Кардио фацио кожный синдром

СЕРДЕЧНО-КОЖНО-ЛИЦЕВОЙ (CARDIO-FACIO-CUTANEOUS) СИНДРОМ

Низкий рост, в постнатальном периоде

Задержка физического развития, медленная прибавка веса

Макроцефалия, относительная
Долихоцефалия

Выступающий лоб
Битемпоральное сужение
Уплощение края глазниц
Выступающий носогубный желобок
грубые черты лица
Микрогнатия

Ротированные кзади уши
складки на мочке уха
Потеря слуха

Птоз
Нистагм
Косоглазие
Антимонголоидный разрез глаз
Гипертелоризм
Экзофтальм
эпикант
Миопия
дисплазия зрительного нерва
Окуломоторная апраксия
Снижение остроты зрения
Отсутствие бровей
Отсутствие ресниц

Короткий вздернутый нос
нос «картошкой» (в форме луковицы)
вдавленная спинка носа

Субмукозная (подслизистая, скрытая) расщелина нёба
высокое (готическое) нёбо

Дефекты межпредсердной перегородки
стеноз легочной артерии
Гипертрофическая кардиомиопатия

Pectus excavatum (Воронкообразная деформация грудной клетки)
Pectus carinatum (Килевидная деформация грудной клетки)

Трудности при кормлении
Нарушение моторики
Рвота
Запор
гастроэзофагеальный рефлюкс

Гипермобильность суставов
Снижение костного возраста
Остеопения

Гипермобильность суставов пальцев
Клинодактилия
Множественные ладонные складки

Множественные подошвенные складки

Кожа, Ногти, Волосы

Тяжелый атопический дерматит
Ихтиоз
Гиперкератоз (особенно наружных поверхностей)
Кавернозные гемангиомы
Фоликуллярный кератоз (Keratosis pilaris)
Множественные ладонные складки
Множественные лентиго

Редкие, курчавые волосы
медленно растущие волосы
Отсутствие бровей
Отсутствие ресниц

Центральная нервная система

Умственная отсталость, легкой или средней степени тяжести
Эпилептические приступы
Гипотония
Гипертония
Гидроцефалия
Атрофия коры
Гипоплазия лобной доли
Гипоплазия или отсутствие мозолистого тела
Атрофия ствола

Периферическая нервная система

Периферическая аксональная невропатия (редко)

Изменения в пренатальном периоде

Большинство случаев спорадические
Связь с повышением возраста матери
Аутосомно-доминантный тип наследования (в редких случаях)
Фенотипическое сходство с синдромом Noonan
Фенотипическое сходство с синдромом Costello

Заболевание вызвано мутацией в гене V-Ki-Ras2 Kirsten rat sarcoma 2 viral oncogene homolog (KRAS)
Заболевание вызвано мутацией в гене V-Raf murine sarcoma viral oncogene homolog B1 (BRAF)
Заболевание вызвано мутацией в гене mitogen-activated protein kinase kinase 1 (MAP2K1)
Заболевание вызвано мутацией в гене mitogen-activated protein kinase kinase 1 (MAP2K2)

Поиск по сайту

Вы можете загружать информацию с данного сайта только для личного некоммерческого пользования; изменение и дальнейшее тиражирование такой информации запрещено. Копирование и использование такой информации в каких-либо иных целях запрещается. Владельцы настоящего сайта принимают разумные меры к тому, чтобы публиковать на этом интернет-сайте актуальную и точную информацию, однако, они не делают каких бы то ни было официальных заявлений в отношении точности, актуальности или полноты опубликованной информации и не дают никаких гарантий на этот счет.

Синдром Дауна

• 
• 
• 
• 

Нормальное развитие губы и неба происходит во время эмбрионального периода (первые 12 недель внутриутробного развития). Средняя часть лица формируется кпереди от переднего мозга за счет дифференцировки широкого, расположенного по срединной линии лобно-носового выступа.

Нижняя челюсть, височно-нижнечелюстной сустав (ВНЧС) и структуры наружного и среднего уха развиваются из первой и второй жаберных дуг. Считается, что к развитию гемифациальной микросомии (ГФМ) приводят нарушения миграции и пролиферации клеток, которые могут иметь место при сосудистом инсульте. ГФМ я.

Синдром Айкарди является редким цереброретинальным генетическим расстройством. При данном заболевании мозг, частично или полностью, лишен одной из основных составляющих – мозолистого тела. Это является следствием дефекта Х-хромосомы. В сетчатке происходят изменения, ведущие к инфантильным спазмам.

Мозолистое тело – центральный отдел нервной системы, представленный нервными окончаниями, соединяющими полушария головного мозга.

Сидром Айкарди не является отдельной формой эпилепсии, а является самостоятельным заболеванием, которое в 1965 году было описано невропатологом из Франции Жаном Экарди.

Синдром Айкарди-Гутьереса является угрозой для мальчиков с хромосомным набором ХХY или с синдромом Клайнфельтера.

По данным статистики, на сегодняшний момент наблюдалось около 500 случаев этого заболевания. Наибольшее распространение оно получило в Японии.

Этиология и патогенез синдрома

До сих пор точно не установлена причина данного заболевания. Соответственно, невозможно определить факторы риска.

Специалисты отвергают наследственность. Если в семье есть ребенок с данным синдромом, то шанс рождения второго с такой же болезнью составляет меньше 1%.

Выдвигается следующая теория. Клетки эмбрионов содержат по одной активной Х-хромосоме. Следовательно, их инактивация при нормальном развитии происходит случайно.

При синдроме Айкарди, случайной инактивации не наблюдается и большинство клеток формируется при участии только этой хромосомы.

Какой ген отвечает за эти изменения к настоящему времени неизвестно. Предположительно, это мутированный de novo на инактивированной Х-хромосоме.

Как проявляет себя синдром?

Дети 2 – 5 месяцев, у которых обнаруживается синдром Айкарди, внешне не отличимы от здоровых малышей. Позже начинают проявляться судороги или инфантильные спазмы. Они представляют вид эпилептического синдрома.

Ребенок снижает активную деятельность и впадает в ступор. Взгляд прикован к одной точке. Руки начинают подниматься вверх и сгибаться.

