Вы получаете ВАРФАРИН? Этот препарат требует не только еженедельное измерение МНО, но еще и специальное питание. Отступление от диеты: шаг влево – тромбоз, шаг вправо – кровотечение.
Warfarin
Варфарин был открыт в 1933 году после массового отравления крупного рогатого скота в Канаде и Северной Америке.
Животные ели свои корма и погибали от внутреннего кровотечения. Этот феномен привлек внимание профессора Карла Паула Линка из университета Висконсина, где из корма был выделен антикоагулянт.
Отравление не происходило при сухой погоде, а только когда шли дожди, и сено, содержащее траву донник, было мокрым. Из донника был выделен кумарин, который под воздействием плесени превращается в дикумарол. Дикумарол и вызывает кровотечения – нарушает свертывание.
Сначала варфарин считался крысиным ядом. Впоследствии вещество было запатентовано и как лекарство в 1950 году. Массовое его использование началось после того, как варфарин успешно применили для лечения сердечного приступа у президента США Дуайта Эйзенхауэра.
Вещества, подобные варфарину, содержатся не только в доннике, но и в других
растительных и животных продуктах. Природный антагонист варфарина – витамин К, который также содержится во многих продуктах питания. Суточная потребность в витамине К у нас небольшая. В среднем человек принимает 60 до 80 микрограмм (мкг) витамина К в день. Это очень небольшое количество (от 60 до 80 миллионных долей грамма).
Здоровым людям не обязательно контролировать поступление вит. К в организм с пищей, но это необходимо тем, кто принимает варфарин. Даже небольшой избыток вит.К, поступившего с пищей, может снизить действие варфарина в организме.
Итак, если вы принимаете варфарин вам надо избегать пищу, которая может уменьшить его действие. Это продуты питания с высоким содержанием витамина К. Вит. К – природный антагонист варфарина, он снижает или прекращает действие варфарина. Если вы едите пищу с высоким содержанием витамина К, МНО ПОНИЖАЕТСЯ
Повышают риск тромбоза (шаг влево)
Следующие продукты питания имеют очень высокое содержание витамина K (> 200 мкг), их следует ИСКЛЮЧИТЬ из питания, или жестко контролировать их поступление в организм, так как употребляя их, ваше МНО будет снижаться, а риск тромбоза возрастет:
- брюссельская капуста, зелень, кориандр, эндивий, листовая капуста, печень, петрушка, листья красного салата, шпинат, швейцарский мангольд, черные и зеленый чаи, репа, кресс водяной.
Если вы все-таки съели что-то с высоким содержанием вит. К, надо померить МНО и, если МНО опустилось, сразу посоветуйтесь с врачом.
Следующие продукты питания имеют высокое содержание витамина K (100-200 мкг), их тоже следует избегать или употреблять в пищу в небольшом количестве:
- базилик, брокколи, салат марули (латук), рапсовое масло, зеленый лук, капустный салат, огурцы (вместе с кожурой), зелень горчицы, соевое масло, оливковое масло, черника
Следующие продукты питания имеют среднее содержание витамина К (50-100 мкг), но и с ними надо быть осторожным:
- яблоки (зеленые), спаржа, капуста, цветная капуста, майонез, орехи (фисташки), летний сквош
Особенность вит. К в том, что он не разрушается при высоких температурах, 1 г специй в сухом виде содержат больше вит. К, чем 1 г свежей зелени.
Продукты питания, которые можно есть при лечении варфарином
Диета может содержать пищу с низким содержанием вит. К (<50 мкг), это основные продукты питания, при лечении варфарином.
Яблоки (красный), авокадо, банан, фасоль, хлеб / зерна, морковь, сельдерей, зерновой кофе, кукуруза, огурцы (без кожуры), подсолнечное масло, молочные продукты, яйца, фрукты, салат айсберг, мясо, рыба, птица, макароны, арахис, горох, картофель, батат, рис, помидоры, кокос, каши, йогурт, финики, клубника
Повышают риск кровотечения (шаг вправо)
Некоторые специи, травы и пищевые добавки могут повысить МНО и увеличить риск кровотечения при приеме варфарина. Их так же следует избегать в питании, если вы получаете варфарин:
- смородина, грейпфрут, анис, чеснок, имбирь, асафетида, ромашка, эхинацея, пажитник, пиретрум девичий, гинкго билоба, женьшень, кордицепс, конский каштан, донник, кассия, гриб рейши, красный клевер, хлорелла, сусло, мартиния (коготь дьявола), арника, чесночная трава, рыбий жир (Омега-3), дягиль, репейник, люцерна, хитозан, корень шалфея, омега 3 жирные кислоты, витамин Е, одуванчики
В отношении смородины есть разное мнение, до 2009 года считалось, что смородина может повысить риск кровотечения при взаимодействии с варфарином. В 2009 году было произведено исследование, которое ставит под сомнение этот риск. Возможно, не все сорта смородины могут взаимодействовать с кумарином.
Известно, что цикориевые растения содержат много вит. К, а похожие на них одуванчики таковыми не являются. Напротив, они могут увеличить МНО, так как содержат антикоагулянты кумарины.
Это далеко не полный перечень продуктов питания, которые могут вступать во взаимодействие с варфарином. В случае, если Вы находитесь в путешествии, лучше не отклоняться от обычного рациона, и надо очень осторожно относиться к экзотическим фруктам и ягодам.
