уменьшением экспрессии синтазы азота за счет действия продуктов перекисного окисления липидов (ПОЛ), инициируемого гомоцистеином. Обозначенные атерогенные и тромбофилические эффекты в совокупности определяют хроническую эндотелиальную дисфункцию при гипергомоцистеинемии. Частота выявления гипергомоцистеинемии в общей популяции составляет 5%. 


     MTR метионинсинтаза 

     MTR 2756 A → G (D919G) — влияет на структуру и функцию фермента метионинсинтаза, который при участии кофактора витамина В12 принимает участие в реакции фолатного цикла. Генетические нарушения приводят к повышению уровня гомоцистеина и понижению уровня S-аденозилметионина, что является определяющим фактором для развития некоторых видов акушерской патологогии, а также повышенным риском тромбообразования. 

     CBS цистатион-β-синтаза 

     CBS 844ins68 — фермент, участвующий в реакции соединения серина и гомоцистеина, с превращением последнего в цистатион. Реакция происходит при участии в качестве ко-фактора витамина В 6. При наличии полиморфизма по редкому аллелю в гене цистатион-β-синтазы может привести не только к гипергомоцистеинемии, но и к гомоцистеинурии. Показано, что генетические отклонения в этом гене в совокупности с другими нарушениями ферментативной активности в фолатном цикле могут приводить к повышенному риску тромбообразования. 

     MTRR метионинситаза-редуктаза 

     5. Гены эндотелия 

     END1 эндотелин 

     END1 G5665T Lys198Asn — вазопрессорный пептид, продуцируемый эндотелием сосудов под действием различных ферментов и белков, таких как адреналин, тромбин, вазопрессин, а также при повреждении сосудов. Возможно, что при наличии полиморфизма в гене эндотелина 1 происходит реактивное изменение активности других белков сосудистого эндотелия, в том числе протромботических, что повышает риск тромбообразования и утяжеляет течение заболевания. 


     NOS(e) — эндотелиальная NO синтаза 

     NOS(e) VNTR и C → T — основные функции фермента NOS(e) — участие в процессах ангиогенеза, снижении агрегационной способности тромбоцитов, релаксации гладкомышечных элементов сосудистой стенки. Наличие указанных вариантов полиморфизмов в гене NOS(е) влияет на повышение риска развития сердечно-сосудистых заболеваний и их осложнений, в том числе инсультов, инфарктов, ИБС. 

     Объем генетической диагностики не должен быть одинаковым у пациентов с различными клиническими ситуациями, в связи с чем разработаны несколько вариантов (панелей) для генетического исследования системы гемостаза: 

     1. Основная (базовая) панель: исследование полиморфных вариантов генов FV, FII, MTHFR. Этот вариант может быть использован в качестве скринингового, при выявлении носительства хотя бы одного редкого аллельного варианта необходимо проведение расширенного генетического исследования. 

     2. Стандартная панель: исследование полиморфных вариантов генов FV, FII, FGB, FXII, PAI-1, MTHFR, MTHFD, CBS. Стандартный набор генов для проведения рутинного исследования. 


     3. Расширенная панель: исследование полиморфных вариантов генов FV, FII, FGB, FVII, FVIII, FXII, PAI-1, PLAT, MTHFR, MTHFD, CBS, MTR, MTRR, END1, NOS(e). Расширенный вариант генетической панели рекомендуется применять для исследования у пациентов с тромбоэмболией, рецидивными тромбозами. 

     В 2012 г. в Институте химической биологии и фундаментальной медицины СО РАН (г. Новосибирск) был окончен очередной этап многолетнего исследования частоты встречаемости полиморфных вариантов генов системы гемостаза у пациентов Западно-Сибирского региона с венозными тромбозами и тромбоэмболическими осложнениями. Подробные результаты исследования представлены в табл. 4.3. 

     По полученным данным, частота встречаемости редкого аллеля гена фактора свертываемости FV в гомозиготном варианте у пациентов с венозными тромбозами составляет 1,42%, а носительство гетерозиготного варианта выявлено у 13,48% пациентов. Наличие редкого аллеля в гене FV достоверно повышает риск развития венозного тромбоза и тромбоэмболических осложнений в 6,5 раза (χ2 = 16,81, р<0,01, OR = 6,5). Полученные результаты несколько отличаются от общемировых данных. По литературным источникам, в Италии наличием редкого аллеля в гене FV объясняют до 43,7% всех венозных тромбозов, а в клинически здоровой популяции этой страны количество носителей мутантного аллеля составляет около 12%.


и сравнении частоты встречаемости полиморфизмов по редкому аллелю FV среди афроамериканцев и европеоидов в США, мутантный аллель достоверно чаще встречается в европеоидной популяции (р<0,03), общая частота встречаемости составляет 4,9%. Та же цифра получена в исследовании в Португалии. В Ливане носителями Лейденской мутации являются до 14,4% всего населения. В Бразилии их несколько меньше — примерно 10%. По данным российских исследователей, частота встречаемости гетерои гомозиготного полиморфизмов гена FV G506A гена F5 (мутация Лейден) в популяции Центрального и Северо-Западного регионов значительно меньше, чем в европейских странах, и составляет 2,6—3,8% [Калашникова Е. А. и др., 2006; Гиляров М. Ю. и др., 2009; Limdi N. A. et. al., 2006; Branco C. C. et. al., 2009; Kreidy R. et. al., 2009; Gessoni G. et.al.,2010]. 

     При анализе результатов нашего исследования выявлено также достоверное влияние генетических изменений в гене метилентетрагидрофолатредуктазы MTHFR C677T на риск развития венозного тромбоза, частота встречаемости редкого аллеля этого гена у пациентов с тромботическим процессом в венах нижних конечностей достигает 48,23% в гетерозиготном варианте и 9,2% при гомозиготной форме полиморфизма. Риск развития заболевания при наличии мутации в гене MTHFR C677T почти в 2 раза выше, чем в случае отсутствия редкого аллеля (χ2 = 6,61, р = 0,01, OR = 1,8). Вообще мутантный аллель 677Т распределен в популяциях с высокой гетерогенностью. Его частота среди европейцев варьирует от 19% у жителей Великобритании до 55% у испанцев. В азиатских популяциях мутантный аллель распределяется с частотой от 25% (у индонезийцев) до 38% (у китайцев); на Африканском континенте — от полного отсутствия у представителей племени денди до 9% у народности берба. В Новом Свете аллель встречается с частотой от 11% (у афроамериканцев Южной Каролины) до 45% (у индейцев Бразилии). В России у жителей Центрального региона частота встречаемости полиморфизма 677Т гена MTHFR составляет от 29 до 42% [Калашникова Е. А. и др., 2006; Гиляров М. Ю. и др., 2009; Avdonin P. V. et. al., 2006]. 

     Любопытно, что ни у одного из пациентов не было выявлено носительства гомозиготного варианта по редкому аллелю гена протромбина FII G20 210A, частота встречаемости гетерозиготной формы полиморфизма не превышает 4,2%, однако эти данные не были статистически достоверными, что не совпадает с данными других российских исследований. Этот факт связан, скорее всего, с популяционными особенностями региона Западной Сибири. Известно, что частота встречаемости редкого аллеля гена протромбина в популяциях Европы и Северной Америки крайне вариабельна, от 1,2 до 4,6%. Многочисленные исследования свидетельствуют о редкой (около 1%) встречаемости полиморфизма FII среди неевропеоидного населения. Популяционное исследование, проведенное в Сан-Диего (США), показало схожие с нашими результаты — корреляции полиморфизма гена FII и повышенного риска тромбообразования не было обнаружено, такие же данные опубликовали и нидерландские ученые. Все представленные выше сведения справедливы для гетерозиготного носительства редкого аллеля; гомозиготный вариант встречается исключительно редко среди представителей всех этно-географических групп. Частота носительства аллельного в российской популяции (Центральный и Северо-Западный регион) гетерозигот и гомозигот по полиморфному маркеру G20 210A гена протромбина — 1,74% [Bosler D. et.al.,2006; Avdonin P. V. et. al., 2006; Meltzer M. E. et. al., 2008; Branco C. C. et. al., 2009]. 

     1. Медикаментозная терапия у пациентов с врожденной тромбофилией 

     Проведение антикоагулянтной терапии у пациентов этой нозологической группы имеет свои особенности. При изолированном тромбозе подкожных вен носителям полиморфизмов по редкому аллелю в генах FV, FII, показано назначение прямых антикоагулянтов, предпочтительно низкомолекулярных гепаринов (НМГ), в лечебных дозах. При переходе тромботического процесса на глубокую систему НМГ должны быть назначены всем пациентам с различными видами генетически обусловленной тромбофилии. Продолжительность антикоагулянтной терапии в обоих случаях не должна быть меньше 4 нед. Если сочетанное поражение глубокой и подкожной венозных систем выявлено у пациентов с мутацией генов FV/FII, после окончания курса прямых антикоагулянтов необходимо продолжить антикоагулянтную терапию антагонистами витамина К (варфарин) с профилактической целью, при этом длительность приема непрямых антикоагулянтов не должна быть менее 6 мес, окончательное решение о продолжительности терапии принимается на основании клинических данных. Подбор дозы варфарина должен проводиться с учетом особенностей генов системы метаболизма варфарина. 

