Плазменные антикоагулянты можно разделить на две большие группы – физиологические, определяемые в крови в нормальных (естественных) условиях и патологические, появляющиеся в крови при ряде патологий. Физиологические антикоагулянты, в свою очередь, делят на первичные (самостоятельно синтезируются в организме) и вторичные (образуются в процессе свертывания крови, фибринолиза и активации других протеолитических систем).
Роль плазменных антикоагулянтов в системе гемостаза состоит в том, что они ограничивают тромбообразование и тем самым способствуют сохранению жидкого состояния крови.
Первичные физиологические антикоагулянты
Антитромбин III — представляет собой альфа2-гликопротеин, синтезируемый в печени. Его называют также гепариновым кофактором I. Антитромбин III инактивирует тромбин и другие активированные факторы свертывания крови – XIIа, XIа, Xа, IXа, плазмин и калликреин. На неактивированные факторы свертывания крови антитромбин III, как и другие физиологические антикоагулянты, действия не оказывает. На долю антитромбина III приходится более 75% всей антикоагулянтной активности плазмы.
Гепарин – сульфатированный полисахарид, синтезируется в тучных клетках, в большом количестве содержится в печени и легких. Является кофактором антитромбина III — превращает последний в антикоагулянт немедленного действия. С фибриногеном, фактором XIII, плазминогеном, плазмином, антиплазмином, адреналином, тироксином, серотонином образует комплексы, обладающие антикоагулянтными и фибринолитическими свойствами. В малых концентрациях ингибирует реакцию между плазменными факторами IXа, VIII и фактором 3 тромбоцитов, аутокаталитическую активацию тромбина и действие плазменного фактора Xа. В высоких концентрациях ингибирует процесс свертывания крови во всех фазах. Тормозит некоторые функции тромбоцитов, включая освобождение серотонина.
Протеин C – K-витаминзависимый белок, синтезируется гепатоцитами. Циркулирует в крови в неактивной форме. Протеин C активируется небольшим количеством тромбина. Эта реакция значительно ускоряется тромбомодулином – поверхностным белком эндотелиальных клеток, который связывается с тромбином. Тромбин в комплексе с тромбомодулином приобретает антикоагулянтные свойства и активирует протеин C.
Активируется также фактором Xа, трипсином и ядом гадюки Рассела. Инактивирует факторы VIII и V. Активированный протеин C посредством механизма обратной связи подавляет продукцию ингибитора активатора плазминогена эндотелиальными клетками. Это косвенно стимулирует фибринолитическую систему и усиливает антикоагулянтную активность активированного протеина C.
Протеин S — K-витаминзависимый белок, синтезируется гепатоцитами и эндотелиальными клетками. Является кофактором протеина C. Резко ослабляет способность тромбина активировать факторы VIII и V, усиливает активирующее действие его на протеин C.
Альфа2-макроглобулин – гликопротеид, медленно ингибирует тромбин, калликреин, плазмин и трипсин. Обладает способностью связывать активированные компоненты свертывания крови и фибринолиза, выключать их из взаимодействия с другими факторами.
Контактный ингибитор – специфический ингибитор фактора XIа.
Антитромбопластины – ингибиторы комплекса фактор III – фактор VIIа.
Ингибитор комплемента-I – ингибирует факторы XIа, XIIа, калликреин.
Альфа1-антитрипсин – инактивирует факторы XIа, IIа и плазмин.
Липидный ингибитор, или антикефалин – конкурентно ингибирует фактор 3 тромбоцитов, эритроцитин, кефалин, нарушает внутренний и внешний механизмы протромбинообразования.
Ингибитор полимеризации фибрин-мономеров – ингибирует самосборку фибрина.
Вторичные физиологические антикоагулянты
Вторичные физиологические антикоагулянты образуются в процессе свертывания крови и фибринолиза в результате дальнейшей ферментативной деградации ряда факторов свертывания, вследствие чего они после начальной активации утрачивают способность участвовать в гемокоагуляционном процессе и приобретают свойства антикоагулянтов.
