Миелодиспластический синдром у детей


Общие сведения

Впервые хроническая анемия, которая сочетается с дисплазией и гиперплазией наиболее интенсивно делящейся популяции клеток костного мозга (эритроидный росток), была описана в 1907 году под названием «псевдоапластическая анемия». Более поздние публикации описывали случаи анемии в сочетании с анизоцитозом (присутствие в крови форменных элементов, которые по размерам не соответствуют норме), гиперплазией эритроидного ростка и дисплазией эритроцитов, лейкоцитов и тромбоцитов.

Анализируя подобные явления, W. H. Barker и С. P. Rhoads в 1938 г. применили термин «рефрактерная анемия».

В 1949 г. J. L. Hamilton-Peterson опубликовал статью, в которой описал больных, страдающих перешедшими в острый миелоидный лейкоз хроническими гематологическими заболеваниями, сочетающимися с анемией. Аналогичные наблюдения были опубликованы в 1953 г. М. Block и соавторами. Выявленные нарушения получили название «предлейкемия». Данное название до сих пор встречается в обиходе.


В 1956 г. появилось принадлежащее S. E. Bjorkman описание развития острого лейкоза у больных хронической рефрактерной анемией, в костном мозге которых присутствовали кольцевые сидеробласты.

Обзор, обобщающий накопившиеся данные по результатам наблюдений за 143 больными с предлейкемией, опубликовали в 1973 г. М. I. Saarni и J. W. Linman. Исследователи исключили из анализа синдром Дауна, иммунодефицитные состояния и случаи, при которых наблюдалось воздействие ионизирующего излучения. Обзор включал описание характерных качественных и количественных изменений крови и костного мозга наблюдаемых пациентов, признаки заболевания и причины смерти. На основании полученных данных исследователи предположили наличие у пациентов самостоятельного заболевания, которое предшествует развитию острого миелоидного лейкоза.

В 1976 г. международная группа исследователей (ФАБ-группа) выделила в отдельную группу дисмиелопоэтические синдромы, к которым отнесла рефрактерную анемию с избытком бластов и хронический миеломоноцитарный лейкоз.

Термин «миелодиспластический синдром» ФАБ-группа предложила в 1982 г. В том же году была создана классификация МДС, которая используется и сейчас (включает уточнения ВОЗ 2001 г.).

В 1992 г. миелодиспластические синдромы включили в МКБ-10 (международную классификацию болезней) как самостоятельную нозологическую единицу.

Распространенность миелодиспластических синдромов составляет в общем 3-5 случаев на 100 000 населения. В большинстве случаев (80%) больные – люди старше 60 лет. У мужчин заболевание наблюдается чаще, чем у женщин, но разница в количестве больных незначительна.


Миелодиспластический синдром у детей – редкое заболевание, составляющее 4% от всех случаев выявленных злокачественных гематологических заболеваний. Частота распространения составляет 1,8 случаев на 1000000 детей от 0 до 14 лет.

Частота миелодиспластических синдромов повышена у людей с некоторыми генетическими аномалиями (синдром Дауна, анемия Фанкони и др.).

Формы

Поскольку миелодиспластический синдром может возникать без видимых причин (спонтанно) или развиваться в результате использования химиопрепаратов и облучения, выделяют первичный и вторичный МДС.

Согласно франко-американо-британской классификации (ФАБ) выделяют:

  • Рефрактерную анемию (рефрактерная — не поддающаяся лечению витаминами и препаратами железа). Аномалии при данном виде заболевания (РА) в основном затрагивают предшественников эритроцитов, а миелобласты в костном мозге составляют менее 5%.
  • Рефрактерную анемию с кольцевыми сидеробластами (незрелыми ядросодержащими клетками костного мозга, которые являются предшественниками эритроцитов). Миелобласты в костном мозге при РАКС не превышают 5%, но около 15% предшественников эритроцитов являются кольцевыми сидеробластами — аномальными клетками, которые содержат кольцеобразные «отложения» железа, препятствующие эффективному транспорту кислорода.
  • Рефрактерную анемию с избытком бластов. При РАИБ количество миелобластов в костном мозге составляет от 5 до 20%.
  • Рефрактерную анемию с избытком бластов, которые находятся в стадии трансформации. При РАИБ-T количество миелобластов составляет от 21 до 30%.
  • Хронический миеломоноцитарный лейкоз (ХММЛ).

РАИБ-T согласно классификации ВОЗ является острым миелоидным лейкозом, а ХММЛ — миелодиспластическим-миелопролиферативным заболеванием.

Согласно классификации ВОЗ, выделяют:

  • рефрактерную анемию;
  • рефрактерную анемию с кольцевыми сидеробластами;
  • рефрактерную цитопению с многоростковой дисплазией (РЦМД), при которой содержание бластов не превышает 5%, кольцевых сидеробластов меньше 15 %, но выявляется дисплазия больше чем у 10 % клеток 2 или 3 ростков;
  • рефрактерную цитопению с мультилинейной дисплазией и кольцевыми сидеробластами, при которой кольцевых сидеробластов больше, чем 15%;
  • рефрактерную анемию с избытком бластов РАИБ-I (при количестве бластов от 5 до 9%);
  • рефрактерную анемию с избытком бластов РАИБ-II (при количестве бластов от 10 до 19%);
  • синдром 5q-, при котором наблюдается изолированная делеция 5q31 и выявляется либо увеличение количества мегакариоцитов с гипосегментированными ядрами, либо их количество не отклоняется от нормы;
  • МДС неклассифицированный, при котором отсутствуют палочки Ауэра, в мегакариоцитарном или нейтрофильном ростках выявляется унилинейная дисплазия, а бласты не превышают 5 %.

Причины развития

Точная причина возникновения миелодиспластического синдрома в настоящее время не установлена, но известны факторы, оказывающие влияние на развитие заболевания.