Кстати, прием варфарина противопоказание к гирудотерапии
Врач А. Новоциду
Источник: trombozy.ru
История открытия Варфарина очень интересна и занимательна. В начале 1920-х гг. на северных территориях США и Канады возникла вспышка очень странного и ранее неизвестного заболевания у крупного рогатого скота. Коровы и быки после небольших травм, таких как удаление рогов или кастрация, стали погибать от тяжелейшей потери крови. Иногда фатальные кровотечения возникали спонтанно. Таинственное заболевание получило название «геморрагический диатез» («геморрагическая септицемия»).
В 1921 г. канадский ветеринар Фрэнк Шофилд (F. Schofield), проводя патолого-анатомическое исследование павшей коровы, обнаружил в ее кишечнике заплесневелый силос из донника (сладкого клевера Melilotus alba и M. оfficinalis). В последующем Ф. Шофилд установил, что только сено из испорченного клевера вызывало смертельный геморрагический диатез. Чтобы подтвердить свою догадку, он провел экспериментальное исследование на кроликах. Те животные, которые ели заплесневелые стебли клевера, быстро погибали от множественных кровотечений. В 1924 г. Ф. Шофилд опубликовал результаты своих исследований и четко доказал, что причиной геморрагического диатеза у крупного рогатого скота служит перегнивший сладкий клевер, более известный в Европе как донник белый или донник лекарственный. Несколько позже, в 1929 г., ветеринар из Северной Дакоты (США) Л.М.
дерик (L.M. Roderick) установил, что донник резко снижает уровень протромбина.
В том же 1929 г. датский биохимик Хенрик Дам (H. Dam) отметил появление в коже, мышцах и слизистых цыплят, которых кормили полностью обезжиренной пищей, множественных кровоизлияний, похожих на геморрагический диатез цыплят. В 1936 г. он смог точно установить, что причиной повышенной кровоточивости служит пониженная способность крови к свертыванию, возникающая в результате недостаточного синтеза в печени протромбина в ответ на дефицит жирорастворимого витамина K. Впоследствии за изучение роли и метаболизма витамина К в 1943 г. Х. Дам и американский биохимик Эдвард Дойси (E. Doisy) были удостоены Нобелевской премии.
Между тем получить в чистом виде антикоагулирующее вещество из донника не удавалось вплоть до 1940 г. В 1933 г. группа химиков, работавших в лаборатории Университета Висконсина (США) под руководством Карла Пауля Линка (K.Р. Link), приняла решение наконец-то выделить из испорченного сена и идентифицировать вещество, вызывающее кровотечения. Потребовалось еще 5 лет, чтобы ученик К. Линка Гарольд Кэмпбелл смог добыть лишь 6 мг кристаллического антикоагулянта.
Далее другой ученик, а в последующем бизнес-партнер К. Линка Марк Стахманн (M. Stahmann) начал проект по извлечению 1,8 г рекристаллизованного антикоагулянта, что заняло у него около 4 мес. Этого материала оказалось достаточно для того, чтобы проверить результаты работы Г. Кэмпбелла и подробно описать полученное соединение – 3,3′-метиленбис-(4-гидроксикумарин), позже названный дикумаролом.
тем был получен синтетический дикумарол, который оказался полностью идентичен агенту, извлеченному группой К. Линка из заплесневелого донника и вызывавшему кровотечения у животных. Так появился первый лекарственный препарат из класса пероральных антикоагулянтов. Уже в 1941 г. американский терапевт O. Meyer и несколько других клиницистов успешно применили дикумарол у нескольких пациентов, перенесших инфаркт миокарда.
Между тем К. Линк и двое его коллег, Stahmann и Ikawa, продолжили научный поиск. В 1948 г. им удалось синтезировать и запатентовать еще более мощное антикоагулянтное вещество, получившее название Варфарин (англ. warfarin) – от аббревиатуры WARF (Wisconsin Alumni Research Foundation) и окончания -arin, указывающего на связь с кумарином. К сожалению, не будучи врачом, К. Линк не сумел оценить актуальность своего открытия для клинической медицины и в 1952 г. зарегистрировал Варфарин в США в качестве родентицида – яда для грызунов.
Предполагалось, что Варфарин чрезвычайно ядовит для человека, но неудавшаяся в 1951 г. попытка самоубийства моряка-новобранца армии США, принявшего очень большую дозу крысиного яда и спасенного благодаря своевременному введению витамина К (уже тогда известного как специфический антидот), заставила клиницистов пересмотреть отношение к Варфарину. Возобновленные клинические исследования показали, что Варфарин по антикоагулянтной активности значительно превосходит дикумарол, и в 1954 г.
был одобрен для медицинского использования у людей.
Первые результаты успешного клинического использования Варфарина в кардиологии были опубликованы в 1955 г. Одним из первых известных пациентов, получавших его, стал командующий армией союзников во время Второй мировой войны, генерал и 34-й президент США Дуайт Эйзенхауэр, которому Варфарин был назначен после перенесенного инфаркта миокарда в 1955 г. С тех пор Варфарин стал одним из наиболее широко назначаемых антикоагулянтов в мире, а в США он сегодня занимает 11-е место среди наиболее часто применяемых лекарственных средств.