     Проведение антикоагулянтной терапии показано также всем пациентам с тромбозами глубоких вен на фоне врожденной тромбофилии. Пациентам, не являющимися носителями Лейденской мутации и/или полиморфных вариантов по редкому аллелю гена FII, MTHFR, парентеральное введение НМГ рекомендовано начинать с первого дня лечения, в рекомендованных производителями стандартных лечебных дозировках. Длительность лечения должна составлять не менее 7 дней. Непрямые антикоагулянты могут быть назначены с первого дня лечения на фоне введения НМГ, с отменой последних с 5-го дня, при условии достижения терапевтических значений МНО (2,0—3,0). Если непрямые антикоагулянты (варфарин) назначают отсроченно, то отмена НМГ должна произойти также на 5-й день от начала приема варфарина (при достижении адекватных значений МНО — выше 2,0). При изолированном тромбозе глубоких вен на уровне голени в сочетании со структурными изменениями в генах тромбоцитарного звена, вместо непрямых антикоагулянтов возможно назначение комбинированных препаратов, в частности сулодексида, в рекомендованных по стандарту дозировках, сроком не менее 2 мес. 

     В случае рецидива венозного тромбоза, а также при развитии тромбоэмболических осложнений у пациента с наличием полиморфных вариантов по редкому аллелю любого варианта FV (Лейденская мутация) и гомозиготного варианта по редкому аллелю FII (протромбин), антикоагулянтная терапия должна проводиться пожизненно. Препаратом выбора в этом случае должно быть лекарственное средство из группы непрямых антикоагулянтов (варфарин). При перенесенном тромбозе глубоких вен без тромбоэмболических осложнений, при наличии редкого аллельного варианта в генах PLAT, CBS, MTHD, MTR, MTRR, NOS, END1 длительность приема варфарина может не превышать 3 мес. После окончания этого срока необходимо оценить риски рецидива венозного тромбоза и развития тромбоэмболических осложнений. При низком риске продолжения приема непрямых антикоагулянтов не требуется, если же риск оценивается как высокий — необходимо продолжать прием варфарина еще как минимум 3 мес. Доза варфарина должна быть подобрана индивидуально, под контролем МНО, во всех случаях терапевтические значения МНО не должны опускаться ниже 2,0, но не превышать 3,0. У пациентов пожилого и старческого возраста допустимо поддерживать МНО на уровне 1,8—2,0. 

     Для всех пациентов, имеющих полиморфизмы по редкому аллелю в генах фолатного цикла, необходимо исследование уровня гомоцистеина. При выявлении гипергомоцистеинемии необходимо назначение препаратов фолиевой кислоты и витаминов группы В (при отсутствии аллергических реакций и соматических противопоказаний). Целесообразно назначать комбинированные препараты, в которых содержатся основные витамины группы В в сочетании с фолиевой кислотой, например, ангиовит, который в этих случаях назначают по следующей схеме — при уровне гомоцистеина до 12 ммоль/л 1 драже 1 раз в день, при уровне гомоцистеина выше 12 ммоль/л — по 2 драже 1 раз в день в течение 1 мес, повторять курсы лечения 2—3 раза в год под контролем уровня гомоцистеина плазмы крови. Если возможности исследовать уровень гомоцистеина нет, то препараты фолиевой кислоты и витаминов группы В пациентам с тромбофилией по генам фолатного цикла назначаются в профилактических дозах (минимальные рекомендованные дозы выбранного препарата). 

     2. Медикаментозное лечение пациентов с ситуационной тромбофилией 

     К ситуационным тромбофилическим состояниям относятся преходящие изменения в системе свертывания крови, возникающие во время оперативного лечения, у пациентов с костно-травматическими повреждениями (в том числе и при проведении консервативного лечения), во время всего периода беременности, на фоне приема оральных контрацептивов и проведения гормоно заместительной терапии. 

     Необходимо помнить, что профилактика тромбоэмболических осложнений должна проводиться всем пациентам хирургического и травматологического профиля в соответствии с характером планируемого вмешательства, сроков иммобилизации и с учетом наличия индивидуальных факторов риска (масса тела, возраст, наличие ВТЭО в анамнезе и т. д.). 

     В случае необходимости выполнения оперативного лечения пациентам с наличием любого варианта по редкому аллелю гена FV (Лейденская мутация) и/или сочетание полиморфных вариантов по редкому аллелю генов FII, MTHFR необходимо назначение прямых антикоагулянтов, предпочтительно низкомолекулярных гепаринов — фраксипарин, клексан, фрагмин, в лечебных дозах за 12 ч до или через 2 ч после оперативного лечения любого объема. Необходимо помнить, что медикаментозная профилактика должна быть продолжена и в послеоперационном периоде. Длительность антикоагулянтной терапии в этом случае должна быть не меньше 4 нед. При симультанном поражении подкожных и глубоких вен у пациентов с верифицированным носительством Лейденской мутации (как гетерозиготного, так и гомозиготного вариантов) возможно проведение в послеоперационном периоде терапии непрямыми антикоагулянтами (варфарин), при этом прием препарата необходимо начинать одновременно с НМГ, с отменой последних через 5 дней (при достижении терапевтических значений МНО — 2,0—3,0). Длительность лечения непрямыми антикоагулянтами в послеоперационном периоде должна составлять не менее 6 мес. 

     Если стоит вопрос о проведении оперативного лечения по поводу венозного тромбоза и/или развившихся тромбоэмболических осложнений у пациентов с верифицированной тромбофилией — мутация Лейден, гомозиготный полиморфзим FII, сочетание полиморфизмов указанных генов с редкими аллелями гена MTHFR (при наличии гипергомоцистеинемии), рекомендовано смещать выбор тактики лечения в неоднозначных случаях в сторону оперативного лечения. В послеоперационном периоде необходимо пролонгированное назначение непрямых антикоагулянтов, длительность терапии определяется характером и объемом вмешательства и особенностями генотипа, но не менее 2 нед. 

     Пациентам, нуждающимся в длительной иммобилизации, необходимо также назначать прямые антикоагулянты, при этом применение нефракционированного гепарина нежелательно, так как на фоне его пролонгированного приема возможно угнетение тромбоцитарного звена со снижением уровня тромбоцитов в плазме крови, что чревато развитием геморрагических осложнений. Низкомолекулярные гепарины более безопасны, не требуют жесткого контроля значений АПТВ и уровня тромбоцитов, что делает возможным их назначение длительными курсами. Если у пациента не выявлены мутации в генах FV, FII, MTHFR, то НМГ целесообразно назначать в рекомендованных производителем профилактических дозах, при этом длительность антикоагулянтной терапии определяется сроком предполагаемой иммобилизации, но не менее 10 дней. При наличии структурных изменений в генах V фактора, протромбина и/или метилентетрагидрофолатредуктазы доза антикоагулянта должна быть повышена до лечебных значений без изменения сроков лечения. У носителей мутации Лейден в гомозиготном варианте по редкому аллелю антикоагулянты должны быть назначены на весь срок иммобилизации. Контроль за эффективностью лечебно-профилактических мероприятий осуществляется с помощью исследования показателей периферического гемостаза, в первую очередь РФМК и Д-димера. Если на фоне антикоагулянтной терапии эти маркеры остаются на одном уровне или продолжают повышаться, необходимо проводить коррекцию дозы препарата в сторону увеличения. Прекращать медикаментозную поддержку на фоне высокого уровня РФМК и Д-димера нельзя, необходимо продолжать управляемую гипокоагуляцию до нормализации показателей. 

     Профилактические и лечебные мероприятия как при наличии врожденной тромбофилии, так и на фоне обратимых тромбофилических ситуаций, должны быть комплексными и, помимо медикаментозной поддержки, должны обязательно включать в себя компрессию в виде прерывистой пневмокомпрессии или использования компрессионного трикотажа 2-го класса, раннюю активизацию пациентов, проведение лечебной физкультуры. 