Миелодиспластический синдром идиопатического типа (первичная форма) развивается в 80-90 % случаев. К факторам, провоцирующим его развитие, относят:

  • воздействие радиации;
  • контакт с пестицидами, органическими растворителями и бензином (воздействие токсинов);
  • курение;
  • наличие врожденных и наследственных заболеваний (нейрофиброматоз, синдром Дауна, анемия Фанкони);
  • прием лекарственных препаратов, которые подавляют иммунитет;
  • пожилой возраст.

В 10-20 % случаев миелодиспластический синдром носит вторичный характер. Заболевание развивается под воздействием химиотерапии при лечении других новообразований. Препаратами, которые способны повреждать геном и вызывать последующее развитие МДС, являются:

  • алкилирующие агенты (циклофосфан), которые в результате относительной избирательности в отношении опухолевых клеток проникают также в здоровые клетки различных тканей и органов, подавляя их деление;
  • ингибиторы топоизомеразы, катализирующие спирализацию и деспирализацию ДНК и оказывающие противоопухолевое действие (топотекан, иринотекан и др.);
  • антрациклины, которые являются противоопухолевыми антибиотиками (доксорубицин и др.);
  • подофиллотоксины, которые являются противоопухолевыми препаратами растительного происхождения (этопозид).

Вторичный миелодиспластический синдром может также развиться в результате радиотерапии и контакта с токсическими веществами.

Патогенез

Основой патогенеза МДС является происходящая под воздействием повреждающих факторов мутация полипотентной стволовой клетки крови. Благодаря возникшим генетическим аномалиям и феномену гиперметилирования ДНК потомки мутировавшей клетки, обладающие биологическим преимуществом, колонизируют костный мозг путем вытеснения нормальных гемопоэтических клеток (самых ранних предшественников клеток крови).

К особенностям мутации стволовых клеток при миелодиспластическом синдроме относится частичное сохранение потомками мутировавшей клетки способности созревать до зрелых клеток крови. При этом процесс созревания недостаточно эффективен, поэтому в периферической крови количество зрелых клеток уменьшается. Наблюдается также снижение функциональной активности таких клеток.

Гиперклеточность костного мозга в сочетании с периферической цитопенией связана с ускоренным апоптозом (программируемой клеточной гибелью) аномально пролиферирующих (делящихся) клеток костного мозга.

Исследователи отмечают влияние стромального микроокружения (неоформленной соединительной ткани) на развитие патологических копий гемопоэтических клеток, но механизмы вовлечения в патологический процесс стромальной ткани пока недостаточно изучены.


Неэффективный характер процесса кроветворения (гемопоэза) выражается в изменении морфологических признаков гемопоэтических клеток и изменении их архитектоники (клетки меняют расположение внутри костномозговой полости).

Неопластические клетки, образовавшиеся в результате мутации, могут мутировать вторично. В ряде случаев вследствие вторичных мутаций в костном мозге развиваются клоны гемопоэтических клеток, в большей степени потерявшие способность к созреванию, чем при первичной мутации. При этом в костном мозге увеличивается количество бластов (незрелых клеток).

Когда количество бластов превышает 30%, миелодиспластический синдром трансформируется в острый лейкоз. В данной ситуации острый лейкоз является закономерным продолжением течения имеющегося заболевания, а не развитием нового заболевания (аналогично бластному кризу при хроническом миелолейкозе).

Таким образом в результате патологических процессов зрелые клетки крови отличаются опухолевым происхождением, их количество снижено, а функции ослаблены.

Симптомы

Миелодиспластический синдром отличается отсутствием типичной именно для данного заболевания клинической картины. Основные симптомы МДС возникают как последствие дефицита клеток крови одного или нескольких различных видов. К данным симптомам относят:

  • Анемию, при которой концентрация гемоглобина в крови меньше 110 г/л, а количество эритроцитов уменьшено.
  • Нейтропению, при которой снижается уровень нейтрофилов на 1 мкл крови. У больных повышается восприимчивость к инфекциям, разнообразным бактериям и грибкам в результате снижения иммунитета.
  • Тромбоцитопению, для которой характерно снижение количества тромбоцитов ниже 100,000 на 1 мкл крови. Способствует развитию повышенной кровоточивости и проблемам с остановкой кровотечений.

Мужчины переносят анемию хуже, чем женщины.

Анемия у больных проявляется:

  • слабостью и постоянным чувством усталости;
  • бледностью;
  • снижением работоспособности;
  • проблемами с концентрацией внимания.

При нарастании анемии больные страдают от:

  • учащенного сердцебиения;
  • затруднения дыхания;
  • сонливости;
  • головокружения (вплоть до развития обмороков).

У пожилых пациентов может развиться одышка, стенокардия, нарушения ритма сердца.

При имеющихся поражениях сосудов нижних конечностей боли в ногах возникают даже при ходьбе на небольшие расстояния.

Снижение количества тромбоцитов сопровождается:

  • появлением обширных кровоподтеков даже при незначительных ударах;
  • носовыми кровотечениями;
  • кровоточивостью десен;
  • более обильными менструальными кровотечениями у женщин.

При низком количестве лейкоцитов в крови в результате снижения сопротивляемости организма инфекциям миелодиспластический синдром у больных часто сопровождают рецидивирующие:

  • кожные инфекции;
  • заболевания лор-органов;
  • бронхо-легочные инфекции;
  • инфекции мочевыводящих путей;
  • стоматиты и др.