Фибрин, или антитромбин I – адсорбирует и инактивирует большие количества тромбина.
Антитромбин IX – продукт расщепления протромбина тромбином. Нарушает активацию протромбина и протромбиназы.
Ауто-II-антикоагулянт – продукт расщепления тромбином протеина C. Конкурентно ингибирует фактор Xа; блокируя антиплазмины, повышает фибринолиз; является кофактором адреналин-агрегации тромбоцитов.
Антитромбопластины – отработанные продукты активации факторов VII или X, ингибируют действие тканевого тромбопластина или его комплекса с фактором VII.
Метафактор Vа – ингибитор фактора Xа.
Метафактор XIа – ингибитор комплекса факторов XIIа – XIа.
Фибринопептиды – продукты протеолиза фибриногена тромбином. Обладают анти-IIа-свойствами.
Продукты деградации фибрина (ПДФ) – продукты расщепления фибрина плазмином. Нарушают полимеризацию фибрин-мономеров, блокируют фибриноген, ингибируют фактор IXа, фибринолиз и агрегацию тромбоцитов, оказывают слабое анти-IIа-действие.
Патологические антикоагулянты
При определенных видах патологии в плазме могут накапливаться очень мощные иммунные ингибиторы свертывания крови, являющиеся специфическими антителами против того или иного фактора. Такие антитела могут вырабатываться против любых факторов свертывания крови, но чаще всего в клинике встречаются ингибиторы факторов VIII и IX.
Кроме того, при ряде аутоиммунных процессов и парапротеинемиях в крови могут накапливаться патологические белки, обладающие либо антитромбиновым действием, либо ингибирующим влиянием на факторы Xа, II или V.
Литература:
- Баркаган З. С. Геморрагические заболевания и синдромы. – Москва: Медицина, 1988 г.
- Грицюк А. И., Амосова Е. Н., Грицюк И. А. Практическая гемостазиология. – Киев: Здоровье, 1994 г.
- Шиффман Ф. Дж. Патофизиология крови. Перевод с английского – Москва – Санкт-Петербург: «Издательство БИНОМ» – «Невский Диалект», 2000 г.
Источник: www.clinlab.info
Кровь в живом организме находится в жидком состоянии, несмотря на наличие очень мощной свертывающей системы. Так происходит благодаря наличию антикоагуаляционной системы.
Антикоагулянтная система — это ряд ингибиторов свёртывания (антикоагулянтов), осуществляющих контроль скорости активирования факторов свёртывания и реакций между ними. Практически каждому из участников процесса фибринообразования противостоят специфические ингибиторы. Многие антикоагулянты обладают антитромбиновым действием. в образовании ее, так же как и в формировании системы свертывания крови, участвует ряд факторов плазмы крови, тромбоцитов и тканей. К ним относят различные антикоагулянты: антитромбопластины, антитромбины, а также фибринолитическую систему крови. Считается, что в организме существуют специфические ингибиторы для каждого фактора свертывания крови (антиакцелерин, антиконвертин и др.). Снижение активности этих ингибиторов повышает свертываемость кровии способствует образованию тромбов. Повышение активности ингибиторов, наоборот, затрудняет свертывание кровии может сопровождаться развитием геморрагии. Сочетание явлений рассеянного тромбоза и геморрагии может быть обусловлено нарушением регуляторных взаимоотношений свертывающей и противосвертывающей систем.
В кровеносных сосудах имеются хеморецепторы, способные реагировать на появление в крови активного тромбина. Хеморецепторы связаны с ней-рогуморальным механизмом, регулирующим образование антикоагулянтов. Таким образом, если тромбин появляется в циркулирующей крови в условиях нормального нейрогуморального контроля, то в этом случае он не только не вызывает свертывания крови, но, напротив, рефлекторно стимулирует образованиеантикоагулянтов и тем самым выключает свертывающий механизм.
Из физиологических антикоагулянтов функционально наиболее значимыми являются антитромбин III, гепарин, протеины С и S, 2-макроглобулин, липопротеин-ассоциированный коагуляционный ингибитор (ЛАКИ).
