Антиаритмические препараты список

В нормальных условиях у здорового человека сердце сокращается ритмично. Ритм обеспечивают периодически возникающие в самой сердечной мышце процессы возбуждения, вызывающие сокращения предсердий и желудочков в определенной последовательности и составляющие вышеописанный цикл работы сердца.

Нарушение сердечного ритма носит название аритмии. Существует много видов аритмий. Могут изменяться частота, последовательность или сила сокращений.

Слишком редкие сокращения сердца (менее 60 в минуту) называют брадикардией, а частые (более 100 в минуту) – тахикардией.

В зависимости от локализации очага возбуждения, приводящего к аритмии, различают наджелудочковые (предсердные) и желудочковые аритмии.

Точно установить причину заболевания удается не всегда, потому что таких причин может быть много. Аритмия может развиться после инфаркта миокарда, когда повреждение сердечной мышцы затрудняет нормальное проведение импульсов.

лее чем у 80% пациентов с острым инфарктом миокарда возникают аритмии. К аритмии может привести нарушение обмена минеральных веществ – калия, магния, кальция, натрия, которые играют важную роль в процессах возникновения и распространения электрических импульсов в сердце. Причиной аритмии могут также стать некоторые лекарственные средства, например, сердечные гликозиды. Свою “лепту” в развитие аритмии могут внести нарушения нервной регуляции деятельности сердца. Если аритмия угрожает здоровью (а в некоторых случаях она может угрожать и жизни) пациента, назначают лекарства, помогающие уменьшить ее проявления.

Большинство существующих антиаритмических средств можно по преобладающему механизму действия разделить на три основные группы:

Лекарства, уменьшающие поступление ионов натрия в клетки сердца.

Как известно, возникновение и распространение электрического импульса в клетках вообще и в клетках сердца в частности связано с активностью ионных каналов, среди которых особая роль принадлежит натриевому каналу. Вещества, блокирующие эти каналы, стабилизируют клеточные мембраны (их еще так и называют мембраностабилизирующими) и препятствуют аномальному возникновению и распространению электрических импульсов. Неправильно работающая клетка становится электрически “молчащей”, в то время как активность нормальных клеток не изменяется. Однако при увеличении дозы эти вещества подавляют проведение импульса и в нормальных тканях, провоцируя аритмию. Более того, даже терапевтическая концентрация препарата может стать “аритмогенной” при частом сердцебиении, ацидозе или гиперкалиемии.

Родоначальник препаратов этой группы – хинидин, являющийся производным хинина – алкалоида коры хинного дерева. К ней относят также прокаинамид, дизопирамид, лидокаин, мексилетин, морицизин, пропафенон и другие. Все они имеют одинаковый механизм действия, сходный с действием местных анестетиков, блокирующих натриевые каналы внутри клетки.

Лекарства, блокирующие бета-адренорецепторы.

Эта группа лекарств уже обсуждалась в главе 3.2 и немного в этой главе. Бета-адреноблокаторы, наряду с другими фармакологическими свойствами, способны понижать возбудимость сердца. Вы уже знаете, что непроизвольная деятельность сердечно-сосудистой системы регулируется вегетативной нервной системой, в частности ее симпатическим отделом, с участием химических посредников – медиаторов, передающих импульсы с одной нервной клетки на другую. Стресс, волнение, интенсивная физическая работа стимулируют выработку таких медиаторов, а они, в свою очередь, возбуждают рецепторы сердца, вызывая ответ на возрастающую потребность организма в кислороде. Блокируя бета-рецепторы в клетках сердца, бета-адреноблокаторы изменяют их ответ на ряд медиаторов, объединенных общим названием катехоламины (норадреналин тоже является катехоламином). В результате устраняется влияние этих медиаторов на сердце, снижаются возбудимость и частота сердечных сокращений, нормализуется ритм.

Лекарства, блокирующие кальциевые каналы.

Каналы в клеточных мембранах, по которым происходит движение ионов кальция в клетку и из нее, так же как и другие ионные каналы, участвуют в регулировании частоты и интенсивности электрических импульсов, возникающих в клетке. Блокаторы кальциевых каналов, о которых мы рассказывали чуть выше, препятствуют транспорту ионов кальция внутрь клетки и, тем самым, замедляют проведение электрических импульсов. Это приводит к торможению водителя ритма и, следовательно, к урежению сокращений. Наиболее отчетливыми антиаритмическими свойствами среди блокаторов кальциевых каналов обладают верапамил и дилтиазем.

Помимо вышеперечисленных имеются и другие лекарства, обладающие антиаритмическими свойствами, но проявляющие их благодаря иным механизмам действия. Например, амиодарон, который сочетает свойства блокатора натриевых, кальциевых каналов, бета-адренорецепторов, но в дополнение к этому блокирует еще и калиевые каналы. Снижение выведения ионов калия из клеток приводит к замедлению или прекращению генерации импульса. В результате удлиняется период пониженной возбудимости клеток миокарда, и ослабляются колебания мембранного потенциала, лежащие в основе распространения возбуждения. Возбудимость и проводимость сердечной мышцы угнетаются, сердечные сокращения урежаются, а ритм восстанавливается.

При аритмиях применяются и препараты калия. Они увеличивают концентрацию внеклеточного калия, что тормозит выход его из клеток и, таким образом, возникновение и проведение электрических импульсов.

Источник: apteka911.ua

Основным способом лечения аритмий является применение антиаритмических препаратов (ААП). Хотя они не «излечивают» от аритмии, но способны уменьшать или подавлять аритмическую активность и предотвращать рецидивирование аритмий.

Классификация ААП. Наиболее широко известна классификация ААП, предложенная E. M. Vaughan Williams (1969; 1984) и дополненная D. Harrison (1979):

I класс — блокаторы натриевых каналов;

II класс — блокаторы β-адренергических рецепторов;

III класс — препараты, увеличивающие продолжительность потенциала действия и рефрактерность миокарда (блокаторы калиевых каналов);

IV класс — блокаторы кальциевых каналов.

Подавляющее большинство ААП относится к I классу. По предложению D. Harrison (1979), препараты I класса были дополнительно разделены на три подкласса: IА, IВ и IС (табл. 1).

Все препараты I класса замедляют скорость деполяризации и скорость проведения в миокарде предсердий и желудочков. Наиболее отчетливо это действие выражено у ААП класса IС. Препараты класса IВ оказывают минимальное влияние на скорость деполяризации, а ААП класса IА занимают промежуточное положение.
и этом ААП класса IА замедляют реполяризацию — увеличивают продолжительность потенциала действия и эффективный рефрактерный период, препараты класса IВ могут слегка ускорить реполяризацию, а ААП класса IС почти не оказывают влияния на процесс реполяризации миокарда (хотя удлиняют эффективный рефрактерный период предсердий при высокой частоте сокращений предсердий, например при мерцательной аритмии). Таким образом, действие препаратов I класса различают по скорости:

IА — умеренное замедление скорости деполяризации и реполяризации;

IВ — минимальное замедление скорости деполяризации и ускорение реполяризации;

IС — максимальное замедление скорости деполяризации и минимальное влияние на реполяризацию.

На электрокардиограмме (ЭКГ) замедление скорости деполяризации проявляется в виде расширения зубца Р и комплекса QRS. Замедление реполяризации желудочков на ЭКГ проявляется в виде удлинения интервала QT.

Классификация ААП E. M. Vaughan Williams даже в современной модификации имеет существенные недостатки. Действие ААП в условиях целого организма нередко заметно отличается от воздействия на клетки миокарда, выявленного экспериментально: различные патологические состояния значительно изменяют электрофизиологические свойства миокарда и характер влияния ААП, многие препараты проявляют свойства нескольких или даже одновременно всех классов. Поэтому предпринимались неоднократные попытки дополнения и пересмотра классификации ААП, создания новых классификаций на основе теоретических разработок, данных экспериментальных и клинических исследований, практического опыта лечения аритмий.

Одной из попыток создания более совершенной классификации АAП является так называемый «Сицилианский гамбит». Ведущие специалисты по аритмиям собрались в Сицилии и предприняли попытку связать воедино данные теоретических, экспериментальных и клинических исследований, весь спектр знаний о механизмах возникновения аритмий и действии АAП. Свой доклад они назвали «Сицилианский гамбит» (Сицилия, 1990), по аналогии с «Королевским гамбитом» в шахматах, использование которого предоставляет шахматисту «широкий выбор агрессивных действий». Это был действительно «мозговой штурм» проблемы лечения нарушений ритма. Данный доклад представляет собой прекрасный систематизированный обзор современных представлений об электрофизиологии сердца, механизмах возникновения аритмий и действии АAП.

В «Сицилианском гамбите» суммированы и систематизированы все собранные к настоящему времени сведения о действии ААП (в том числе на клеточном и субклеточном уровнях). Каждый ААП имеет свое собственное место — с учетом всех особенностей его действия.

Однако практического значения «Сицилианский гамбит» не имеет, так как авторы «Сицилианского гамбита» только систематизировали термины и определения в уже известных схемах лечебных мероприятий.
и попытках использования положений «Сицилианского гамбита» в практической работе создается иллюзия определенности там, где ее нет. Новый подход направлен на повышение эффективности дальнейших научных исследований по проблеме нарушений ритма сердца и может способствовать пониманию различных аспектов проблемы медикаментозного лечения аритмий, а также облегчит преподавание материалов по аритмиям студентам или врачам, которые хотят стать аритмологами. Известный аритмолог R. N. Fogoros (1997) так определил роль «Сицилианского гамбита»: «Нельзя сказать, что ‘‘Сицилианский гамбит’’ непригоден для практики. Когда механизмы аритмий будут определены более четко, знание конкретных свойств определенных препаратов может помочь в прогнозировании эффективности фармакологической терапии (что и ставили своей целью авторы ‘‘Сицилианского гамбита’’). К тому же такая табличная система определенно полезна для проведения исследований… Система Vaughan Williams (со всеми своими ограничениями) все же остается наиболее полезным средством классификации антиаритмических препаратов».