Интересно, что точный механизм действия Варфарина оставался неизвестным вплоть до 1978 г., когда удалось доказать, что препарат ингибирует фермент эпоксидредуктазу и тем самым нарушает метаболизм витамина K.
За много лет применения Варфарин оброс легендами. Так, некоторые историки полагают, что Лаврентий Берия, Никита Хрущев и другие вступили в сговор и отравили Иосифа Сталина безвкусным и бесцветным Варфарином, который и вызвал геморрагический инсульт.
Фармакологическое действие
Варфарин вмешивается в циклические превращения витамина К – окисление его гидрохиноновой (активной) формы в эпоксидную (неактивную) с последующим ферментативным восстановлением ее обратно в гидрохиноновую. Окислительный этап сопряжен с N-карбоксилированием глутаминовых остатков факторов свертывания II (тромбина), VII, IX, X, необходимым для проявления их коагулянтных свойств, и карбоксилированием регуляторных белков C и S, без которого невозможно проявление их антикоагулянтной активности.
рфарин блокирует восстановительный этап, что приводит к образованию в печени и попаданию в кровь лишь частично карбоксилированных (т.е. функционально неактивных) белков.
Одним из ключевых ферментов, активность которого подавляет варфарин, является витамин К эпоксид-редуктаза (VKOR, от англ. Vitamin K epОxide Reductase), под действием которого неактивный витамин К эпоксид конвертируется в нативный витамин К и активную форму – витамин К гидрохинон. Кстати, именно частым полиморфизмом в гене, кодирующем синтез наиболее активного изомера витамин К эпоксид-редуктазы – VKORС1, объясняется низкая чувствительность к Варфарину у ряда пациентов.
Снижение доступности витамина K и витамин K гидрохинона подавляет карбоксилирующую активность глутамилкарбоксилазы, что в свою очередь ведет к нарушению карбоксилирования остатков глутаминовой кислоты у ряда предшественников факторов свертывания крови, которые утрачивают способность связываться с эндотелиальной поверхностью кровеносных сосудов, тем самым становясь биологически неактивными. В течение нескольких суток запасы активных факторов гемостаза в организме истощаются, и проявляется антикоагулянтный эффект. Факторы свертывания продолжают образовываться, но функциональность их снижена из-за отсутствия декарбоксилирования.
кие белки именуют PIVKA (англ. proteins induced by vitamin K absence/antagonism – белки, индуцированные отсутствием/антагонизмом витамина K). Каждый такой фактор свертывания называется PIVKA-x, где x – номер (например, PIVKA-II). Таким образом, в конечном итоге применение Варфарина уменьшает свертываемость крови у пациента.
Фармакокинетика
Варфарин представляет собой рацемическую смесь 2 активных зеркальных стереоизомеров (энантиомеров) – R- и S-форм, каждая из которых выводится из организма разными путями. S-варфарин в 5 раз сильнее R-изомера в отношении антагонизма к витамину K. Варфарин быстро и практически полностью всасывается в желудочно-кишечном тракте с достижением пиковой концентрации через 90 мин. При этом прием пищи не влияет на его биодоступность. Начало действия Варфарина наступает через 12–62 ч, а продолжительность эффекта – максимально 5 сут. (обычно 36–72 ч). Период полужизни в плазме для рацемического Варфарина колеблется от 36 до 42 ч. Более 97% циркулирующего Варфарина связано с альбуминами плазмы. Терапевтическая концентрация Варфарина в плазме составляет 1–5 мкг/мл (0,003–0,015 ммоль/л).
Метаболизм Варфарина осуществляется в печени (с участием ферментной системы CYP2C9) путем гидроксилирования до неактивных или слабоактивных метаболитов, реабсорбирующихся из желчи, при этом S-изомер метаболизируется быстрее. Период полувыведения рацемического Варфарина составляет в среднем 40–50 ч (1,5–2,5 сут.). Препарат выводится почками, нарушение функции которых не влияет на скорость элиминации препарата. При нарушении же функции печени из-за снижения метаболизма доза препарата должна быть уменьшена. Варфарин проникает через плаценту, но не секретируется с грудным молоком.
Фармакогеномика
Активность Варфарина частично определяется генетическими факторами, в частности полиморфизмом 2 генов – VKORC1 и CYP2C9. Полиморфизмы VKORC1 объясняют низкую восприимчивость пациентов к Варфарину. Известны 2 основных гаплотипа, которые объясняют 25% вариаций: низкодозовый гаплотип группы А и высокодозовый гаплотип группы В. Полиморфизмы VKORC1, в частности, определяют относительно высокую устойчивость к Варфарину афроамериканцев (высокая доля группы гаплотипов B) и более высокую чувствительность азиатов (высокая доля гаплотипов группы A). Наличие у пациента гаплотипа группы А VKORC1 сопровождается быстрым достижением и превышением целевого уровня международного нормализованного отношения (МНО), а также риском кровотечений. Полиморфизмы CYP2C9 объясняют вариации дозы Варфарина у пациентов, не влияют на время достижения целевого уровня МНО в отличие от VKORC1, но сокращают время достижения МНО>4.