Тело выгибается и ножки начинают резко выпрямляться. На это уходят секунды и продолжения можно ожидать в любое мгновение. Во время припадков, малыш становится раздражителен и постоянно плачет. Позже, такие судорги часто ведут к эпилепсии.

Параллельно присутствуют и другие симптомы синдрома Айкарди:

поражается сетчатка, в глазах появляются желтоватые пятна;

На фото глазное яблоко при синдроме Айкарди

По наблюдениям за больными можно выделить и дополнительные признаки:

• латеральное расположение бровей, их редкость;
• выступающие резцы и вздернутый нос;
• уменьшен угол носовой перегородки.

Иногда наблюдаются наросты и уплотнения на коже: невусы, дивертикулы кожи и опухоли, причиной которых является патология кровеносных сосудов – гемангиомы. Редко встречается аномалия рук.

Встречаются заболевшие с плагиоцефалией (сплюснутая область на голове), с ассиметрией лица, а также с расщелинами неба или верхней губы. Размеры головы и рук заметно меньше, чем у здорового человека. Нос плоский, а уши чрезмерно большие. Нос и губы разделяет слишком малое пространство.

У большего количества больных происходило развитие тяжелых эпилептических припадков, которые не проходили до конца жизни. Известно наличие полу-позвонков и отсутствия ребер, приводящее к заметному искривлению позвоночника.

Увеличен риск развития опухолей:

• папиллом сосудистого сплетения;
• липом;
• ангисарком;
• гепатобластом;
• гемангиом;
• ангиосарком;
• гепатобластом;
• интерстициального полипоза;
• эмбриональной кальциомы;
• полипоза кишечника.

Аномалии в глазах могут привести к пигментному рениту, микрофтальми. Возможна катаракта и атрофия зрительного нерва. Это может привести к нарушению зрения и даже полной слепоте.

Нередко нарушается эндокринная система – позднее наступление половой зрелости или явная задержка.

Физическое развитие начинает замедляться. В возрасте 7-10 лет больной выглядит как пятилетний. Вес увеличивается также с задержкой.

Большинство заболевших имеют явно выраженную задержку в умственном развитии, однако, иногда они просто плохо способны к обучению.

Способность к членораздельной речи часто развита очень слабо. Самостоятельное передвижение наблюдается редко. Некоторые полностью зависимы от помощи других людей.

Постановка диагноза

На сегодняшний момент нет специальной технологии диагностики, с помощью которой можно точно поставить диагноз. Как правило, применяются следующие методы:

1. Неврологический осмотр, в процессе которого врач оценивает состояние нервной системы ребенка и определяет ее расстройства.
2. Офтальмоскопия включает в себя изучение глазного дна, его сосудов и сетчатки.
3. Электроэнцефалограмма (ЭЭГ). С ее помощью исследуют работу головного мозга, происходит регистрация электрических импульсов, которые исходят из его отдельных частей. Является основным методом для диагностики эпилепсии и других заболеваний. При синдроме Айкарди помогает определить тяжесть и тип приступов.
4. Магнитно-резонансная томография (МРТ). Основу этого диагностического исследования составляет постоянное магнитное поле, быстро меняющиеся локальные магнитные поля и радиочастотная энергия. Специально предназначенная для этого аппаратура создает четкое изображение внутреннего органа. С помощью обнаруживается патология мозолистого тела, ассиметрия полушарий, внутримозговая киста и другие аномалии.
5. Компьютерная томография (КТ). С ее помощью специалисты выявляют участки мозга, которые подверглись повреждениям в результате болезни.
6. Рентген скелета.
7. Генные исследования.

Другие диагностические методы могут проводиться в зависимости от симптомов и общего состояния больного.

Симптоматическое лечение — единственный вариант

На сегодняшний момент комплексного лечения синдрома Айкарди нет. Применяется терапия каждого симптома.

Принятая тактика – купировать инфантильные спазмы, являющиеся резидентными к антиэпилептическим препаратам. Используются максимально высокие дозы разнообразных медикаментов.

После выявления заболевания, на первых порах используется Вигабатрин, он же Сабрил. Его применяют от 50 до 100 мг на килограмм веса в сутки. Параллельно с ним вводятся вальпроаты. Их суточная норма – 50–100 мг на кг.

Если приступы учащаются, то к АЭП добавляются бензодиазепины, от 0,25 до 2 мг в сутки. Нередко применяется Фенобарбитал или Суксилеп.

В качестве альтернативы выступают кортикостероидные гормоны. Это:

Поначалу Преднизалон назначается из рассчета 1–2,5 мг на кг, затем эта доза снижается до щадящей. Как правило, гормоны применяются параллельно базовым АЭП.

К сожалению, эти методы малоэффективны и редко достигают полного подавления синдрома.

В виде палиативного хирургического лечения может быть стимулирован блуждающий нерв. Дефекты костей, которые способствуют сколиозу, устраняются физиотерапией, лечебной физкультурой или исправляются при помощи хирургической коррекции.

Разработаны специальные программы, противодействующие умственной отсталости. Для длительного лечения патологических состояний необходима помощь детского невропатолога.

Прогноз и летальность

Прогноз при синдроме Айкарди достаточно неблагоприятный и зависит от тяжести спазмов и сопровождающих их заболеваний:

• смертность в детском возрасте – 25%;
• выживают и могут самостоятельно ходить – 25%;
• могут самостоятельно себя обслуживать – 50%.

Больные живут приблизительно от 9 до 19 лет. Однако известны случаи, когда заболевшие женщины прожили до 32 и 49 лет (умеренная форма синдрома).

Несмотря на редкость заболевания, ему посвящен отдельный сайт (www.aicardisyndrome.org). На нем можно пообщаться с другими людьми, страдающими этим заболеванием, и их семьями. Задать интересующие вопросы, поделиться опытом и другое. Здесь можно получить информацию о благотворительных мероприятиях, организатором которых является Фонд Экарди.

К сожалению, в связи с мало изученностью данного заболевания, профилактических мер против синдрома Айкарди пока не существует.

