Структурная формула
Латинское название вещества Омепразол
Omeprazolum (род. Omeprazoli)
Химическое название
5-Метокси-2-[[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)метил]сульфинил]- 1H-бензимидазол
Брутто-формула
C17H19N3O3S
Фармакологическая группа вещества Омепразол
- Ингибиторы протонного насоса
Нозологическая классификация (МКБ-10)
Характеристика вещества Омепразол
Омепразол представляет собой рацемическую смесь двух энантиомеров. Белый или не совсем белый кристаллический порошок, хорошо растворим в этаноле и метаноле, слабо — в ацетоне и изопропаноле, очень мало — в воде. Является слабым основанием, устойчивость зависит от pH: подвергается быстрой деградации в кислой среде, относительно стабилен в щелочной. Молекулярная масса — 713,12.
Фармакология
Фармакологическое действие — противоязвенное, ингибирующее протонный насос.
Фармакодинамика
Механизм действия
Омепразол является слабым основанием, концентрируется и конвертируется в активную форму в кислой среде секреторных канальцев париетальных клеток слизистой оболочки желудка, где ингибирует фермент Н+, К+-АТФазу (протонный насос). Омепразол оказывает дозозависимое действие на заключительный этап синтеза соляной кислоты и ингибирует как базальную, так и стимулированную секрецию кислоты в желудке, независимо от природы раздражителя.
Влияние на желудочную секрецию
Омепразол при ежедневном приеме внутрь обеспечивает быстрое и эффективное ингибирование дневной и ночной секреции соляной кислоты. Максимальный эффект достигается в течение 4 дней лечения. У пациентов с язвой двенадцатиперстной кишки омепразол в дозе 20 мг вызывает устойчивое снижение 24-часовой желудочной кислотности не менее чем на 80%. При этом достигается снижение средней Cmax соляной кислоты после стимуляции пентагастрином на 70% в течение 24 ч.
У пациентов с язвой двенадцатиперстной кишки омепразол в дозе 20 мг при ежедневном применении поддерживает во внутрижелудочной среде значение кислотности на уровне рН≥3 в среднем в течение 17 ч/сут.
В/в введение омепразола вызывает зависимое от дозы подавление секреции кислоты в желудке человека. Для достижения быстрого снижения кислотности желудочного сока рекомендуется РІ/РІ введение 40 мг омепразола. Антисекреторный эффект поддерживается на протяжении 24 ч.
Степень угнетения секреции соляной кислоты пропорциональна AUC омепразола, но не зависит от его непосредственной концентрации в плазме крови.
Во время терапии омепразолом развитие тахифилаксии не наблюдалось.
Воздействие на Helicobacter pylori
Омепразол обладает бактерицидным эффектом на Helicobacter pylori in vitro. Эрадикация Helicobacter pylori при применении омепразола совместно с антибактериальными средствами сопровождается быстрым устранением симптомов, высокой степенью заживления дефектов слизистой оболочки Р–РљРў и длительной ремиссией язвенной болезни, что, в свою очередь, снижает вероятность развития таких осложнений, как кровотечения.
Фармакокинетика
Всасывание
Омепразол при приеме внутрь быстро всасывается из Р–РљРў, Tmax в плазме составляет 0,5–1 ч. Омепразол абсорбируется в тонкой кишке, обычно в течение 3–6 ч. Биодоступность после однократного приема внутрь составляет приблизительно 30–40%, после постоянного приема 1 раз в сутки биодоступность увеличивается до 60%. Прием пищи не влияет на биодоступность омепразола.
Распределение
Связывание омепразола с белками плазмы составляет »95%, Vd — 0,3 л/кг.
Биотрансформация
Омепразол полностью метаболизируется в печени. Основные изоферменты, участвующие в процессе метаболизма, — CYP2C19 и CYP3A4. Учитывая высокую степень сродства омепразола к изоферменту CYP2C19, возможно его конкурентное взаимодействие с другими ЛС, в метаболизме которых участвует данный изофермент. Гидроксиомепразол является главным метаболитом, образующимся под действием изофермента CYP2C19. Образующиеся метаболиты — сульфон и сульфид — не оказывают значительное влияние на секрецию соляной кислоты.
Экскреция
Рў1/2 составляет около 40 мин (30–90 мин). Около 80% выводится в виде метаболитов почками, а остальная часть — через кишечник.
Особые группы пациентов
Пожилые пациенты (старше 75 лет). У пожилых пациентов отмечено незначительное снижение метаболизма омепразола.
Нарушение функции почек. У пациентов с нарушением функции почек коррекция дозы не требуется.
Нарушение функции печени. Метаболизм омепразола у пациентов с нарушением функции печени замедляется, что приводит к увеличению AUC. Омепразол не проявляет тенденции к кумулированию при режиме применения один раз в сутки. Пациентам с нарушением функции печени при длительном приеме омепразола возможно понадобится снижение его дозы.
Применение вещества Омепразол
Внутрь, РІ/РІ. Взрослые пациенты: язва двенадцатиперстной кишки; профилактика рецидива язвы двенадцатиперстной кишки; язва желудка; профилактика рецидива язвы желудка; эрозивно-язвенные поражения желудка и двенадцатиперстной кишки, ассоциированные с Helicobacter pylori (в составе комплексной терапии); эрозивно-язвенные поражения желудка и двенадцатиперстной кишки, связанные с приемом НПВС; профилактика эрозивно-язвенных поражений желудка и двенадцатиперстной кишки, связанных с приемом РќРџР’РЎ, профилактика стрессовых язв; рефлюкс-эзофагит; длительный контроль пациентов с излеченным рефлюкс-эзофагитом; гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь; синдром Золлингера-Эллисона.