Показания к применению
Показаниями к назначению Варфарина служат первичная и вторичная профилактика венозных тромбоэмболических осложнений (ВТЭО), предупреждение тромбообразования в полостях сердца при различных видах аритмий, фибрилляции предсердий, наличии искусственных клапанов, кардиомиопатиях, сердечной недостаточности, состоянии после протезирования (в т.ч. и внутрисосудистого) аорты и ее ветвей и др. Следует четко понимать, что Варфарин не служит препаратом скорой помощи и не может обеспечить быстрый антикоагуляционный эффект, необходимый, например, при тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) или остром инфаркте миокарда. Варфарин предназначен для длительной или пожизненной антикоагулянтной терапии.
Общие принципы контроля
антикоагулянтной терапии
антагонистами витамина К
Для контроля за действием непрямых антикоагулянтов обычно используют определение протромбинового времени. Этот показатель увеличивается в ответ на депрессию 3-х из 4-х факторов свертывания, зависимых от витамина К: протромбина, факторов VII и X. Тест на протромбиновое время выполняют путем добавления смеси кальция и тромбопластина к цитратной плазме. В начале антикоагулянтной терапии показатель протромбинового времени первично отображает депрессию фактора VII, а при поддерживающей терапии – недостаточность фактора X. Стандартизацию определения протромбинового времени проводят по калибрационной модели, одобренной ВОЗ, с использованием МНО – International Normalized Ratio (INR). При этом используют международный индекс чувствительности (International Sensitivity Index (ISI)), с помощью которого измеряют реакцию тромбопластина, применяемого для определения степени недостаточности зависимых от витамина К факторов коагуляции. Чем ниже показатель ISI, тем сильнее реакция реагента и тем ближе будет определенный показатель протромбинового времени к INR.
МНО представляет собой такой коэффициент протромбинового времени, который был бы получен при использовании контрольного тромбопластина ВОЗ, имеющего по определению величину ISI, равную 1. Рекомендованы 2 уровня интенсивности терапии антикоагулянтами непрямого действия: менее интенсивная (INR=2–3) и более интенсивная (INR=2,5–3,5).
Трудности с использованием системы для контроля эффективности антикоагулянтной терапии по показателю МНО возникают в случаях, когда лаборатория применяет при анализе различные реагенты тромбопластина, отличающиеся по значению ISI; потребление больными с пищей витамина К колеблется; одновременно применяются лекарства, взаимодействующие с антикоагулянтами непрямого действия; при плохой приверженности пациента к назначенной антикоагулянтной терапии; при отсутствии регулярного мониторинга (перерывы больше 4 нед.) либо при больших колебаниях в применяемых дозах антикоагулянта.
Перед назначением Варфарина во избежание возможных осложнений целесообразно провести клинико-лабораторное обследование пациента. К обязательным процедурам следует отнести общий анализ крови (признаки анемии), биохимический анализ крови (печеночные ферменты, общий белок, билирубин, креатинин), МНО, анализ кала на скрытую кровь, общий анализ мочи или анализ мочи по Нечипоренко, УЗИ почек, осмотр гинекологом. Дополнительно могут быть проведены эзофагогастродуоденоскопия (при наличии анамнеза язвенной болезни желудка или двенадцатиперстной кишки (ДПК), положительного анализа кала на скрытую кровь, а также при болевом синдроме в брюшной полости), осмотр офтальмологом (для больных с высоким артериальным давлением и тяжелым сахарным диабетом для исключения кровоизлияний на глазном дне), компьютерная или магнитно-резонансная томография головного мозга (у больных, перенесших инсульт, для исключения его геморрагического характера и оценки последствий).
Режим дозирования Варфарина
Обычно стартовая доза Варфарина составляет 5–7,5 мг 1 р./сут. Использование больших, нагрузочных доз 10–30 мг/сут. значительно повышает риск кровотечений и других нежелательных побочных реакций. У лиц с предполагаемой повышенной чувствительностью к Варфарину (пожилой возраст; истощение; хроническая сердечная недостаточность; заболевания печени; недавняя крупная операция; прием препаратов, потенцирующих действие Варфарина) начальную дозу целесообразно уменьшить до 2,5–5 мг/сут. И, напротив, острый венозный тромбоз, связанный с антифосфолипидным синдромом для достижения целевых значений МНО 2–3, требует назначения больших доз Варфарина. При этом мониторинг терапии затрудняет пролонгация исходных значений МНО под влиянием волчаночного антикоагулянта.
В дальнейшем дозу препарата подбирают индивидуально, ориентируясь на МНО, которое следует определить после приема 2-х или 3-х доз препарата, т.е. через 2–3 дня. В последующем МНО измеряют ежедневно или 1 р./2–3 дня до получения стабильных целевых значений. В последующем контроль МНО продолжают 2–3 р./нед. на протяжении 1–2 нед. После стабилизации МНО на целевом уровне его мониторинг осуществляют каждые 4 нед. Возможна и более частая оценка у больных со значительными колебаниями показателя МНО. При необходимости уменьшения или увеличения дозы Варфарина цикл более частого контроля МНО повторяют до тех пор, пока вновь не будут достигнуты стабильные значения показателя. Одна из возможных схем подбора Варфарина приведена в таблице 1.
В зависимости от клинических задач целевой уровень МНО может варьировать от 2–3 (профилактика и лечение ВТЭО) до 2,5–3,5 или даже 3,0–4,5 для пациентов с одним и более искусственными клапанами сердца. В кардиологической практике Варфарин нередко назначают в сочетании с антитромбоцитарными препаратами (ацетилсалициловая кислота, клопидогрел и др.). В этом случае для снижения риска геморрагических осложнений МНО целесообразно поддерживать на уровне 2–2,5.