Источник: 1poserdcu.ru

Синонимы термина «велокардиофациальный синдром»

Синдром ДиДжорджи (DiGeorge), синдром VCF, синдром Шпринтцена, хромосомный синдром 22q11.2, CATCH 22. Врачи могут использовать различные термины, подразумевая одно и то же заболевание.

Причины возникновения велокардиофациального синдрома

У большинства больных детей оба родителя здоровы. Лишь в редких случаях ребенок наследует велокардиофациальный синдром от одного из родителей, имеющего данное заболевание. Причиной болезни является специфическая мутация в 22-ой хромосоме — деплеция (исчезновение) ее определенного участка. Важно подчеркнуть, что возникновение синдрома никак не связано с приемом лекарств во время беременности или с осложнениями в процессе вынашивания ребенка.

Диагностика VCFS в Израиле

Диагноз ставится на основании цитогенетического анализа крови по методу FISCH (Флюоресцентная гибридизация in situ). Данный анализ не включен в перечень стандартных диагностических мероприятий во время беременности. Его можно сделать по собственной инициативе, целенаправленно, чтобы выявить наличие патологии у плода.

Статистика

Синдром с одинаковой частотой встречается как у мальчиков, так и у девочек. Его вероятность — 1 случай на 4000 родов.

Симптомы

Клиника заболевания характеризуется многочисленными симптомами, которые у разных детей могут варьироваться по степени тяжести, а у кого-то вообще отсутствовать. Ниже перечислены общие признаки велокардиофациального синдрома.

Расщелина твердого нёба («волчья пасть»). У некоторых детей расщелина видна невооруженным глазом, у других этот признак носит скрытый характер и проявляется лишь в виде функциональных расстройств. К их числу относятся: неразборчивая речь, осиплость голоса, нарушения процесса приема пищи и глотания. Диагноз расщелины неба производится, как правило, логопедом или отоларингологом. При скрытой форме патологию удается обнаружить лишь в процессе инструментальной диагностики. Как правило, после рождения производится хирургическая операция по коррекции расщелины неба. Впоследствии ребенку требуется помощь логопеда для устранения нарушений дикции.

Врожденные пороки сердца. У 70% новорожденных с велокардиофациальным синдромом отмечаются характерные врожденные пороки сердечно-сосудистой системы. В некоторых случаях состояние здоровья ребенка требует проведения хирургической операции. Однако большинству детей необходимо проходить регулярные проверки у кардиолога. Как и всем пациентам с врожденными пороками сердца, детям с велокардиофациальным синдромом необходима консультация кардиолога и профилактический прием антибиотиков перед серьезными медицинскими вмешательствами и стоматологическими процедурами.

Характерный внешний вид. У детей с велокардиофациальным синдромом черты лица имеют специфические признаки: лицо вытянутое, подбородок и рот маленькие, переносица расширена. Иногда внешние отличия от нормы настолько незначительно выражены, что с трудом поддаются диагностике при осмотре, особенно если врач не обладает достаточным опытом и не знаком с проявлениями велокардиофациального синдрома.

Иммунная система. У части детей отмечается недостаточность иммунной системы и, как следствие, тенденция к развитию рецидивирующих инфекций: ангин, отитов, пневмоний. В большинстве случаев склонность к инфекциям отмечается на ранних этапах жизни ребенка, в течение нескольких лет иммунная система развивается и в дальнейшем функционирует нормально.

Уровень кальция в крови. У многих новорожденных с велокардиофациальным синдромом в первые годы жизни присутствует гиперфункция паращитовидной железы, приводящая к гипокальцемии (низкому уровню кальция в крови). Выраженная гипокальцемия может вызвать судороги. Рекомендуется раз в год проверять уровень кальция в крови и при необходимости принимать витаминные добавки.

Общее развитие. Во многих случаях присутствует отставание в развитии речи и моторики. Поначалу значительное, оно постепенно сокращается к моменту достижения ребенком школьного возраста. Для детей характерен мышечный гипотонус, из-за которого они поздно начинают ходить. У них также могут присутствовать нарушения координации движений . В таких случаях эффективна лечебная физкультура и физиотерапия. Задержка речевого развития проявляется в том, что свои первые слова ребенок произносит поздно, примерно в возрасте двух лет, а первые короткие предложения – лишь к трем годам. Речь детей с велокардиофациальным синдромом неразборчива, но обращенные к ним слова они хорошо понимают. Значительное улучшение разговорной речи и дикции наступает после коррекции расщелины неба и занятий с логопедом. Важно подчеркнуть, что у многих новорожденных отмечаются нарушения процесса вскармливания. Из-за расщелины неба они обильно срыгивают проглоченную пищу и не прибавляют в весе. У части детей присутствует крайняя избирательность в пище и отказ от употребления многих продуктов.

Задержка развития. Нарушения восприятия и способности к обучению могут значительно отличаться у разных детей с велокардиофациальным синдромом. Для большинства подходит обучение в маленьких группах в рамках обычной школы. Части требуется вспомогательное обучение, а часть интегрируется в обычную систему образования. В основном дети хорошо запоминают буквы и цифры, но более абстрактные знания усваивают с трудом и нуждаются в специализированной помощи. Проблемы возникают и с пониманием прочитанного, и со счетом.

К одним из симптомов велокардиофациального синдрома является дефицит внимания, поэтому ребенку бывает трудно сосредоточиться на выполнении задания, он легко отвлекается. Для лечения этого состояния в Израиле успешно используются обычные средства, которые применяют при синдроме дефицита внимания и гиперактивности.

Для оценки способностей ребенка к обучению необходимо своевременно провести психодидактическое тестирование. По итогам теста следует выбрать соответствующую систему, в которой ребенок сможет получить образование. Стратегия обучения также должна подбираться индивидуально, чтобы ребенок не чувствовал себя изгоем. Важными этапами считаются: поступление в школу и переход из начальных классов в среднюю школу или в выпускной поток.

Эмоциональная и поведенческая сфера. Дети с велокардиофациальным синдромом испытывают ряд трудностей в поведенческой и эмоциональной сферах. Многие дети замкнуты, не посвящают посторонних в свои переживания, стеснительны с чужими людьми. В то же время, по свидетельствам родителей, ребенок, тихий и стеснительный в школе, дома проявляет себя как упрямец и склонен к вспышкам гнева, если не получает желаемого. У части детей присутствует заниженная самооценка, они недовольны своим внешним видом, стыдятся своей неразборчивой речи, отставания в учебе и непохожести на сверстников. При эмоциональных и поведенческих расстройствах рекомендуется обратиться к психиатру для проведения диагностики и назначения соответствующего эффективного лечения.