Нежелательные эффекты ААП. Любое действие ААП может вызывать как антиаритмический, так и аритмогенный эффекты. Вероятность проявления антиаритмического эффекта для большинства препаратов составляет в среднем 40–60%. Исключением является амиодарон, эффективность которого достигает 70–80%, даже при отсутствии эффекта от других ААП.
роятность аритмогенного эффекта в среднем составляет около 10%, а у препаратов класса IС достигает 20% и более. При этом аритмогенный эффект может проявляться в виде возникновения опасных для жизни аритмий. При тяжелых желудочковых аритмиях у пациентов с выраженным органическим поражением сердца вероятность аритмогенного действия может превышать вероятность антиаритмического эффекта.

В нескольких крупных клинических исследованиях было выявлено заметное повышение общей смертности и частоты случаев внезапной смерти (в 2–3 раза и более) больных с органическим поражением сердца (постинфарктный кардиосклероз, гипертрофия или дилатация сердца) на фоне приема ААП I класса, несмотря на эффективное устранение аритмий. Наиболее известной работой, в ходе которой впервые было выявлено полное несоответствие клинической эффективности препаратов и их влияния на прогноз, является исследование Cardiac Arrhythmia Suppression Trial (CAST). Изучалось действие трех ААП: флекаинида, энкаинида и морицизина (этмозин). При промежуточном анализе обнаружилось резкое увеличение общей смертности и частоты внезапной смерти (соответственно в 2,5 и 3,6 раза) среди больных, принимавших флекаинид и энкаинид, несмотря на эффективное устранение желудочковых экстрасистол. В дальнейшем увеличение смертности было выявлено и на фоне приема морицизина (CAST-II). Результаты исследования CAST заставили пересмотреть тактику лечения не только больных с нарушениями ритма сердца, но и кардиологических пациентов в целом. Исследование CAST сыграло едва ли не основную роль в становлении доказательной медицины.

Единственными ААП, на фоне приема которых отмечается снижение смертности, являются β-блокаторы и амиодарон. Поэтому в настоящее время β-блокаторы и амиодарон являются препаратами выбора при лечении аритмий у больных с органическим поражением сердца.

У всех ААП имеются нежелательные побочные эффекты. Как правило, их частота и выраженность зависят от дозы препарата. Подробный перечень побочных эффектов ААП занимает несколько десятков страниц. Перечень побочных эффектов каждого ААП приводится в аннотациях к препаратам.

Высокая частота аритмогенного действия и побочных эффектов ААП позволяют в качестве одного из основных принципов лечения аритмий предложить следующее: «Избегать назначения антиаритмических препаратов всегда, когда это возможно» (R. F. Fogoros, 1997).

Применяемые для внутривенного введения ААП и рекомендуемые суточные дозы приведены в таблице 2, для приема внутрь — в таблице 3.

Краткая характеристика ААП. Из ААП I класса в России используют в основном четыре препарата: хинидин (кинидин дурулес), аллапинин, этацизин и пропафенон (ритмонорм, пропанорм). Эти препараты обладают примерно одинаковой эффективностью и переносимостью. Кроме этих препаратов I класса, в неотложных ситуациях используют внутривенное введение новокаинамида и лидокаина.

После исследования CAST и опубликования результатов метаанализа исследований по применению ААП I класса, в ходе которого было показано, что практически все ААП I класса способны влиять на увеличение смертности у больных с органическим поражением сердца, β-блокаторы стали самыми популярными ААП.

Антиаритмический эффект β-блокаторов обусловлен именно блокадой бета-адренергических рецепторов, т. е. уменьшением симпатико-адреналовых влияний на сердце. Поэтому β-блокаторы наиболее эффективны при аритмиях, связанных с симпатико-адреналовыми влияниями — так называемых катехоламинзависимых, или адренергических, аритмиях. Их возникновение, как правило, связано с физической нагрузкой или психоэмоциональным напряжением.

β-блокаторы являются препаратами выбора для лечения аритмий при врожденных синдромах удлинения интервала QT.

При аритмиях, не связанных с активацией симпатической нервной системы, β-блокаторы гораздо менее эффективны, но их добавление в схему лечения нередко значительно увеличивает эффективность других ААП и снижает риск аритмогенного эффекта ААП I класса. Препараты I класса в сочетании с β-блокаторами не влияют на увеличение смертности у больных с органическим поражением сердца (исследование CAST).

Дозы β-блокаторов регулируют в соответствии с антиаритмическим эффектом. Дополнительным критерием достаточной β-блокады является снижение частоты сердечных сокращений (ЧСС) до 50/мин.

Оригинальным препаратом является амиодарон. Он обладает свойствами всех четырех классов ААП и, кроме того, оказывает умеренное a-блокирующее и антиоксидантное действие. Амиодарон, несомненно, является самым эффективным из существующих ААП. Его даже называют «аритмолитическим препаратом». Вместе с тем отношение кардиологов к амиодарону с самого начала его использования для лечения аритмий вызывало наибольшие разногласия. Из-за высокой частоты возникновения экстракардиальных побочных эффектов амиодарон достаточно долго считали препаратом резерва: рекомендовали применять только при опасных для жизни аритмиях и лишь при отсутствии эффекта от всех остальных ААП (L. N. Horowitz, J. Morganroth, 1978; J. W. Mason, 1987; J. C. Somberg, 1987).

Однако после проведения CAST и других исследований стало ясно, что амиодарон является не только самым эффективным, но и самым безопасным (после β-блокаторов) ААП. В ходе многочисленных крупных контролируемых исследований эффективности и безопасности применения амиодарона не только не выявлено увеличения смертности, а, наоборот, наблюдалось снижение общей смертности и частоты аритмической и внезапной смерти. Частота возникновения желудочковой тахикардии типа «пируэт» на фоне приема амиодарона гораздо ниже, чем на фоне других ААП, удлиняющих интервал QT, и составляет менее 1%. В результате из препаратов резерва амиодарон перешел в препараты первого выбора при лечении аритмий.

Основным недостатком препарата является высокая частота экстракардиальных побочных эффектов при длительном приеме (J. A. Johus и др., 1984; J. F. Best и др., 1986; W. M. Smith и др., 1986). К основным побочным эффектам амиодарона относятся: фотосенсибилизация, изменение цвета кожи, нарушение функции щитовидной железы (как гипотиреоз, так и гипертиреоз), повышение активности трансаминаз, периферические нейропатии, мышечная слабость, тремор, атаксия, нарушения зрения. Большинство этих побочных эффектов обратимы и исчезают после отмены или при уменьшении дозы амиодарона. Гипотиреоз можно контролировать с помощью приема левотироксина. Наиболее опасным побочным эффектом амиодарона является поражение легких («амиодароновое поражение легких»). По данным разных авторов, его частота составляет от 1 до 17%, а смертность в случае развития фиброза легких — от 10 до 20% (J. J. Heger и др., 1981; B. Clarke и др., 1985, 1986). Однако в большинстве случаев поражение легких развивается только при длительном приеме сравнительно больших поддерживающих доз амиодарона — более 400 мг/сут (до 600 или даже 1200 мг/сут). Такие дозы в настоящее время практически не применяют. Поддерживающая доза препарата в России обычно составляет 200 мг/сут или даже меньше (по 200 мг 5 дней в неделю). В настоящее время частота «амиодаронового поражения легких» составляет не более 1% в год (S. J. Connolly, 1999; M. D. Siddoway, 2003).

Амиодарон обладает уникальными фармакокинетическими свойствами. Для наступления антиаритмического эффекта от приема препарата необходим период «насыщения» — «кордаронизация».

В России наиболее распространенной схемой назначения амиодарона является прием по 600 мг/сут (по 3 таблетки в день) в течение 1 нед, далее — по 400 мг/сут (по 2 таблетки в день) еще 1 нед, поддерживающая доза — длительно по 200 мг в день (по 1 таблетке в день) или менее. Антиаритмический эффект наступает более быстро при назначении высоких нагрузочных доз амиодарона во время «насыщения», например по 1200 мг/сут и более в течение 1 нед, далее — постепенное снижение дозы до 200 мг в день (титрование по эффекту до минимальных эффективных доз). Есть сообщения об эффективном применении очень высоких доз амиодарона — по 800– 2000 мг 3 раза в день (т. е. до 6000 мг/сут — до 30 таблеток в день!) у больных с тяжелыми, рефрактерными к другим способам лечения опасными для жизни желудочковыми аритмиями с повторными эпизодами фибрилляции желудочков (N. D. Mostow и др., 1984; S. J. L. Evans и др., 1992). Однократный прием амиодарона в дозе 30 мг/кг веса официально рекомендован как один из способов восстановления синусового ритма при мерцательной аритмии.

После достижения антиаритмического эффекта дозу постепенно уменьшают до минимально эффективной. Эффективными поддерживающими дозами амиодарона могут быть 100 мг/сут и даже 50 мг/сут (M. Dayer, S. Hardman, 2002).