По механизму образования в организме все естественные (физиологические) антикоагулянты разделяют на первичные и вторичные. Первичные антикоагулянты постоянно образуются в организме (в печени легких и др. органах) и поступают в кровь, где взаимодействуют с активной формой прокоагулянтов и ингибируют их. К первичным антикоагулянтам относят антитромбин III, гепарин, кофактор II гепарина, протеин. С, протеин S, тромбомодулин, альфа2-макроглобулин и др.
Антитромбин III (АТ III)— является a2-глобулином с молекулярной массой 58000, образующемся в печени и эндотелиальных клетках. АТ III инактивирует факторы IIа, IХа, Xа, XIIа, XIа, XIIIа, стимулируя образование энзим-ингибиторного комплекса с включением в них гепарина. Кинетика этого процесса зависит от последовательности включения в комплекс АТ III, гепарина и энзима-коагулянта.
Гепарин — сульфатированный гликозаминогликан с молекулярной массой от 4000 до 40 000. Он синтезируется в базофилах крови и тучных клетках. В большом количестве содержится в печени и легких. Суммарно гепарин увеличивает активность АТ III примерно в 2000- 3000 раз, то есть включается как ингибитор свертывания крови немедленного действия. Гепарин, соединяясь с АТ III, изменяет его конформационную структуру. При этом активный центр АТ III становится “ доступнее “ для тромбина.
На долю АТ III и гепарина приходится примерно 80% всей антикоагулянтной активности крови. Комплекс АТ III-гепарин может фиксироваться на мембранах эндотелиальных клеток, обеспечивая тромборезистентность сосудистой стенки.
Вторичные антикоагулянты образуются в процессе свертывания крови и фибринолиза. К вторичным антикооагулянтам относятся:
фибрин, активные факторы ХIа и Vа, фибринпептиды А и В, отщепляемые от фибриногена, а также
· антитромбин — I (фибрин), сорбирует тромбин и ф.Xa и превращает их в неактивные формы;
· антитромбин — IV — (продукт расщепления протромбина тромбином), нарушает активацию протромбина протромбиназой;
· антитромбин VI — (продукты деградации фибрина — ПДФ), нарушают полимеризацию фибрин-мономера, ингибируют агрегацию тромбоцитов, ф.Ха, тромбин.
В физиологических условиях содержание антикоагулянтов достаточно для сдерживания процессов гемокоагуляции. При усиленном тромбинообразовании компенсаторно растёт и уровень антикоагулянтов.
54.
Роль плазменных антикоагулянтов в системе гемостаза состоит в том, что они ограничивают тромбообразование и тем самым способствуют сохранению жидкого состояния крови.
Первичные физиологические антикоагулянты
Антитромбин III — представляет собой альфа2-гликопротеин, синтезируемый в печени. Его называют также гепариновым кофактором I. Антитромбин III инактивирует тромбин и другие активированные факторы свертывания крови – XIIа, XIа, Xа, IXа, плазмин и калликреин. На неактивированные факторы свертывания крови антитромбин III, как и другие физиологические антикоагулянты, действия не оказывает. На долю антитромбина III приходится более 75% всей антикоагулянтной активности плазмы.
Гепарин – сульфатированный полисахарид, синтезируется в тучных клетках, в большом количестве содержится в печени и легких. Является кофактором антитромбина III — превращает последний в антикоагулянт немедленного действия. С фибриногеном, фактором XIII, плазминогеном, плазмином, антиплазмином, адреналином, тироксином, серотонином образует комплексы, обладающие антикоагулянтными и фибринолитическими свойствами.
малых концентрациях ингибирует реакцию между плазменными факторами IXа, VIII и фактором 3 тромбоцитов, аутокаталитическую активацию тромбина и действие плазменного фактора Xа. В высоких концентрациях ингибирует процесс свертывания крови во всех фазах. Тормозит некоторые функции тромбоцитов, включая освобождение серотонина.