Диагностика

В большинстве случаев поводом для медицинского осмотра являются жалобы пациента на симптомы, которые связаны с анемией. Диагностика миелодиспластического синдрома включает:

  • Изучение анамнеза. Врач должен обратить внимание на наличие семейных форм МДС и других онкологических заболеваний, уточнить длительность имеющегося заболевания и клинико-лабораторные данные начала заболевания (часто дебют заболевания сопровождается одно- или двухлинейной цитопенией, не поддающейся лечению при помощи витаминотерапии и препаратов железа).
  • Физикальное обследование, позволяющее с большой долей вероятности выявить характерные для острого лейкоза и других онкологических заболеваний изменения и исключить наличие наследственных форм апластической анемии. Также по степени выраженности геморрагического и анемического синдромов и наличию симптомов интоксикации определяется тяжесть состояния больного.
  • Лабораторную диагностику, в процессе которой делается общий клинический анализ крови, морфологическое исследование костного мозга, цитохимическое, цитогенетическое и молекулярногенетическое исследование.

Во время проведения клинического анализа крови:

  • определяют уровень гемоглобина;
  • проводят вручную подсчет лейкоцитарной формулы;
  • выявляют количество эритроцитов, лейкоцитов, тромбоцитов, и определяют их морфологические характеристики (размер, форма);
  • определяют уровень ретикулоцитов (молодых эритроцитов, которые присутствуют в небольшом количестве в периферической крови).

Чтобы исключить наиболее распространенные виды анемии, проводят биохимический анализ крови, при котором исследуют уровень:

  • ЛДГ (лактатдегидрогеназы) и АСТ (аспартатаминотрансферазы), АЛТ (аланинаминотрансферазы), которые повышаются при гемолитической анемии;
  • щелочной фосфатазы, повышающийся при заболеваниях костной ткани и снижающийся при анемии;
  • мочевины (повышен при лейкозе и др.), креатина и глюкозы;
  • витамина В12 (пернициозная анемия);
  • K+, Na+, Ca+, фолиевой кислоты, эритропоэтина.

Миелодиспластический синдром диагностируется на основании пункции костного мозга, которая берется в области передних и задних остей подвздошной кости (4 точки). Из аспирата, взятого в одной точке, изготавливают по 10 мазков. По три мазка из каждой точки окрашивают азур-эозином (по Романовскому-Гимзе).

Анализ миелограммы основан на оценке:

  • Клеточности костного мозга (нормоклеточность, гипоклеточность, гиперклеточность).
  • Соотношения основных ростков кроветворения ( гранулоцитарный, эритроидный, мегакариоцитарный). Может выявиться как нормальный уровень, так и сужение или расширение данного соотношения.

  • Клеточного состава, уровня бластных клеток, их морфологической характеристики и принадлежности к определенной клеточной линии.
  • Относительного процентного содержания промоноцитов и моноцитов.
  • Наличия и относительного процентного содержания кольцевидных сидеробластов (клетки эритроидного ряда).
  • Наличия изменения (качественного или количественного) клеточного состава клеток-предшественников (диспоэз), морфологических характеристик этого изменения и степени вовлеченности в патологический процесс ростков кроветворения.

Также в обязательном порядке проводят трепанобиопсию костного мозга, которая выполняется одновременно с пункциями костного мозга под общей анестезией (биоптат берется из верхнего гребня подвздошной кости и помещается в 4% раствор формалина).

Полученный биоптат позволяет:

  • более точно определить клеточность;
  • выявить ретикулиновые волокна;
  • обнаружить наличие атипичного скопления миелоидных предшественников;
  • установить точное соотношение ростков кроветворения;
  • обнаружить бластные клетки;
  • определить степень выраженности диспоэза.

Также в рамках цитогенетического исследования изучаются хромосомные аномалии клеток костного мозга. Выявленные хромосомные нарушения подтверждают наличие патологического клона и подтверждают наличие у пациента МДС.

Лечение

Лечение миелодиспластического синдрома направлено на снижение клинических проявлений заболевания, восстановление нормальных показателей периферической крови и отсрочку трансформации заболевания в острый лейкоз.

Методы лечения подбираются с учетом типа МДС, возраста пациента, наличия сопутствующей патологии и прогностических факторов. В зависимости от данных факторов могут использоваться потенциально излечивающие методы или поддерживающая терапия.

Основой лечения МДС является поддерживающая терапия, включающая:

  • Применение гемопоэтических ростовых факторов, которые при воздействии на костный мозг усиливают продукцию ростков кроветворения. В последнее время распространено использование эритропоэтинов (дарбепоэтин, α и β эпоэтины), которые оказывают стимулирующее воздействие на выработку эритроцитов, гранулоцитарных и гранулоцитарно-макрофагальных колониестимулирующих факторов (молграмостим, филграстим), которые стимулируют выработку гранулоцитов, и агонистов тромбопоэтиновых рецепторов (элтромбопаг, ромиплостим), стимулирующих выработку тромбоцитов. Хотя лечению ростовыми факторами желательно отдавать предпочтение из-за отсутствия риска перегрузки железом, на такую терапию отвечает только 20-30% больных.
  • Лечение интеркуррентных (вторичных, присоединившихся) инфекций. Применяется антибактериальная или противогрибковая терапия и др.
  • Заместительную терапию компонентами крови, которая уменьшает симптомы анемии. Наиболее значима для пациентов, риск развития ОМЛ у которых незначителен. Частоту переливаний определяют по состоянию больного (от еженедельных переливаний эритроцитарной массы до одного переливания раз в год). Тромбоцитарную массу переливают редко (при наличии опасных для жизни кровотечений или крайне низком количестве тромбоцитов). В результате данной терапии у больных повышается уровень гемоглобина и качество жизни, но существует риск инфекционных осложнений, проблем с иммунной системой и переизбытка железа в организме пациента.

Поскольку накопление в организме избыточного железа может вызвать повреждение органов, необходим лабораторный контроль (ферритин сыворотки), а также применение препаратов, которые связывают и выводят железо из организма (дефероксамин и деферасирокс).

Миелодиспластический синдром у молодых пациентов с высоким риском трансформации МДС в острый лейкоз лечится при помощи интенсивной химиотерапии, позволяющей по максимуму уничтожить патологический клон клеток и добиться длительной ремиссии.