Действие и эффективность внутривенного применения амиодарона менее изучены по сравнению с пероральным приемом. При болюсном внутривенном введении препарат обычно вводят 5 мг/кг веса в течение 5 мин. Одна из наиболее популярных схем внутривенного введения амиодарона: болюс 150 мг за 10 мин, затем инфузия со скоростью 1 мг/мин в течение 6 ч (360 мг за 6 ч), далее инфузия со скоростью 0,5 мг/мин.

Опубликованные данные свидетельствуют о том, что при желудочковых тахиаритмиях внутривенное введение амиодарона более эффективно, чем применение лидокаина, бретилия тозилата и новокаинамида. Применение амиодарона эффективно при всех вариантах наджелудочковых и желудочковых аритмий. Даже при аритмиях, рефрактерных ко всем остальным ААП, эффективность препарата достигает 60–80%, как при внутривенном введении, так и при приеме внутрь.

При применении соталола (соталекса) средние суточные дозы составляют 240–320 мг. Начинают с назначения 80 мг 2 раза в день. На фоне приема соталола имеется повышенный риск развития желудочковой тахикардии типа «пируэт». Поэтому прием этого препарата желательно начинать в стационаре. При его назначении необходимо тщательно контролировать величину интервала QT, особенно в первые 3 дня. Корригированный интервал QT не должен превышать 0,5 с.

К новым ААП III класса относятся так называемые «чистые» ААП III класса — дофетилид, ибутилид и отечественный препарат нибентан. Эти лекарственные средства применяются преимущественно для лечения мерцательной аритмии. Они удлиняют интервал QT и их применение сопровождается повышенным риском возникновения желудочковой тахикардии типа «пируэт».

Дофетилид назначают внутрь по 0,5 г 2 раза в день. Частота возникновения тахикардии типа «пируэт» составляет около 3%, в основном в первые 3 дня приема препарата. Дофетилид отменяют при удлинении корригированного интервала QT более 0,5 с. Ибутилид назначают внутривенно для восстановления синусового ритма при мерцательной аритмии. Ибутилид вводят внутривенно струйно 1 мг в течение 10 мин. При отсутствии эффекта препарат вводят повторно. Эффективность ибутилида в купировании мерцания и трепетания предсердий составляет около 45%. Частота возникновения тахикардии типа «пируэт» достигает 8,3%.

Нибентан, ампулы по 20 мг (2 мл 1% раствора), отечественный препарат, наиболее эффективный при мерцательной аритмии. По опубликованным данным, нибентан намного превосходит все имеющиеся зарубежные аналоги. Его эффективность в восстановлении синусового ритма даже при постоянной форме мерцательной аритмии достигает 100%. Препарат вводится внутривенно в дозе 0,125 мг/кг (т. е. примерно 1 мл — 10 мг) в течение 3 мин (в 20 мл изотонического раствора натрия хлорида). В последние годы получены данные, что введение в 2 раза меньшей дозы (0,0625 мг/кг — примерно 0,5 мл — 5 мг), как правило, не менее эффективно. При отсутствии эффекта через 15 мин нибентан вводят повторно в той же дозе. Побочные эффекты (появление кислого или «металлического» вкуса во рту, ощущение «жара» или «холода», двоение в глазах, легкое головокружение, першение в горле) и аритмогенное действие нибентана (желудочковые экстрасистолы и желудочковая тахикардия типа «пируэт») наблюдаются сравнительно редко — примерно в 1% случаев.

Основным показанием для назначения верапамила и дилтиазема является купирование пароксизмальных реципрокных атриовентрикулярных узловых тахикардий. Эффективность верапамила и дилтиазема в купировании пароксизмальных наджелудочковых тахикардий составляет 80–100%. Вторым показанием для применения верапамила и дилтиазема служит урежение ЧСС при тахисистолической форме мерцательной аритмии. Следует отметить, что внутривенное введение верапамила противопоказано при мерцательной аритмии у больных с синдромом Вольфа–Паркинсона–Уайта, так как у некоторых больных после введения верапамила наблюдается резкое увеличение частоты сокращений желудочков до 300 в минуту и более. Существует вариант желудочковой тахикардии, при котором верапамил выступает в качестве препарата выбора и нередко единственного эффективного лекарственного средства. Это так называемая верапамилчувствительная желудочковая тахикардия — идиопатическая желудочковая тахикардия, при которой комплексы QRS имеют форму блокады правой ножки пучка Гиса с отклонением электрической оси влево.

Принципы выбора ААП. Как и при лечении других заболеваний, выбор ААП осуществляется прежде всего на основании данных об эффективности, безопасности, побочных эффектах и противопоказаний к его назначению. При наличии показаний для лечения того или иного варианта нарушения ритма выбирают препарат, наиболее приемлемый для данного больного. В дальнейшем при необходимости последовательно оценивают все имеющиеся ААП до тех пор, пока не будет обнаружено первое эффективное средство, или выбирают самый подходящий препарат из нескольких действенных. В случае отсутствия эффекта от монотерапии подбирают комбинацию ААП или применяют немедикаментозные способы лечения аритмий.

У больных с аритмиями, но без признаков органического заболевания сердца считается допустимым назначение любых ААП.

У пациентов с органическим заболеванием сердца (постинфарктный кардиосклероз, гипертрофия желудочков и/или дилатация сердца) препаратами первого выбора являются β-блокаторы и амиодарон. С учетом безопасности ААП оценку эффективности целесообразно начинать с β-блокаторов или амиодарона. При неэффективности монотерапии оценивают эффект сочетания амиодарона и β-блокаторов. Если нет брадикардии или удлинения интервала РR, можно сочетать с амиодароном любой β-блокатор. У больных с брадикардией к амиодарону добавляют пиндолол (вискен). Показано, что совместный прием амиодарона и β-блокаторов в значительно большей степени снижает смертность среди пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями, чем каждый из препаратов в отдельности. Только при отсутствии эффекта от β-блокаторов и/или амиодарона применяют ААП I класса. При этом препараты I класса, как правило, назначают на фоне терапии β-блокатором или амиодароном.

Примерная последовательность подбора эффективной медикаментозной терапии у больных с рецидивирующими аритмиями:

1. β-блокатор или амиодарон.
2. β-блокатор + амиодарон.
3. Соталол.
4. ААП I класса.
5. Амиодарон + ААП IС класса.
6. β-блокатор + любой препарат I класса.
7. Амиодарон + β-блокатор + ААП IС класса.
8. Соталол + ААП IС класса.

---

П. Х. Джанашия, доктор медицинских наук, профессор
Н. М. Шевченко, доктор медицинских наук, профессор
С. В. Шлык, доктор медицинских наук, профессор
Е. О. Хамицаева, кандидат медицинских наук
РГМУ, Москва

Источник: www.lvrach.ru

Описание

Нормализующее влияние на нарушенный ритм сердечных сокращений могут оказывать вещества, относящиеся к разным классам химических соединений и принадлежащие к различным фармакологическим группам. Так, при аритмиях, связанных с эмоциональным напряжением, у больных без серьезных заболеваний сердца антиаритмический эффект могут оказывать успокаивающие (седативные, транквилизирующие) препараты. Антиаритмической активностью в той или другой степени обладают многие нейротропные средства (холиноблокаторы и холиномиметики, адреноблокаторы и адреномиметики, местные анестетики, некоторые антиконвульсанты с противоэпилептической активностью), препараты, содержащие соли калия, антагонисты ионов кальция и РґСЂ. Вместе с тем существует ряд лекарственных средств, основным фармакологическим свойством которых является нормализующее влияние на ритм сердца при различных видах аритмий. Эти вещества, наряду с бета-адреноблокаторами и антагонистами ионов кальция (см. Бета-адреноблокаторы и |215|), некоторыми местными анестетиками и другими, в связи с их выраженной антиаритмической активностью объединяют в группу антиаритмических препаратов.

Существует много классификаций антиаритмических препаратов. Наиболее употребительной является классификация Воген-Вильямса, разделяющая антиаритмики на 4 класса: I класс — мембраностабилизирующие средства (хинидиноподобные); II класс — бета-адреноблокаторы; III класс — препараты, замедляющие реполяризацию (бета-адреноблокатор соталол, амиодарон); IV класс — блокаторы «медленных» кальциевых каналов (антагонисты ионов кальция).

В классе мембраностабилизирующих средств выделяют 3 подгруппы: подгруппа IА — хинидин, прокаинамид, морацизин, дизопирамид; подгруппа IВ — местные анестетики (лидокаин, тримекаин, бумекаин), мексилетин и фенитоин; подгруппа IС — аймалин, этацизин, лаппаконитина гидробромид.

В механизме действия всех антиаритмических препаратов ведущую роль играет их действие на клеточные мембраны, транспорт ионов (натрия, калия, кальция), и взаимосвязанные с этим изменения деполяризации мембранного потенциала кардиомиоцитов и других электрофизиологических процессов в миокарде. Различные группы антиаритмических средств и отдельные препараты различаются по влиянию на эти процессы. Так, препараты подгруппы IА и IС в основном подавляют транспорт ионов натрия через «быстрые» натриевые каналы клеточной мембраны. Препараты подгруппы IВ увеличивают проницаемость мембран для ионов калия. Хинидин одновременно с угнетением транспорта ионов натрия уменьшает поступление в кардиомиоциты ионов кальция. Хинидиноподобные вещества снижают максимальную скорость деполяризации, повышают порог возбудимости, затрудняют проводимость по пучку Гиса и волокнам Пуркинье, замедляют восстановление реактивности мембран кардиомиоцитов.