При необходимости длительного или пожизненного приема контроль дозы Варфарина может осуществлять сам пациент, определяя МНО с помощью портативных приборов – коагучеков, показатели которых целесообразно откалибровать по стационарному лабораторному оборудованию. При значительных колебаниях МНО на фоне подобранной дозы Варфарина необходимо выявить и по возможности устранить возможные причины, такие как неточности при измерении МНО (использование разных лабораторий), интеркуррентные заболевания, употребление алкоголя, недостаточная приверженность к лечению, прием препаратов, влияющих на активность Варфарина, диетические погрешности и др.
Если при регулярном приеме Варфарина МНО не достигает нижней границы терапевтического диапазона, то следует увеличить совокупную недельную дозу на 10–20% и осуществлять более частый контроль МНО до его стабилизации. В отдельных случаях однократно назначают заведомо высокую дозу Варфарина с последующим более частым определением МНО и изменением общей недельной дозы или без него. Подходы к ведению больных с чрезмерно высокими показателями МНО, а также при развитии геморрагических осложнений представлены в таблице 2.
Противопоказания
Абсолютными противопоказаниями к назначению Варфарина являются аллергия и индивидуальная непереносимость, беременность, геморрагический инсульт в анамнезе, геморрагический диатез, содержание тромбоцитов в крови менее 100х109/л, активное кровотечение.
Другие противопоказания: недавняя или планируемая в ближайшее время операция, недавняя травма, геморрагические осложнения в анамнезе (желудочно-кишечное кровотечение, макрогематурия, метроррагия); аневризмы и мальформации внутричерепных сосудов, расслаивающая аневризма аорты, перикардит или выпот в перикарде, бактериальный эндокардит, злокачественная артериальная гипертензия, язвенная болезнь желудка и ДПК в стадии обострения, синдром портальной гипертензии с варикозным расширением вен пищевода и желудка, тяжелая почечно-печеночная недостаточность, деменция, алкоголизм, психозы и тяжелые заболевания центральной нервной системы (ЦНС), социальная дезадаптация, высокий риск травматизации (паркинсонизм, эпилепсия, судорожные синдромы и др.), отсутствие возможности лабораторного контроля МНО.
Нежелательные побочные эффекты и осложнения
При использовании Варфарина описаны разнообразные побочные эффекты и осложнения, такие как диарея, повышение активности печеночных трансаминаз, экзема, некроз кожи, васкулиты, выпадение волос и др.
Кровотечения
Кровотечение – наиболее частый побочный эффект антикоагулянтной терапии Варфарином, особенно в тех случаях, когда МНО выходит за терапевтические рамки. Риск геморрагических осложнений значительно возрастает при сочетании Варфарина с антитромбоцитарными препаратами, такими как клопидогрел, ацетилсалициловая кислота, или другими нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП), а также у пожилых пациентов или больных на хроническом гемодиализе.
Тяжелые, угрожающие жизни кровотечения встречаются у 0,9–2,7% пациентов, принимающих Варфарин. Выраженность геморрагического синдрома может варьировать в широких пределах. Пациенты отмечают повышенную кровоточивость десен при чистке зубов, периодический эпистаксис (носовое кровотечение) или гематурию. В тяжелых случаях могут возникать желудочно-кишечные кровотечения, образовываться забрюшинные или внутричерепные гематомы. Для минимизации риска геморрагических осложнений необходимо придерживаться стандартных терапевтических границ МНО. В отсутствие геморрагических осложнений при повышении МНО до 3,5–4,5 Варфарин следует отменить до возврата МНО в стандартные границы. Если МНО превышает 4,5, целесообразно назначить сублингвально небольшие дозы витамина К. При значениях МНО 4,9–9 назначают 1 мг витамина К. Дозу последнего увеличивают до 2–3 мг при МНО выше 9.
В случае возникновения тяжелых кровотечений внутривенно вводят 10 мг витамина К, переливают свежезамороженную плазму, концентраты протромбинового комплекса, а также рекомбинантный VIIа фактор. Пациенты, получающие Варфарин при целевых показателях МНО и отмечающие гематурию, желудочно-кишечные или маточные кровотечения, должны быть обследованы на предмет поиска источника последних (язвы, опухоли и др.).
Варфариновый некроз
Варфариновый некроз – специфическое, редкое, но достаточно серьезное осложнение лечения Варфарином. Как правило, он возникает вскоре после начала приема препарата (на 2–5 сут.) пациентами с дефицитом протеинов С или S, которые являются естественными антикоагулянтами, синтезирующимися в печени и подавляющими активность Варфарина. При назначении Варфарин снижает уровень протеинов C и S быстрее, чем других прокоагулянтов, что приводит к парадоксальной гиперкоагуляции в начале лечения с возможным возникновением венозных и артериальных тромбозов, сопровождающихся некрозом кожи и гангреной конечностей.
Клинически варфариновый некроз выглядит как эритематозное пятно с четкими границами на бедрах, ягодицах, молочных железах или пальцах конечностей. При типичном течении в центре такого пятна быстро развивается некроз. В биоптатах, взятых из зоны демаркации, обнаруживают тромбированные мелкие сосуды. Лечение варфаринового некроза заключается в отмене Варфарина, назначении специфических антидотов, препаратов протеина С и гепарина. Для предупреждения данного осложнения одновременно с Варфарином назначают гепарин, который отменяют после достижения целевых значений МНО и их сохранения в течение последующих 2–3 дней.