Протеин C – K-витаминзависимый белок, синтезируется гепатоцитами. Циркулирует в крови в неактивной форме. Протеин C активируется небольшим количеством тромбина. Эта реакция значительно ускоряется тромбомодулином – поверхностным белком эндотелиальных клеток, который связывается с тромбином. Тромбин в комплексе с тромбомодулином приобретает антикоагулянтные свойства и активирует протеин C.
Активируется также фактором Xа, трипсином и ядом гадюки Рассела. Инактивирует факторы VIII и V. Активированный протеин C посредством механизма обратной связи подавляет продукцию ингибитора активатора плазминогена эндотелиальными клетками. Это косвенно стимулирует фибринолитическую систему и усиливает антикоагулянтную активность активированного протеина C.
Протеин S — K-витаминзависимый белок, синтезируется гепатоцитами и эндотелиальными клетками. Является кофактором протеина C. Резко ослабляет способность тромбина активировать факторы VIII и V, усиливает активирующее действие его на протеин C.
Альфа2-макроглобулин – гликопротеид, медленно ингибирует тромбин, калликреин, плазмин и трипсин. Обладает способностью связывать активированные компоненты свертывания крови и фибринолиза, выключать их из взаимодействия с другими факторами.
Контактный ингибитор – специфический ингибитор фактора XIа.
Антитромбопластины – ингибиторы комплекса фактор III – фактор VIIа.
Ингибитор комплемента-I – ингибирует факторы XIа, XIIа, калликреин.
Альфа1-антитрипсин – инактивирует факторы XIа, IIа и плазмин.
Липидный ингибитор, или антикефалин – конкурентно ингибирует фактор 3 тромбоцитов, эритроцитин, кефалин, нарушает внутренний и внешний механизмы протромбинообразования.
Ингибитор полимеризации фибрин-мономеров – ингибирует самосборку фибрина.
55. Вторичные антикоагулянты, механизмы их образования, действия, функциональное значение
Наряду с веществами, способствующими свертыванию крови, в кровотоке находятся вещества, препятствующие гемокоагуляции. Они называются естественными антикоагулянтами. Одни антикоагулянты постоянно находятся в крови. Это первичные антикоагулянты.
Вторичные антикоагулянты образуются в результате протеолитического расщепления факторов свертывания крови в процессе образования и растворения фибринового сгустка.
К вторичным антикоагулянтам относят «отработанные» факторы свертывания крови (принявшие участие в свертывании) и продукты деградации фибриногена и фибрина (ПДФ), обладающие мощным антиагрегационным и противосвертывающим действием, а также стимулирующие фибринолиз.
Роль вторичных антикоагулянтов сводится к ограничению внутрисосудистого свертывания крови и распространения тромба по сосудам.
Примеры вторичных антикоагулянтов:
антитромбин I, или фибрин, который адсорбирует и инактивирует тромбин (Продукты деградации фибрина нарушают полимеризацию фибрин-мономера, блокируют фибрин- мономер, угнетают агрегацию тромбоцитов);
дериванты (продукты деградации) протромбина Р, R, Q и др (ингибируют факторы Xa, Va);
метафактор Va – ингибитор фактора Xa;
метафактор XІa – ингибирует комплекса ХІІа+ХІа;
фибринопептиды – продукты протеолиза фибриногена тромбином, ингибируют фактор ІІа;
продукты деградации фибриногена и фибрина (чаще последнего) (ПДФ) – нарушают полимеризацию фибрин-мономера, блокируют фибриноген и фибрин-мономер ( образуют с ними комплексы), ингибируют факторы ІІа, ХІа, фибринолиз и фгрегацию тромбоцитов.
Источник: StudFiles.net
Несмотря на то, что в циркуляции имеются все факторы, необходимые для образования тромба, в естественных условиях при наличии целых сосудов кровь остается жидкой. Это обусловлено наличием в кровотоке противосвертывающих веществ, получивших название естественные антикоагулянты, и фибринолитического звена системы гемостаза.