Особым механизмом действия обладает основной представитель препаратов III класса — амиодарон. Блокируя калиевые каналы мембран кардиомиоцитов, он увеличивает продолжительность потенциала действия, пролонгирует проведение импульса по всем участкам проводящей системы сердца, урежает синусовый ритм, вызывает удлинение интервала QТ и при этом не оказывает существенного влияния на сократительную способность миокарда. Условно причисляемый к III группе бретилия тозилат оказывает в основном симпатолитическое действие, ограничивая, таким образом, влияние катехоламинов на миокард; вместе с тем он увеличивает, подобно амиодарону, продолжительность потенциала действия.

Механизм антиаритмического действия бета-адреноблокаторов связан с устранением аритмогенных симпатических влияний на проводящую систему сердца, торможением гетерогенного автоматизма и скорости распространения возбуждения через AV узел, увеличением рефракторного периода. В определенной мере антиаритмические свойства бета-адреноблокаторов обусловлены влиянием на мембранные калиевые каналы и стабилизацией содержания ионов калия в миокарде.

Некоторые бета-адреноблокаторы (РІ С‚.С‡. пропранолол, пиндолол) обладают также мембраностабилизирующей и хинидиноподобной активностью.

Антиаритмическим эффектом обладает ряд лекарственных средств, регулирующих обменные процессы (аденозин) и ионный баланс (препараты магния и др.) в миокарде. Препараты магния назначают для профилактики аритмий, РІ С‚.С‡. при передозировке сердечных гликозидов, а также при пароксизмах желудочковой тахикардии типа «пируэт».

Источник: www.rlsnet.ru

Академик Ивашкин В.Т.: – А сейчас я с удовольствием попрошу включиться в нашу работу профессора Владимира Леонидовича Дощицина. «Новые подходы к медикаментозной терапии аритмии». Пожалуйста, Владимир Леонидович.

Профессор Дощицин В.Л.: – Доброе утро, уважаемые коллеги. В который раз мы возвращаемся к теме медикаментозного лечения аритмии сердца, одному из актуальнейших вопросов кардиологии. Очень большое разнообразие аритмий, масса ситуаций и нюансов в их течении делают очень затруднительным для практических врачей ведение таких больных. Среди всего многообразия аритмий важнейшими в практическом отношении, несомненно, являются два направления. Самое важное – это внезапная аритмическая смерть, которая составляет примерно четвертую часть всех смертей вообще, потому что половина смертей взрослых людей – это сердечно-сосудистые заболевания, а половина сердечно-сосудистых смертей – это аритмическая внезапная смерть. И, конечно, профилактика внезапной аритмической смерти – это важнейшая проблема современной медицины. Внезапная смерть – это, в основном, примерно на 80% – фибрилляция желудочков, то есть желудочковая аритмия. А в суправентрикулярных аритмиях основную роль, конечно, играет фибрилляция предсердий. У нас ее называют мерцательной аритмией, хотя это более широкое понятие. Но в связи с этим возникает масса вопросов.

Что вызывает наибольшее затруднение в практической работе? Все дело в том, что аритмии сами по себе могут заметно ухудшать качество жизни, отягощать прогнозы. Но возможно вполне доброкачественное, безобидное течение аритмии и существование больного с этой аритмией в течение неопределенно долгого времени. С другой стороны – методы лечения аритмии. Я уже не говорю об оперативных методах, но и медикаментозное лечение может оказывать серьезное побочное действие и само по себе негативно влиять на прогноз. Это доказано. Или, если это лечение удачно, то аритмия устраняется и качество жизни улучшается. Так вот, каждый раз практическому врачу приходится решать, что хуже: аритмия или лечение. Иными словами, нужно или не нужно активно лечить аритмию?

В связи с этим я напомню основные группы показаний к вмешательству. Первое – это когда аритмия отягощает прогноз и несет в себе какую-то угрозу жизни. Основные из них – это угрозы внезапной аритмической смерти. Вторая группа показаний – если очевидно по клиническим и инструментальным данным негативное влияние аритмии на эффективность кровообращения, гемодинамику. И, наконец, третья группа – когда объективных показаний может не быть, но субъективно аритмия плохо переносится. Здесь тоже имеются показания, хотя в этом случае цель лечения будет другая: улучшить субъективную переносимость, при этом не обязательно полностью устранять аритмию, так как она негативно не влияет на прогноз.

Я напомню хорошо известную классификацию, которая на сегодняшний день получила наибольшее распространение, – классификацию антиаритмических лекарств. Напомню четыре основные группы. Первый класс – блокаторы натриевых каналов, там подклассы 1А, 1В, 1С, здесь показаны их основные представители. Второй класс – бета-адреноблокаторы. Третий – блокаторы калиевых каналов или препараты, замедляющие реполяризацию. И четвертый класс – блокаторы кальциевых каналов. В первом классе наибольшее значение имеет, несомненно, класс 1С, потому что он представлен используемыми на сегодняшний день препаратами – этацизин, пропафенон, аллапинин. К классам 1А и 1В относятся более старые препараты, которые постепенно уходят из широкой практики: хинидин, прокаинамид, лидокаин и так далее. Бета-блокаторы – хорошо известный класс, это не только антиаритмики, но и антиангинальные и гипотензивные препараты.

Мощный класс – третий – блокаторы калиевых каналов. Основные представители – это амиодарон и соталол, мы их рассматриваем как препараты резерва, которые назначаются, но, в основном, при неэффективности других препаратов в более сложных ситуациях. И, наконец, – антагонисты кальция, среди которых основную роль играет верапамил.

Эту классификацию критиковали многократно, и основной предмет критики заключается в том, что сюда не входят многие препараты, имеющие антиаритмическое действие. Например, дигиталис и вообще сердечные гликозиды – АТФ и другие препараты, которые как бы стоят между этими классами или имеют совершенно другие свойства. И в связи с этим, я напомню, была предложена другая классификация, так называемый «Сицилианский гамбит», который представляет собой просто описание свойств разных антиаритмических препаратов. Вот как в клеточках шахматной доски отмечены свойства, способность влиять на ионные каналы, натриевые – быстрые, средние, медленные, на кальциевые, на калиевые, на различные рецепторы – адренергические альфа-, адренергические бета-рецепторы, холинергические рецепторы и другие.

И, глядя на эту табличку, можно видеть, что многие антиаритмики обладают одновременно свойствами представителей нескольких классов, и их даже трудно классифицировать. И есть препараты (они представлены в конце) – атропин, аденозин, дигоксин, омакор – те, которые в эту классификацию не входят, а обладают другими механизмами действия. То есть это более широкое перечисление антиаритмиков, но его недостатком является то, что это – не классификация, она никак не группирует препараты и не позволяет выбирать тот или иной класс, тех или иных представителей.

Поэтому при систематизированном описании и в научных работах по аритмологии фигурирует все-таки классификация Вогана Вильямса (Vaughan Williams), и ею широко пользуются. Здесь имеется целый ряд спорных моментов. В частности, больше всего важных спорных моментов касаются 1С-класса и вообще, прежде всего, первого класса. И один из важнейших актуальнейших вопросов: можно или нельзя давать эти препараты больным ишемической болезнью сердца, острыми и хроническими ее формами, и больным с другой выраженной органической патологией сердца? Этот вопрос и на сегодняшний день не имеет однозначного ответа. После публикации, уже довольно давно, много лет назад, в исследованиях КАСТ-1 и КАСТ-2 было показано, что антиаритмики 1С-класса могут негативно влиять на прогноз больных ИБС. Но это касается, главным образом, больных острым инфарктом миокарда. Что касается хронических форм ИБС, то так однозначно судить нельзя, потому что таких работ было довольно мало, и касались они ограниченного числа препаратов без достаточного учета других противопоказаний.

На сегодняшний день бытует такая тактика, что антиаритмики первого, в частности, С-класса не следует принимать больным с выраженными признаками сердечной недостаточности (низкая фракция выброса); при острых формах ИБС (острый инфаркт, прогрессирующая стенокардия); при очень выраженной гипертрофии левого желудочка с толщиной более 14 миллиметров (по данным эхокардиографии). Есть и другие ограничения: блокада ножек, выраженная брадикардия и другие. А если ничего этого нет, то наличие умеренно выраженной патологии сердца не является прямым противопоказанием для применения препаратов 1С-класса.

Почему я обращаю на это внимание – потому что здесь лежат очень важные практические вопросы. Можно или нельзя купировать пароксизм мерцания предсердий у больного стенокардией, например, пропафеноном, этацизином, которые являются активными препаратами для этой цели. Так вот, эта табличка дает на это ответ: да, можно, если нет прямых противопоказаний в виде выраженных изменений миокарда, сердечной недостаточности, острого коронарного синдрома и так далее. Это практически очень важно.

Вот основные ограничения для применения антиаритмиков первого класса: острый коронарный синдром, сердечная недостаточность, внутрижелудочковая блокада, атриовентрикулярная блокада и резко выраженная брадикардия, скажем, синдром слабости синусового узла.

Бета-адреноблокаторы – важнейший класс препаратов. Мы их даем очень широко, лечим ишемическую болезнь сердца, артериальную гипертонию. Из аритмий, в основном, этот класс препаратов лечит, главным образом, наджелудочковые формы, то есть суправентрикулярную тахикардию, суправентрикулярную экстрасистолию, мерцание и трепетание предсердий, в основном, для урежения ритма при этих формах аритмий. Что касается желудочковых аритмий, то эффективность этого класса препаратов ниже. Но учитывая их благоприятное действие на основные болезни, то есть ишемическую болезнь, артериальную гипертонию, предпочтительно с них начинать, и может быть такая ситуация, что они окажутся эффективными и при желудочковых аритмиях тоже, и тогда больше ничего не нужно будет. Но если они окажутся неэффективными, а это примерно половина случаев, то тогда приходится решать вопрос: заменять бета-блокаторы либо на третий класс препаратов, либо добавлять к бета-блокаторам первый класс.