Источник: safra.hospital-direct.org.il

1. Журналы
2. Проблемы эндокринологии
3. # 6, 2014
4. RAS-патии: синдром Нунан и другие род…

Более 40 лет назад детским кардиологом Жаклин Нунан был описан синдром, фенотипически похожий на синдром Шерешевского-Тернера (СШТ) — врожденные пороки сердца (чаще правосторонние, в отличие от СШТ), дисморфные черты лица, низкопосаженные и ротированные кзади ушные раковины, крыловидные складки шеи, деформация грудной клетки. У мальчиков иногда встречался крипторхизм. На сегодняшний день известно, что синдром Нунан обусловлен мутациями нескольких генов (PTPN11, SOS1, KRAS и др.) и относится к группе сходных по патогенезу заболеваниями — RAS-патиям.

RAS-патии — это класс наследственных заболеваний, имеющих в основе нарушения регуляции проведения внутриклеточного сигнала по Ras/MAPK-пути (Ras/митоген-активируемая протеинкиназа; Ras/mitogen-activated protein kinase). Данный путь является одним из решающих в развитии клетки и организма в целом, поскольку регулирует такие важные процессы, как клеточный цикл, рост и дифференциация клетки [1]. К генам семейства RAS относятся KRAS, NRAS и HRAS. Они кодируют одноименные белки — маленькие гуанозинтрифосфатазы (ГТФазы), которые являются критически важными проводниками внутриклеточного сигнала. Их активация происходит после взаимодействия факторов роста с несколькими типами рецепторов — тирозинкиназными рецепторами, G-белок-связанными рецепторами, цитокиновыми рецепторами, внеклеточными матричными рецепторами. После активации запускается молекулярный каскад, в котором участвуют несколько белков (CBL, SHP2, GRB2, SOS1), что приводит к увеличению концентрации гуанозинтрифосфат(ГТФ)-связанных активных Ras-белков. Активированные белки Ras, в свою очередь, активируют MAP-киназы: CRAF и BRAF, далее MEK1 и MEK2, и в итоге ERK1 и ERK2, которые являются главными эффекторами данного пути и контролируют активность как внутриядерных, так и цитозольных белков (транскрипционных факторов, мембранных белков, белковых киназ и др.) [2].

Большинство мутаций генов, кодирующих компоненты данного пути, приводят к его чрезмерной неконтролируемой активности. Неудивительно, что в 20% всех онкогенных заболеваний обнаруживаются соматические мутации генов данной группы [3, 4]. В связи с этим RAS-патии относят к заболеваниям с повышенным риском онкологических нарушений. Кроме того, учитывая, что данный путь имеет важнейшее значение для роста и дифференциации клетки, неудивительно, что нарушения в нем имеют системный, иногда тяжелый, характер. Каждое заболевание данной группы характеризуется своим ярким фенотипом, однако есть и много общих признаков: краниофациальные нарушения, пороки развития сердечно-сосудистой системы, аномалии опорно-двигательного аппарата и кожных покровов, патологии глаз и зрения, нарушения нейрокогнитивного развития и увеличенный риск онкологических заболеваний. Данная группа заболеваний считается одной из наиболее распространенных из наследуемых пороков развития (около 1 на 1000 новорожденных) [2]. Первым заболеванием, отнесенным к данной группе, был нейрофиброматоз 1-го типа [5], причиной чему явилась найденная мутация в гене NF1. Этот ген является составляющей Ras/MAPK-пути. Далее последовал ряд других заболеваний: синдром Нунан (гены PTPN11, SOS1, RAF1, KRAS, NRAS, HRAS, BRAF, SHOC2, CBL, RIT1), синдром Нунан с множественными лентиго или синдром LEOPARD (гены PTPN11, RAF1), синдром капиллярной и артериовенозной мальформации (ген RASA1), синдром Костелло (ген HRAS), кардио-фацио-кожный синдром (КФКС; гены KRAS, BRAF, MAP2K1, MAP2K2) и синдром Легиуса (ген SPRED1). С точки зрения диффернциальной диагностики идиопатической низкорослости, наибольший интерес представляет синдром Нунан.

Синдром Нунан (OMIM 163950) характеризуется низким ростом, определенным фенотипом, деформацией грудной клетки и пороками сердца. Частота встречаемости — 1:1000-2500 рожденных живыми. Встречаются спорадические и семейные варианты. Наследуется, в основном, аутосомно-доминантно. К типичным стигмам лица относятся: низко посаженные уши с развернутыми вперед мочками, светлые (синие, сине-зеленые) глаза, гипертелоризм и антимонголоидный разрез глаз, птоз, эпикант, брови «домиком», широкая уплощенная переносица, широкий фильтр, высокое готическое небо, короткая шея с низким ростом волос, возможны крыловидные складки шеи, лимфатические дисплазии, крипторхизм у мальчиков, геморрагические диатезы. Из нарушений сердечно-сосудистой системы характерен стеноз клапана легочной артерии, гипертрофическая кардиомиопатия (в отличие от СШТ, при котором пороки сердечно-сосудистой системы левосторонние). Возможна задержка когнитивного развития. Следует помнить, что пациенты с синдромом Нунан имеют повышенный риск онкологических заболеваний: нейробластомы, острой лимфобластной лейкемии, низкодифференцированной глиомы, рабдосаркомы, ювенильной миеломоноцитарной лейкемии [2, 6, 7]. Данный фенотип широко вариабелен и в течение жизни претерпевает изменения, так что с возрастом яркость признаков несколько стирается.