Естественные антикоагулянты делятся на первичные и вторичные. Первичные антикоагулянты всегда присутствуют в циркуляции, вторичные – образуются в результате протеолитического расщепления факторов свертывания крови в процессе формирования и растворения фибринового сгустка.
Первичные антикоагулянты можно разделить на 3 основные группы: 1) обладающие антитромбопластическим и антипротромбиназным действием (антитромбопластины); 2) связывающие тромбин (антитромбины) и 3) предупреждающие переход фибриногена в фибрин (ингибиторы самосборки фибрина).
К антитромбопластинам, в первую очередь, относится ингибитор внешнего пути свертывания (TFPI). Установлено, что он способен блокировать комплекс факторов III+VII+Ха+Са2+, благодаря чему предотвращается образование протромбиназы по внешнему механизму. Недавно обнаружен еще один ингибитор внешнего пути образования протромбиназы, получивший наименование TFPI2 (анексин V), однако он обладает меньшей активностью, чем TFPI.
К ингибиторам, блокирующим образование протромбиназы, относятся витамин-К-зависимые протеины С, S(PrC, PrS) и особый белок, синтезируемый эндотелием, – тромбомодулин. Под воздействием тромбомодулина и связанного с ним тромбина PrC переходит в активное состояние (PrCa), чему способствует кофактор PrS. PrCa разрезает пополам факторы V и VIII и тем самым препятствует образованию протромбиназы по внутреннему пути и переходу протромбина в тромбин.
Недавно появились сообщения, что PrS способен связывать фактор Ха. Эта реакция не зависит от фосфолипидной поверхности и усиливается в присутствии PrC.
Одним из ведущих антикоагулянтов является белок антитромбин III(A-III), имеющий молекулярную массу (ММ) 58 кДа. Самостоятельно A-III обладает слабым антикоагулянтным действием. В то же время он способен образовывать комплекс с сульфатированным полисахаридом гликозамингликаном гепарином (Г) – A-III+Г. Этот комплекс связывает факторы IIa, IXa, Xa, XIa, XIIa, калликреин и плазмин. Существует высокомолекулярный гепарин (нефракционированный) с ММ от 25 до 35 кДа и низкомолекулярный гепарин с ММ менее 5 кДа. Последний в меньшей степени нуждается во взаимодействии с A-III и нейтрализует преимущественно фактор Xa, ибо его цепочка мала и «не дотягивается» до тромбина. Низкомолекулярный Г в большей степени, чем высокомолекулярный, способствует высвобождению из эндотелия TFPI, благодаря чему его антикоагулянтная активность возрастает. Следует также заметить, что низкомолекулярные гепарины ингибируют прокоагулянтную активность поврежденного эндотелия и некоторых протеаз, выделяемых гранулоцитами и макрофагами (рис. 29).
За последнее время появились сообщения о наличии еще одного антикоагулянта – белка антитромбина II, однако его активность уступает A-III.
Важным ингибитором свертывания является кофактор гепарина II, связывающего тромбин. Его действие усиливается во много раз при взаимодействии с гепарином.
Ингибитором тромбина, факторов IXa, XIa, XIIa и плазмина является a1-антитрипсин. Слабым ингибитором тромбина, калликреина и плазмина служит a2-макроглобулин.
К первичным антикоагулянтам следует также отнести аутоантитела к активным факторам свертывания крови (IIa, Xa и др.), которые всегда присутствуют в кровотоке, а также покинувшие клетку рецепторы (так называемые «плавающие рецепторы») к активированным факторам свертывания крови. Однако их роль в условиях нормы и патологии пока еще далека от окончательного выяснения.
Следует заметить, что при снижении концентрации первичных естественных антикоагулянтов создаются благоприятные условия для развития тромбофилий и диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови – ДВС-синдрома.
К вторичным антикоагулянтам относятся "отработанные" факторы свертывания крови (принявшие участие в свертывании) и продукты деградации фибриногена и фибрина (ПДФ), обладающие антиагрегационным и противосвертывающим действием, а также стимулирующие фибринолиз. Роль вторичных антикоагулянтов сводится к ограничению внутрисосудистого свертывания крови и распространения тромба по сосудам.