Применение в педиатрии. Внутрь. Дети старше 2 лет с массой тела ≥20 кг: рефлюкс-эзофагит; гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (изжога и отрыжка кислым). Дети и подростки старше 4 лет: язва двенадцатиперстной кишки, ассоциированная с Helicobacter pylori (в составе комплексной терапии).
Противопоказания
Для приема внутрь: повышенная чувствительность к омепразолу; cовместное применение с нелфинавиром; дети младше 2 лет и с массой тела <20 кг (при лечении рефлюкс-эзофагита, симптоматическом лечении изжоги и отрыжки кислым при гастроэзофагеальной рефлюксной болезни); дети младше 4 лет (при лечении язвы двенадцатиперстной кишки, вызванной Helicobacter pylori).
Для РІ/РІ введения: повышенная чувствительность к омепразолу; cовместное применение с нелфинавиром и атазанавиром; детский возраст (до 18 лет).
Ограничения к применению
Для приема внутрь: печеночная недостаточность; остеопороз (риск переломов бедра, костей запястья и позвоночника); одновременное применение с атазанавиром (доза омепразола не должна превышать 20 мг/сут) и клопидогрелом; наличие значительного снижения массы тела, частой рвоты, дисфагии, рвоты с кровью или мелены; язва желудка (или подозрение на нее) — следует исключить наличие злокачественного новообразования, поскольку лечение может привести к маскировке симптомов и т.о. задержать постановку правильного диагноза.
Для РІ/РІ введения: остеопороз; почечная и/или печеночная недостаточность; кожная форма красной волчанки подострого течения в анамнезе; совместное применение с клопидогрелом.
Применение при беременности и кормлении грудью
Назначение омепразола возможно только в тех случаях, когда предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.
Омепразол выводится с грудным молоком. В случае необходимости применения средства в период грудного вскармливания, необходимо решить вопрос о прекращении кормления грудью или прекращении применения этого ЛС.
Фертильность. В исследованиях на животных влияние омепразола на фертильность зарегистрировано не было.
Категория действия на плод по FDA — C.
Побочные действия вещества Омепразол
Побочные эффекты омепразола обычно бывают незначительными и обратимыми. Возможно появление указанных ниже побочных эффектов, которые разделены по системно-органным классам в соответствии с MedDRA. Для указания частоты встречаемости побочных эффектов была использована классификация Р’РћР—: очень часто (≥10%); часто (≥1%, <10%); нечасто (≥0,1%, <1%); редко (≥0,01%, <0,1%); очень редко (<0,01%); частота неизвестна (по имеющимся данным определить частоту встречаемости побочного эффекта не представляется возможным).
Со стороны крови и лимфатической системы: редко — лейкопения, тромбоцитопения; очень редко — агранулоцитоз, панцитопения.
Со стороны иммунной системы: редко — реакции гиперчувствительности (например лихорадка, ангионевротический отек, анафилактическая реакция/анафилактический шок).
Со стороны обмена веществ и питания: редко — гипонатриемия; частота неизвестна — гипомагниемия (тяжелая гипомагниемия может привести к гипокальциемии); гипомагниемия также может быть связана с гипокалиемией.
Со стороны психики: нечасто — бессонница; редко — возбуждение, спутанность сознания, депрессия; очень редко — агрессия, галлюцинации.
Со стороны нервной системы: часто — головная боль; нечасто — головокружение, парестезии, сонливость; редко — нарушение вкуса.
Со стороны органа зрения: редко — нарушение четкости зрения. В отдельных случаях у пациентов в критическом состоянии, получивших РІ/РІ инъекции омепразола, особенно в высоких дозах, сообщалось о необратимых нарушениях зрения, но наличие причинно-следственной связи установлено не было.
Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: нечасто — головокружение.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: редко — бронхоспазм.
Со стороны Р–РљРў: часто — диарея, запор, тошнота, рвота, метеоризм, боль в животе; редко — сухость во рту, стоматит, кандидоз Р–РљРў, микроскопический колит.
Со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто — повышение активности печеночных ферментов; редко — гепатит (с желтухой или без); очень редко — печеночная недостаточность, энцефалопатия у пациентов с заболеваниями печени.
Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто — дерматит, зуд, сыпь, крапивница; редко — алопеция, фотосенсибилизация; очень редко — мультиформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз; частота неизвестна — кожная форма красной волчанки подострого течения.
Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: нечасто — перелом бедра, костей запястья и позвонков; редко — артралгия, миалгия; очень редко — мышечная слабость.
Со стороны почек и мочевыводящих путей: редко — интерстициальный нефрит.
Со стороны половых органов и молочной железы: очень редко — гинекомастия.
Общие нарушения и нарушения в месте введения: нечасто — недомогание, периферические отеки; редко — повышенная потливость.
Сообщалось о случаях образования желудочных гландулярных кист во время длительного лечения ингибиторами протонного насоса (является следствием ингибирования секреции соляной кислоты и носит доброкачественный обратимый характер).
Взаимодействие
Влияние омепразола на фармакокинетику других ЛС
ЛС с рН-зависимой абсорбцией
Абсорбция некоторых ЛС может изменяться в связи с пониженной кислотностью желудочной среды.
Так же как и при применении других ЛС, подавляющих секрецию соляной кислоты, или антацидных средств, лечение омепразолом может привести к снижению всасывания позаконазола, эрлотиниба, кетоконазола или итраконазола.
Дигоксин. При одновременном применении омепразола (в дозе 20 мг/сут) и дигоксина у здоровых добровольцев происходило увеличение биодоступности дигоксина на 10%. В редких случаях сообщалось о токсическом действии дигоксина. Тем не менее, при применении омепразола в высоких дозах у пожилых лиц следует соблюдать осторожность. В связи с этим необходимо осуществлять тщательный терапевтический контроль за пациентом.