     Таким образом, структурные изменения в генах системы гемостаза приводят к нарушению равновесия между протромботическими и противотромботическими факторами свертывания крови. Носительство отдельных полиморфных вариантов требует изменения тактики лечения и профилактики по сравнению с существующими стандартными рекомендациями. Наличие, в частности, редкого аллельного варианта V коагуляционного фактора (мутация Лейден) предполагает высокий риск тромбообразования, даже без участия внешних провоцирующих факторов, более тяжелое течение процесса, частое развитие тяжелых, порой фатальных, осложнений основного заболевания. Очевидно, что для этой категории пациентов необходимо проведение увеличения дозы и длительности применения антикаогулянтов (как НМГ, так непрямых антикоагулянтов), кроме того, при выявлении подобных генетических особенностей, решение по ведению пациента, в сомнительных случаях, должно быть принято в пользу активных хирургических действий. Проведение молекулярно-генетического исследования у всех категорий пациентов с тромбоэмболическими осложнениями, позволяет выбрать наиболее оптимальный вид оперативного или консервативного лечения, подобрать безопасную и адекватную дозу антикоагулянтных препаратов (варфарин). 

Источник: www.PhleboScience.ru

Мутация Лейдена — что это?

В медицине некоторые заболевания называют согласно причине их возникновения. В данном случае характер наименования патологии свидетельствует о том, что мутация Лейдена — это нарушение, связанное с аномальным изменением в определенной части человеческого генотипа. Фенотипически оно проявляется в синтезе аномальной формы одного из коагуляционных факторов, что приводит к смещению гомеостаза в сторону повышения свертываемости крови.

Таким образом, мутация Лейдена — это наследственное заболевание, выражающееся в предрасположенности к образованию аномальных сгустков, закупоривающих сосуды, и обусловленное изменением в гене, кодирующем фактор FV. Симптоматическое проявление этого дефекта характерно лишь для небольшого числа носителей патологии, но риск тромбообразования повышен у всех.

Частота встречаемости мутации гена F5 (Лейдена) одинакова и для мужчин, и женщин. Этот наследственный дефект является причиной развития тромбозов в 20-60 % случаев. Среди всего европейского населения обладателями лейденской мутации являются 5 % людей.

Общая характеристика мутации

Мутация Лейдена проявляется в полиморфизме F5-гена, что выражается в замене одного из нуклеотидов на другой. В данном случае происходит замещение аденина гуанином в позиции G1691A матричной последовательности. В результате по окончании транскрипции и трансляции синтезируется белок, первичная структура которого отличается от исходного (правильного) варианта одной аминокислотой (аргинин заменяется на глутамин). Казалось бы, незначительная разница, но именно она становится причиной нарушения регуляции свертывания крови.

мутация в гене F5

Для понимания связи между аминокислотной конверсией в белке F5 и гиперкоагуляцией необходимо разобраться в том, как образуется тромб. Ключевым моментом этого процесса является превращение фибриногена в фибрин, которому предшествует целая цепочка реакций.

Как образуется тромб?

В основе образования тромба лежит полимеризация фибриногена, приводящая к образованию разветвленной трехмерной сети белковых нитей, в которой застревают клетки крови. В результате формируется сгусток, закупоривающий сосуд. Однако молекулы фибриногена начинают соединяться друг с другом только после протеолитической активации, которую осуществляет белок тромбин. Именно этот протеин выполняет роль поворотного рычага в схеме свертывания крови. Однако в норме тромбин присутствует в крови в виде своего предшественника — протромбина, для активации которого требуется целая цепочка последовательных реакций.

образование тромба

Белки, которые задействованы в этом каскаде, получили названия факторов свертываемости. Они имеют римские обозначения согласно порядку своего обнаружения. Большинство факторов являются белками. Активаторами для каждого следующего звена цепочки реакций служит предыдущее.

коагуляционный каскад

Запуск коагуляционного каскада начинается с попадания в сосуд тканевого фактора. Затем по цепочке активируются различные белки, что в конечном итоге приводит к преобразованию протромбина в тромбин. Каждый этап каскада может быть приостановлен в результате действия соответствующего ингибитора.

Фактор V

Фактор V — образующийся в печени глобулярный белок плазмы крови, участвующий в процессе коагуляции. Этот протеин иначе называется проакцелерином.

До активации тромбином белок FV имеет одноцепочечную структуру. После протеолитического расщепления с удалением D-домена молекула приобретает конформацию двух субъединиц, соединенных слабыми нековалентными связями. Такая форма проакцелерина обозначается как FVa.

Активированный белок FV выполняет функцию коэнзима для фактора свертывания крови Xa, который превращает протромбин в тромбин. Проакцелерин служит катализатором этой реакции, ускоряя ее в 350 тысяч раз. Таким образом, без фактора V завершающая стадия коагуляционного каскада длилась бы очень долго.

Механизм патологического действия мутации

Нормальный белок FV инактивируется протеином С, который вступает в действие, когда необходимо прекратить коагуляцию. Фактор С связывается с определенным сайтом FVa и переводит его в форму FV, прекращая катализ образования тромбина. При наличии мутации Лейдена синтезируется белок, который не восприимчив к действию протеина С (АРС), поскольку аминокислотная замена происходит именно на участке взаимодействия с ингибитором. Как следствие, фактор Va не может быть дезактивирован, что значительно снижает эффективность отрицательной регуляции, необходимой для остановки формирования кровяного сгустка и последующего его разжижения.

С-протеиновая резистентность

Таким образом, можно сделать вывод о том, что мутация Лейдена — это патология, проявляющаяся через сопротивление антикоагулянтной активности и таким образом повышающая риск развития тромбоза. Данное явление получило название протеин-С-резистентности.

Свойства мутантного белка

Кроме резистентности к протеину С полиморфизм гена F5 придает синтезируемому на его основе белку еще два свойства:

  • способность усиливать активацию протромбина;
  • увеличение кофакторной активности в отношении инактивации FVIIIa-белка, который задействован в торможении коагуляции.

Таким образом, мутантный фактор V одновременно работает в двух направлениях. С одной стороны, он запускает процесс свертывания крови, а с другой — мешает регуляторным белкам его остановить. А ведь именно механизмы супрессии (подавления) предохраняют организм от патологических проявлений многих физиологических реакций (например, воспалительных).

Таким образом, можно сказать, что мутация Лейдена — это наследственное явление, которое нарушает отрицательную регуляцию свертывания крови, повышая риск образования аномальных тромбов, вредных для нормального функционирования организма. При такой патологии один из коагуляционных факторов всегда активен.

Тем не менее ежесекундного и повсеместного образования тромбов у таких людей все же не происходит, поскольку в свертывании крови участвует множество белков, взаимосвязанных друг с другом и с системами регуляции. Поэтому нарушение работы одного фактора не приводит к радикальному сбою всего механизма ингибирования коагуляции. Во всяком случае, фактор V не является ключевым рычагом управления системой свертывания.

Как следствие, утверждать, что мутация Лейдена — это генетическое нарушение, непременно приводящее к тромбофилии, неправильно, поскольку белок действует не напрямую, а опосредованно, через нарушение механизма отрицательного контроля. Кроме выключения фактора V в организме присутствуют и другие пути остановки процесса коагуляции. Поэтому мутация Лейдена лишь ухудшает дезактивацию системы свертывания, а не полностью уничтожает ее.

Кроме того, патология проявляется лишь в случае, когда образование тромба уже инициировано какими-либо причинами. До запуска коагуляционного каскада присутствие мутантного белка не вызывает в организме никаких изменений.

Патогенез и симптомы

В большинстве случаев мутация Лейдена не имеет никаких симптоматических проявлений. Носитель может спокойно жить, даже не подозревая о ее существовании. Но иногда наличие мутации приводит к периодическому образованию тромбов. В таком случае симптоматика будет зависеть от места локализации кровяных сгустков.

Риск развития тромбоза зависит от количества мутировавших генов F5. Наличие одной копии повышает вероятность образования аномальных сгустков в 8 раз по сравнению с обладателем нормального генотипа в данном локусе. В таком случае мутация Лейдена считается гетерозиготной. При наличии в генотипе гомозиготы (двух копий мутировавшего гена) риск тромбофилии увеличивается до 80 раз.

Чаще всего симптоматическое проявление мутации Лейдена провоцируют другие факторы тромбоза, включая:

  • уменьшение циркуляции кровотока;
  • серьезные патологии сердечно-сосудистой системы;
  • малоподвижный образ жизни;
  • прием заместителей гормональной терапии (ЗГТ);
  • операции;
  • беременность.

Образование аномальных сгустков встречается у 10 % носителей мутации. Наиболее часто патология проявляется в ТГВ (тромбозе глубоких вен).

Тромбоз глубоких вен

Чаще всего тромбоз глубоких вен локализуется в нижних конечностях, но может развиваться также в мозге, глазах, почках и печени. Возникновение кровяных сгустков в ногах может сопровождаться:

  • припухлостью;
  • болью;
  • повышением температуры;
  • покраснением.

Тромбоз глубоких вен (ТГВ)

Иногда ТГВ не имеет симптоматических проявлений.