Излечить МДС полностью можно при помощи трансплантации донорских гемопоэтических стволовых клеток. Исход данного метода зависит от HLA-совместимости (совместимости донора и пациента). Существует также риск ранних и поздних осложнений. В настоящее время ведутся исследования методов трансплантации с режимами кондиционирования пониженной интенсивности.

Пациентам, не достигшим 55-летнего возраста и отличающихся высоким или промежуточным 2 риском (шкала IPSS) при невозможности трансплантации стволовых клеток назначают химиотерапию, аналогичную таковой при остром лейкозе. Отрицательной стороной химиотерапии являются:

  • побочные эффекты (стоматит, выпадение волос и др.);
  • возможный рецидив;
  • неблагоприятное воздействие и на здоровые клетки.

При достижении ремиссии восстановление нормальных клеток крови происходит в течение нескольких недель.

Для лечения МДС также применяются иммуносупрессоры:

  • антитимоцитарный глобулин (АТГ) и антилимфоцитарный глобулин (АЛГ), применяющиеся для лечения молодых пациентов с непродолжительной по времени трансфузией эритроцитов и наличием антигена HLA-DR15;
  • циклоспорин А, наиболее эффективный для лечения пациентов с наличием менее 5% бластных клеток, нормальным кариотипом, гипоклеточным костным мозгом и скоплением лимфоидных клеток в трепанобиоптате.

Поскольку при изучении патогенеза МДС выявлено гиперметилирование промоторной области некоторых генов-онкосупрессоров, для лечения используются также гипометилирующие агенты, вызывающие экспрессию ранее «выключенных» генов.

Пациентам с МДС высокого и промежуточного риска, которым не рекомендуется интенсивная химиотерапия или трансплантация стволовых клеток, для продления жизни назначается инъекционный препарат азацитидин (Вайдаза). Для улучшения качества жизни таких больных могут назначаться низкие дозы цитарабина, но он менее эффективен по сравнению с азацитидином.

Комитетом FDA одобрено применение:

  • децитабина (Дакогена) для лечения всех подтипов МДС;
  • леналидомида для лечения пациентов с низким или промежуточным -1 риском (в том числе с del(5q)).

Источник: liqmed.ru

Особенности миелодиспластического синдрома

  • несколько заболеваний, объединенных в одно для удобства диагностики
  • клональное нарушение кроветворения с многочисленными диспластическими изменениями в костном мозге
  • хронический характер, появляется исподволь, а не остро и внезапно
  • вероятность трансформации в более злокачественный лейкоз
  • несоответствие между богатым клетками (гиперцелюллярный) костным мозгом (хотя может быть и нормо- и гипоцеллюлярный) и недостатком клеток крови на периферии

Что такое красный костный мозг?

Красный костный мозг — это мягкая ткань, в которой из стволовой клетки образуются:

  • эритроциты – доставляют тканям кислород, а легким — углекислый газ (СО2)
  • лейкоциты – защищают от инфекций, несколько подвидов клеток – нейтрофилы, эозинофилы, базофилы, лимфоциты и моноциты
  • тромбоциты – кровяные пластинки, помогают остановить кровотечение

В костном мозге все клетки проходят несколько стадий развития, постепенно превращаясь в ту, которая отправится «работать» в русло крови.

Здоровый костный мозг содержит незрелые клетки – бласты, которые затем дозреют в нормальные эритроциты, лейкоциты или тромбоциты. В периферической крови бластов нет.

Эпидемиология миелодиспластического синдрома

Миелодиспластический синдром до 40 лет встречается крайне редко, но с повышением возраста его частота быстро повышается. Если в группе 60-69 лет ожидают 7 новых случаев на 100 тыс. населения в год, то после 70 лет — до 20-40/на 100 тыс./год.

Этиология миелодиспластического синдрома

Как и у большинства заболеваний крови, причина миелодиспластического синдрома не известна. Такой МДС называют первичным.

Предполагается несколькоступенчатое действие мутагенного фактора на стволовую клетку крови для появления нарушений в ее ДНК. Костный мозг начинает вырабатывать структурно и функционально аномальные клетки, которые постепенно вытесняют нормальные.

О вторичном миелодиспластическом синдроме говорят, когда известен повреждающий фактор – лечение цитостатическими препаратами, облучение, повторный контакт с химическими веществами (органические растворители, бензен, пестициды).

У МДС не была доказана роль инфекции  (как например, при лимфоме) или наследственности.

Симптомы миелодиспластического синдрома

Симптомы у миелодиспластического синдром очень разнообразны, что определено основными изменениями в костном мозге. У части пациентов может быть только незначительная анемия, а заболевание длительное время стабильно и не требует никакого лечения. С другой стороны есть и прогностически неблагоприятные варианты течения болезни, при которых повышен риск перехода МДС в более тяжелое заболевание – острый лейкоз.

Если в общем анализе крови снижено число клеток двух линий (например, эритроциты и тромбоциты) – это бицитопения, если трех – панцитопения.

Анемия

Анемия при миелодиспластическом синдроме встречается очень часто, сопровождается снижением числа эритроцитов и/или гемоглобина в общем анализе крови. У 80% пациентов гемоглобин ниже 100 г/л.

Симптомы анемии

  • постоянная усталость
  • сниженная работоспособность и быстрая утомляемость
  • головная боль и шум в ушах
  • бледность кожи и слизистых оболочек
  • невозможность сосредоточиться
  • одышка при физической нагрузке
  • учащенное сердцебиение

На выраженность симптомов анемии влияют возраст пациента, скорость развития анемии, сопутствующие заболевания.

Лейкопения

Снижение числа лейкоцитов в крови – лейкопения наблюдается в каждом третьем случае миелодиспластического синдрома. Нейтропения – снижение абсолютного или относительного (в лейкоцитарной формуле) числа подвида лейкоцитов — нейтрофилов.