Третий класс препаратов, повторяю: класс резерва. Амиодарон – сильнейший, мощнейший препарат, хорошо переносится при недлительном назначении. Но при длительном назначении почти у 30% (примерно) возникают различные нежелательные эффекты, которые заставляют его ограничивать или вообще отменять. Самые частые из них – нарушение функции щитовидной железы. Второе по частоте – сердечное осложнение: брадикардии, блокады, удлинение QT с возможным аритмогенным эффектом. Возможно поражение печени, поражение легких, ну, и самое частое ограничение – это кожные реакции, которые, хотя и ничем не угрожают, но могут вызывать беспокойство больных, нарушение качества жизни.

Другой препарат этого класса – соталол – обладает нежелательными свойствами третьего класса препаратов, то есть удлиняет интервал QT, вызывает брадикардию, и поэтому противопоказан при брадикардии блокады. И как бета-блокатор он снижает артериальное давление и обладает другими побочными действиями, характерными для неселективных бета-блокаторов. А это довольно много побочных эффектов. Я напомню: это и бронхоспазмы, и негативное влияние на углеводный обмен, и возможное нарушение эректильной функции и так далее. То есть препарат хороший, эффективный, но тоже имеет значимые негативные эффекты.

Недавно был предложен другой препарат этого класса, дронедарон, который на сегодняшний день широко не используется, опять же, из-за довольно значимых выявленных побочных эффектов. В частности, он противопоказан при сердечной недостаточности: доказано, что он увеличивает летальность. У больных с перманентной фибрилляцией предсердий он не пошел, и у больных с патологией печени тоже. Сейчас пока место этого препарата не определено.

И, наконец, четвертый класс – это, в основном, верапамил. Я говорю о негативных эффектах, о возможных побочных действиях, ограничениях – это синдром предвозбуждения желудочков, выраженная сердечная недостаточность, снижение давления (это же гипотензивный препарат) и блокада и брадикардия, как и для всех других антиаритмиков.

Резюмирую все сказанное. Все антиаритмики этих основных классов имеют значимые побочные эффекты, которые существенно ограничивают возможность их применения. И приходится решать, что хуже: лечение аритмии или сама аритмия? Среди каких-то новых направлений, которые можно сегодня назвать, это появление новых препаратов с доказанными антиаритмическими свойствами, но с менее выраженными побочными эффектами. Это так называемые omega-3 полиненасыщенные жирные кислоты – эйкозапентаеновая, докозагексаеновая – в виде лекарственного препарата омакор. На сегодняшний день доказано, что этот препарат обладает антиаритмическим действием благодаря сумме механизмов. Основной из них – это влияние на ионные каналы, кальциевые и натриевые. Модуляция прохождения ионов через эти каналы является одним из основных механизмов антиаритмического эффекта. Помимо этого, этот препарат обладает противовоспалительным эффектом, антисклеротическим эффектом в виде стабилизации бляшек и не оказывает сколько-нибудь значимых побочных эффектов, свойственных другим антиаритмикам. На сегодняшний день в ряде рандомизированных исследований показана способность этого препарата усиливать антиаритмический эффект основных антиаритмиков. В частности, с амиодароном, кордароном, когда его попытались сочетать у больных с частыми пароксизмами мерцания предсердий, было показано, что добавление омакора в терапии кордароном существенно повышает эффективность терапии. Такие работы были сделаны в многоцентровых исследованиях во Франции, и в России тоже такие работы есть, в том числе, комбинация омакора с пропафеноном.

Появились сейчас работы, которые показали возможность благоприятного действия этого препарата и на желудочковую аритмию, тоже, в частности, желудочковая экстрасистола, пробежки желудочковой тахикардии, у больных ишемической болезнью сердца. Это работа кардиологов из Санкт-Петербурга. У нас такие данные тоже есть: повышение эффективности лечения желудочковых аритмий при добавлении к антиаритмикам, в частности, к амиодарону и соталексу этого самого омакора. Это позволило нам предложить вот такой алгоритм ведения больных с желудочковыми аритмиями, в частности, с желудочковой экстрасистолией у больных ишемической болезнью сердца и у больных хронической сердечной недостаточностью другой этиологии.

Вот, ИБС – я уже говорил, что обычно у таких больных мы начинаем терапию с бета-блокаторов, потому что есть антиангинальный эффект и, возможно, антиаритмический. Если не помогает, тогда возможно добавление омакора, и это может быть достаточным для того, чтобы этот эффект проявился. Если не помогает, то возможно добавление и амиодарона, или замена бета-блокатора на соталол плюс омакор, и это будет очередное усиление терапии.

Если есть сердечная недостаточность. Тут, во-первых, сразу большие дозы бета-блокаторов не пойдут, тут приходится соблюдать осторожность и приходится комбинировать маленькие дозы бета-блокаторов с ингибиторами АПФ и, возможно, с омакором. Если это не помогает, то – осторожное увеличение дозы бета-блокаторов и, возможно, добавление амиодарона. Это, конечно, не общая рекомендация, это возможный алгоритм действия для лечения желудочковых аритмий у таких больных.

Надо сказать, что сейчас имеется достаточно большая доказательная база этих крупных рандомизированных исследований, согласно которым добавление омакора к стандартной терапии больных ишемической болезнью сердца улучшает прогноз. Вот это – хорошо известное исследование GISSI-Prevention, где брались больные инфарктом миокарда, получавшие стандартную терапию; и опытная группа – к этой терапии добавлялся омакор. Было показано доказательное снижение общей смертности и значительное снижение риска аритмической смерти.

Второе исследование – GISSI-HF – это больные с сердечной недостаточностью, довольно неблагоприятная прогностически группа больных. Опять – группа больных, получающих стандартную терапию: диуретики, ингибиторы АПФ и так далее. И эта терапия – плюс омакор. Опять было получено снижение общей смертности, снижение аритмической смерти и госпитализации по поводу желудочковых аритмий.

Все эти данные позволили включить омакор в рекомендации по профилактике внезапной смерти – это рекомендация Американской ассоциации сердца и Европейского кардиологического общества; рекомендация по ведению больных нестабильной стенокардией Европейского общества кардиологов; рекомендации по реваскуляризации миокарда, опять же, европейские; по вторичной профилактике коронарных заболеваний атеросклероза – «American Heart Association»; лечение острого коронарного синдрома без подъема ST, опять же, «American Heart Association»; и по вторичной профилактике инфаркта миокарда. Ну, и одна из последних – это рекомендация по лечению больных с застойной сердечной недостаточностью, принятая в Австралии и Новой Зеландии.

Сказанное позволяет констатировать, что этот препарат эффективен как добавочное средство при профилактике пароксизмов фибрилляции предсердий; как улучшение прогноза у больных ишемической болезнью сердца. Показано, что этот препарат обладает побочными действиями, сопоставимыми с плацебо, то есть ни об одном из существующих препаратов с антиаритмическим действием такого сказать нельзя. Это, пожалуй, единственное, уникальное сочетание.

Хочу напомнить в заключение, что, когда мы лечим больных с аритмией, мы ставим перед собой цели: улучшить самочувствие больного, уменьшить симптомы аритмии, уменьшить (если есть) гемодинамические нарушения. Но одна из главных задач – это позитивно повлиять на прогноз и ни в коем случае его не ухудшить. Так вот именно этим задачам и соответствует комбинированная терапия основных антиаритмических препаратов с новым направлением, омакором.

Благодарю за внимание.

Источник: internist.ru



За последние десятилетия репрезентативность антиаритмических средств существенно сократилось. В обзоре рассматриваются антиаритмические препараты, представленные в настоящее время на российском фармацевтическом рынке. Анализируются особенности их электрофизиологических свойств, фармакодинамики и клинического применения.

Ключевые слова: антиаритмические средства, классификация, фармакодинамика, противоаритмический эффект.

Over the past decades, the representativeness of antiarrhythmic drugs has decreased significantly. The review considers antiarrhythmic drugs currently available on the Russian pharmaceutical market. The features of their electrophysiological properties, pharmacodynamics and clinical application are analyzed.

Keywords: antiarrhythmic agents, classification, pharmacodynamics, antiarrhythmic effect.

В 1918 году W.Fei предложил применять правовращающий изомер хинина — Хинидин в качестве антиаритмического средства (АС) [46]. Так началась эра использования лекарственных средств, подавляющих и предупреждающих сердечные аритмии. За прошедшие сто лет были созданы несколько десятков таких препаратов. Несмотря на широкий выбор антиаритмиков, при их применении клиницист нередко сталкивается с объективными факторами, ставящими под сомнение целесообразность продолжения дальнейшей терапии. Напомним, о чем идет речь. Во-первых, фармакологическое подавление аритмии не устраняет ее электрофизиологический субстрат, а это означает, что прекращение приема препарата чаще всего приводит к рецидиву аритмии. Во-вторых, длительный (многолетний) прием АС снижает качество жизни пациента, за счет постоянной «привязанности» к лекарственной терапии, и повышает риск невротизации в рамках восприятия себя «хроническим больным» (особенно это касается лиц молодого и среднего возраста). В-третьих, феномен предсказуемой лекарственной ятрогении (например, кордарон-индуцированная дисфункция щитовидной железы или проаритмогенный эффект при использовании АС класса I), нередко, приводит к тому, что лечение аритмии становится опаснее самой аритмии [7, 27]. В-четвертых, в целом ограниченной эффективностью противоаритмических препаратов при ряде распространенных аритмий — таковыми, например, являются идиопатическая экстрасистолия (Э) из выносящего тракта правого желудочка или вагус-зависимая фибрилляция предсердий (ФП) [12].