Клопидогрел. Результаты исследований у здоровых добровольцев показали фармакокинетическое (ФК)/фармакодинамическое (ФД) взаимодействие между клопидогрелом (нагрузочная доза 300 мг/ежедневная доза 75 мг) и омепразолом (80 мг ежедневно), что привело к снижению AUC активного метаболита клопидогрела в среднем на 46% и максимального ингибирования АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов в среднем на 16%. По результатам наблюдательных и клинических исследований были получены противоречивые данные о клинических последствиях ФК/ФД взаимодействия с омепразолом с точки зрения развития тяжелых сердечно-сосудистых событий. В качестве меры предосторожности одновременное применение омепразола и клопидогрела не рекомендуется.
Нелфинавир, атазанавир. При одновременном применении с омепразолом происходит снижение концентрации нелфинавира и атазанавира в плазме крови.
Совместное применение омепразола с нелфинавиром противопоказано (см. «Противопоказания»).
Одновременное применение атазанавира и омепразола внутрь не рекомендуется, в/в — противопоказано. Если исключить совместное применение атазанавира и омепразола невозможно, рекомендуется осуществлять тщательное клиническое наблюдение за пациентом, а также увеличить дозу атазанавира до 400 мг с применением ритонавира в дозе 100 мг, при этом доза омепразола не должна превышать 20 мг/сут.
Лекарственные препараты, метаболизм которых осуществляется с участием изофермента CYP2C19
Поскольку омепразол подвергается метаболизму в печени с участием изофермента CYP2C19, элиминация диазепама, варфарина (R-варфарина), цилостазола и фенитоина может замедляться. Рекомендуется наблюдение за пациентами, принимающими фенитоин и варфарин, возможно потребуется снижение дозы вышеупомянутых ЛС. Однако сопутствующее лечение омепразолом в суточной дозе 20 мг не влияет на концентрацию фенитоина в плазме крови у пациентов, длительно принимающих фенитоин. Сопутствующее лечение омепразолом в суточной дозе 20 мг не приводит к изменению времени коагуляции у пациентов, длительно принимающих варфарин.
Цилостазол. Омепразол в дозах до 40 мг у здоровых добровольцев в перекрестном исследовании увеличивал РЎmax и AUC цилостазола на 18 и 26% соответственно, эти показатели для одного из активных метаболитов цилостазола были увеличены на 29 и 69% соответственно.
Фенитоин. В течение первых 2 нед после начала лечения омепразолом рекомендуется проводить контроль концентрации фенитоина в плазме крови и продолжать этот контроль до окончания лечения, если проводится коррекция дозы фенитоина.
Неизвестный механизм лекарственного взаимодействия
Такролимус. При одновременном применении омепразола сообщалось об увеличении концентрации такролимуса в плазме крови. Необходимо осуществлять тщательный мониторинг концентрации такролимуса в плазме крови, а также контролировать функцию почек (Cl креатинина) и при необходимости — корректировать дозу такролимуса.
Метотрексат. У некоторых пациентов сообщалось об увеличении содержания метотрексата в плазме крови при его одновременном применении с ингибиторами протонного насоса. При применении высоких доз метотрексата возможно рассмотрение вопроса о временной отмене омепразола.
Саквинавир/ритонавир. При одновременном применении омепразола и саквинавира/ритонавира происходило увеличение концентраций саквинавира в плазме до 70%. Такое увеличение концентрации у ВИЧ-инфицированных пациентов хорошо переносилось.
Другие ЛС. Всасывание позаконазола, эрлотиниба, кетоконазола и итраконазола значительно снижается при совместном применении с омепразолом, и поэтому их клиническая эффективность может быть снижена. Не рекомендуется применять омепразол в сочетании с позаконазолом, эрлотинибом, кетоконазолом и итраконазолом.
Влияние других ЛС на фармакокинетику омепразола
Индукторы изоферментов CYP2C19 и/или CYP3A4
ЛС, индуцирующие изоферменты CYP2C19 и CYP3A4, такие как рифампицин и ЛС, содержащие зверобой продырявленный, при совместном применении с омепразолом могут приводить к снижению его концентрации в плазме крови за счет ускорения метаболизма.
Ингибиторы изоферментов CYP2C19 и/или CYP3A4
В метаболизме омепразола участвуют изоферменты CYP2РЎ19 и CYP3Рђ4. Совместное применение препаратов, которые ингибируют изоферменты CYP2РЎ19 и CYP3Рђ4, таких как кларитромицин и вориконазол, может вызвать повышение концентрации омепразола в плазме крови в результате снижения скорости метаболизма. Проведение сопутствующего лечения вориконазолом приводит к увеличению воздействия омепразола более чем в 2 раза. Поскольку высокие дозы омепразола хорошо переносятся, то, как правило, коррекция его дозы не требуется. Коррекция дозы может потребоваться у пациентов с тяжелым нарушением функции печени и при длительном его применении.
Омепразол не влияет на метаболизм ЛС, у которых он осуществляется с помощью изофермента CYP3A4, таких как циклоспорин, лидокаин, хинидин, эстрадиол, эритромицин и будесонид.
Не выявлено влияние омепразола на следующие ЛС: кофеин, теофиллин, хинидин, пироксикам, диклофенак, напроксен, метопролол, пропранолол и этанол.
Передозировка
Разовые дозы омепразола 560 мг при приеме внутрь взрослыми вызывали симптомы умеренной интоксикации. Описан случай приема разовой дозы 2400 мг омепразола, не вызвавший каких-либо тяжелых токсических симптомов. При увеличении дозы скорость элиминации омепразола не изменялась (кинетика 1-го порядка), специфическое лечение при этом не требовалось.