Масса тела детей с синдромом Нунан при рождении обычно в пределах нормы, длина тела может быть немного снижена (около –1,1 SDS). Дефицит роста быстро увеличивается в первые годы жизни (ниже 3-й процентили) и достигает наибольшей выраженности в пубертатный период из-за сниженного или отсроченного пубертатного скачка [8], что может сопровождаться отставанием костного созревания. Несмотря на это, около 50% пациентов с синдромом Нунан достигают вполне нормальных значений роста и массы тела благодаря нагоняющему росту во время пубертата, что следует учитывать при решении вопроса о назначении терапии. В исследовании A. Malaquias и соавт. [9] средний рост для женщин составил 148,4 см (–2,4 SDS), а для мужчин — 157,4 см (–2,2 SDS). Выявлены некоторые корреляции между генотипом и степенью отставания в росте. Так, у индивидов с мутацией генов SHOC2 и RAF1 обнаружен наибольший дефицит роста в постнатальном периоде. На сегодняшний день существуют специальные перцентильные таблицы для пациентов с синдромом Нунан и родственных синдромов.

Данные о недостаточности гормона роста и нейросекреторной дисфункции у пациентов с синдромом Нунан противоречивы [10, 11]. Клинические проявления широко варьируют в зависимости от генетической природы. Часто встречаются стертые формы, задержка роста при которых может расцениваться как вариант идиопатической низкорослости. В таком случае необходимо более углубленное гормональное и молекулярно-генетическое обследование.

Для постановки диагноза применяют критерии I. van der Burgt и соавт. [12], которые состоят из больших и малых признаков. Диагноз ставят при сочетании типичных стигм лица с 1 большим или 2 малыми признаками, или при сочетании отдельных стигм лица с 2 большими или 3 малыми признаками. Диагноз может быть заподозрен и во время эмбрионального развития при наличии гигром или широкой шейной складки, особенно в сочетании с другими признаками заболевания, такими как пороки развития сердечно-сосудистой системы.

При генетическом исследовании примерно в 75% случаев удается найти и определить мутантный ген. Это значит, что отсутствие положительного результата не исключает диагноз [8]. На сегодняшний день известны 9 генов, мутация которых приводит к клинической картине синдрома Нунан: PTPN11 [13], SOS1 [14,15], RAF1 [16, 17], KRAS [18], NRAS [19], BRAF [20], SHOC2 [21, 22], CBL [23, 24], RIT1 [25]. Перечисленные гены кодируют компоненты или белки Ras/MAPK-пути в разной степени приводят к его активации. Клиническая картина при всех мутациях очень схожа, но есть и некоторые особенности (см. ниже).

Нейрофиброматоз 1-го типа (НФ1, OMIM 162200) был первым заболеванием, при котором была обнаружена мутация компонента Ras/MAPK-пути, а именно гена NF1. Данное заболевание имеет аутосомно-доминантный тип наследования; при этом около половины мутаций наследуются от одного из родителей, другая половина — мутации de novo. Частота заболеваемости оценивается как 1 случай на 3000 новорожденных. В 1978 г. были установленны диагностические критерии, на основании которых данный диагноз может быть поставлен при обнаружении минимум двух из следующих симптомов: пятна цвета «кофе с молоком», пятна типа «веснушчатые грозди» в кожных складках, узелки Лиша, нейрофибромы, остеодисплазия, глиома зрительного нерва и больной родственник первого колена (родители, сибсы) [26]. Перечисленные симптомы являются наиболее частыми для данного заболевания, но возможны и другие проявления, которые в разной комбинации могут осложнять диагностику: аномалии строения сердца (из которых 25% — стеноз легочной артерии), сердечно-сосудистые заболевания, васкулопатии, артериальная гипертензия, недостаточность витамина D, преждевременное половое развитие, структурные нарушения головного мозга, эпилептические припадки и когнитивные нарушения. Низкорослость может быть одним из проявлений скелетных дисплазий, даже в отсутствие других признаков (сколиоз, врожденные дефекты костей, макроцефалия, дисплазия сфеноидальной кости), поэтому мониторинг состояния скелета и роста ребенка с помощью кривых роста в данном случае имеет особое значение. Внешний вид больного может напоминать фенотип пациентов с синдромом Нунан из-за схожих краниофациальных стигм дисэмбриогенеза [2, 26]. Как при всех заболеваниях данной группы, у пациентов с НФ1 имеется предрасположенность к опухолевым заболеваниям. К «детским» опухолям относятся глиома зрительного нерва, рабдомиосаркома, нейробластома и ювенильная миеломоноцитарная лейкемия (ЮММЛ). Для взрослых пациентов характерны скорее гастроинтестинальные стромальные опухоли, злокачественные опухоли нервной оболочки, соматостатиномы, феохромоцитомы и рак молочных желез.

Синдром LEOPARD (Lentiginosis, ECG conduction abnormalities, Ocular hypertelorism, Pulmonary stenosis, Abnormal genitalia, mental physical Retardation and Deafness, OMIM 151100), или синдром Нунан с множественными лентиго (СНМЛ, Noonan Syndrome with Multiple Lentigines — NSML), как его принято называть в новейшей западной литературе [2], является редким наследственным заболеванием с аутосомно-доминантным типом наследования. СНМЛ и синдром Нунан — это аллельные нарушения, вызванные разными мутациями в одних и тех же генах — PTPN11, RAF1 и BRAF [8, 20]. Краниофациальные изменения схожи с таковыми при синдроме Нунан, однако обычно менее выражены, а шейные складки часто отсутствуют. Множественные лентиго имеют вид плоских, черно-коричневых пигментных пятен небольшого размера, располагаются обычно на шее и верхней части туловища, могут появиться с первых лет или месяцев жизни и достигать к пубертатному возрасту многих тысяч. Иногда множественным лентиго предшествуют пятна цвета «кофе с молоком», которые могут появиться в первые месяцы жизни. Изменения на электрокардиограмме (самое частое из которых — вертикальная ось сердца без видимых органических нарушений), прогрессирующие с возрастом нарушения проводимости, гипертрофическая кардиомиопатия (около 85% всех сердечных нарушений) и стеноз клапана легочной артерии — проявляются примерно у половины пациентов, часто уже в грудничковом возрасте и прогрессируют с возрастом [27].