В контексте выше перечисленных обстоятельств, перспективным представляется радикальное лечение сердечной аритмии посредством хирургического подхода. Так в некоторых клинических ситуациях выбор интервенционного метода лечения является безальтернативным не только с медицинской точки зрения, но и с позиции здравого смысла — «прижег и забыл». В качестве примера можно привести часто рецидивирующие пароксизмы истмус-зависимого трепетания предсердий или атриовентрикулярной (АВ) реципрокной тахикардии [21].

Вместе с тем, несмотря на феноменальные достижения интервенционной аритмологии, едва ли когда-нибудь врач сможет отказаться от использования АС. Причины очевидны. Во-первых, одним из вариантов купирования приступов тахиаритмии является медикаментозная кардиоверсия [12]. Во-вторых, «ситуационная аритмия» (например, нейрогенная Э) в отличие от «аритмической болезни» (например, пароксизмы реципрокной аритмии с участием пучка Кента) в принципе предполагает только терапевтический подход [10]. В-третьих, использование антиаритмических медикаментов позволяет больному с меньшим соматическим дискомфортом дожидаться радикального лечения. В-четвертых, ограниченная эффективность оперативного лечения при ряде аритмий (например, при ФП) не позволяет освободить многих пациентов от приема противоаритмических средств [16]. В-пятых, отказ от операции из-за иррационального страха перед ней, не оставляет другого выбора больному только как принимать медикаменты.

Классификация АС по Vaughan-Williams хорошо известна клиницистам [44]. Несмотря на кажущуюся удобность и практичность, она имеет очевидные недостатки и противоречия. Во-первых, данная классификация не включает в себя некоторые препараты, широко используемые в аритмологии, например, Дигоксин, Атропин и Аденозинтрифосфорная кислота (АТФ). Во-вторых, не выдерживает единый принцип классификации; например, бета-блокаторы оцениваются в ней не по электрофизиологическому, а по фармакологическому принципу. В-третьих, классификация не учитывает, что антиаритмический эффект может наступать не только вследствие блокады каналов и рецепторов, но и их активации. В-четвертых, некоторые препараты, включенные в нее, имеют многофакторный механизм действия, что делает довольно условным принадлежность их к определенному антиаритмическому классу.

В целом классификация Vaughan-Williams существенно упрощает клинический подход к применению АС, создавая ошибочное впечатление того, что мы знаем об этой проблеме больше, чем известно на самом деле.

Критический анализ классификации Vaughan-Williams позволил в 1991 году ведущим зарубежным кардиологам сформулировать новый подход к применению АС, который был назван «Сицилианский гамбит» [43]. Основной его постулат следующий: оптимальное антиаритмическое действие ожидается тогда, когда подбор препарата осуществляется с учетом уязвимого параметра аритмии.

За последние десятилетия количество представленных на фармацевтическом рынке Российской Федерации (РФ) АС заметно сократилось. Например, «канули в лету» такие широко применяемые в прошлом препараты как Хинидин, Аймалин и Этмозин. Вместе с тем, количество больных, нуждающихся в надежной антиаритмической терапии, меньше не становится.

Проанализируем, какие антиаритмические препараты продолжают использоваться в отечественной аритмологии и какова их оптимальная точка приложения в организме больного с позиций «Сицилианского гамбита». Воспользуемся классификацией Vaughan-Williams — для клинициста она по-прежнему не имеет альтернативы.

Общим свойством препаратов класса I является блокада Na+-каналов (мембраностабилизирующий эффект). Выделение подклассов основано на различном влиянии на фазы потенциала действия (ПД).

Из препаратов подкласса IА применяется только Новокаинамид. Блокируя Na+ и K+- каналы в тканях с быстрым электрическим ответом, он угнетает деполяризацию и удлиняет реполяризацию [46]. Новокаинамид, несмотря на высокую биодоступность при пероральном приеме, имеет короткий период полувыведения (2–3 часа), что предполагает высокую кратность его приема для поддержания антиаритмического эффекта. Вероятно, из-за этого в последние годы Новокаинамид преимущественно используется в инъекционной форме для купирования пароксизмальных аритмий. Учитывая его электрофизиологические свойства, оптимальный антиаритмический эффект ожидается при re-entry тахиаритмиях, например: фибрилляции и трепетании предсердий, АВ-реципрокных тахикардиях, постинфарктной мономорфной желудочковой тахикардии (ЖТ) [9]. Новокаинамид действует на оба уязвимых параметра электрической петли: угнетает проводимость и увеличивает рефрактерность (уменьшает «окно возбудимости»). Помимо этого, Новокаинамид с успехом применяется для дифференциальной диагностики у пациентов с «бругадоподобной» ЭКГ — фармакологическая блокада Na+- каналов усиливает ЭКГ-проявления истинного синдрома Бругада [35].

Из препаратов подкласса IВ в российской аритмологии используется Лидокаин. Он блокирует входящий Na+ ток на протяжении первых трех фаз ПД в тканях с быстрым электрическим ответом, за счет чего угнетается деполяризация и укорачивается реполяризация [30]. Данный препарат применяется инъекционно, имеет крайне быструю кинетику (период полувыведения составляет не более 90 минут). В терапевтической концентрации наибольшее сродство Лидокаин имеет к волокнам Пуркинье, находящихся в гиперполяризованном состоянии [46]. Его основная клинико-электрофизиологическая мишень — подавление «ишемического» microre-entry и угнетение дигиталисных задержанных постдеполяризаций. По сути, желудочковые аритмии в остром периоде инфаркта миокарда и дигиталисно-токсические ритмы — единственные показания для назначения Лидокаина [1, 46]. Поздние постинфарктные ЖТ и ЖТ идиопатического характера, при которых в зоне эктопии преобладают гипополяризованные кардиомиоциты (в том числе имеющие анормальный автоматизм), рефрактерны к Лидокаину [37].

Из препаратов подкласса IC в РФ используются Аллапинин, Пропанорм и Этацизин. Они выражено замедляют проводимость в тканях с быстрым электрическим ответом, подавляя натрий-зависимую деполяризацию; не влияют на реполяризацию. Аритмии по механизму re-entry — основное показание для назначения АС подкласса IC. В концентрациях превышающих среднетерапевтические они начинают угнетать проводимость в тканях с медленным электрическим ответом, подавляя кальций-зависимую деполяризацию (анормальный автоматизм) [46].

Не умоляя силу антиаритмического эффекта препаратов данного подкласса для профилактики разных re-entry аритмий [2, 12], все же наибольшей эффективностью они обладают при лечении Э (особенно желудочковой), за что получили метафорическое название — «убийцы экстрасистол» [17]. Фармакодинамика каждого из антиаритмиков подкласса IС имеет свои особенности, что следует учитывать перед началом терапии.

– Аллапинин. Обладает умеренными симпатомиметическими свойствами в отношении синусового узла; это делает его препаратом выбора при лечении брадизависимой Э [25]. К сожалению, на фоне использования Аллапинина у каждого пятого больного возникает диплопия и/или головокружение, затрудняющие его дальнейшее использование.

– Пропанорм. Имеет клинически значимые бета-адреноблокирующие свойства, поэтому ему следует отдать предпочтение при лечении Э, преобладающей в активное время суток [18].

– Этацизин. За счет мягкого ваголитического эффекта может учащать частоту сердечного ритма и повышать дромотропию АВ-узла. Отличается исключительно высокой эффективностью при лечении Э. — это позволяет его считать препаратом выбора при эктопии резистентной к другим АС класса I [17].

Следует знать, что предиктором высокой антиаритмической эффективности данных препаратов является низкая вариабельность интервала сцепления (ИС) Э (менее 0,1 секунд) [6]. Напротив, вариабельный ИС (более 0,1 секунд) Э — косвенный признак гипополяризации эктопического фокуса, когда часть натриевых каналов находится в инактивированном состоянии, а деполяризация происходит преимущественно за счет входящего кальциевого тока.

Что касается исследования CAST, то оно позволило постулировать только одно важнейшее положение: у больных с систолической дисфункцией левого желудочка (ЛЖ) (особенно постинфарктной!) препараты класса I, снижая количество желудочковых Э, увеличивают частоту аритмической смертности [29]. Поэтому только снижение фракции выброса ЛЖ, определяемое по строгим эхокардиографическим критериям, является противопоказанием для назначения препаратов данного класса. В этом смысле совершенно недопустима либеральная трактовка понятия «органическое поражение сердца» [8, 19].

Бета-адреноблокаторы — препараты класса II — защищают сердце от избыточных нервно-симпатических влияний. Уменьшая симпатические воздействия на миокард, бета-блокаторы «оберегают» кардиомиоциты от перегрузки ионами кальция и препятствуют возникновению поздних постдеполяризаций [31]. Главные электрофизиологические эффекты бета-блокаторов выявляются в синоатриальном (СА)- и АВ-узлах, где они замедляют спонтанную диастолическую деполяризацию. Помимо очевидного показания для их применения в виде лечения катехолзависимых аритмий, они широко используются у больных с инфарктом миокарда, повышая порог фибрилляции желудочков как в раннем, так и в позднем постинфарктном периодах [13, 41]. Также бета-блокаторы успешно применяются для контроля частоты ритма у больных с постоянной формой ФП. Доказана их антиаритмическая эффективность при LQT1 варианте врожденного синдрома удлиненного интервала Q-T [34].