Тромбоз поверхностных вен

Тромбоз поверхностных вен при мутации Лейдена встречается гораздо реже, чем глубоких. Обычно он сопровождается покраснением, повышением температуры и болезненностью в области образования сгустка.

тромбоз поверхностных вен

Образование сгустков в легких

Образование тромба в легких (иначе легочная эмболия) — одно из опасных проявлений мутации Лейдена, сопровождающееся такими симптомами, как:

  • внезапная одышка;
  • боль в грудной клетке при вдохе;
  • выделение кровяной мокроты при кашле;
  • тахикардия.

легочная эмболия

Данная патология является осложнением ТГВ и возникает, когда тромб отрывается от венозной стенки и через правый отдел сердца попадает в легкие, блокируя кровоток.

Опасность мутации при беременности

При беременности мутация Лейдена сопровождается небольшим риском появления выкидыша или преждевременных родов. Частота таких явлений у женщин с полиморфизмом гена F5 в 2-3 раза выше. Беременность также повышает риск развития тромбоза у носителей мутации.

Некоторые исследования показывают, что наличие фактора Лейдена увеличивает вероятность развития следующего ряда осложнений:

  • преэклампсия (высокое кровяное давление);
  • замедленный рост плода;
  • преждевременное отделение плаценты от стенки матки.

Несмотря на эти риски, у большинства имеющих данную мутацию женщин беременность протекает нормально. Фактор Лейдена даже дает определенное преимущество, уменьшая вероятность развития обширного послеродового кровотечения. Тем не менее всем женщинам с мутацией Лейдена в период беременности рекомендован строгий медицинский контроль.

Лечение заболевания

Лечение мутации Лейдена осуществляется только при наличии тромбофилии и носит симптоматический характер. Исключить причину заболевания невозможно, поскольку медицина не обладает методами, позволяющими изменять геном.

Патологические проявления мутации Лейдена устраняются путем приема антикоагулянтов. В случае периодически повторяющегося тромбоза эти препараты назначаются на регулярной основе.

Источник: eltransteh.ru

 

Склонность к повышенной коагуляции и формированию тромбов (тромбофилия) — глобальная проблема, основная причина смертности и инвалидизации во многих развитых странах мира. Частота венозных тромбозов, согласно мировым данным, составляет 1-2 случая на 1000 человек ежегодно.

В настоящее время хорошо изучены различные формы тромбофилии, выявлена наследственная составляющая заболевания и установлены причины заболевания на молекулярно-генетическом уровне. Наиболее значимыми и часто встречающимися наследственными дефектами в системе гемостаза, приводящими к тромбофилии, являются полиморфизмы в генах, кодирующих коагуляционный фактор 5 (F5) и коагуляционный фактор 2 (F2, протромбин). Наличие одновременно двух полиморфизмов повышает риск тромбоза почти в 100 раз.

Клиническое значение анализа мутаций генов F5, F2


Гиперкоагуляция, обусловленная мутациями в генах, кодирующих факторы свертывания крови F5 и F2, приводит к высокой предрасположенности к тромбозам. Характерными клиническими проявлениями тромбофилии, обусловленной этими полиморфизмами, являются тромбозы глубоких вен и тромбоэмболия легочной артерии (одно из наиболее распространенных осложнений многих заболеваний, а также послеоперационного и послеродового периодов); церебральные вены, портальная вена и вены сетчатки глаза поражаются реже.

Также носительство данных полиморфизмов увеличивает вероятность развития токсикоза при беременности, фетоплацентарной недостаточности, отставания развития плода, мертворождения. Существуют данные о повышении частоты встречаемости этих полиморфизмов у женщин с привычными выкидышами, особенно во II триместре беременности. Мутации генов F5, F2 достоверно ассоциированы с ранним и поздним привычным невынашиванием. Один из факторов риска развития тромбофилии у носителей этих мутаций — прием комбинированных оральных контрацептивов (КОК).
 

ПОКАЗАНИЯ К ПРОВЕДЕНИЮ АНАЛИЗА

  • Планирование любых оперативных вмешательств.
  • Рецидивирующие венозные тромбозы.
  • Тромбозы в молодом возрасте (до 40 лет).
  • Варикозная болезнь вен нижних конечностей.
  • Прегравидарная подготовка.
  • Тромбоэмболические осложнения при беременности или на фоне приема комбинированных оральных контрацептивов.
  • Женщины с отягощенным гинекологическим анамнезом (преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты, плацентарная недостаточность, гестозы, невынашивание, мертворождение, неудачи ЭКО в анамнезе и т.п.).
  • Беременные с сопуствующей экстрагенитальной патологией (ревматические пороки сердца, заболевания почек, артериальная гипертензия, метаболический синдром, воспалительные процессы различной локализации и т.п.).
  • Беременные старшей возрастной группы (более 35 лет) с индуцированной беременностью (ЭКО), многоплодием.

 

Показатели Материал Вид анализа Цена Цена, срочно
Система свертывания крови.
Исследование полиморфизмов в генах:
F5 (мутация Лейден, Arg506Gln) и F2 (протромбин 20210 G>A)
кровь фактический 3 250  

 

ПРИМЕР РЕЗУЛЬТАТА АНАЛИЗА

Параметр Результат Нормальное значение
Система свертывания крови.
Исследование полиморфизмов в генах:
F5 (мутация Лейден, Arg506Gln) и F2 (протромбин 20210 G>A)
ГОТОВ  
Полиморфизм в гене F5 — мутация Лейден rs6025 (Arg506Gln, G>A) Гомозигота АА Не обнаружено
Полиморфизм в гене F2 rs1799963 (20210 G>A) Не обнаружено Не обнаружено
Комментарий лаборатории.
Для интерпретации результатов исследования необходима консультация врача-специалиста

 

Для каждого полиморфизма, если полиморфизм не обнаружен, в бланке ответа в графе «Результат» вносят «Не обнаружено», в случае детекции полиморфизма указывается его аллельное состояние: «Гетерозигота» или «Гомозигота». В графе «Референсные значения» (норма) напротив этого параметра стоит значение «Не обнаружено». Срок выполнения исследования: 10 рабочих дней.
 

АДРЕС ЛАБОРАТОРИИ

ВСЕ ГЕНЕТИЧЕСКИЕ АНАЛИЗЫ

 

Источник: www.women-medcenter.ru

Дорогие девочки! Сейчас я счастливая мама 10-месячной малышки, и все трудности, пережитые на длинном пути к этому счастью начинают забываться.

Решила написать этот пост для тех, кто, как и я когда-то, пытается забеременеть и ищет информацию в сети по проблеме гемостаза, ЭКО и, самое главное, историю со счастливым концом у кого-то с похожим диагнозом. Надеюсь моя история поддержит кого-то, ведь у самой подчас руки опускались от неизвестности и непонимания происходящего в твоем организме.

Вообще могу посоветовать всем, у кого не получается беременность проверить не только себя, но и своего партнера. Часто бывает, что проблема эта не только женская, как было и в нашем случае. Полгода мы пытались забеременеть сами, я распечатывала каждый месяц календарь, искала овуляцию всеми способами, стояла березкой и прочие народные методы.. Наверное можно было еще лет 5 заниматься этим бредом, но хотелось результата и мы решились на стимуляцию, даже время уже спланировали. Слава богу, что наконец муж сдал анализы и выяснилось, что стимуляция нам как мертвому припарка, нужно делать ЭКО, а еще лучше ИКСИ или ИМСИ. В то время ЭКО представлялось мне наподобие волшебной палочки, я не сомневалась в результате, и читая истории девочек про 6-7 цикл только недоумевала.. Тем тяжелее было разочарование, когда вместо заветной полоски я узнала что такое д-димер… Когда после подсадки он взлетел до небес, врач нахмурилась, отправила сдавать гемостаз, и сказала, что процент людей с мутацией Лейдена очень небольшой и вообще проблема не очень изучена, но будем пытаться дальше под контролем д-димера клексаном.