Описаны случаи РІ/РІ применения омепразола в дозах до 270 мг в 1 раз в день и до 650 мг в течение 3 дней в ходе клинических исследований без развития каких-либо нежелательных реакций, зависимых от величины дозы.
Симптомы: головокружение, спутанность сознания, апатия, депрессия, головная боль, затуманенность сознания; тахикардия; тошнота, рвота, метеоризм, диарея, боль в животе.
Лечение: симптоматическое лечение, при необходимости после приема внутрь промывание желудка, назначение активированного угля. Специфического антидота не существует. Гемодиализ недостаточно эффективен.
Пути введения
Внутрь, РІ/РІ.
Способ применения и дозы
Внутрь с небольшим количеством воды. Доза подбирается индивидуально, в зависимости от заболевания, возраста и веса больного: обычно от 20 до 120 мг 1 раз в сутки. Продолжительность лечения определяется в зависимости от состояния пациента.
В/в, 1 раз в сутки в дозе от 40 мг при невозможности приема внутрь. Доза и продолжительность терапии определяется индивидуально.
Меры предосторожности вещества Омепразол
Перед началом терапии необходимо исключить наличие злокачественного процесса (особенно при язве желудка), т.к. лечение, маскируя симптоматику, может отсрочить постановку правильного диагноза. Если после начала применения омепразола в течение 5 дней не наблюдается улучшение состояния или изжога становится даже сильнее, необходимо прервать лечение и проконсультироваться с врачом.
Больные в возрасте старше 45 лет с симптомами изжоги, страдающие изжогой впервые, могут применять омепразол только после консультации с врачом. Омепразол следует применять под контролем врача, в случае наличия одного из следующих симптомов или состояний: сниженная масса тела без очевидной причины и/или отсутствие аппетита, утомляемость; продолжительная боль в брюшной полости; язва желудка и/или двенадцатиперстной кишки в анамнезе; частая рвота; расстройство глотания/боль при глотании; кровавая рвота/мелена/ректальное кровотечение; устойчивая изжога (более 3 мес); хронический кашель, затрудненное дыхание; желтуха; боль в груди (в особенности сдавление в груди или боль, отдающая в шею или верхние конечности), если связана с потливостью, затрудненным дыханием или головокружением; рак желудка или пищевода в анамнезе ближайших родственников; печеночная недостаточность.
При возникновении любого из этих симптомов/состояний следует немедленно обратиться к врачу.
Риск переломов бедра, костей запястья и позвонков. Ингибиторы протонного насоса, особенно при их применении в высоких дозах и длительном применении (>1 года), могут умеренно повышать риск переломов бедра, костей запястья и позвонков, особенно у пожилых пациентов или при наличии других факторов риска. Результаты обсервационных исследований позволяют предположить, что ингибиторы протонного насоса могут повышать общий риск переломов на 10–40%. Пациенты с риском развития остеопороза должны получать лечение в соответствии с последними клиническими рекомендациями.
Гипомагниемия. У пациентов, принимавших омепразол на протяжении как минимум 3 мес, была зарегистрирована тяжелая гипомагниемия. Клинические проявления, такие как повышенная утомляемость, тетания, бред, судороги, головокружение и желудочковая аритмия, могут развиваться в виде смазанных симптомов, что может повлечь за собой позднюю диагностику этого опасного состояния. У большинства пациентов удается достичь улучшения после применения магнийсодержащих ЛС и отмены ингибиторов протонного насоса. У пациентов, которым планируется длительная терапия или назначен омепразол с дигоксином или другими ЛС, способными вызвать гипомагниемию (например диуретики), следует оценивать содержание магния в плазме крови до начала терапии и регулярно во время лечения.
Влияние на всасывание витамина В12. Омепразол, как и все ЛС, снижающие кислотность, может приводить к снижению всасывания витамина В12 (цианкобаламин), т.к. он вызывает гипо- или ахлоргидрию. Об этом необходимо помнить в отношении пациентов со сниженным запасом витамина В12 в организме или с факторами риска нарушения всасывания витамина B12 при длительной терапии.
Другие эффекты, связанные с ингибированием секреции соляной кислоты. У пациентов, принимающих ЛС, понижающие секрецию желез желудка в течение длительного промежутка времени, чаще отмечается образование железистых кист в желудке, которые проходят самостоятельно на фоне продолжения терапии. Эти явления обусловлены физиологическими изменениями в результате ингибирования секреции соляной кислоты.
Снижение секреции соляной кислоты в желудке под действием ингибиторов протонного насоса приводит к повышению роста анормальной микрофлоры кишечника, что в свою очередь может приводить к незначительному увеличению риска развития кишечных инфекций, вызванных бактериями рода Salmonella spp. и Campylobacter spp., а также, вероятно, бактерией Clostridium difficile у госпитализированных пациентов.
Кожная форма красной волчанки подострого течения. Применение ингибиторов протонного насоса было связано с очень редкими случаями развития кожной формы красной волчанки подострого течения. В случае развития поражений кожи, особенно на участках, открытых солнечному свету, сопровождающихся болью в суставах, пациенту следует незамедлительно обратиться за консультацией к врачу о решении вопроса возможного прекращения применения омепразола. Наличие в анамнезе кожной формы красной волчанки подострого течения после применения ингибиторов протонного насоса может повысить риск развития этого заболевания при применении омепразола.
Влияние на результаты лабораторных тестов. Вследствие снижения секреции соляной кислоты повышается концентрация хромогранина A (CgA). Повышение концентрации CgA может оказывать влияние на результаты обследований для выявления нейроэндокринных опухолей. Для предотвращения данного влияния необходимо временно прекратить применение омепразола за 5 дней до определения концентрации CgA.
Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами. Отсутствуют данные о влиянии омепразола на способность управлять автомобилем или другими механизмами. Однако в связи с тем что во время терапии могут наблюдаться головокружение, нечеткость зрения и сонливость, следует соблюдать осторожность при управлении автотранспортом и механизмами.
Источники информации
Обобщенные материалы www.grls.rosminzdrav.ru, 2016.
Связанные новости
- Интерстициальный нефрит, ассоциированный с приемом ингибиторов протонного насоса
- Риск развития гипомагниемии при лечении ингибиторами протонного насоса
- Сочетанное применение омепразола и циклоспорина
Источник: www.rlsnet.ru
Взаимодействия Омепразол ⇔ Варфарин
В Омепразол (текст из инструкции) ⇒ Варфарин (его нашли)
Влияние омепразола на фармакокинетику других ЛС
ЛС с рН-зависимой абсорбцией
Абсорбция некоторых ЛС может изменяться в связи с пониженной кислотностью желудочной среды.
Так же как и при применении других ЛС, подавляющих секрецию соляной кислоты, или антацидных средств, лечение омепразолом может привести к снижению всасывания позаконазола, эрлотиниба, кетоконазола или итраконазола.
Дигоксин. При одновременном применении омепразола (в дозе 20 мг/сут) и дигоксина у здоровых добровольцев происходило увеличение биодоступности дигоксина на 10%. В редких случаях сообщалось о токсическом действии дигоксина. Тем не менее, при применении омепразола в высоких дозах у пожилых лиц следует соблюдать осторожность. В связи с этим необходимо осуществлять тщательный терапевтический контроль за пациентом.
Клопидогрел. Результаты исследований у здоровых добровольцев показали фармакокинетическое (ФК)/фармакодинамическое (ФД) взаимодействие между клопидогрелом (нагрузочная доза 300 мг/ежедневная доза 75 мг) и омепразолом (80 мг ежедневно), что привело к снижению AUC активного метаболита клопидогрела в среднем на 46% и максимального ингибирования АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов в среднем на 16%. По результатам наблюдательных и клинических исследований были получены противоречивые данные о клинических последствиях ФК/ФД взаимодействия с омепразолом с точки зрения развития тяжелых сердечно-сосудистых событий. В качестве меры предосторожности одновременное применение омепразола и клопидогрела не рекомендуется.
Нелфинавир, атазанавир. При одновременном применении с омепразолом происходит снижение концентрации нелфинавира и атазанавира в плазме крови.
Совместное применение омепразола с нелфинавиром противопоказано ( см «Противопоказания»).
Одновременное применение атазанавира и омепразола внутрь не рекомендуется, в/в — противопоказано. Если исключить совместное применение атазанавира и омепразола невозможно, рекомендуется осуществлять тщательное клиническое наблюдение за пациентом, а также увеличить дозу атазанавира до 400 мг с применением ритонавира в дозе 100 мг, при этом доза омепразола не должна превышать 20 мг/сут.
Лекарственные препараты, метаболизм которых осуществляется с участием изофермента CYP2C19
Поскольку омепразол подвергается метаболизму в печени с участием изофермента CYP2C19, элиминация диазепама, варфарина (R-варфарина), цилостазола и фенитоина может замедляться. Рекомендуется наблюдение за пациентами, принимающими фенитоин и варфарин, возможно потребуется снижение дозы вышеупомянутых ЛС. Однако сопутствующее лечение омепразолом в суточной дозе 20 мг не влияет на концентрацию фенитоина в плазме крови у пациентов, длительно принимающих фенитоин. Сопутствующее лечение омепразолом в суточной дозе 20 мг не приводит к изменению времени коагуляции у пациентов, длительно принимающих варфарин.
Цилостазол. Омепразол в дозах до 40 мг у здоровых добровольцев в перекрестном исследовании увеличивал Сmax и AUC цилостазола на 18 и 26% соответственно, эти показатели для одного из активных метаболитов цилостазола были увеличены на 29 и 69% соответственно.
Фенитоин. В течение первых 2 нед после начала лечения омепразолом рекомендуется проводить контроль концентрации фенитоина в плазме крови и продолжать этот контроль до окончания лечения, если проводится коррекция дозы фенитоина.
Неизвестный механизм лекарственного взаимодействия
Такролимус. При одновременном применении омепразола сообщалось об увеличении концентрации такролимуса в плазме крови. Необходимо осуществлять тщательный мониторинг концентрации такролимуса в плазме крови, а также контролировать функцию почек (Cl креатинина) и при необходимости — корректировать дозу такролимуса.
Метотрексат. У некоторых пациентов сообщалось об увеличении содержания метотрексата в плазме крови при его одновременном применении с ингибиторами протонного насоса. При применении высоких доз метотрексата возможно рассмотрение вопроса о временной отмене омепразола.
Саквинавир/ритонавир. При одновременном применении омепразола и саквинавира/ритонавира происходило увеличение концентраций саквинавира в плазме до 70%. Такое увеличение концентрации у ВИЧ-инфицированных пациентов хорошо переносилось.
Другие ЛС. Всасывание позаконазола, эрлотиниба, кетоконазола и итраконазола значительно снижается при совместном применении с омепразолом, и поэтому их клиническая эффективность может быть снижена. Не рекомендуется применять омепразол в сочетании с позаконазолом, эрлотинибом, кетоконазолом и итраконазолом.
Влияние других ЛС на фармакокинетику омепразола
Индукторы изоферментов CYP2C19 и/или CYP3A4
ЛС, индуцирующие изоферменты CYP2C19 и CYP3A4, такие как рифампицин и ЛС, содержащие зверобой продырявленный, при совместном применении с омепразолом могут приводить к снижению его концентрации в плазме крови за счет ускорения метаболизма.