Нейтрофилы – основные представители лейкоцитов в крови и «занимают» от 40 до 74% всей лейкоцитарной формулы. Главное задание нейтрофилов – защитить  организм от инфекций, преимущественно бактериальных и грибковых. Если нейтрофилов мало – развивается иммунодефицит.

Симптомы снижения числа лейкоцитов и нейтрофилов

  • более частые бактериальные или вирусными инфекциями
  • воспаление легких и бронхиты – повышение температуры тела, кашель, одышка
  • фарингиты, ларингиты, синуситы – кашель, боль в горле, насморк, боль при глотании
  • воспаление среднего уха – боль в ухе, головная боль, лихорадка
  • инфекция мочеиспускательных путей – частое и болезненное мочеиспускание
  • инфекции пищеварительной системы – понос, частый стул, метеоризм
  • воспалительные явления на слизистой оболочке рта – гингивит, стоматит
  • повышенная потливость
  • повышение температуры тела
  • слабость, потеря веса
  • увеличение лимфоузлов

При миелодиспластическом синдроме инфекции имеют более затяжное и вялое течение, хуже поддаются лечению, могут быть вызваны непривычным возбудителем.

Тромбоцитопения

Тромбоцитопения — снижение числа и нарушение функции тромбоцитов. У 10% пациентов с миелодиспластическим синдромом.

Симптомы тромбоцитопении

  • спонтанные кровотечения из носа
  • кровотечения из десен при чистке зубов
  • более длительное кровотечение после мелких хирургических вмешательств – удаления зуба, родимого пятна
  • петехии – мелкие точечные кровоизлияния на коже ног
  • более сильные менструации у женщин
  • склонность к появлению синяков
  • реже – кровоизлияние в головной мозг

Диагностика миелодиспластического синдрома

Миелодиспластический синдром можно диагноститьвать в фазе изменений в общем анализе крови, при полном отсутствии каких-либо симпмтомов, а также на стадии осложнений в виде тяжелых инфекций или кровотечений. Симптомов, которые позволили бы заподозрить исключительно миелодиспластический синдром – нет. Основной метод диагностики – лабораторные исследования.

  • общий анализ крови с лейкоцитарной формулой – простой и очень доступный метод исследования, позволяющий заподозрить наличие миелодиспластического синдрома
  • снижение гемоглобина и/или эритроцитов – с нормальным или повышенным MCV (очень редко снижен), высоким RDW, что свидетельствует про анизоцитоз – различные размеры эритроцитов
  • снижение лейкоцитов, особенно нейтрофилов с появлением миелобластов и более незрелых элементов, при оценке лейкоцитарной формулы под микроскопом – аномалии строения ядра, вакуолизация и грануляция
  • снижение тромбоцитов
  • стернальная пункция или трепанобиопсия – проводятся для более глубокой верификации подвида миелодиспластического синдрома, врач под микроскопом просматривает как созревают клетки в костном мозге, оценивает их число и строение, одновременно проводится имунофенотипизация (определяют антигены), цитогенетическое (хромосомные аномалии), цитохимическое исследование, флуоресцентная гибридизация in situ (FISH)

Для оценки состояния других органов и расчета прогностического индекса при миелодиспластическом синдроме дополнительно проводят:

  • печеночные пробы – общий билирубин, АСТ, АЛТ, ГГТ, щелочная фосфатаза
  • почечные пробы – креатин, креатинин, мочевая кислота
  • гормоны щитовидной железы
  • ферритин – для оценки объема депонированного железа
  • эритропоэтин
  • ретикулоциты – дифференциальный диагноз гемолитической анемии
  • витамин В12 и фолиевая кислота – при макроцитозе в общем анализе крови
  • антитела к HIV
  • анализы на вирусные гепатиты
  • свертываемость крови
  • проба Кумбса

Классификация миелодиспластического синдрома

Классификация миелодиспластического синдрома предложенная Всемирной организацией здравоохранения в 2008 году:

  • рефрактерная анемия (РА)
  • рефрактерная цитопения с мультилинейной дисплазией (РЦМД)
  • миелодиспластический синдром с изолированной делецией 5 хромосомы (del 5q)
  • миелодиспластический синдром неклассифицируемый (МДС-Н)
  • рефрактерная анемия с кольцевидными сидеробластами (РАКС)
  • рефрактерная цитопения с мультилинейной дисплазией и кольцевыми сидеробластами (РЦМД-КС)
  • рефрактерная анемия с избытком бластов-1 (РАИБ-1)
  • рефрактерная анемия с избытком бластов-2 (РАИБ-2)

В диагнозе часто пишут не полное название, а только сокращение.

Международная шкала оценки прогноза (International Scoring Prognostic System) IPSS

 

 

Количество балов

Прогностический фактор 0

 

0,5

 

1,0

 

1,5

 

2,0

 

Бласты в костном мозге (%) менее 5

 

5-10

 

 

11-20

 

21-30

 

Кариотип благоприятный промежуточный неблагоприятный

 

 

 

Цитопения

 

 

0/1

 

 

2/3

 

 

 

 

 

 

 

 

  • низкий риск – 0 баллов
  • промежуточный 1 – 0,5-1,0 баллов
  • промежуточный 2 – 1,5-2 балла, риск бластоза 10-20%
  • высокий риск – более 2,5 баллов, срок перехода в острый лейкоз 2 месяца

Рефрактарная анемия (РА) с унилинеарной дисплазией

Характерна устойчивая к лечению препаратами железа, фолиевой кислоты и витамином В12. Встречается наиболее часто, с минимальным риском дальнейшей прогрессии. Лечение поддерживающее – витамины, эритропоэтин, переливание крови. При симптомах перегрузки железом – комплексосвязывающие препараты.