За все то время, что пришлось на неудачные ЭКО я так и получила точного ответа о причинах неудач. Это было тяжелее всего, не понимать что происходит, в каком направлении двигаться, что лечить. По отдельности наши с мужем диагнозы не так уж серьезны и в теории можно забеременеть самостоятельно с полностью здоровым партнером; мы наблюдались в одной из лучших ЭКО клиник Москвы у лучшего врача; мне подсаживали эмбрионов хорошего и очень хорошего качества; сейчас появилась новая теория по поводу повышенной свертываемости, что это даже помогает на этапе прикрепления эмбриона к стенке матки — НО… ничего не происходило.. Эта неизвестность медленно отнимала силы и с каждой попыткой было все тяжелее и тяжелее. Мы перепробовали почти все.. Когда после очередной подсадки пришел положительный анализ крови это показалось чем-то невероятным, очень страшно было поверить. После второго положительного анализа мы уже не боялись говорить об этом между собой. И вот что странно, этот чертов д-димер был более менее в разумных границах. Расти он начал только месяце на третьем-четвертом, значения  были все больше и больше, превышения в несколько раз, я увеличивала дозу клексана достигнув максимального значения 1,2, но это почти не помогало. Гематолог говорила, что уровень д-димера не всегда отображает действительную густоту крови, но сидеть и ждать я не могла. Прошла курс плазмафереза и вроде показатели остановились, клексан снизили до 0,8. Но тут уже организм стал сдавать, появились проблемы с поджелудочной железой из-за количества лекарств. Отменила все кроме уколов, села на жесткую диету. Все потихоньку выправлялось и к середине третьего триместра я наконец-то начала расслабляться и спокойно радоваться своему «положению». Вообще мне очень помогал доплер, ведь на УЗИ я ходила регулярно всю беременность. Хотя его не делают рано, но я настаивала — и каждый раз стук родного сердечка снимал хотя бы на время эту огромную тяжесть с души. И возможно в моей ситации помог плазмаферез, я прошла курс до беременности, после чего д-димер был в норме несколько месяцев, и во время, что тоже помогло.

Роды я решила только кесарево! Для меня эта беременность была шанс один на 100, и никаких непредвиденных ситуаций я не хотела. Мой врач отнеслась понимающе, хотя гемостаз не является однозначным показанием. Роды прошли отлично, эпидуральная анастезия при полном сознании, слышала ЕЕ первый крик — доченька 89 по Апгар, на живот выложили. Единственное осложнение сильная кровопотеря из-за клексана, хотя я отменила его заранее. Но эффект лекарства накопительный. После еще 2 недели на 0,4.

Хочу пожелать удачи всем кто еще находится на этом непростом пути — не переставайте верить!! Все обязательно получится. Нужно только идти в этом направлении, не останавливаться, искать варианты, не сдаваться. Обязательно самим мониторить ситуацию, спрашивать, требовать.

Источник: www.BabyBlog.ru

“Знать, чтобы предвидеть;
предвидеть, чтобы действовать;
действовать, чтобы предупредить.”
Огюст Конт.

Pro et contra генетического обследования беременных.

генетика, предрасположенность к тромбофилииМы называем бездетных женщин несчастными. Никогда не испытать на себе чувство материнства – огромное…ГРОМАДНОЕ ГОРЕ. Мы, врачи, поневоле становимся свидетелями чужих страданий. Но сегодня мы можем сказать «нет» этой беде. Теперь врач может действительно помочь, предотвратить, излечить болезнь, возвратить радость существования.
В этой статье мы обсудим серьезную проблему наших дней – тромбофилию, ее вклад в акушерские осложнения, гены, предопределяющие развитие тромбофилии у женщины, последствия данного заболевания, способы профилактики и лечения.
Почему мы обсуждаем эту тему? Потому, что нет на свете большего чуда, чем чудо рождения. Мы удивляемся красоте закате и северного сияния, восхищаемся небесным ароматом распустившейся розы. Но все чудеса и загадки нашей планеты, все секреты природы и тайны мира склоняют голову перед рождением: Чудом с большой буквы. Мы должны, мы можем сделать жизнь женщины сказкой со счастливым концом, а не трагедией наподобие жизни NN. Итак, уважаемый доктор, Вашему вниманию предоставляется ключ к лечению бесплодия, выкидышей, аномалий развития и многого другого. Спасти жизнь женщины и будущего ребенка теперь реально осуществимая задача. Новая жизнь в наших руках!

Тромбофилия (ТФ)- это патологическое состояние, характеризующееся повышением свертывания крови и склонностью к тромбозам и тромбоэмболиям. По данным многочисленных исследований это заболевание в 75% является причиной акушерских осложнений.
Классически выделяют два типа ТФ – приобретенные (антифосфолипидный синдром, например) и наследственные1. В данной статье речь пойдет о наследственной ТФ и о полиморфных генах2 (полиморфизмах), ее вызывающих.
Генетический полиморфизм не обязательно ведет к состоянию болезни, чаще всего нужны провоцирующие факторы: беременность, послеродовой период, иммобилизация, хирургическое вмешательство, травма, опухоли и тд.
Учитывая особенности физиологической адаптации системы гемостаза к беременности, абсолютное большинство генетических форм тромбофилии клинически проявляется именно в течение гестационного процесса и, как оказалось, не только в форме тромбозов, но и в форме типичных акушерских осложнений. В этот период в организме матери происходит перестройка свертывающей, противосвертывающей и фибринолитической системе, что приводит к увеличению факторов свертывания крови на 200%. Также в III триместре наполовину уменьшается скорость кровотока в венах нижних конечностей из-за частичной механической обструкцией беременной маткой венозного оттока. Тенденция к стазу крови в сочетании с гиперкоагуляцией при физиологической беременности предрасполагает к развитию тромбозов и тромбоэмболий. И при предсуществующей (генетической) ТФ риск тромботических и акушерских осложнений повышается в десятки и сотни раз!
О каком же вреде мы говорим? Как ТФ связана она с акушерскими осложнениями? Все дело в том, что полноценное плацентарное кровообращение зависит от сбалансированного соотношения прокоагулянтных и антикоагулянтных механизмов. Наследственные ТФ приводят к нарушению этого равновесия в пользу прокоагулянтных механизмов. При ТФ снижается глубина инвазии трофобласта, а имплантация неполноценна. Это является причиной бесплодия и ранних предэмбриональных потерь. А нарушение маточно-плацентарного и плодово-плацентарного кровотока вследствие развития тромбозов сосудов является патогенетической причиной таких осложнений, как бесплодие неясного генеза, синдром привычного невынашивания беременности, отслойка нормально расположенной плаценты, преэклампсия, задержка внутриутробного развития плода, синдром потери плода (неразвившаяся беременность, мертворождаемость, неонатальная смертность как осложнение преждевременных родов, тяжелого гестоза, плацентарной недостаточности), HELLP-синдром, неудачные попытки ЭКО.

генетика, предрасположенность к тромбофилииПрофилактика (общие положения)

*Профилактику акушерских осложнений при тромбофилии следует начинать до наступления беременности.
*Родственники больной, имеющие эти же дефекты, должны получать соответствующую профилактику.
*Специфическая профилактика при конкретной мутации (см разделы о полиморфизмах)

Лечение (общие положения)
*Антикоагулянтная терапия независимо от механизма тромбофилии: низкомолекулярный гепарин (не проникает через плаценту, создает низкий риск кровотечений, отсутствие тератогенного и эмбриотоксического эффекта). У женщин с наибольшим риском (генетическая ТФ, тромбозы в анамнезе, рецидивирующие тромбозы) антикоагулянтная терапия показана на протяжении всей беременности. Накануне родов терапию низкомолекулярным гепарином рекомендуется отменять. Профилактика тромбоэмболических осложнений в послеродовом периоде возобновляют спустя 6-8часов и проводят в течение 10-14дней.
*Поливитамины для беременных
*Полиненасыщенные жирные кислоты (омега-3 – полиненасыщенные жирные кислоты) и антиоксиданты (микрогидрин, витамин Е)
*Специфическое лечение при конкретной мутации (см разделы о полиморфизмах)

Критерии эффективности терапии:
*Лабораторные критерии: нормализация уровня маркеров тромбофилии (комплекса тромбин-антитромбин III, Р1+2 фрагмента протромбина, продукты деградации фибрина и фибриногена), числа тромбоцитов, агрегации тромбоцитов
*Клинические критерии: отсутствие тромботических эпизодов, гестоза, плацентарной недостаточности, преждевременной отслойки плаценты

Группы риска:
*беременные с отягощенным акушерским анамнезом (тяжелые формы гестоза, эклампсия, привычное невынашивание беременности и прочие акушерские патологии)
*пациентки с рецидивирующими тромбозами или эпизодом тромбоза в анамнезе или в данную беременность
*пациентки с отягощенным семейным анамнезом (наличие родственников с тромботическими осложнениями в возрасте до 50 лет – тромбозы глубоких вен, тромбоэмболия легочной артерии, инсульт, инфаркт миокарда, внезапная смерть)

генетика, предрасположенность к тромбофилииОстановимся подробно на полиморфизмах, являющихся зачинщиками ТФ:
Гены системы свертывания крови
ген протромбина (фактор II) G20210A
ген 5 фактора (мутация Лейден) G1691A
ген фибриногена FGB G-455A
ген гликопротеина Ia (интегрин альфа-2) GPIa C807T
ген тромбоцитарного рецептора фибриногена GPIIIa 1a/1b
полиморфизмы, отвечающие за дефицит протеинов С и S, антитромбина III
ген рецептора протеина S PROS1 (большая делеция)
Гены «густокровности»
ген ингибитора активатора плазминогена PAI-1 4G/5G
Гены нарушения тонуса сосудов
ген NO-синтазы NOS3
ген ангиотензинпревращающего фермента ACE (ID)
ген GNB3 С825T
Гены метаболизма
ген метилентетрагидрофолатредуктазы MTHFR C677T

Ген протромбина (фактор II) G20210A
Функция: кодирует белок (протромбин), который является одним из главных факторов системы свертывания
Патология: замена гуанина на аденин в позиции 20210 происходит в нечитаемом участке молекулы ДНК, поэтому изменений самого протромбина при наличии данной мутации не возникает. Мы можем обнаружить повышенные в полтора-два раза количества химически нормального протромбина. Итог – тенденция к повышенному тромбообразованию.