Ингибиторы изоферментов CYP2C19 и/или CYP3A4
В метаболизме омепразола участвуют изоферменты CYP2С19 и CYP3А4. Совместное применение препаратов, которые ингибируют изоферменты CYP2С19 и CYP3А4, таких как кларитромицин и вориконазол, может вызвать повышение концентрации омепразола в плазме крови в результате снижения скорости метаболизма. Проведение сопутствующего лечения вориконазолом приводит к увеличению воздействия омепразола более чем в 2 раза. Поскольку высокие дозы омепразола хорошо переносятся, то, как правило, коррекция его дозы не требуется. Коррекция дозы может потребоваться у пациентов с тяжелым нарушением функции печени и при длительном его применении.
Омепразол не влияет на метаболизм ЛС, у которых он осуществляется с помощью изофермента CYP3A4, таких как циклоспорин, лидокаин, хинидин, эстрадиол, эритромицин и будесонид.
Не выявлено влияние омепразола на следующие ЛС: кофеин, теофиллин, хинидин, пироксикам, диклофенак, напроксен, метопролол, пропранолол и этанол.
В Варфарин (текст из инструкции) ⇒ Омепразол (его нашли)
Не рекомендуется начинать или прекращать прием других ЛС, а также изменять дозы принимаемых препаратов без консультации с лечащим врачом.
При одновременном назначении необходимо также учитывать эффекты от прекращения индуцирования и/или ингибирования действия варфарина другими ЛС.
Риск развития тяжелых кровотечений повышается при одновременном приеме варфарина с препаратами, влияющими на уровень тромбоцитов и первичный гемостаз: ацетилсалициловая кислота, клопидогрел, тиклопидин, дипиридамол, большинство НПВС (. Кроме ингибиторов ЦОГ-2), антибиотики группы пенициллина в больших дозах.
Также следует избегать сочетанного применения варфарина с препаратами, обладающими выраженным ингибирующим действием на систему цитохрома Р450, например циметидином и хлорамфениколом, при приеме которых в течение нескольких дней увеличивается опасность кровотечения. В подобных случаях циметидин можно заменить, например ранитидином или фамотидином.
Таблица 3
Вещества, снижающие эффект варфарина
| Название | Возможный механизм |
| Сердечно-сосудистые ЛС | |
| Колестирамин | Снижение всасывания варфарина и влияние на энтерогепатическую циркуляцию |
| Бозентан | Индукция преобразования варфарина в CYP2C9/CYP3A4 в печени |
| Желудочно-кишечные ЛС | |
| Апрепитант | Индукция преобразования варфарина в CYP2C9 |
| Месалазин | Возможность снижения антикоагулянтного эффекта варфарина |
| Сукральфат | Вероятность уменьшения абсорбции варфарина |
| Дерматологические препараты | |
| Гризеофульвин | Снижение антикоагулянтного эффекта кумаринов |
| Ретиноиды | Возможность снижения активности варфарина |
| Противоинфекционные средства | |
| Диклоксациллин | Усиление метаболизма варфарина |
| Рифампицин | Усиление метаболизма варфарина. Необходимо избегать совместного применения данных препаратов |
| Противовирусные средства (невирапин, ритонавир) | Усиление метаболизма варфарина, опосредованного CYP2C9 |
| Нафциллин | Снижение антикоагулянтного эффекта варфарина |
| Средства от мышечных, суставных и костных болей | |
| Феназон | Индукция метаболизма энзимов, снижение концентрации варфарина в плазме. Может потребоваться увеличение дозировки варфарина |
| Рофекоксиб | Механизм взаимодействия неизвестен |
| Средства, воздействующие на ЦНС | |
| Барбитураты (например фенобарбитал) | Усиление метаболизма варфарина |
| Противоэпилептические средства (карбамазепин, вальпроевая кислота, примидон) | Усиление метаболизма варфарина |
| Антидепрессанты (тразодон, миансерин) | В четырех случаях клинического использования было установлено, что взаимодействие тразодона и варфарина вызывало снижение ПВ и МНО, но механизм данного взаимодействия неизвестен. Механизм взаимодействия варфарина и миансерина также неизвестен |
| Глутетимид | Снижение антикоагулянтного эффекта варфарина вследствие усиления его метаболизма |
| Хлордиазепоксид | Снижение антикоагулянтного эффекта варфарина |
| Цитостатики | |
| Аминоглутетимид | Усиление метаболизма варфарина |
| Азатиоприн | Снижение всасывания варфарина и повышение метаболизма варфарина |
| Меркаптопурин | Снижение антикоагулянтного эффекта варфарина |
| Митотан | Возможно снижение антикоагулянтного эффекта варфарина |
| Иммунодепрессанты | |
| Циклоспорин | Варфарин повышает уровень циклоспорина или усиливает его эффект, оказывая влияние на метаболизм циклоспорина |
| Гиполипидемические средства | |
| Колестирамин | Может снижать антикоагулянтный эффект варфарина вследствие уменьшения его абсорбции |
| Диуретики | |
| Спиронолактон, хлорталидон | Прием диуретиков в случае гиповолемического действия может привести к увеличению концентрации факторов свертываемости, что уменьшает действие антикоагулянтов |
| Средства народной медицины | |
| Зверобой продырявленный (Hypericum perforatum) | Усиливает метаболизм варфарина, осуществляемый CYP3A4 и CYP1A2 (метаболизм R-варфарина), а также осуществляемый CYP2C9 (метаболизм S-варфарина). Влияние индукции ферментов может сохраняться в течение 2 нед после окончания применения зверобоя продырявленного. В том случае, если пациент принимает препараты зверобоя продырявленного, следует измерить МНО и прекратить прием. Мониторирование МНО должно быть тщательным, тд; его уровень может повыситься при отмене зверобоя продырявленного. После этого можно назначать варфарин |