Остеопороз
Ряд сообщений о том, что Варфарин может снизить минеральную плотность кости, инициировали проведение рандомизированных клинических испытаний. В одном из них, проведенном в 1999 г. и включившем 572 женщины, принимавших Варфарин по поводу тромбоза глубоких вен, было выявлено, что риск перелома позвоночника и ребер у них оказался повышенным. Второе исследование, завершенное в 2002 г. у 1523 пациентов с остеопоротическим переломом, не обнаружило повышенного влияния Варфарина по сравнению с эффектом его приема в контрольной группе. Также не удалось связать риск переломов с длительностью антикоагулянтной терапии. В то же время ретроспективное обследование 14 564 пациентов (2006 г.), принимавших Варфарин более 1 года, зафиксировало повышение на 60% риска, связанного с остеопорозом, но только у мужчин. Возможное снижение плотности костной ткани при длительном приеме Варфарина объясняют снижением поступления витамина K в организм и ингибированием Варфарином витамина K – опосредованного карбоксилирования некоторых белков костей с нарушением их функции.
Синдром фиолетового пальца
Синдром фиолетового пальца – редкое осложнение, которое может произойти во время раннего лечения Варфарином (обычно в пределах от 3 до 8 нед. от начала). Как полагают, это состояние возникает в результате мелких отложений холестерина в кровеносных сосудах кожи ног. При этом кожа приобретает голубовато-фиолетовый цвет, может отмечаться болезненность при пальпации. Обычно страдает большой палец ноги, но могут поражаться и другие части нижних конечностей, включая подошвенную поверхность стопы. При возникновении и прогрессировании синдрома фиолетового пальца может потребоваться отмена Варфарина.
Антидоты варфарина
Активность Варфарина может быть подавлена путем назначения витамина К. В случае возникновения тяжелых геморрагических осложнений (кровотечения, обширные гематомы и др.) дополнительно к внутривенному введению витамина К переливают свежезамороженную плазму или концентрат протромбинового комплекса, содержащий только факторы, ингибируемые Варфарином. Пациентам с высокими значениями МНО (от 4,5 до 10,0) достаточно перорального применения малых доз витамина K или временной отмены Варфарина.
Варфарин и его взаимодействие с другими лекарственными
препаратами или пищевыми
продуктами
Варфарин взаимодействует со многими широко используемыми препаратами, и его метаболизм значительно варьирует у разных пациентов. Ряд пищевых продуктов, содержащих большое количество витамина К (зеленый чай, шпинат, имбирь, чеснок, печень, кофе, горький шоколад и др.), способны снижать активность Варфарина.
Кроме метаболического антагонизма некоторые лекарственные препараты (например, статины) могут вытеснять Варфарин из сывороточного альбумина и вызывать увеличение МНО. В таких ситуациях необходима коррекция дозы Варфарина на фоне более частого определения МНО (табл. 3).
Многие широко используемые антибактериальные препараты, такие как метронидазол и макролиды, также значительно повышают эффект Варфарина за счет снижения его метаболизма. Практически все антибиотики широкого спектра действия уменьшают количество нормальной микрофлоры в кишечнике, которая производит большое количество витамина K, что закономерно усиливает эффект Варфарина.
Функция щитовидной железы также влияет на активность Варфарина. Так, гипотиреоз делает пациентов менее чувствительными к лечению Варфарином, в то время как гипертиреоз повышает эффект антикоагулянта. Обсуждается несколько механизмов такого эффекта, в т.ч. изменения скорости распада факторов свертывания крови и метаболизма Варфарина.
Пациенты, принимающие Варфарин, должны избегать чрезмерного употребления алкогольных напитков, т.к. входящий в их состав этанол может повышать уровень МНО.
Кроме пищевых продуктов и лекарственных препаратов на активность Варфарина могут оказывать влияние различные травяные сборы, бальзамы, настойки и биологически активные пищевые добавки.
В случае необходимости сочетанного применения Варфарина с лекарственными препаратами, повышающими его активность, следует проводить контроль МНО более часто. Сама стратегия антикоагулянтной терапии определяется возможностью лабораторного мониторинга. Когда он возможен, то во избежание геморрагических осложнений дозу Варфарина можно уменьшить на 5–10%. Если проведение лабораторного контроля затруднено, а назначение препаратов-агонистов необходимо, то прием Варфарина следует прервать.
Варфарин и беременность
Варфарин противопоказан при беременности, т.к. он проходит через гемато-плацентарный барьер и может вызвать кровотечения у плода или матери. Попытки применения Варфарина при беременности сопровождались выкидышами, мертворождениями, преждевременными родами и неонатальной смертностью. Кроме того, кумарины (в т.ч. Варфарин) оказывают тератогенное действие, вызывая разнообразные врожденные дефекты у 5–30% детей в зависимости от срока беременности, на котором препарат был назначен.