Данные о полиморфизме:
*частота встречаемости в популяции – 1-4%
*частота встречаемости у беременных с венозной тромбоэмболией в анамнезе (ВТЭ) – 10-20%
*аутосомно-доминантное наследование4

Клинические проявления:
*необъяснимое бесплодие, гестозы, преэклампсия, преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты, привычное невынашивание беременности, фето-плацентарная недостаточность, внутриутробная гибель плода, задержка развития плода, HELLP-синдром
*венозные и артериальные тромбозы и тромбоэмболии, нестабильная стенокардия и инфаркт миокарда.
Мутация в гене протромбина является одной из наиболее частых причин врожденных тромбофилий, но функциональные тесты на протромбин не могут быть использованы в качестве полноценных скрининговых тестов. Необходимо проводить ПЦР-диагностику с целью выявления возможного дефекта гена протромбина.
Клиническая значимость:
GG-генотип – норма
Наличие патологического A-аллеля (GA, GG- генотип) – повышенный риск ТФ и акушерских осложнений

Дополнительная терапия и профилактика:
*Малые дозы аспирина и подкожные инъекции низкомолекулярного гепарина еще до наступления беременности
При приеме оральных контрацептивов риск тромбозов повышается в сотни раз!

Ген 5 фактора (мутация Лейден) G1691A

Функция: кодирует белок (фактор V), который является важнейшим
компонентом системы свертывания крови.

Патология: Лейденская мутация гена V фактора свертывания крови (замена гуанина на аденин в позиции 1691) приводит к замене аргинина на глутамин в позиции 506 в белковой цепи, являющейся продуктом этого гена. Мутация приводит к устойчивости (резистентности) 5 фактора к одному из главных физиологических антикоагулянтов – активированному протеину C. Результат – высокий риск тромбозов, системной эндотелиопатии, микротромбозов и инфарктов плаценты, нарушения маточно-плацентарного кровотока.

Данные о полиморфизме:
*частота встречаемости в популяции – 2-7%
*частота встречаемости у беременных с ВТЭ – 30-50%
*аутосомно-доминантное наследование
Клинические проявления:
*необъяснимое бесплодие, гестозы, преэклампсия, преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты, привычное невынашивание беременности, фето-плацентарная недостаточность, внутриутробная гибель плода, задержка развития плода, HELLP-синдром,
*венозные и артериальные тромбозы и тромбоэмболии.3
генетика, предрасположенность к тромбофилииКлиническая значимость: GG- генотип – норма. Патологический А-аллель (GA, GG- генотип) – повышенный риск ТФ и акушерских осложнений.
Следует помнить, что сочетание лейденской мутации с беременностью, приемом гормональных контрацептивов, повышением уровня гомоцистеина, наличием антифосфолипидных антител в плазме – повышает риск развития ТФ.

Показания к тестированию:
*Повторные ВТЭ в анамнезе
*Первый эпизод ВТЭ в возрасте моложе 50лет
*Первый эпизод ВТЭ с необычной анатомической локализацией
*Первый эпизод ВТЭ развился в связи с беременностью, родами, приемом оральных контрацептивов, гормональной заместительной терапией
*Женщины с самопроизвольным прерыванием беременности во втором и третьем триместре неясной этиологии

Дополнительная терапия и профилактика:
*В случае гетерозиготы (G/A) рецидивы возникают редко, поэтому длительная антикоагулянтная терапия у них проводится лишь при повторном тромбозе в анамнезе
*Малые дозы аспирина и подкожные инъекции низкомолекулярного гепарина еще до наступления беременности, в течение всей беременности и полгода после родов.

Ген метилентетрагидрофолатредуктазы MTHFR C677T

Функция: кодирует фермент метилентетрагидрофолатредуктазу, который является ключевым ферментом фолатного цикла и катализирует
реакцию превращения гомоцистеина в метионин.

Патология: В норме во время беременности уровень гомоцистеина в плазме понижен. Это можно рассматривать, как физиологическую адаптацию организма матери, направленную на поддержание адекватной циркуляции крови в плаценте.

Замена цитозина на тимин в 677 положении приводит к снижению функциональной активности фермента до 35% от среднего значения.
Результат – повышение уровня гомоцистеина в крови, что вызывает эндотелиальную дисфункцию при беременности.

Данные о полиморфизме:
*частота встречаемости гомозиготы в популяции – 1о-12%
*частота встречаемости гетерозиготы в популяции – 40%
*частота встречаемости у беременных с ВТЭ – 10-20%
*аутосомно-рецессивное наследование

Клинические проявления:
*гестоз, преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты, задержка внутриутробного развития плода, антенатальная гибель плода
*дефект развития нервной трубки плода (spina bifida), анэнцефалия, умственная отсталость ребенка, «заячья губа», «волчья пасть»
*преждевременное развитие сердечно-сосудистых заболеваний (атеросклероз!), артериальные и венозные тромбозы.
Следует помнить, что данный полиморфизм самостоятельно способен вызывать резистентность 5 фактора к активированному протеину С за счет связывания гомоцистеина с активированным 5 фактором.
Это значит, что он может вызывать все клинические проявления мутации Лейден (см выше).
Дополнительная терапия и профилактика:
*фолиевая кислота (4мг/сутки) в сочетании с витамином В6, В12
*добавление фолиевой кислоты в рацион: содержится в большом количестве в листьях зеленых растений – темно-зеленые овощи с листьями (шпинат, салат-латук, спаржа), морковь, дрожжи, печень, яичный желток, сыр, дыня, абрикосы, тыква, авокадо, бобы, цельная пшеничная и темная ржаная мука.
Ген ингибитора активатора плазминогена PAI-1 4G/5G

Функция: кодирует белок ингибитор активатора плазминогена, который играет важнейшую роль в регуляции фибринолиза, а также является неотъемлемым компонентом в процессе имплантации плодного яйца.
Патология: наличие 4 гуанинов вместо 5 в структуре гена ингибитора активатора плазминогена приводит к повышению его функциональной активности.
Результат – высокий риск тромбозов.
Данные о полиморфизме:
*частота встречаемости в гетерозиготы 4G/5G популяции – 50%
*частота гомозиготы 4G/4G – 26%
*частота встречаемости у беременных с ТФ – 20%
*аутосомно-доминантное наследование

генетика, предрасположенность к тромбофилииКлинические проявления:
*ранние и поздние выкидыши, развитие ранних и поздних гестозов, преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты, фето-плацентарная недостаточность, преэклампсия, эклампсия, HELLP-синдром
*тромбоэмболические осложнения, артериальные и венозные тромбозы, инфаркт миокарда, инсульт, онкологические осложнения

Клиническая значимость:
5G/5G-генотип – норма
Патологический 4G-аллель (4G/4G, 4G/5G – генотип) – высокий риск развития ТФ и акушерских осложнений.

Дополнительная терапия и профилактика:
*низкие дозы ацетилсалициловой кислоты и малые дозы низкомолекулярного гепарина
*низкая чувствительность к терапии аспирином
*витамины антиоксиданты С, Е
*чистая питьевая вода 1,5-2 л/день

Ген фибриногена FGB G455A

Функция: кодирует белок фибриноген (точнее одну из его цепей), вырабатываемый в печени и превращающийся в нерастворимый фибрин – основу тромба при свертывании крови.

Патология: замена гуанина на аденин в 455 положении приводит к повышенной производительности гена, результатом которой становится гиперфибриногенемия и высокий риск развития ТФ, образования тромбов.

Данные о полиморфизме:
Частота встречаемости гетерозиготы (G/A) в популяции – 5-10%

Клинические проявления:
*инсульты, тромбоэмболии, тромбоз глубоких вен нижних конечностей,
*привычное невынашивание беременности, привычные аборты, плацентарная недостаточность, недостаточное поступление питательных веществ и кислорода к плоду
генетика, предрасположенность к тромбофилииКлиническая значимость:
GG-генотип – норма
Наличие патологического А-аллеля – повышенный риск гиперфибриногенемии, а значит и патологии беременности
Следует помнить, что гиперфибриногенемию вызывает и гипергомоцистеинемия (MTHFR C677T).