Рефрактерная анемия с кольцевидными сидеробластами (РАКС)

РАКС входит в группу низкоагрессивных МДС, а название происходит от типичной находки в костном мозге – сидеробласты – подвид красных клеток крови содержащие гранулы железа вокруг ядра. В крови анемия, но бластов нет.

Рефрактерная цитопения с мультилинейной дисплазией (РЦМД)

В общем анализе крови снижено число нескольких линий клеток крови – нейтропения, тромбоцитопения, анемия. В костном мозге менее 5% бластов и менее 15% пертсневидных сидеробластов. Если у пациента с РМЦД более 15% сидеробластов, то говорят про РМЦД-КС (т.е. с кольцевыми сидеробластами). Лечение зависит от конкретного результата исследования крови – при анемии лечим анемию, при нейтропении – нейтропению.

Рефрактерная анемия с избытком бластов

  • РАИБ-1
  • РАИБ-2

Деление основано на числе бластов в костном мозге: РАИБ-1 — 5-9% бластов, РАИБ-2 — 10-19% бластов в костном мозге, палочки Ауэра. Тяжесть и прогрессирование данных форм миелодиспластического синдрома зависит от числа изменений в хромосомах.

Миелодиспластический синдром с изолированной делецией 5q (5q-минус синдром)

Название подтипа связано с отсутствием плеча q на 5-й хромосоме. Делеция может быть единственной хромосомной аномалией или сочетаться с другими изменениями. В общем анализе крови анемия, а число тромбоцитов может быть повышено. Характерен для лиц среднего и старшего возраста. Лечение — леналидомид.

Миелодиспластический синдром неклассифицируемый

В данную группу попадают все варианты МДС не попавшие под критерии других групп. Например, в общем анализе крови панцитопения, но в костном мозге недостаточно диспластичных клеток (менее 10%) или изменения только в одной линии клеток. Также сюда отнесены случаи с цитогенетическими аномалиями, типичными для МДС, но без диспластических изменений в костном мозге.

Хронический миеломоноцитарный лейкоз — ХММЛ

Хронический миеломоноцитарный лейкоз на сегодняшний день отнесен в миелодиспластические/миелопролиферативные заболевания. При ХММЛ-1 менее 10% бластов в костном мозге и более 1*109/л моноцитов в крови. Если число бластов достигнет 10-20% — это ХММЛ-2.

Прогностическая система Всемирной организации здравоохранения (WPSS)

Баллы 0 1 2 3
Вид миелодиспластического синдрома по классификации ВОЗ (читайте выше) РА, РАКС, 5q- РЦМД, РЦМД-КС РАИБ-1 РАИБ-2
Кариотип хороший средний плохой
Потребность в переливаниях крови нет регулярная

Кариотип:

  • благоприятный: нормальный, -Y, del 5q, del 20q
  • неблагоприятный: более 3х аномалий или аномалии 7 хромосомы
  • промежуточный: все другие

Группы риска по WPSS

  • очень низкий риск 0 баллов
  • низкий риск 1 балл
  • промежуточный риск 2 балла
  • высокий риск 3-4 балла
  • очень высокий риск 5-6 баллов

Лечение миелодиспластического синдрома

Лечение пациента с миелодиспластическим синдромом всегда индивидуально и зависит от:

  • симптомов
  • стадии заболевания
  • возраста
  • сопутствующих заболеваний
  • факторов риска
  • наличия совместимого донора

Лечение пациентов с низким и средним-1 риском миелодиспластического синдрома (IPPS 0-1)

Миелодиспластический синдром низкого и среднего-1 риска при отсутствии изменений в анализе крови не требует лечения, лишь периодическое исследование общего анализа крови, для выявления изменений в максимально ранней фазе.

  • поддерживающее лечение для устранения симптомов – переливание крови, тромбоконцентрата, лечение бактериальных инфекций, препараты эритропоэтина, стимуляторы гранулоцитов (филграстим), тромбоцитов (ромиплостим).
  • иммуносупрессорные препараты — угнетают иммунную систему, используются в лечении множества заболеваний. При миелодиспластическом синдроме иммуносупрессоры применяются у пациентов с цитопенией при безуспешности или отсутствии показаний к лечению факторами роста. Препараты:
  • антимитоцитарный глобулин
  • циклоспорин
  • глюкокортикоиды
  • и их комбинации
  • леналидомид рекомендован для лечения миелодиспластического синдромома с изолированной делецией 5q. Побочные эффекты – зуд кожи, сыпь, диспепсия, усталость и повышенный риск тромбоза.
  • алогенная трансплантация кроветворных клеток

Лечение миелодиспластического синдромома низкого и среднего-1 риска пересадкой стволовых клеток крови не входит в стандартный режим. Но, может быть использовано у пациентов до 60-65 лет с тяжелой и прогрессирующей цитопенией, сниженной клеточности костного мозга (гипоплазии) или наличием соединительнотканных волокон (фиброза) в костном мозге.

При вторичной форме миелодиспластического синдрома (после химио- или радиотерапии) трансплантация необходима, поскольку это МДС высокого риска.

Лечение пациентов со средним-1 и высоким риском миелодиспластического синдрома (IPPS 1,5-2)

В данной группе выше вероятность перехода миелодиспластического синдрома в острый лейкоз, поэтому основная цель – отдалить прогрессирование заболевания и улучшить длительность жизни.