Масса тела и рост при рождении, как правило, в норме; задержка физического развития, в первую очередь задержка роста (рост ниже 3-й процентили), наблюдается у 25% пациентов, а в 85% случаев конечный рост не превышает 25-й процентили [8]. Нарушение строения гениталий чаще манифестируется двусторонним крипторхизмом (около 50% случаев), но возможны также гипоспадия и гипоплазия наружных половых органов у мальчиков. У девочек может встречаться гипоплазия яичников и задержка пубертата [27]. Наиболее характерными опухолевыми заболеваниями для данного синдрома считаются нейробластомы, острая миелоидная лейкемия и острая В-клеточная лимфобластная лейкемия [6].

Проведение генетического анализа возможно на нескольких биологических материалах: кровь, ворсинки хориона или амниотическая жидкость. Таким образом, возможна пренатальная диагностика, особенно при обнаружении левосторонней гипертрофической кардиомиопатии у плода.

СМ-АВМ (Capillary Malformation-Arteriovenous Malformation Syndrome) — это наследственное заболевание с аутосомно-доминантным типом наследования, причиной которого является инактивирующая гетерозиготная мутация в гене RASA1. Клинически данный синдром характеризуется мультифокальными артериальными мальформациями, артериовенозными мальформациями и фистулами. На сегодняшний день пациенты с подтвержденным диагнозом единичны, поэтому четкое определение диагностических критериев затруднено. N. Revencu и соавт. [28, 29] считают, что наиболее важными фенотипическими признаками являются артериовенозные мальформации с высоким риском быстрого кровоизлияния (локализованные в толще кожи, подкожно, внутримышечно, внутрикостно и в центральной нервной системе) и мелкие кожные депигментации с красной точкой по центру. Другими клиническими признаками могут быть аномалии строения сердечно-сосудистой системы (например, тетрада Фалло), дефекты межжелудочковой и межпредсердной перегородок и нарушения клапанного аппарата [2]. Чаще у пациента имеется родитель, от которого данное заболевание унаследовано, однако примерно 30% случаев являются результатом мутаций de novo.

Высокая частота артериовенозных мальформаций с высоким риском кровоизлияния требует тщательного обследования и регулярного наблюдения [28]. Предрасположенность к опухолевым заболеваниям у пациентов с данным синдромом сходна с таковой у пациентов с НФ1.

Синдром Костелло (OMIM 218040) относится к редким заболеваниям класса Ras-патий. Причиной являются мутации гена HRAS. Диагностика возможна уже в пренатальном периоде при появлении таких признаков, как многоводие и гипертрофическая кардиомиопатия. Часты случаи преждевременных родов. Характерный фенотип заметен уже при рождении: общая грубоватость черт лица, макроцефалия, складки эпиканта, опущенные внешние углы глаз, низкопосаженные ротированные кзади уши с большими козелками и толстыми мочками, иногда толстые губы. Как и при других Ras-патиях, при синдроме Костелло высока частота сердечных аномалий, в особенности гипертрофической кардиомиопатии, аномалии строения клапанного аппарата, дефектов межжелудочковой и межпредсердной перегородок и аритмий. Несмотря на нормальную (для гестационного возраста) массу тела при рождении, физическое развитие чаще нарушено вследствие сложностей с кормлением в грудничковом возрасте и гастроинтестинальных проблем — нарушений моторики кишечника, частых запоров. Характерны такие кожные проявления, как мягкая тонкая кожа с повышенной складчатостью, особенно на тыльной стороне ладоней и стоп, глубокие ладонные складки [30, 31], что помогает при дифференциальной диагностике. Другим отличительным признаком синдрома Костелло является предрасположенность пациентов к папилломатозу кожи, который можно наблюдать в 72% случаев [31]. К наиболее частым опухолевым заболеваниям относятся рабдомиосаркома (в том числе эмбриональная), нейробластома и карциномы переходного эпителия (чаще всего мочевого пузыря) [2, 6].

Данный синдром (OMIM 115150) вызван мутациями в генах KRAS, BRAF, MAP2K1 и MAP2K2 [30, 32-34], большинство из которых возникает de novo. Синдром имеет аутосомно-доминантный тип наследования.

Клиническая картина схожа с таковой при синдромах Нунан и Костелло. При рождении заметна макроцефалия, опущенные углы глаз, низкопосаженные, ротированные кзади ушные раковины, готическое небо. Имеются и дерматологические признаки, отличающиеся от таковых при синдроме Костелло, а именно: редкие вьющиеся волосы, редкие брови и ресницы, гиперкератоз, ихтиоз, гемангиомы и множественные невусы, с возрастом увеличивающиеся в числе. К кардиологическим нарушениям относятся стеноз клапана легочной артерии, дефекты перегородки и гипертрофическая кардиомиопатия. Характерными симптомами являются нарушения опорно-двигательного аппарата и зрительной системы (косоглазие, нистагм, миопия, гиперметропия, астигматизм).

Как и при синдроме Костелло, задержка физического развития при КФКС в первых месяцах жизни связана с нарушениями желудочно-кишечного тракта (рефлюкс, рвота, запоры, затруднения кормления). Задержка когнитивного развития и неврологические нарушения (эпиприпадки) также достаточно характерны [35]. Пациенты с КФКС имеют наименьшую (по сравнению с другими Ras-патиями) предрасположенность к опухолевым заболеваниям. С наибольшей частотой встречаются острая лимфобластная лейкемия, неходжкинская лимфома, гепатобластома и рабдомиосаркома [6, 7].

Синдром Легиуса (известный также под названием нейрофиброматоз-подобный синдром Нунан — neurofibromatosis-Noonan syndrome, NFNS, OMIM 601321), вызван мутациями гена SPRED1 и имеет аутосомно-доминантный тип наследования [2, 8]. На сегодняшний день — это новейший синдром, относимый к классу Ras-патий.

К характерным кожным проявлениям, как и при НФ1, относятся пятна цвета «кофе с молоком» и пятна типа «веснушчатые грозди» в кожных складках (особенно подмышечные впадины и паховые складки). В отличие от НФ1 для синдрома Легиуса узелки Лиша, опухоли зрительной системы, аномалии развития скелетной системы, опухоли оболочки нервных клеток нехарактерны [36]. Данные о наличии нейрофибром противоречивы [8, 36]. К симптомам, схожими с таковыми при синдроме Нунан, относятся: характерный внешний вид со стигмами дисэмбриогенеза, вдавленная грудина, когнитивные нарушения (задержка психомоторного развития, синдром дефицита внимания, аутистичное поведение). Могут встречаться полидактилия и множественные липомы, что отличает данный синдром от других Ras-патий [36]. Опухолевые заболевания выявляются редко (острая монобластная лейкемия, рак молочной железы, шваннома и др.).