Таблица 8
Основные естественные антикоагулянты
Первичные
| Антитромбин III | a2-глобулин. Синтезируется в печени. Прогрессивно действующий ингибитор тромбина, факторов Xa, IXa, XIa, XIIa, калликреина и в меньшей степени – плазмина и трипсина. Плазменный кофактор гепарина. |
| Гепарин | Сульфатированный полисахарид. Трансформирует антитромбин III из прогрессивного в антикоагулянт немедленного действия, значительно повышая его активность. Образует комплексы с тромбогенными белками и гормонами, обладающие антикоагулянтным и неферментативным фибринолитическим действием. |
| Кофактор гепарина II | Слабый антикоагулянт, действующий в присутствии гепарина. |
| a2-антиплазмин | Белок. Ингибирует действие плазмина, трипсина, хемотрипсина, калликреина, фактора Xa, урокиназы. |
| a2-макроглобулин | Слабый прогрессивный ингибитор тромбина, калликреина, плазмина и трипсина. |
| a1-антитрипсин | Ингибитор тромбина, факторов IXa, XIa, XIIa, трипсина и плазмина. |
| С1-эстеразный ингибитор или ингибитор комплемента I | a2-нейроаминогликопротеид. Инактивирует калликреин, предотвращая его действие на кининоген, факторы XIIa, IXa, XIa и плазмин. |
| TFPI | Ингибирует комплекс ТF+VIIa+Xа. |
| TFPI2 или анексин V | Образуется в плаценте. Ингибирует комплекс ТF+VIIa +Xа. |
| Протеин С | Витамин-К-зависимый белок. Образуется в печени и в эндотелии. Обладает свойствами сериновой протеазы. Инактивирует факторы Va и VIIIa и стимулирует фибринолиз. |
| Протеин S | Витамин-К-зависимый белок, образуется эндотелиальными клетками. Усиливает действие протеина С. |
| Тромбомодулин | Гликопротеин, фиксированный на цитоплазматической мембране эндотелия. Кофактор протеина С, связывается с фактором IIa и инактивирует его. |
| Ингибитор самосборки фибрина | Полипептид, образуется в различных тканях. Действует на фибринмономер и полимер. |
| "Плавающие" рецепторы | Гликопротеиды, связывают факторы IIa и Xa, а возможно и другие сериновые протеазы. Значение в норме и патологии мало изучено. |
| Аутоантитела к активным факторам свертывания | Находятся в плазме, ингибируют факторы IIa, Xa и др. Значение в норме мало изучено. |
Вторичные, образующиеся в процессе протеолиза
(при свертывании крови, фибринолизе и т.д.)
| Антитромбин I | Фибрин. Адсорбирует и инактивирует тромбин. |
| Дериваты (продукты деградации) протромбина | Ингибирует факторы Xa, Va. |
| Фибринопептиды | Продукты протеолиза фибриногена тромбином, ингибируют фактор IIa. |
| Продукты деградации фибриногена и фибрина (чаще последнего), ПДФ | Нарушают полимеризацию фибринмономера, блокируют фибриноген и фибринмономер (образуют с ними комплексы), ингибируют факторы IXа, IIa, фибринолиз и агрегацию тромбоцитов. |
Источник: studopedia.ru
Установлено, что при свертывании 1 мл крови образуется тромбин в количестве, достаточном для коагуляции всего фибриногена в 3 литрах крови. Этого фатального эффекта в организме не происходит, благодаря действию определенных противосвертывающих систем, в которые входят клеточные и гуморальные компоненты. К клеточным компонентам, обеспечивающим поддержание крови в’жидком состоянии в циркуляции, прежде всего, относятся клетки РЭС и гепатоциты, которые специфически удаляют активированные факторы свертывания крови и фибриноген без какого либо влияния на их предшественники. Гуморальный компонент состоит из физиологических антикоагулянтов, которые тем или иным путем инактивируют (ингибируют) активные факторы свертывания крови (табл.2). Среди них наиболее значимыми для практики являются антитромбин III, протеины С и 8. Антитромбин III инактивирует серино-вые протеазы, а именно, тромбин и все предшествующие его образованию активные факторы (за исключением факторов V^IIа и Vа), путем образования с ними неактивных комплексов. Инактивация факторов V^11а и Vа — сильнейших катализаторов образования тромбина, осуществляется другими белками, так называемой системой протеинов С и 8, которая активируется комплексом, образующимся при взаимодействии тромбина с тромбомодулином (специфическим рецептором сосудистой стенки). Активированный этим комплексом плазменный протеин С в присутствии своего кофактора — протеина 8 протеолитически расщепляет факторы V^11а и Vа и таким образом прерывается реакция образования активного фактора X и тромбина.