Как правило, в результате приема Варфарина возникают 2 различные комбинации врожденных аномалий. Когда препарат или другое производное 4-гидроксикумарина принимается в течение I триместра (особенно в период между 6 и 9 нед. беременности), может возникать группа врожденных дефектов, известных как фетальный варфариновый синдром (ФВС), варфариновая эмбриопатия или кумариновая эмбриопатия. ФВС характеризуется в основном скелетными дефектами, которые включают носовую гипоплазию, опущение или сужение спинки носа, сколиоз и кальцификацию в позвоночнике, бедренной и пяточной костях. Также могут возникать аномалии конечностей, такие как брахидактилия (необычайно короткие пальцы рук и ног) или слаборазвитые конечности.
Применение Варфарина во II и III триместрах сопровождается поражением ЦНС в виде судорог, мышечных спазмов, эпилептических припадков; поражением органа зрения. Кроме того, увеличивается риск образования различных гематом, в т.ч. и внутричерепных, при прохождении ребенка через родовой канал. В связи с этим для антикоагулянтной терапии во время беременности используют нефракционированный или низкомолекулярный (НМГ) гепарины, а также фондапаринукс, которые, хотя и обусловливают более высокий риск кровотечений у матери, но не проходят через плацентарный барьер. И, напротив, в период грудного вскармливания антикоагулянтную терапию проводят с помощью Варфарина, который не экскретируется в молоко.
Варфарин и предстоящее
хирургическое вмешательство
Прием Варфарина следует прекратить за 5 дней до любой инвазивной процедуры (хирургическое вмешательство, удаление зубов, катетеризация крупных сосудов и др.). В случае высокого риска развития рецидивных тромбозов проводят bridge-терапию НМГ после падения МНО ниже 2,0. Последнюю дозу НМГ вводят за 12–24 ч до предстоящего вмешательства в зависимости от того, вводился он однократно или двукратно. После инвазивной процедуры прием Варфарина возобновляют в стандартной дозе под контролем целевых значений МНО.
Заключение
Известные недостатки Варфарина, такие как трудности подбора и контроля дозы, необходимые диетические ограничения, низкая селективность механизма подавления коагуляционного каскада и др., являются поводом для поиска новых актикоагулянтов. В результате за последние несколько лет в клиническую практику были внедрены прямые ингибиторы Х-фактора (апиксабан, ривароксабан) и тромбина (дабигатран). Каждый из этих препаратов называли «убийца варфарина» или «смерть варфарина», но в ходе сравнительных клинических испытаний оказывалось, что при неочевидных преимуществах в удобстве приема, клинической эффективности и безопасности все новые антикоагулянты проигрывают Варфарину по критерию цена/качество. Так что сегодня Варфарин по-прежнему остается эталонным препаратом и бесспорным лидером среди пероральных антикоагулянтов.
Литература
1. Метелица В.И. Справочник по клинической фармакологии сердечно-сосудистых лекарственных средств. 2-е изд. М.: Бином – СПб: Невский диалект, 2002. 926 с.
2. Кириенко А.И., Панченко Е.П., Андрияшкин В.В. Венозный тромбоз в практике терапевта и хирурга. М.: Планида, 2012. 336 с.
3. Российские клинические рекомендации по диагностике, лечению и профилактике венозных тромбоэмболических осложнений // Флебология. 2010. № 1. Вып. 2.
4. Явелов И.С. Антикоагулянтная терапия в профилактике и лечении венозных тромбоэмболических осложнений // Флебология. 2010. № 4 (4). С. 4–14.
5. Handbook of Venous Disorders. Guidelines of the American Venous Forum. 3-d edition. Edited by P. Gloviczki. Hodder Arnold. 2009. 744 p.
6. Venous and Lymphatic Diseases. Edited by N. Labropoulos, G. Stansby, Taylor & Francis. 2006. 559 p.
7. Cronenwett J.L., Johnston K.W. Rutherford’s vascular surgery (7-th edition) // Saunders Elsevier. 2010.
Источник: www.rmj.ru
Варфарин – лекарство, которое принимают пожизненно после инфаркта, инсульта, операций на сердце, или при мерцательной аритмии. Препарат растворяет тромбы в крови и не дает им возникать повторно. Он яркое подтверждение тому, что лекарство в больших дозах – яд, а яд в малых дозах – лекарство. Завораживающая история успеха варфарина достойна того, чтобы о ней написать. Расскажем и о том, как сделать антитромбозное лечение эффективным.
Что общего у крысиного яда и лекарства, которое опробовали на Эйзенхауэре
«Карьера» варфарина началась не в медицине. В 20-х годах прошлого века американские ветеринары Шофилд и Родерик задокументировали связь смертельных кровотечений у коров с тем, что несчастные животные паслись на перегнившем сладком клевере (доннике белом или лекарственном). Десять лет спустя научная группа Карла Линка в лабораторных условиях выделила из перегнившего растения вещество, вызывающее кровотечение (дикумарол).
Почему первые эксперименты на животных привели к созданию крысиного яда, до сих пор загадка.
В 1948-м запатентовано мощное, разжижающее кровь вещество WARFARIN (аббревиатура от Wisconsin Alumni Research Foundation), которое с 1952 года в США использовали для уничтожения крыс. Погибали грызуны от внутренних кровотечений, наевшись продуктов, в которые был добавлен порошок без вкуса, цвета и запаха.
Впрочем, гипотеза о том, что варфарин ядовит и для человека, не прошла «проверку боем». В 1951-м попытка самоубийства моряка-новобранца, который принял огромную дозу крысиного яда и все-таки не умер, совершила прорыв в осознании перспектив нового препарата.