| Женьшень (Panax ginseng) | Вероятна индукция преобразования варфарина в печени. Необходимо избегать совместного применения данных препаратов |
| Продукты питания | |
| Продукты питания, содержащие витамин К. Больше всего витамина К содержится в зеленых овощах (например зелень амаранта, кочанная капуста, авокадо, брокколи, брюссельская капуста, масло канола, лист шайо, лук, кориандр (кинза), огуречная кожура, цикорий, плоды киви, салат-латук, мята, зеленая горчица, оливковое масло, петрушка, горох, фисташки, красные морские водоросли, весенний лук, соевые бобы, листья чая (но не чай-напиток), зелень репы, кресс-салат, шпинат), поэтому при лечении варфарином следует с осторожностью принимать в пищу данные продукты | Ослабляют действие варфарина |
| Витамины | |
| Витамин С | Снижение антикоагулянтного эффекта варфарина |
| Витамин К | Варфарин блокирует синтез витамин-К-зависимых факторов свертывания |
Таблица 4Вещества, усиливающие эффект варфарина
| Название | Возможный механизм |
| Препараты, влияющие на кровь и органы кроветворения | |
| Абциксимаб, тирофибан, эптифибатид, клопидогрел, гепарин | Дополнительное воздействие на систему свертывания крови |
| Препараты, влияющие на ЖКТ и обмен веществ | |
| Циметидин | Выраженное ингибирующее действие на систему цитохрома P450 (циметидин можно заменить ранитидином или фамотидином), приводящее к снижению метаболизма варфарина |
| Глибенкламид | Усиление антикоагулянтного эффекта варфарина |
| Омепразол | Усиление антикоагулянтного эффекта варфарина |
| Препараты, воздействующие на ССС | |
| Амиодарон | Снижение метаболизма варфарина после одной недели совместного приема. Данный эффект может сохраняться в течение 1–3 мес после отмены амиодарона |
| Этакриновая кислота | Может усиливать эффект варфарина вследствие вытеснения варфарина из белковых связей |
| Гиполипидемические средства (флувастатин, симвастатин, розувастатин, гемфиброзил, безафибрат, клофибрат, ловастатин, фенофибрат) | Конкуренция за метаболизм, опосредованный CYP2C9 и CYP3A4 |
| Пропафенон | Снижение метаболизма варфарина |
| Хинидин | Снижение синтеза факторов свертывания крови |
| Диазоксид | Может замещать варфарин, билирубин или другую высокосвязанную с белком субстанцию из белковых связей |
| Дигоксин | Усиление антикоагулянтного эффекта |
| Пропранолол | Усиление антикоагулянтного эффекта |
| Тиклопидин | Увеличение риска кровотечения. Необходимо мониторировать уровень МНО |
| Дипиридамол | Повышение уровня варфарина или дипиридамола вследствие потенцирования эффектов. Повышение риска кровотечений (геморрагий) |
| Дерматологические средства | |
| Миконазол (в тч в форме геля для полости рта) | Снижение собственного клиренса варфарина и повышение свободной фракции варфарина в плазме. Снижение метаболизма варфарина, опосредованного цитохромами Р450 |
| Мочеполовая система и половые гормоны | |
| Стероидные гормоны — анаболические и/или андрогенные (даназол, тестостерон) | Снижение метаболизма варфарина и/или прямое действие на системы коагуляции и фибринолиза |
| Гормоны для системного применения | |
| Средства, действующие на щитовидную железу | Усиление метаболизма витамин-К-зависимых факторов свертывания |
| Глюкагон | Усиление антикоагулянтного эффекта варфарина |
| Противоподагрические средства | |
| Аллопуринол | Усиление антикоагулянтного эффекта варфарина |
| Сульфинпиразон | Усиление антикоагулянтного эффекта вследствие снижения его метаболизма и ослабления связей с белками |
| Противоинфекционные средства | |
| Пенициллины в больших дозах (клоксациллин, амоксициллин) | Возможность повышения вероятности кровотечения, включая кровотечения из десен, носа, появление нетипичных кровоподтеков или темный стул |
| Тетрациклины | Возможность усиления антикоагулянтного эффекта варфарина |
| Сульфаниламиды (сульфаметизол, сульфафуразол, сульфафеназол) | Возможность усиления антикоагулянтного эффекта варфарина |
| Хинолоны (ципрофлоксацин, норфлоксацин, офлоксацин, грепафлоксацин, налидиксовая кислота) | Снижение метаболизма варфарина |
| Макролиды (азитромицин, кларитромицин, эритромицин, рокситромицин) | Снижение метаболизма варфарина |
| Противогрибковые средства (флуконазол, итраконазол, кетоконазол, метронидазол) | Снижение метаболизма варфарина |
| Хлорамфеникол | Снижение метаболизма варфарина, выраженное ингибирующее действие на систему цитохрома P450 |
| Цефалоспорины (цефамандол, цефалексин, цефменоксим, цефметазол, цефоперазон, цефуроксим) | Усиление эффекта варфарина вследствие подавления синтеза витамин-К-зависимых факторов свертывания крови и других механизмов |
| Сульфаметоксазол + триметоприм | Снижение метаболизма варфарина и вытеснение варфарина из сайтов связывания с белками |
| Антигельминтные средства | |
| Левамизол | Усиление антикоагулянтного эффекта варфарина |
| Противокашлевые средства центрального действия | |