Указанные антикоагулянты синтезируются в печени. Но в отличие от антитромбина III, синтез протеинов С и 8 зависит от витамина К. При лечении непрямыми антикоагулянтами в первую очередь происходит снижение уровней протеинов С и 8. И, если в исходном состоянии у больного имелся дефицит этих антикоагулянтов, то на фоне терапии имеющийся дефект антикоагулянтов усугубляется. В результате у таких больных могут развиться рецидивирующие тромбозы. Снижение уровня естественных антикоагулянтов, как правило, сопровождает венозные тромбозы и может быть как следствием генетических нарушений (врожденные тромбофилии), так и результатом их потребления, например, во время диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови.
| Таблица 2
Основные физиологические антикоагулянты (Баркаган З.С., Введение в клиническую гемостазиологию, Из-во «Ньюдиамед-АО» Москва 1998)__________
|
Наряду с компонентами, проявляющими ингибиторное действие, гуморальная система включает также и фибринолитический механизм, направленный на растворение фибринового сгустка (фибринолиз). Активным ферментом фибринолиза является плазмин, который образуется из плазминогена, неактивного предшественника, циркулирующего в плазме крови.
Аналогично системе свертывания различают два пути активации плазминогена с образованием плазмина: внешний и внутренний. Активация по внешнему пути осуществляется за счет тканевого активатора плазминогена (1-РА), который синтезируется в клетках эндотелия, выстилающего сосуды. Секреция 1-РЛ из клеток эндотелия происходит постоянно и усиливается при действии разных стимулов: тромбина, ряда гормонов и лекарственных препаратов (адреналина, вазопрессина и его аналогов, никотиновой кислоты и др.), физической нагрузки, стресса, шока, тканевой гипоксии, хирургической травмы и др. Плазминоген и 1-РЛ -оба обладают выраженным сродством к фибрину. При появлении фибрина плазминоген и его активатор связываются с ним с образованием тройного комплекса (фибрин, плазминоген, 1-РЛ), все составляющие которого расположены так, что происходит эффективная активация плазминогена. Таким образом, плазмин образуется прямо на поверхности фибрина, который далее подвергается протеолитической деградации.
Пусковым механизмом активации фибринолиза по внутреннему пути является, как и в системе коагуляции, контакт с чужеродной поверхностью, в результате которого образуется фактор ХИа и калликреин. И фактор XI1а, и калликреин активируют плазминоген с образованием плазмина. Калликреин, в свою очередь, активирует фактор XII, а появившийся плазмин переводит в активное состояние и фактор XII, и прекалликреин, что приводит к значительному усилению первоначальной реакции. Таким образом, происходит одновременная активация системы свертывания и фибринолиза, что способствует поддержанию необходимого баланса между коагуляцией и лизисом фибрина. Кроме этого активация плазминогена может происходить за счет активатора урокиназного типа (и-РА), который, в отличие от тканевого активатора, не имеет сродства к фибрину, но связывается со специфичными рецепторами на поверхности различных клеток, имеющих также рецепторы для плазминогена. Таким образом, образование плазмина происходит на поверхности клеток, в частности, эндотелия и ряда форменных элементов крови, непосредственно участвующих в образовании тромба.