Дополнительное лечение и профилактика:
Основной терапией и профилактикой акушерских осложнений в данном случае будет адекватное лечение антикоагулянтами (низкомолекулярный гепарин).

Ген тромбоцитарного рецептора фибриногена GPIIIa 1a/1b (Leu33Pro)

Функция: кодирует бета-3 субъединицу интегрин-комплекса поверхностного рецептора тромбоцитов GPIIb/IIIa, известную также как гликопротеин-3а (GPIIIa). Она обеспечивает взаимодействие тромбоцита с фибриногеном плазмы крови, что приводит к быстрой агрегации (склеиванию) тромбоцитов и, таким образом, к последующему купированию поврежденной поверхности эпителия.

Патология: замена нуклеотида во втором экзоне гена GPIIIa, что приводит к замене лейцина на пролин в 33 положении.
*Происходит изменение структуры белка, что приводит к повышению агрегационной способности тромбоцитов.
*Второй механизм – изменение структуры белка приводит к изменению его иммуногенных свойств, развивается аутоиммунная реакция, что в свою очередь является причиной нарушения свертываемости крови.

Данные о полиморфизме:
*частота встречаемости в популяции – 16-25%

генетика, предрасположенность к тромбофилииКлинические проявления:
*Артериальные тромботические осложнения
*Усугубляет действие других полиморфизмов, например, мутации Лейден.

Клиническая значимость:
Leu33 Leu33 – генотип – норма
Pro33-аллель – повышенный риск артериального тромбоза

Дополнительная терапия и профилактика
*Антитромбоцитарные препараты нового поколения – антагонисты рецепторов IIb/IIIa – патогенетическая терапия

Ген GNB3 C825T

Функция: является вторичным переносчиком сигнала от рецептора на поверхности клетки в ядро

Патология: точечная мутация в гене G-белка – замена цитозина (С) на тимин (Т) в 825 положении приводит к нарушению функции этого вторичного переносчика. В результате, сигналы перестают поступать в ядро, и нарушается гуморальная регуляция агрегации тромбоцитов.

Клиническая значимость: сам полиморфизм не играет большой роли в патогенезе тромбофилии, однако только при его наличии возможно проявление описанного выше полиморфизма GPIIIa 1a/1b.

Ген NO-синтазы NOS3 (4а/4b)

Функция: кодирует синтазу окиси азота (NOS), которая синтезирует окись азота, принимающую участие в вазодилатации (расслаблении васкулярной мускулатуры), влияет на ангиогенез и свертывание крови.

Патология: наличие четырех повторов нуклеотидной последовательности (4a) вместо пяти (4b) в гене синтазы оксида азота приводит к уменьшению выработки NO, основного вазодилятатора, препятствующего тоническому сокращению сосудов нейронального, эндокринного или локального происхождения.

Данные о полиморфизме:
Частота встречаемости в популяции гомозиготы 4a/4a – 10-20%

Клинические проявления:
Эндотелиальная дисфункция.
Полиморфизм способствует развитию гестоза, преэклампсии, гипоксии плода, задержки внутриутробного развития плода.
Также данный полиморфизм определяет развитие метаболического синдрома, который отрицательно влияет на гормональный фон женщины, что тоже может неблагоприятно отразиться на течении беременности.

Клиническая значимость:
4b/4b – нормальный вариант полиморфизма в гомозиготной форме; 4b/4a – гетерозиготная форма полиморфизма; 4a/4a – мутантный вариант полиморфизма, связанный с увеличением риска заболеваний, в гомозиготной форме
Дополнительное лечение и профилактика:
Патогенетического лечения на данный момент нет. Однако следует помнить, что такой полиморфизм усугубляет клиническую картину других полиморфизмов, повышающих риск тромботических осложнений.
Возможно назначение вазодилятаторов для улучшения кровоснабжения плода, однако исследований по этому вопросу еще не проводилось.
Для профилактики метаболического синдрома и при наличии у беременной избыточного веса, инсулинорезистентности, дислипидемии необходимо назначить диету – нормокалорийную сбалансированную и нормокалорийную несбалансированную по соли. Полиморфизм предопределяет развитие у человека артериальной гипертензии, поэтому полезно назначение физической нагрузки – кардиотренировки – не только во время, но обязательно после беременности.

Ген гликопротеина Ia (интегрин альфа-2) GPIa C807T

Функция: гликопротеин Ia является субъединицей тромбоцитарного рецептора к коллагену, фактору Виллебранда, фибронектину и ламинину. Взаимодействие рецепторов тромбоцита с ними приводит к прикреплению тромбоцитов к стенке поврежденного сосуда и их активации. Таким образом, гликопротеин Ia играет важную роль в первичном и вторичном гемостазе.

Патология: замена цитозина на тимин в 807 положении приводит к повышению его функциональной активности. Происходит увеличение скорости адгезии тромбоцитов к коллагену 1 типа.
Результат- повышение риска тромбоза, инсульта, инфаркта миокарда

Данные о полиморфизме:
*частота встречаемости в популяции – 30-54%

Клинические проявления:
*кардиоваскулярные заболевания, тромбозы, тромбоэмболии, инфаркт миокарда,
*мягкая тромботическая тенденция (усиление действия других полиморфизмов, предрасполагающих организм к тромбофилии)

Клиническая значимость:
СС-генотип – норма
Т-аллель – повышенный риск тромбообразования и патологии беременности

Дополнительное лечение и профилактика:
Патогенетического лечения на сегодняшний день не разработано.

Ген ангиотензинпревращающего фермента ACE (ID)

Функция: превращение неактивной формы ангиотензиногена в ангиотензин
Патология: делеция (deletion D) и вставка (insertion I) нуклеотидной последовательности в гене ангиотензинпревращающего фермента. При наличии у человека D-аллеля повышается риск развития эндотелиальной дисфункции.
Эндотелиальная дисфункция определяет тромботическую тенденцию организма.

генетика, предрасположенность к тромбофилииКлинические проявления:
Венозные тромбозы и тромбоэмболические осложнения, преждевременные роды, синдром потери плода

Клиническая значимость:
II-генотип – норма
D- аллель – повышает риск развития эндотелиальной дисфункции, являющейся основой всех вышеописанных акушерских осложнений.

Дополнительное лечение и профилактика:
Патогенетической терапии не разработано. Однако следует помнить, что D-аллель этого гена усиливает патологические проявления других предрасполагающих к тромбофилии полиморфизмов.
Также необходимо знать, что данный полиморфизм (D-аллель) является генетическим компонентом метаболического синдрома, наличие которого нарушает гормональный фон женщины. Это, безусловно, может неблагоприятно воздействовать на течение беременности. Поэтому для предотвращения развития метаболического синдрома или при наличии у женщины избыточной массы тела, инсулинорезистентности, дислипидемии следует назначить такой пациентке нормокалорическую диету несбалансированную по липидам и адекватную физическую нагрузку (плаванье, йога и тд).

Полиморфизмы, отвечающие за дефицит протеина С

Функция: протеин С является основным ингибитором тромбоза. Вместе с другими компонентами образуют комплекс, препятствующий избыточному тромбообразованию.

Патология: Потеря взаимодействия между этим антитромботическим комплексом и факторами каскада свертывания ведет к нерегулируемой прогрессии каскада свертывания и избыточному тромбообразованию.

Данные по дефициту протеина С:
*частота встречаемости в популяции – 0,2-0,4%
*частота встречаемости у беременных с ВТЭ – 1-5%
Клинические проявления:
*тромбозы, тромбоэмболии (легочной артерии в частности), поверхностные рецидивирующие тромбофлебиты
*микротромбозы плаценты и соответствующие нарушения фетоплацентарного кровотока
*неонатальная, коагулопатия; синдром неонатальной фульминантной пурпуры (проявляется экхимозами вокруг головы, туловища, конечностей, часто сопровождается церебральными тромбозами и инфарктами; многочисленные кожные изъязвления и некрозы)5

Клиническая значимость:
Полиморфизмов, предопределяющих дефицит протеина С, известно множество, однако неизвестен полиморфизм, определяющий патологию с высокой вероятностью. Поэтому ведущим методом выявления патологии является биохимический анализ крови.
Концентрация 0,59-1,61 мкмоль/л – норма
Концентрация 30-65% от нормы (менее 0,55 мкмоль/л)- гетерозиготный дефицит протеина С

Дополнительная терапия и профилактика:
*инфузия концентрата протеина С или активированного протеина S
*при дефиците протеина С рецидивы возникают редко, поэтому длительная антикоагулянтная терапия у них проводится лишь при повторном тромбозе в анамнезе
*возможно развитие некрозов кожи и подкожной жировой клетчатки при приеме непрямых антикоагулянтов
*одновременно с варфарином необходимо применять низкомолекулярный гепарин

Полиморфизмы, отвечающие за дефицит протеина S

Функция: протеин S является основным ингибитором тромбоза. Вместе с другими компонентами образуют комплекс, препятствующий избыточному тромбообразованию.