  • индукционная химиотерапия – интенсивная химиотерапия комбинацией цитостатических препаратов (тех, же что применяют в лечении острых лейкозов). Условия индукционной терапии при МДС: возраст до 65 лет, более 10% бластов в костном мозге, без сопутствующих тяжелых заболеваний (болезни сердца, легких, печени). Сопровождается многими побочными эффектами:
  • выпадение волос
  • дефекты на слизистых оболочках
  • тошнота
  • потеря аппетита
  • рвота
  • понос
  • высокая вероятность присоединения бактериальных осложнений
  • Вероятность ремиссии при индукционной химиотерапии 30-50% в зависимости от подвида миелодиспластического синдрома. После индукционной химиотерапии, как правило, следует химиотерапия завершающая, хотя риск рецидива в первый год окончания лечения довольно высокий. В данной группе всегда оценивается возможность последующей алогенной трансплантации костного мозга.
  • низкодозовая химиотерапия — низкие дозы цитозинарабинозида (цитозар, алексан)
  • гипометиляционные препараты и ингибиторы гистон деацетазы
  • азацитидин – Видаза
  • децитабин – Дакоген

Миелодиспластический синдром у детей

У детей миелодиспластический синдром встречается редко, 0,5-1,5 новых случая на 1 млн. детей, что составляет до 5% гематологических новообразований. Как и у взрослых, может быть первичным и вторичным. Вторичная форма развивается после лечения цитостатиками, облучения, при болезни Дауна, врожденных аномалиях костного мозга (анемия Фанкони). Учитывая неблагоприятный прогноз у детей с миелодиспластическим синдромом на первом месте в лечении всегда находится трансплантация костного мозга.

Источник: pro-analizy.ru

Общее представление о заболевании

МДС синдром специалистами используется для обозначения спектра различных патологий, характеризующихся цитопенией в крови и распространением патологических изменений, затрагивающих костный мозг.

Специалисты уделяют болезни достаточное внимание, что обусловлено увеличением количества заболевших. При этом не существует определенной схемы лечения.

Кроме этого, миелодиспластический синдром чаще начинает выявляться у молодых людей. По мнению специалистов, это обусловлено плохой экологической обстановкой.

В группу риска входят преимущественно люди в возрасте от 50 лет. Патология у детей проявляется в самых крайних случаях.

Миелодиспластический синдром в современной медицине принять разделять на первичную и вторичную форму. Первый тип выявляется зачастую у пациентов от 60 лет. Вторичный синдром устанавливается вне зависимости от возрастной группы и является осложнением другого заболевания.

Классификация

Миелодиспластический синдром – это группа определенных заболеваний, имеющих схожий механизм развития и другие характеристики. Согласно ВОЗ, существует несколько классификаций.

Рефракторная анемия

Болезнь проявляется в виде недостаточного числа эритроцитов в крови. Но при рефракторной анемии уровень содержания тромбоцитов и лейкоцитов не изменяется и остается неизменен.

Основным методом диагностики является исследование плазмы. При необходимости могут быть назначены другие методы обследования.

Рефракторная анемия с кольцевыми сидеробластами

По результатам анализа крови устанавливается недостаточное количество эритроцитов. В клетках наблюдается высокое содержание железа.

Но несмотря на нарушения, уровень тромбоцитов не изменяется и остается на прежнем уровне.

Рефракторная анемия с недостатком бластов

При заболевании отмечается недостаточное число бластов в крови, которые находятся на этапе трансформации.

Костный мозг содержит не более 19%, но не менее 5% бластов.

Рефракторная цитопения

Чаще всего сочетается в мультилинейной дисплазией. В крови наблюдается снижение двух и более показателей.

Наблюдается не более 5% бластов, содержащихся в костном мозге. В крови, двигающейся по периферии, их содержание не превышает 1%.

Со времени при отсутствии терапии или неправильном лечении патология может преобразовываться в лейкемию.

МДС синдром с нарушением количества хромосом

В крови определяется недостаток эритроцитов. Количество бластов в костном мозге, как и при цитопении рефракторного типа, не превышает пяти процентов. В плазме обнаруживается не более 1%.

В медицинской литературе выделяют миелодиспластический синдром неклассифицированного типа. Он характеризуется значительным уменьшением показателей содержания клеток крови. При этом уровень бластов как в плазме, так и костном мозге, остается в нормальном количестве и не претерпевает изменений.

Клиническая картина

Миелодиспластический синдром проявляется в виде слабости и отдышки на начальных этапах своего развития. Но в отдельных случаях заболевание может протекать бессимптомно.

Чаще всего патология устанавливается случайным образом, когда пациент сдает кровь на анализ при наличии другой болезни или в целях профилактического осмотра.

Пациент жалуются на следующие признаки:

  1. Бледность кожи.
  2. Частые простуды и ОРВИ.
  3. Появление точечных подкожных кровоизлияний.

После незначительных травм и ушибов на месте удара возникает синяк или кровоподтек. С течением времени, когда заболевание прогрессирует, а пациент не получает лечение, к основным симптомам добавляются иные признаки.

Среди клинических проявлений наблюдаются подкожные кровоподтеки, которые затрагивают значительную часть кожного покрова, боль в суставах и костях, снижение веса.

После незначительных физических нагрузок появляется слабость, организм быстро утомляется. Снижение массы тела происходит на фоне потери аппетита. В отдельных случаях может повышаться температура тела до 40 градусов.

Все симптомы имеют различную степень выраженности, зависящую от периода развития заболевания и особенностей организма пациента.

Почему возникает миелодиспластический синдром

Истинных причин развития патологии ученым выяснить не удалось даже после проведенных исследований. Но установлен ряд факторов, которые могут оказать влияние на состав крови и спровоцировать развитие синдрома.

Также МДС может возникать при постоянной работе с токсическими, химическими и ядовитыми веществами, из-за курения и употребления спиртных напитков. Специалистами установлено, что оказывают значительное влияние на развития патологии такие наследственные болезни, как синдром Дауна, нейрофиброматоз и анемия Фанкони.

Вторичный миелодиспластический синдром, по результатам проведенных исследований, возникает на фоне химиотерапии, приема ряда сильнодействующих лекарственных средств или лучевой терапии.

Вторичный МДС возникает вне зависимости от возрастной группы. При его выявлении прогноз чаще всего неблагоприятный, так как заболевание имеет стремительное течение и оказывает негативное влияние на все органы и системы.