Из препаратов класса III в РФ широко используются Кордарон и Соталол. Их общее свойство: блокирование выходящего тока К+ в тканях с быстрым и медленным электрическим ответом, что влечет за собой удлинение реполяризации и закономерное увеличение продолжительности ПД. В петле re-entry это приводит к уменьшению «окна возбудимости», вследствие чего «голова» петли наталкивается на ее «хвост», и циркуляция импульса обрывается. В терапевтической концентрации данные препараты, удлиняя абсолютный рефрактерный период, укорачивают уязвимый период сердечного цикла [28]. Делая сердечную реполяризацию более гомогенной, АС класса III обладают протективным эффектом в отношении ранних постдеполяризаций, возникающих в период относительной рефрактерности [4]. Как известно, именно ранняя Э (типа «Р на Т» или «R на Т») чаще всего запускает профибрилляторную аритмию в миокарде, который электрофизиологически готов ее поддержать [20, 32].

Для оценки предстоящей эффективности препаратов класса III при лечении экстрасистолической аритмии следует обратить внимание на ИС эктопии: чем он короче, тем выше вероятность «аннигиляции» Э за счет попадания ее в период рефрактерности. Вероятно, этим фактом объясняется относительно невысокая эффективность АС класса III при лечении Э «в слепую» [23, 26]: по статистике не менее чем в 80 % случаев Э по ЭКГ-критериям относится к среднедиастолической [46], а значит, она может оказаться вне удлиненного рефрактерного периода предшествующего синусового сокращения. Также следует помнить о наличии у Кордарона и Соталола бета-адреноблокирующих свойств, из-за чего их противоаритмическое действие оказывается более выраженным у пациентов с тенденцией к учащенному сердечному ритму.

Важным клиническим аспектом является развитие отдаленных побочных эффектов при использовании Кордарона. Самые частые из них — развитие дисфункции щитовидной железы и пневмониты [27]. Чтобы снизить вероятность появления этих осложнений, следует по возможности избегать «агрессивных» протоколов насыщения Кордароном и принимать его в минимально достаточной дозировке — по 200 мг в сутки 5 раза в неделю.

Резюмируя данные о клиническом применении препаратов класса III, следует подчеркнуть их высокую эффективность при лечении ранней Э (типа «Р на Т» или «R на Т») и протекцию от тахиаритмий, запускаемых такой Э [12]. Комбинированные электрофизиологические свойства Кордарона (включая наличие мембраностабилизирующего эффекта) позволяют использовать его в инъекционной форме для купирования практически любых тахиаритмий [4]. Наряду с бета-блокаторами, Кордарон снижает риск аритмической смерти у больных с умеренной систолической дисфункцией ЛЖ (при фракции выброса более 35 %), особенно постинфарктного происхождения [22]. Применение Кордарона и Соталола на фоне имплантированного кардиовертера-дефибриллятора достоверно снижает количество электрических разрядов [15, 26]. Вне профилактики аритмической смерти длительное использование таблетированного Кордарона должно быть оправданным по соотношению риска и пользы.

Что касается новейшего российского антиаритмического препарата Ниферидил (относящегося к «чистым» антиаритмикам класса III), то, несмотря на впечатляющие результаты при его экспериментальных исследованиях с целью медикаментозной кардиоверсии у больных с пароксизмальной ФП, он по-прежнему находится на стадии внедрения в широкую клиническую практику [14].

Недигидропиридиновые антагонисты кальция — Верапамил и Дилтиазем — относятся к АС IV класса. Их общим свойством является блокада входящего тока Са++ (замедление спонтанной диастолической деполяризации) в тканях с медленным электрическим ответом — СА- и АВ-узлах. Теоретически фармакологической мишенью для препаратов данного класса могут стать любые участки рабочего и проводящего миокарда при условии, что они по каким-то причинам имеют сниженный диастолический потенциал (гипополяризованы) и кальций-зависимую деполяризацию — то есть анормальный автоматизм [46]. В качестве примера можно привести Верапамил-чувствительную ЖТ у пациентов со структурно неизмененным сердцем [42]. Однако назначение препаратов класса IV при кальций-зависимой эктопии сопряжено с трудностью: нередко они сильнее подавляют нормальный автоматизм (синусовый узел), а не гетеротопную активность и тем самым вызывают неприемлемую брадикардию.

Основным аритмологическим показанием для назначения препаратов класса IV является контроль частоты ритма при постоянной форме ФП и купирование (касается только Верапамила) пароксизмальных АВ-реципрокных тахикардий [3, 5]. К сожалению, таблетированный Верапамил мало эффективен для предупреждения наджелудочковых реципрокных тахиаритмий [46], так как только посредством его внутривенного введения кратковременно удается достичь высокой концентрации препарата «в зоне интереса», и существенно увеличить рефрактерный период АВ-узла.

Следует остановиться на некоторых АС, не вошедших в классификацию Vaughan-Williams, но имеющих большое клиническое значение.

АТФ (аденозин) является агонистом Р1-рецепторов. В сердце эти рецепторы сконцентрированы в клетках СА- и АВ-узлах и не представлены в системе Гиса-Пуркинье и рабочем миокарде [24]. При внутривенном введении АТФ увеличивает проницаемость мембраны для ионов К+, вызывая кратковременную гиперполяризацию и блокаду (замедление) проведения. В кардиологии практический интерес представляет прессорное влияние АТФ на проведение в АВ-узле. АТФ используют в двух целях: лечебной и диагностической [33]. Реципрокные аритмии с участием АВ-узла купируются при введении АТФ более чем в 95 % случаев. При этом, в отличие от Верапамила, АТФ не оказывает значимого влияния на системное артериальное давление. В редких случаях к АТФ оказываются чувствительны идиопатические ЖТ (чаще из выносящего тракта правого желудочка). С диагностической целью АТФ используется, во-первых, для дифференцировки АВ-реципрокных тахикардий от любых других наджелудочковых тахикардий (последние не купируются); во-вторых, при тахикардиях с широкими комплексами QRS, когда рефрактерность к АТФ с высокой вероятностью позволяет отвергнуть наджелудочковое происхождение аритмии; в-третьих, при диагностике латентного синдрома WPW, когда ведение АТФ значительно увеличивает вероятность появления признаков желудочковой преэкзитации на ЭКГ [11, 39].

Блокатор мускариновых рецепторов Атропин препятствует ацетилхолин-зависимой гиперполяризации клеток СА- и АВ-узла, оказывая положительный хроно- и дромотропный эффект на сердце. В связи с этим Атропин используется при брадиаритмиях [40]. Однако поскольку его действие ограничивается только СА-узлом и проксимальной частью АВ-соединения (АВ-узлом), в целом он отличается весьма умеренной эффективностью при сердечных блокадах [47]. При интра- или инфрагисовской локализации блокады Атропин нередко вызывает парадоксальное ухудшение проводимости. Это объясняется тем, что учащение предсердной активности и «улучшение» дромотропии АВ-узла сопровождается разрядкой дистально расположенных участков АВ-соединения, проводимость в которых и без того нарушена [45]. Данный феномен способствует активации латентных пейсмекеров с низкой автоматической активностью. Атропин активно используется в диагностических целях, например: при электрофизиологическом исследовании сердца в рамках «медикаментозной денервации» и расчета корригированного времени восстановления функции синусового узла; при стресс-хокардиографии с Добутамином применение Атропина позволяет «мягче» достичь субмаксимальной частоты сердечных сокращений, повышая чувствительность теста; для дифференциальной диагностики проксимальных (супрагисовских) и дистальных (интра- или инфрагисовских) блокад — при дистальных блокадах введение Атропина в лучшем случае не приводит к улучшению АВ-проведения, а чаще же проводимость ухудшается [48].

Эуфиллин является антагонистом Р1-рецепторов. Его клинические эффекты противоположны АТФ: учащение сердечного ритма и улучшение проводимости в АВ-узле. Многие отечественные и зарубежные авторы отмечают, что Эуфиллин заметно эффективнее Атропина при лечении АВ-блокад, особенно на фоне ИБС [38, 47, 48]. Вероятно, это обусловлено тем, что при ишемии концентрация аденозина в миокарде увеличивается — в такой ситуации использование именно Эуфиллина выглядит патогенетически обоснованным [36].

Представленные в обзоре АС составляют «каркас» современной терапевтической аритмологии. Умелая «манипуляция» противоаритмическими средствами, с учетом «тонкостей» их фармакодинамики и уязвимого параметра аритмии, позволяет не только существенно облегчить состояние больного, но и во многих случаях спасти жизнь.