Наиболее частой мутацией при синдроме Нунан является мутация гена белковой тирозиновой фосфатазы нерецепторного типа 11 (protein tyrosine phosphatase, non-receptor type 11 — PTPN11) (OMIM 176876), которая встречается более чем в 50% случаев [2]. Данный ген кодирует белок SHP2 — тирозиновую фосфатазу, которая находится в цитоплазме и модулирует дальнейший RAS-каскад. Миссенс-мутации гена и молекулярные изменения белка SHP2 усиливают сигналлинг Ras/MAPK-пути за счет потери возможности перевода белка SHP2 в неактивное состояние или повышения его сродства к дальнейшим эффекторам. Данная мутация наиболее характерна для пациентов со стенозом клапана легочной артерии и задержкой роста [8]. Гипертрофическая кардиомиопатия и задержка психического развития для этой мутации менее характерны, хотя возможны.

Как уже отмечалось, важно помнить, что пациенты с синдромом Нунан имеют предрасположенность к онкологическим заболеваниям. Известны также случаи ювенильной миеломоноцитарной лейкемии, при которой часто определяется именно мутация гена PTPN11 [7]. Течение лейкемии может быть чрезвычайно разнообразным: от острого агрессивного до спонтанного выздоровления [8].

Вторым по частоте геном, в котором определяются мутации при синдроме Нунан (примерно в 10-28% случаев), является ген SOS1 [8, 15]. Чаще всего — это миссенс-мутации. Ген SOS1 (OMIM 182530) кодирует одноименный белок, выполняющий функцию фактора обмена гуаниновых нуклеотидов (guanine nucleotide-exchange factor, GEF). Эта функция заключается в катализе отщепления гуанозиндифосфата (ГДФ) от Ras, облегчающего переход Ras из неактивного в активное состояние для дальнейшей передачи сигнала по Ras/MAPK-пути. Пациенты с гетерозиготной мутацией имеют достаточно характерный, но относительно мягкий фенотип, в большей степени проявляющийся эктодермальными нарушениями, в то время как дефицит роста и задержка умственного развития проявляются реже. Иногда могут наблюдаться дисморфные черты лица, что важно для дифференциальной диагностики с КФКС, при котором данные о наличии мутации гена SOS1 противоречивы [15, 37, 38]. Кроме того, у 2 пациентов с данной мутацией наблюдались более тяжелые нарушения дыхательной и пищеварительной систем: лимфангиэктаз, врожденные плевральные выпоты, ларингомаляция и нарушения питания [39].

Одноименные белки, кодируемые генами KRAS (OMIM 190070), HRAS (OMIM 190020) и NRAS (OMIM 164790), относятся к мономерным ГТФазам, регуляция активности которых происходит за счет циклической смены ГДФ и ГТФ [40]. Они активируются факторами обмена гуаниновых нуклеотидов (GEF), в том числе SOS1, и инактивируются ГТФаза-активирующими белками (GTPase activating proteins, GAP).

Кроме синдрома Нунан, мутации данных генов были найдены при КФКС (KRAS) и при синдроме Костелло (HRAS). Частота мутаций этих генов при данных заболеваниях достаточно мала (2-5%). Фенотип очень вариабелен [41, 42], что частично объясняется корреляцией между локусом мутации и степенью выраженности Ras/MAPK-активации [18]. Частота мутаций гена NRAS еще более редка (по последним данным, около 0,4%) [19]. Фенотип наиболее близок к синдрому Нунан, однако данная мутация была найдена и при других заболеваниях. Так, описан случай врожденной мутации гена NRAS, клинически проявляющейся аутоиммунным лимфопролиферативным заболеванием [43].

Белки RAF1, известные также как CRAF (OMIM 164760), BRAF (OMIM 164757) и ARAF (OMIM 311010) относятся к серин-треониновым киназам, выступающим в роли эффекторов Ras. Их функция заключается в фосфорилировании MEK1 и MEK2, которые далее стимулируют ERK1 и ERK2. Роль в проведении сигнала по Ras/MAPK-пути и способы активации данных белков различны. Так, BRAF имеет намного более выраженную аффинность к MEK. Показательно также, что соматические мутации BRAF часто обнаруживаются при таких онкологических заболеваниях, как меланома, рак щитовидной железы, яичников, колоректальный рак, в то время как мутации RAF1 и ARAF редки в онкологии [8]. Частота мутации гена RAF1 при синдроме Нунан определяется в пределах 5-15%, встречается также при синдроме Легиуса [17]. Фенотипически для данной мутации характерно наличие гипертрофической кардиомиопатии (до 75% случаев в сравнении с 18% при синдроме Нунан с исключением мутации RAF1), низкорослости, множественных невусов, пятен «кофе с молоком», лентиго [44].

Мутации гена BRAF при синдроме Нунан скорее редки (менее 2%) и более характерны для КФКС, при котором их частота достигает 50-75% [32].

У индивидов с синдромом Нунан с данной мутацией к характерным симптомам относятся: отставание в физическом развитии (особенно рост) в неонатальном периоде, нарушения питания, мало- или средневыраженные когнитивные нарушения, гипотония. Множественные невусы и лентиго темного цвета также часты. Напротив, гипертрофическая кардиомиопатия более редка, чем при мутациях гена RAF1, а кожные и неврологические нарушения, кардиологические дефекты, которые характерны для КФКС, практически не встречаются [20].