| Кодеин | Комбинация кодеина и парацетамола усиливает активность варфарина |
| Средства от мышечных, суставных и костных болей | |
| Ацетилсалициловая кислота | Вытеснение варфарина из альбуминов плазмы, ограничение метаболизма варфарина |
| НПВС — включая азапропазон, индометацин, оксифенбутазон, пироксикам, сулиндак, толметин, фепразон, целекоксиб (. Кроме ингибиторов ЦОГ-2) | Конкуренция за метаболизм, осуществляемый ферментами цитохрома P450 CYP2С9 |
| Лефлуномид | Ограничение метаболизма варфарина, опосредованного CYP2C9 |
| Парацетамол (ацетаминофен) (особенно после 1–2 нед постоянного приема) | Ограничение метаболизма варфарина или влияние на образование факторов свертывания (данный эффект не проявляется при приеме менее 2 г парацетамола в день) |
| Фенилбутазон | Снижение метаболизма варфарина, вытеснение варфарина из сайтов связывания с белками. Данную комбинацию следует избегать |
| Наркотические анальгетики (декстропропоксифен) | Усиление антикоагулянтного эффекта варфарина |
| Препараты, воздействующие на ЦНС | |
| Противоэпилептические средства (фосфенитоин, фенитоин) | Вытеснение варфарина из сайтов связывания с белками, повышение метаболизма варфарина |
| Трамадол | Конкуренция за метаболизм, опосредованный цитохромом Р450 3A4 |
| Антидепрессанты: СИОЗС (флуоксетин, флувоксамин, пароксетин, сертралин) | Ограничение метаболизма варфарина. Полагают, что СИОЗС ограничивают изофермент цитохрома Р450 CYP2C9. Он является ферментом, который метаболизирует наиболее сильнодействующий изомер S-варфарин. Кроме того, и СИОЗС, и варфарин прочно связываются с альбумином. При наличии обоих увеличивается возможность вытеснения одного из соединений из альбумина |
| Хлоралгидрат | Механизм взаимодействия неизвестен |
| Цитостатики | |
| Фторурацил | Снижение синтеза ферментов цитохрома Р450 CYP2C9, метаболизирующих варфарин |
| Капецитабин | Снижение изоферментов CYP2C9 |
| Иматиниб | Конкурентное подавление изофермента CYP3A4 и подавление метаболизма варфарина, опосредованного CYP2C9 и CYP2D6 |
| Ифосфамид | Подавление CYP3A4 |
| Тамоксифен | Тамоксифен, ингибитор CYP2C9, может повышать концентрацию варфарина в сыворотке вследствие снижения его метаболизма |
| Метотрексат | Усиление эффекта варфарина вследствие снижения синтеза прокоагулянтных факторов в печени |
| Тегафур | Усиление антикоагулянтного эффекта варфарина |
| Трастузумаб | Усиление антикоагулянтного эффекта варфарина |
| Флутамид | Усиление антикоагулянтного эффекта варфарина |
| Циклофосфамид | Вероятность изменения антикоагулянтного эффекта варфарина, тд; циклофосфамид является противоопухолевым средством |
| Цитотоксические препараты | |
| Этопозид | Возможно усиление антикоагулянтного эффекта кумаринов |
| Иммуномодуляторы | |
| Альфа- и бета-интерферон | Увеличение антикоагулянтного эффекта и повышение концентрации варфарина в сыворотке вызывает необходимость снижения дозировки варфарина |
| Препараты для лечения зависимости | |
| Дисульфирам | Снижение метаболизма варфарина |
| Диуретики | |
| Метолазон | Усиление антикоагулянтного эффекта варфарина |
| Тиениловая кислота | Усиление антикоагулянтного эффекта варфарина |
| Препараты для лечения бронхиальной астмы | |
| Зафирлукаст | Повышение уровня или усиление эффекта зафирлукаста на фоне приема варфарина вследствие изменения метаболизма зафирлукаста |
| Сахаропонижающие средства | |
| Троглитазон | Снижение уровня или ослабление эффекта варфарина вследствие изменения метаболизма варфарина |
| Вакцины | |
| Противогриппозная вакцина | Возможность усиления антикоагулянтного эффекта варфарина |
| Противомалярийные средства | |
| Прогуанил | Возможность усиления антикоагулянтного эффекта варфарина по данным отдельных сообщений |
| Продукты питания | |
| Клюква | Клюква снижает метаболизм варфарина, опосредованный CYP2C9 |
| Тонизирующие напитки, содержащие хинин | Употребление большого количества тонизирующих напитков, содержащих хинин, может повлечь за собой необходимость снижения дозировки варфарина. Данное взаимодействие может быть объяснено снижением синтеза в печени прокоагулянтных факторов хинином |
| Гинкго (Ginkgo biloba), чеснок (Allium sativum), дягиль лекарственный (Angelica sinensis), папайя (Carica papaya), шалфей (Salvia miltiorrhiza) | Потенцирование антикоагулянтного/антитромбоцитарного эффекта может увеличить риск кровотечений |
Таблица 5Вещества, снижающие или усиливающие эффект варфарина
| Название | Возможный механизм |
| Препараты, воздействующие на ССС | |
| Дизопирамид | Может ослабить или усилить антикоагулянтный эффект варфарина |
| БАД | |
| Коэнзим Q10 | Коэнзим Q10 может усиливать или подавлять эффект варфарина из-за сходства химической структуры коэнзима Q10 и витамина К |
| Прочие вещества | |
| Алкоголь (этанол) | Ингибирование или индукция метаболизма варфарина |
Варфарин может усиливать действие пероральных гипогликемических средств — производных сульфонилмочевины.В случае сочетанного применения варфарина с указанными выше препаратами необходимо проводить контроль МНО в начале и в конце лечения и, по возможности, через 2–3 нед от начала терапии.
Источник: kiberis.ru