Литература:

1. Артемьева О. В., Зорькина А. В., Коряйкина А. В. Исследование антиаритмической активности Лидокаина в условиях нарушения липидного и углеводного обмена при моделировании ранних окклюзионных и реперфузионных аритмий // Экспериментальная и клиническая фармакология, 2007, № 1. С.22–25.
2. Бунин Ю. А. Роль антиаритмических препаратов 1С класса в моно- и комбинированной фармакотерапии наджелудочковых нарушений ритма сердца // Consilium medicum, 2012, № 10. С.81–87.
3. Волков В. Е., Мазур Н. А., Пшеницин А. И., Хежева Ф. М., Бабаев Ф. З. Клиническое применение верапамила у пациентов с наджелудочковыми нарушениями ритма сердца и артериальной гипертензией // Кардиология, 2008, № 7. С.30–34.
4. Голицын С. Кордарон: широкий спектр антиаритмической и антифибрилляторной активности // Врач, 2003, № 3. С.46–46.
5. Гросу А. А., Ягенский В. А. Верапамил и дилтиазем при лечении мерцательной аритмии // Терапевтический архив, 1997.- Т.69, № 8. С.58–60.
6. Добровольский А. В. Этацизин — новый взгляд на отечественный антиаритмический препарат // Кардиология и сердечно-сосудистая хирургия. 2010;5:97–105.
7. Дощицин В. Л., Забелин И. В. Осложнения экстренной антиаритмической терапии // Кардиология, 2004, № 7. С.79–81.
8. Дощицин В. Л., Поздняков Ю. М., Волкова Э. Г. Эффективность и безопасность применения Пропафенона и Амиодарона у больных с фибрилляцией предсердий на фоне артериальной гипертонии, ишемической болезни сердца и хронической сердечной недостаточности с сохраненной систолической функцией левого желудочка // Российский кардиологический журнал, 2010, № 4. С.55–71.
9. Епифанов В. Г., Долгих В. Т., Масленников К. В. Примение Кордарона и Новокаинамида при приступах фибрилляции предсердий на догоспитальном этапе у пожилых // Клиническая геронтология, 2010, № 5–6. С.27–31.
10. Еремеев А. Г. Антиаритмический эффект психотропной терапии у больной с желудочковой экстрасистолией на фоне невротического расстройства// Молодой ученый. Июнь 2018. № 25(211). С. 171.
11. Жданов А. М., Алимов Д. Г., Горев М. В. Роль АТФ в диагностике дополнительных проводящих путей со сложными электрофизиологическими свойствами // Вестник аритмологии, 2009. № 57. С.63–66.
12. Канорский С. Г., Коваленко Ю. С. Современная фармакотерапия фибрилляции предсердий // Российский кардиологический журнал, 2017, № 7. С.171–177.
13. Мазур Н. А. Роль бета-адреноблокаторов в снижении смертности больных с хроническими формами ишемической болезни сердца, систолической формой хронической застойной сердечной недостаточности // Справочник поликлинического врача, 2013.-N 3.-С.30–33.
14. Майков Е. Б., Юричева Ю. А., Миронов Н. Ю., Соколов С. Ф., Голицын С. П., Розенштраух Л. В., Чазов Е. И. Новый перспективный антиаритмический препарат III класса ниферидил: результаты экспериментальных и клинических исследований // Кардиология, 2014. № 1. С.4–19.
15. Моисеев С. В. Эволюция методов лечения желудочковых аритмий и профилактики внезапной сердечной смерти // Клиническая фармакология и терапия, 2012, № 3. С.19–24.
16. Мостовнек М. В., Шохзодаева З. О., Рябыкина Г. В., Щедрина Е. В. Некоторые ранние предикторы рецидивов фибрилляции предсердий у больных, перенесших операцию РЧА // Евразийский кардиологический журнал, 2018, № 1. С.36–40.
17. Недоступ А. В., Благова О. В. Этацизин: место в лечении аритмий // Кардиология и сердечно-сосудистая хирургия, 2009, 4:62–68.
18. Ослопова Ю. В. Эффективность Пропафенона в лечении экстрасистолии // Казанский медицинский журнал, 2010, № 4. С.152–158.
19. Плечев В. В., Загидуллин Ш. З., Юнусов В. М., Зубарева И. Г., Николаева И. Е. Профилактическое применение аллапинина у больных ишемической болезнью сердца в периоперационном периоде коронарного шунтирования // Кардиология, 2013.-N 8.-С.34–39.
20. Покушалов, Е. А., Туров, А. Н., Шугаев, П. Л., Артеменко, С. Н. «Триггерные» и «фоновые» эктопии у пациентов с фибрилляцией предсердий // Вестник аритмологии, № 43, 2006. С.58–61.
21. Поляков В. П., Перунова Е. Р., Лапшина Н. В., Козупица Г. С. Сравнительная оценка эффективности лечения трепетания предсердий Кордароном и методом радиочастотной аблации зон трепетания // Вестник аритмологии, 2006, № 46. С.36–39.
22. Рекомендации ESC по лечению пациентов с желудочковыми нарушениями ритма и профилактике внезапной сердечной смерти 2015 // Российский кардиологический журнал, 2016, № 7. С.5–86.
23. Сивякова О. Н., Шманова Н. Ю. Эффективность Пропафенона и Амиодарона у кардиологических больных с желудочковой экстрасистолией // Российский кардиологический журнал, 2009, № 5. С.51–53.
24. Скоринкин А. И. Инотропные рецепторы ацетилхолина и АТФ: механизмы ингибирования // Успехи физиологических наук, 2013. № 2. С.79–96.
25. Соколов С. Ф., Бакалов С. А., Миронова Н. А., Рогова М. М., Малкина Т. А., Голицын С. П. Эффективность и безопасность Аллапинина при краткосрочном и длительном лечении больных с доброкачественной желудочковой экстрасистолией // Кардиология, 2014, № 1. С.20–26.
26. Сулимов В. А., Напалков Д. А. Роль Соталола в лечении нарушений сердечного ритма: современные подходы // Фарматека, 2009, № 6. С.16–21.
27. Ушкалова Е. А. Амиодарон: соотношение польза/риск // Фарматека, 2006, № 8. С.24–34.
28. Borbola J., Denes P. Oral amiodarone loading therapy. I. The effect on serial signalaveraged electrocardiographic recording and the QT interval in patients with ventricular tachyarrhythmias // Amer. Heart J. — 1988. — Vol. 115. — № 6. — P. 1202–1208.
29. Cardiac Arrhythmia Supression Trial CAST investigators // Engl. J. Med.. — 1989. — Vol. — P. 406–412.
30. Colatsky Th.J., Follmer Ch.H., Starmer F. Channel specificity in antiarrhythmic drug action // Circulation. — 1990. — Vol.82. — № 6. — P. 2235–2242.
31. Coumel P., Leclerco J.-F., Escoubet B. Beta-blockers: use for arrhythmias // Europ. Heart J. — 1987. — Vol.8. — Suppl.A. — P. 41–52.
32. Damiano B. P., Rosen M. R. Effects of pacing on triggered activity induced by early after depolarization // Circ. 1984, 69/ 5: 1013–1025.
33. DiMarco J. P., Sellers T. D., Lerman B. B., et al. Diagnostic and therapeutic use adenosine in patients with supraventricular tachyarrhytmias // J. Am. Coll. Cardiol. (1985 Aug) 6(2): 417–25.
34. Goldenberg I., Thottathil P., Lopes C. et al. Trigger-specific ion-channel mechanisms, risk factors, and response to therapy in type 1 long QT-syndrome // Heart Rhythm. — 2012. — Vol.9. — P. 49–56.
35. Gourraud J.-B., Barc J., et al. The Brugada Syndrome: A Rare Arrhythmia Disorder with Complex Inheritance // Front. Cardiovasc. Med. — 2016. — Vol. 3. — P. 9.
36. Goodfellow J., Walker P. R. Reversal of atropine-resistant atroiventricular block with inravenous aminophylline in the early phase of inferior wall acute myocardial infarction following treatment with streptokinase // Eur. Heart J. — 1995. — V.16. — № 6. — P.862–865.
37. Josephson M. Lidocaine and sustained ventricular tachycardia: fact or fiction // Amer. J. Cardiol. — 1996. — Vol. 48. — P. 82–83.
38. Kragie L., Scrovsky B. Theophulline — an alternative therapy for bradiarrhythmia in elderly // Pharm. — 1992. — Vol.12. — P.324–330.
39. Rankin A. C., Oldroyd K. G., et al. Value and limitations of adenosine in diagnosis and treatment of narrow and broad complex tachycardias // Br. Heart J. — 1989. — V.62. — P.195–203.
40. Scheinman M. M., Thorburn D. Use of atropine in patients with acute myocardial infarction and sinus bradycardia // Circulation. — 1975. — V.52. — P. 627–633.
41. Singh J., Marinho M., Steight P. et al. The influence of beta-blockade on rate dependent changes of the QT interval in acute myocardial infarction // PACE. — 1996. — Vol.19. — P. 689–696.
42. Strasberg B., Rusniec J., Lewin R. et al. An unusual ventricular tachycardia responsive to verapamil // Amer. Heart J. — 1986. — Vol. 111. — № 1. — P. 190–192.
43. The Sicilian gambit. A new approach to the classification of antiarrhythmic drugs based on their actions on arrhythmogenic mechanisms. Task Force of the Working Group on Arrhythmias of the European Society of Cardiology // Circulation. 1991; 84: 1831–1851.
44. Vaughan-Williams E. M. A classification of antiarrhythmic actions reassessed after a decade of new drugs // J. Clin. Phamacol. — 1984. — Vol.24. — N 1. — P. 129–134.
45. Wesley R. C. Jr., Lerman B. B., et al. Mechanism of atropine-resistant atroiventricular block during inferior myocardial infarction: possible role of adenosine // J. Am. Coll. Cardiol. — 1986. — V.8. — № 5. — P.1232–1234.
46. Кушаковский М. С. Аритмии сердца. Нарушения сердечного ритма и проводимости. С. Петербург: Фолиант, 2014. 640 с.
47. Руксин В. В. Неотложная кардиология. С. Петербург: Невский диалект, 2000. 501 с.
48. Трешкур Т. В., Бернгардт Э. Р., Тихоненко В. М. Атриовентрикулярные блокады: этиология, клиника, диагностика, лечение. Москва: МИА, 2018. 167 с.

Источник: moluch.ru