Первый опыт лечения варфарином в клинике (1955) увенчался успехом, и уже в 1956-м его назначили президенту Эйзенхауэру – после инфаркта.
Сегодня варфарин – один из наиболее востребованных разжижающих кровь препаратов в мире, он занимает в американском рейтинге лекарств 11-е место.
Варфарин сражается с тромбами, опасность которых в том, что их фрагменты могут попасть в легкие или закупорить сосуд
Варфарин – антикоагулянт («коагулянт» с лат. – способствующий образованию тромбов в крови), помогает предотвратить тромбообразование. Механизм основан на блокировании действия витамина К, который ответственен за выработку в крови факторов свертывания, то есть он предотвращает кровотечения.
Основной «посредник» между кровью и витамином К – печень. Поэтому любые изменения в печени тотчас нарушат отлаженную функцию поддержания крови в жидком состоянии.
Если доза варфарина подобрана правильно, разжижение крови происходит на 30-50 %.
При передозировке препарата в крови истощается запас свертывающих факторов и возникают кровотечения, в том числе жизнеопасные.
Варфарин предотвращает образование тромбов либо растворяет уже существующие (в венах, артериях, камерах сердца, сердечных клапанах). Чем опасны тромбы? Они распадаются на фрагменты или эмболы (при воспалении сосудистой стенки или неравномерной структуре тромба). С током крови венозные эмболы могут попадать в легкие, вызывая жизнеопасное заболевание – тромбоэмболию легочной артерии. Если эмболы из сердца или артерий попадают в головной мозг и перекрывают просвет сосуда, возникает инсульт.
Лечение варфарином начинают, когда поставлены следующие диагнозы:
- мерцательная аритмия (нарушение сердечного ритма, при котором происходит сгущение крови в левом предсердии и повышается риск отрыва фрагментов тромба);
- инсульт или инфаркт миокарда (для предотвращения повторного тромбообразования);
- тромбоз глубоких вен (это основная причина попадания тромбов с венозной кровью в правые отделы сердце, а также развития тромбоэмболии легочной артерии);
- протезирование сердечных клапанов (тромбоз такого клапана чреват нарастанием сердечной недостаточности и повторной операцией).
Без контроля МНО лечение варфарином неэффективно
Препарат принимают 1 раз в сутки в промежутке с 19.00 до 20.00 (запомните: в одно и то же время!).
Разжижение крови начинается через 24 часа после принятия первой таблетки варфарина.
Однако этого недостаточно для полноценного терапевтического эффекта препарата. Чтобы повлиять на факторы свертывания крови, уходит от 3 до 5 дней.
Важно знать: варфарин – не тот препарат, который можно принимать, месяцами привычно отсчитывая таблетки, или наспех принять его двойную дозу (взамен забытой накануне).
Основное правило приема варфарина – подбор его дозы под контролем анализа крови на свертываемость: с учетом ПВ (протромбинового времени) или МНО (международного нормализованного отношения).
ПВ – это время (сек), необходимое для того, чтобы кровь свернулась. МНО – способ документирования ПВ, величина, обратно пропорциональная ПВ. МНО зависит от того, сколько варфарина требуется организму.
Лет 10 назад чаще использовали ПВ. Сегодня в большинстве лабораторий применяют МНО.
На основании анализа крови уже назначенную дозу варфарина меняют, чтобы добиться тех самых 30-50 % жидкого состояния крови.
Исходно МНО у большинства людей не превышает 1,0.
Чаще всего целевой уровень МНО в процессе лечения составляет 2,0-3,0. При высоком риске тромбообразования (тромбоз глубоких вен + мерцательная аритмия + перенесенный инсульт) верхняя планка повышается до 3,5.
МНО меньше 2,0 – возрастает риск образования тромбов. МНО больше 3,0 – возрастает риск кровотечений.
В самом начале приема варфарина анализ крови проводится не менее 2 раз в неделю. Со стабильным достижением целевого уровня МНО приходят к сроку в 1 раз в месяц. Частоту контроля определяет врач, оценивающий результаты анализа.
Скорость достижения целевого уровня и количество таблеток у каждого свои.
В среднем на однократный прием – от 1 до 4 таблеток варфарина. Бывают случаи, когда даже 4 таблетки не позволяют достичь целевых значений МНО, то есть пациент не получает должной профилактики тромбообразования. А иногда и 1 таблетка резко повышает МНО, что чревато внутренним кровотечением.
Зимой варфарин несовместим с яблоками
Порой на достижение целевого уровня МНО достаточно нескольких дней, иногда уходят месяцы. Определяющий фактор – приверженность к лечению, сопутствующие препараты и, конечно же, диета. Приверженность к лечению зависит только от пациента и его желания контролировать болезнь. О совместимости отдельных лекарств (в том числе антибиотиков и парацетамола в сезон простуд) с варфарином всегда можно прочитать в инструкции или задать вопросы врачу. А вот диета – камень преткновения при подборе дозы. Обо всем этом читайте на cardio.today.
В развитие темы вы узнаете: 1) почему, принимая варфарин, нельзя летом пить зеленый чай, зимой есть яблоки, а осенью – капусту; 2) чем чреват одновременный прием антибиотиков, парацетамола и разжижающего кровь препарата; 3) как избавиться от «варфаринового контроля» в жизни.
Главное фото статьи с сайта livemaster.ru
Источник: cardio.today