Патология: Потеря взаимодействия между этим антитромботическим комплексом и факторами каскада свертывания ведет к нерегулируемой прогрессии каскада свертывания и избыточному тромбообразованию
Выделяют три типа дефицита протеина S: снижение антигенного уровня протеина S, как общего, так и свободного, снижение активности протеина S (1 тип), снижение активности протеина S при его нормальном антигеном уровне (2тип), нормальный общий антигенный уровень протеина S при уменьшении активности (3 тип)
Данные по дефициту протеина S:
*частота встречаемости у беременных с ВТЭ – 2-10%
*аутосомно-доминантный тип обследования

Клинические проявления:
*поверхностные тромбофлебиты, тромбозы глубоких вен, тромбоэмболии легочных артерий, артериальные тромбозы
*спонтанные аборты, внутриутробная гибель плода
Клиническая значимость:
На сегодняшний день известно множество мутаций, предрасполагающих организм к дефициту протеина S, однако выделить из них тот полиморфизм, который является ведущим, пока не представляется возможным.
Совсем недавно открыт полиморфизм, в 95% случаях вызывающий дефицит протеина S первого типа. Это мутация в гене рецептора протеина S PROS1 (большая делеция). Однако роль данной мутации в развитии акушерской патологии пока не достаточно ясна.
Для выявления данной патологии следует проводить биохимический анализ крови.

Дополнительная терапия и профилактика:
*при дефиците протеина S рецидивы возникают редко, поэтому длительная антикоагулянтная терапия у них проводится лишь при повторном тромбозе в анамнезе
*прием варфарина может вызывать некрозы кожи и подкожной жировой клетчатки

Полиморфизмы, отвечающие за дефицит антитромбина III

Функция: антитромбин III является основным ингибитором тромбоза. Вместе с другими компонентами образует комплекс, препятствующий избыточному тромбообразованию.

Патология: Потеря взаимодействия между этим антитромботическим комплексом и факторами каскада свертывания ведет к нерегулируемой прогрессии каскада свертывания и избыточному тромбообразованию.
Наследственный дефицит антитромбина III может проявляться либо снижением синтеза этого белка (тип I), либо нарушением его функциональной активности (тип II)

Данные по дефициту антитромбина III:
*частота встречаемости в популяции – 0,02%
*частота встречаемости у беременных с ВТЭ – 1-5%
*аутосомно-доминантное наследование

Клинические проявления:
*дефицит антитромбина у новорожденного – высокий риск развития респираторного дистресс-синдрома, внутричерепных кровоизлияний
*тромбозы глубоких вен нижних конечностей, почечных вен и вен сетчатки
*микротромбозы плаценты; нарушение фетоплацентарного кровотока
Клиническая значимость: На данный момент выявлено большое количество мутаций, определяющих дефицит антитромбина III. Однако для их проявления необходимо их сочетание. Сегодня неизвестно такой мутации, которая бы определяла дефицит антитромбина III с очень высокой вероятностью. Поэтому диагностика данной мутации проводиться по биохимическим показателям (биохимический анализ крови).

Дополнительная терапия и профилактика:
1) инфузии концентрата антитромбина III;
2) следует помнить, что у больных с такой мутацией тромбозы рецидивируют очень часто, и поэтому, после первого проявления ТФ они должны получать антикоагулянтную терапию пожизненно.

Лабораторные признаки:
*агрегация тромбоцитов в норме
*время кровотечения нормальное
*глобальные тесты коагуляции не изменены
*низкий иммунологический уровень антитромбина III
*низкий уровень биологической активности
*отсутствие адекватного удлинения АЧТВ при гепаринотерапии
*тесты на фибринолиз в норме

Особенно опасные комбинации полиморфизмов:
генетика, предрасположенность к тромбофилии*А-аллель гена 5 фактора (мутация Лейден G1691A) + А-аллель гена протромбина (G20210A)
*А-аллель гена 5 фактора (мутация Лейден G1691A) + А-аллель гена протромбина (G20210A) + Т-аллель гена MTHFR (C677T)
*А-аллель гена 5 фактора (мутация Лейден G1691A) + дефицит протеина С или протеина S
*А-аллель гена 5 фактора (мутация Лейден G1691A) + делеция в гене PROS1
*Т-аллель MTHFR (C677T) + A-аллель FGB (G455A)
*4G/4G в гене PAI-1 + Т-аллель MTHFR (C677T)
*Pro33-аллель GPIIIa + Т-аллель гена GNB3 (C825T)

Вывод:
генетическое обследование позволит Вам
1. выявить предрасположенность женщины к развитию тромбофилии во время беременности
2. назначить патогенетическую терапию, имеющую наибольшую эффективность в каждом конкретном случае
3. избежать большинства акушерских осложнений, включая бесплодие и внутриутробную гибель плода
4. предотвратить тромботические осложнения у женщины в послеродовом периоде и в последующие годы жизни
5. предотвратить тромботические осложнения у новорожденного
6. предотвратить тератогенное действие тромбофилии (избежать spina bifida e.s.)
7. сделать жизнь женщины счастливой и полноценной.

Генетика способна помочь Вам, дорогой доктор, в исполнении Вашей святой обязанности. Обращайтесь, ждем Вас.

1. Существует более сложная клиническая классификация, основанная на клинических проявлениях ТФ:

1)Гемореологические формы, характеризующиеся полиглобулией, повышением гематокрита, повышение вязкости крови и плазмы в сочетании с гипертромбоцитозом или без него (скрининг – измерение вязкости крови и плазмы, определение количества клеток и гематокрита)
2)Формы обусловленные нарушениями тромбоцитарного гемостаза, обусловленные повышением агрегационной функции тромбоцитов (спонтанной и под воздействием основных агонистов), уровнем и мультимерностью фактора виллебранда, (скрининг (с) – подсчет числа тромбоцитов, измерение их агрегации под воздействием малых доз FLA и ристомицина)
3)Формы, связанные с дефицитом или аномалиями плазменных факторов свертывания крови: (с – нарушения в системе протеина С, тромбиновое и анцистроновое время свертывания, определение времени лизиса фибрина) аномалия фактора 5а и его резистентность к активированному протеину С, аномалия фактора 2, тромбогенные дисфибриногенемии
4)Формы, связанные с дефицитом и/или аномалиями первичных физиологических антикоагулянтов (определение активности антитромбина Ш , скрининг нарушений в системе протеина С) протеинов С и S, антитромбина Ш
5)Формы, связанные с нарушением фибринолиза (с – определение времени спонтанного и индуцированного стрептокиназой лизиса эуглобулинов, 12а- калликреин зависимого фибринолиза, манжеточная проба)
6)Формы, связанные с повышением активности и недостаточной инактивацией фактора 7
-Аутоиммунные и инфекционно-иммунные (с – определение волчаночного антикоагулянта)
-Паранеопластические (синдром Труссо)
-Метаболические формы диабетические ангиопатии, гиперлипидемические формы, тромбофилия при гомоцистеинемии
-Ятрогенные (в том числе и медикаментозные) при приеме гормональных контрацептивов, гепариновой тромбоцитопении, фибринолитической терапии, при лечении L-аспарагиназой.

2. Полиморфизм – вариант гена, сформированный из точечной приспособительной мутации и закрепленный в нескольких поколениях и встречающийся в популяции более 1-2 процентов.

3. Недавнее исследование показало, что у носителей лейденской мутации частота успеха подсадок зародышей при ЭКО примерно в 2 раза выше, чем среди пациенток, не являющихся носителями данной мутации. Эти любопытные данные указывают на то, что, несмотря на повышенную вероятность развития осложнений, фертильность пациенток с лейденской мутацией (вероятность наступления беременности в каждом цикле) может быть выше.

4. наследование: может быть доминантное и рецессивное (в данной статье не идет речи о наследовании, сцепленном с полом, то есть с половой хромосомой). Доминантное проявится у ребенка при наличии соответствующего гена хоты у одного из родителей, а рецессивное требует одинаковых по данному признаку генов у обоих родителей.

5. синдром описан у людей, дважды гомозиготных по типу 1 (количественный и функциональный дефицит протеина С) и типу 2 (качественный дефицит протеина С); синдром рефрактерен к терапии гепарином или антиагрегантами. Если у больного отсутствуют клинические и лабораторные данные за необратимое повреждение головного мозга или органа зрения, то оптимальной терапией будет использование концентрата активированного протеина С, протеина С или свежезамороженной плазмы в сочетании с гепарином.

Источник: medlabspb.ru


Leave a Comment

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *

Этот сайт использует Akismet для борьбы со спамом. Узнайте, как обрабатываются ваши данные комментариев.