Плазмин — активный фермент, который приводит к протеолизу не только фибрина, но и фибриногена, факторов свертывания V, VIII и целого ряда других белков плазмы. Контролируют действие плазмина несколько ингибиторов, основным из которых является быстродействующий а2- антиплазмин, синтезируемый в печени. Он образует неактивный комплекс со свободным плазмином, попавшим в циркуляцию. Поэтому в плазме в физиологических условиях свободный плазмин практически не обнаруживается. Плазмин, образованный на фибрине или на поверхности клеток защищен от действия ингибитора. Ингибиция фибринолиза осуществляется также на уровне активаторов плазминогена. Наиболее физиологически значимым является ингибитор активатора плазминогена эндотелиального типа (РАМ). Он инактивирует как тканевой, так и уро- киназный типы активаторов, синтезируется в клетках сосудистого эндотелия,
обнаружен также в тромбоцитах, моноцитах и многих других клетках. Секреция усиливается при действии тканевого активатора плазминогена, тромбина, цитокинов, медиирующих воспаление, бактериальных
эндотоксинов и др. Повышенное содержание этого ингибитора сопровождает венозные тромбозы, отмечается при инфарктах миокарда, ряде других состояний, связанных с тромботическими проявлениями, что позволяет считать РАМ важной составляющей в регуляции баланса между коагуляцией и фибринолизом.
При действии плазмина на фибрин и фибриноген образуются продукты деградации фибрина (ПДФн) или фибриногена (ПДФг), соответственно. Различают ранние и поздние ПДФ. Ранние ПДФ образуются на первых этапах протеолиза и отличаются более высоким молекулярным весом. Дальнейшая их деградация плазмином приводит к образованию поздних ПДФ с меньшим молекулярным весом, устойчивых к протеолизу. В случае деградации фибриногена ранние ПДФг обозначают как фрагменты X и У, поздние — фрагменты Б и Е. При деградации фибрина образуются значительно более сложные комплексы фрагментов, отличительной особенностью которых является наличие так называемых Б-димеров — участков молекул фибриногена, связанных прочной ковалент-ной связью в процессе образования нерастворимого фибрина, которая не разрушается под действием плазмина. Б-димеры и Б-фрагменты можно дифференцировать с помощью иммунологических методов, что и лежит в основе определения наличия ПДФн или ПДФг, образующихся при различных патологических состояниях.
ПДФ оказывают определенное действие на все звенья гемостаза — сосудистое, тромбоцитарное и коагуляционное. Мелкие пептиды, высвобождаемые в начале процесса расщепления, обладают вазоактивным действием. Они вызывают нарушение микроциркуляции, транскапиллярного обмена, увеличивают проницаемость сосудов, что приводит к выходу форменных элементов крови и белков плазмы за пределы сосудов. Кроме того, ранние ПДФ ингибируют полимеризацию фибрин-мономеров, вступая во взаимодействие с ними, благодаря чему нарушается образование фибрина. ПДФ обладают также выраженным антитромбиновым действием. Поздние ПДФ блокируют рецепторы мембраны тромбоцитов, вызывая их дисфункцию. Обнаружение повышенного уровня ПДФ всегда свидетельствует о наличии плазминемии, т.е. об активации фибринолиза.
Таким образом, реакции фибринолиза, обусловленные взаимодействием различных активаторов и ингибиторов, находятся в тесной взаимосвязи с реакциями гемостаза и направлены на деградацию фибрина с целью поддержания равновесия между его образованием и лизисом для сохранения целостности и проходимости сосудов.
Резюмируя вышеизложенное, можно заключить, что любое повреждение целостности сосудистой стенки,является мощным стимулом для активации системы гемостаза. Однако, благодаря приспособительным реакциям человеческого организма в нормальных условиях будет достигнуто
полное равновесие, которое позволит остановить кровотечение и при этом не разовьется состояние гиперкоагуляции. Несомненно, что нарушение равновесия, вследствие поломки в том или ином звене гемокоагуляции, может привести либо к развитию гиперкоагуляции, либо к гипокоагуляции.
Источник: zakon.today