Относительно недавно была выявлена мутация гена SHOC2 (OMIM 602775) у пациентов с синдромом Нунан, обладающих дополнительным симптомом слабых волос. Некоторыми авторами [8, 22] данный набор клинических признаков выделяется в самостоятельный синдром — Нунан-подобный синдром с симптомом слабых волос (Noonan-like syndrome with loose anagen hair, OMIM 607721). Белок SHOC2 функционально находится между белками Ras и своим эффектором RAF1. Его функция заключается в транслокации RAF1 к плазматической мембране и запуске его каталитической активности. Мутированный белок SHOC2 теряет способность транслокации, что приводит к длительному фосфорилированию RAF1 и продлению активности Ras/MAPK-пути [2, 33]. Частота встречаемости мутации определена в пределах 8,5% [21]. Как уже упоминалось, ярким «индивидуальным» симптомом для данной мутации являются плохо растущие, слабые, легко выпадающие волосы, что отличает таких пациентов от больных с «типичным» синдромом Нунан. Кроме этого, фенотип пациентов относительно характерный: низкорослость (нередко с подтвержденным СТГ-дефицитом), кардиальные нарушения, атопичная кожа (иногда экзема и ихтиоз), выраженное гиперактивное поведение (улучшается с возрастом). Важно отметить, что кардиологические нарушения проявляются чаще в виде дисплазии митрального клапана и нарушений строения перегородки, и частота их при мутации гена SHOC2 выше, чем в общей популяции больных с синдромом Нунан [22]. S. Komatsuzaki и соавт. [21] выявили лейкоцитоз у 1 из 8 пациентов с мутацией гена.

Мутации генов MEK1 (также известного как MAP2K1, OMIM 176872) и MEK2 (MAP2K2, OMIM 601263) чаще встречаются при КФКС (около 20% случаев), но иногда мутация гена MEK1 встречается и при синдроме Нунан [34]. Продукты транскрипции этих генов — одноименные белки относятся к семейству киназ с двойной специфичностью, функция которых состоит в фосфорилированиии как сериновых, так и треониновых остатков белков ERK [8, 45]. Мутации генов приводят к патологически продленной активации Ras/MAPK-пути. Четких данных о корреляции генотип-фенотип в случае мутации гена MEK1 при синдроме Нунан и родственных заболеваниях не существует, однако очевидно, что фенотип наиболее близок к КФКС [34].

Мутация гена CBL (Casitas B-lineage lymphoma) при синдроме Нунан выявляется редко — не более чем в 1% случаев [23]. Белки CBL входят в семейство Е3 убиквитинлигаз, которые путем содействия деградации белков отрицательно регулируют внутриклеточную передачу сигнала. CBL способствует присоединению убиквитина к активному рецептору тирозинкиназы, что приводит к интернализации рецептора и его деградации. Кроме того, эти белки выполняют и роль адаптеров, функция которых состоит в формировании больших сигнальных комплексов. Таким образом, происходит регуляция передачи сигнала во времени и пространстве [46, 47]. Клинические проявления при мутации данного гена имеют очень широкий спектр и включают от некоторых до всех признаков синдрома Нунан или Нунан-подобных заболеваний в различных комбинациях, что не позволяет установить четкую корелляцию между мутацией гена и фенотипом [23]. Важно иметь в виду, что мутация в гене CBL ассоциируется с развитием ювенильной миеломоноцитарной лейкемии. Именно при этом заболевании наиболее часто обнаруживаются небольшие участки делеции гена. Однако случаев синдрома Нунан или Нунан-подобных синдромов с развитием данного вида лейкемии не выявлено.

Недавно Y. Aoki и соавт. [25] выявили мутации в новом гене путем геномного секвенирования материала 17 из 180 пациентов с синдромом Нунан или подобными заболеваниями. Несмотря на широкий диапазон экспрессии гена как в эмбриональных тканях, так и в течение постнатального онтогенеза, его биологическая роль остается неясной. Мутации этого гена приводят к патологически пролонгированной активации сигналлинга по Ras/MAPK-пути. Прослеживается некоторая корреляция между гено- и фенотипом: клиническая картина напоминает синдром Нунан, но с более высокой частотой встречаемости гипертрофической кардиомиопатии (до 71%). Это делает клинические проявления при мутации RIT1 схожими с таковыми при мутации гена RAF1.

Ген NF1 кодирует белок нейрофибромин, который активирует ГТФазы (GTPasa-activating protein, RasGAP) и функционирует в качестве отрицательного регулятора Ras/MAPK-пути. Нейрофибромин катализует гидролиз активных Ras-белков (связанных с ГТФ), тем самым ингибируя их активность. Мутация в гене приводит к потери нейрофибромином его функции, неконтролируемой активации ГТФ-связанных Ras-белков, пролонгированной активации всего пути и усиленной экспрессии целевых генов. Мутация данного гена выявлена при НФ1 и ЮММЛ.

Ген RASA1, также как NF1, кодирует белок, выполняющий функцию активатора ГТФазы. Как и нейрофибромин, белок RASA1 переводит активные ГТФ-связанные белки в их неактивную ГДФ-связанную форму и, таким образом, отрицательно регулирует передачу сигнала по Ras/MAPK-пути. Мутации в данном гене снижают интенсивность гидролиза ГТФ-связанных Ras-белков и приводят к продленному сигналлингу по Ras/MAPK-пути [2, 29]. Интересно, что мыши с нокаутированным геном RASA1 имеют множественные нарушения васкулярной сети. Причиной этого, возможно, является потеря клеткой способности к нормальной миграции и, соответственно, к нормальному ремоделированию капиллярной сети [29]. Мутации данного гена ассоциируются с проявлениями СМ-АВМ.

Ген SPRED1 (Sprouty-related, EVH1 domain containing 1) кодирует одноименный белок, который выполняет функцию активатора ГТФазы (как NF1 и RASA1) — еще один отрицательный регулятор Ras/MAPK-пути. Его мутации наиболее часто находят при синдроме Легиуса. Экспрессия гена наиболее интенсивна в легочной ткани, тканях головного и спинного мозга и ткани селезенки [36]. Белок SPRED1 ограничивает активацию белков Raf активными Ras-белками. Кроме того, недавние исследования показали, что SPRED1 связывается с нейрофибромином (продукт экспрессии гена NF1) и переносит его к мембране клетки для осуществления его ингибирующего влияния на ГТФ-связанные Ras-белки [48], что частично объясняет схожесть фенотипов между синдромами Легиуса и нейрофиброматоза 1-го типа.

Источник: www.mediasphera.ru