Методы диагностики

Миелодиспластический синдром устанавливается на основе результатов лабораторного исследования крови и гистологии костного мозга. Врач также изучает анамнез, что помогает определить образ жизни пациента, наличие профессиональных вредностей, генетической предрасположенности.

Также назначается ряд инструментальных методов и лабораторных исследований для установления полной картины заболевания.

Гемограмма

Метод лабораторного исследования крови, который позволяет выявить наличие анемии, нейтропении или моноцитоза. При установлении пенцитопении пациенту назначается гистологическое исследование образцов костного мозга.

Биохимический анализ

Помогает определить уровень железа в крови, а также фолиевой кислоты, мочевины и щелочной фосфатазы.

Кровь нужно сдать в утреннее время натощак. Перед процедурой запрещены физические упражнения, прием пищи, стрессы и курение.

Иммунограмма

Это комплексный анализ крови, который помогает специалисту определить состояние иммунитета.

Сниженные показатели указывают на то, что защитные силы подавлены, а организм не в состоянии справиться с заболеванием самостоятельно.

Гистология

Перед лабораторным исследованием проводится биопсия, при которой специалист делает забор образца костного мозга. Для этого используется специальный прибор, на одном конце которого особая игла.

Полученные образцы направляются в лабораторию, где их изучают под микроскопом. По результатам исследования устанавливается наличие или отсутствие раковых клеток.

Цитохимическое исследование

Данный метод диагностики позволяет выявить нарушение обмена витаминов и различных микроэлементов в организме.

УЗИ, КТ и МРТ

Ультразвуковое исследование, компьютерная или магнитно-резонансная томография помогают определить нарушение работоспособности внутренних органов.

Также врач в обязательном порядке должен провести дифференциальную диагностику, так как миелодиспластический синдром по своим клиническим проявлениям схож со следующими заболеваниями:

  1. Лейкоз острой формы.
  2. Заболевания печени.
  3. Нарушение обмена белковых соединений в организме.
  4. Отравление токсическими и ядовитыми веществами, испарениями.
  5. Лимфома злокачественного характера.
  6. Миелодепрессивный синдром.

Только после комплексного исследования и изучения результатов специалист может установить точный диагноз и провести терапию.

Лечение МДС синдрома

Считается, что единственным эффективным способом терапии при установлении МДС синдрома является пересадка костного мозга. Но данный метод в первую очередь не всегда приносит должного результата и имеет ряд недостатков: стоимость процедуры достаточно высокая, большая вероятность отторжения пересаженных клеток и необходимость проведения ряд исследований для подготовки больного к трансплантации.

Перед процедурой по пересадке клеток костного мозга больному предстоит пройти курс химиотерапии. Но метод не всегда приносит нужный результат. Кроме этого, после проведения курса лечения возникают побочные эффекты в виде поражения клеток внутренних органов, выпадения волос, ногтей, тошнота, значительное снижение иммунитета.

Для химиотерапии применяются современные препараты, такие как «Децитабин» или «Цитарабин». Дозировка средств подбирается индивидуально в зависимости от степени развития патологии, состояния и возраста пациента, а также иных особенностей течения болезни.

На сегодняшний день специалисты также считают, что эффективным способом лечения патологии является трансплантация стволовых клеток. Но после процедуры могут возникнуть нежелательные эффекты. Пересадка стволовых клеток позволяет снизить риск возникновения лейкемии в острой стадии, которая опасна для жизни пациента.

На начальных этапах развития болезни применяется переливание крови, благодаря чему полностью исчезают неприятные симптомы. Донорская кровь чаще всего вводится в виде эритроцитарной массы или тромбоконцентрата.

Для стимулирования процесса выработки клеток крови назначаются такие лекарственные средства как «Лейкин», «Нейпоген» или «Эритропоэтин».

При установлении миелодиспластического синдрома пациенту выписываются средства для повышения и поддержания защитных сил организма. Для исключения возникновения лейкемии их обычно вводят внутривенно.

Возможные осложнения

Миелодиспластический синдром характеризуется поражение костного мозга и изменением количества кровяных клеток. При отсутствии терапии развивается анемия.

МДС синдром, осложненный анемией, характеризуется утомляемостью. Частыми головокружениями. Но при этом считается, что заболевание протекает в легкой форме.

В результате недостаточности клеток крови снижается иммунитет, организм становится подвержен различным инфекционным поражениям. Это приводит к развитию пневмонии, стоматита, ларингита и других патологий.

При недостаточном количестве тромбоцитов происходит нарушение сворачиваемости крови. По причине этого даже незначительные повреждения мягких тканей могут привести к летальному исходу.

Рак крови и МДС синдром

МДС синдром и рак крови имеют тесную взаимосвязь. Болезнь в запущенной стадии зачастую приводит к преобразованию здоровых клеток.

Рак крови диагностируется только тогда, когда миелодиспластический синдром является вторичным заболеванием. Причиной мутации клеток становятся активные вещества препаратов, которые используются для проведения химиотерапии. При этом болезнь проходит в острой форме и почти не поддается медикаментозному лечению.

Сколько живут

Дальнейший прогноз при установлении синдрома зависит от множества факторов. Немалое значение имеет патогенетический тип течения патологии.

Более благоприятный прогноз наблюдается в том случае, когда заболевание имеет первичный тип. При помощи радикальной терапии удается значительно увеличит срок жизни пациента.

В среднем, при выявлении высокой степени риска продолжительность жизни составляет не больше полугода.

Именно поэтому в случае возникновения симптомов следует обращаться к врачу. Признаки не всегда указывают на данное заболевание, но своевременная диагностика поможет значительно снизить риск развития осложнений.

Источник: onkologia.ru


Leave a Comment

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *

Этот сайт использует Akismet для борьбы со спамом. Узнайте, как обрабатываются ваши данные комментариев.