Т эффекторы

 

Различают следующие разновидности эффекторных форм Т-лимфоцитов:

Ø Т-киллеры (цитотоксические Т-лимфоциты, CD8 Т-клетки), дифференцируются из наивных Т-лимфоцитов в результате контакта их антигенраспознающих рецепторов с антигенными детерминантами, ассоциированными с молекулами МНС I класса и представленными на поверхности макрофагов и дендритных клеток. Образующиеся после активации наивных Т-клеток Т-киллеры вступают в непосредственное взаимодействие с клетками, имеющими соответствующие антигенные детерминанты, и вызывают повреждение мембраны этих клеток, что сопровождается гибелью чужеродных или собственных измененных клеток-носителей антигенной детерминанты

Ø CD4 Т-клетки воспаления (Т_Н1-клетки), дифференцируются из наивных Т-лимфоцитов в результате контакта их антигенраспознающих рецепторов с антигенными детерминантами, ассоциированными с молекулами МНС II класса и представленными на поверхности макрофагов и дендритных клеток. Образующиеся после активации наивных Т-клеток Т-клетки воспаления непосредственно взаимодействуют с макрофагами-носителями антигенной детерминанты и активируют их к внутриклеточному уничтожению патогена

Ø CD4 Т-хелперные клетки(Т_Н2-клетки), дифференцируются из наивных Т-лимфоцитов в результате контакта их антигенраспознающих рецепторов с антигенными детерминантами, ассоциированными с молекулами МНС II класса и представленными на поверхности В-лимфоцитов. Образующиеся после активации наивных Т-клеток Т-хелперы через посредство продуцируемого ими интерлейкина-2, а также в результате непосредственного контакта своих антигенраспознающих рецепторов с антигенной детерминантой, ассоциированной с молекулой МНС II класса, соответствующих В-лимфоцитов, стимулируют В-лимфоциты к превращению их в плазматические клетки.

 

Т-киллеры (CD8 Т-клетки) являются главными эффекторными Т-лимфоцитами при вирусной инфекции, опухолевом росте и отторжении трансплантата. Противовирусная защита организма обеспечивается преимущественно благодаря Т-киллерам, распознающим своими рецепторами антигенные детерминанты вирусзараженных клеток и вызывающими их гибель, при этом не оказывая повреждающего действия на клетки, не зараженные вирусом (в этом заключается очень точная направленность действия специфических цитотоксических лимфоцитов только на зараженные определенными вирусами соматические клетки).
ким образом, Т-киллеры, не повреждая собственные ткани в целом, способствуют освобождению организма от вирусной инфекции, уничтожая только пораженные вирусом клетки. Гуморальные специфические иммунные реакции при вирусной инфекции, также как и при других внутриклеточных патогенах, являются гораздо менее эффективными, поскольку специфические антитела против вирусных антигенных детерминант получают возможность взаимодействия с ними только после гибели вирусзараженной клетки и выхода внутриклеточных патогенов в межклеточное пространство.

Реализация цитолитического действия CD8 Т-клеток предполагает следующие этапы:

Ø распознавание антигенной детерминанты, находящейся в комплексе с молекулами МНС I класса на поверхности антигенпредставляющих клеток, наивными CD8 Т-лимфоцитами, которое сопровождается их пролиферацией и дифференцировкой до зрелых эффекторов – Т-киллеров (эффекторных CD8 Т-клеток). Установлено также, что собственно распознавание антигена предшественниками CD8 Т-клеток является зачастую недостаточным для их превращения в эффекторные Т-киллеры, необходима также помощь Т-хелперов и макрофагов. Возможны следующие три способа активации наивных CD8 Т-клеток:

ü активация наивных CD8 Т-клеток в результате контакта их антигенраспознающих рецепторов с антигенными детерминантами, фиксированными на поверхности ретикулярных дендритных клеток (ретикулярные дендритные клетки представляют наивным CD8 Т-клеткам антигенные детерминанты вирусов).

кое взаимодействие является достаточным для активации CD8 Т-клеток поскольку дендритные клетки характеризуются постоянным высоким уровнем экспрессии костимулятора В7. После контакта Т-лимфоцитов с антигенными детерминантами ретикулярных клеток в наивных Т-лимфоцитах дерепрессируется ген, кодирующий интерлейкин-2. Образующийся в CD8 Т-клетках интерлейкин-2 аутокринным путем стимулирует их пролиферацию и дифференцировку до зрелых цитотоксических лимфоцитов.

ü активация наивных CD8 Т-клеток в результате контакта их антигенраспознающих рецепторов с антигенными детерминантами, фиксированными на поверхности макрофагов, происходящая с участием Т-хелперов. Как правило, такой путь активации предшественников Т-киллеров имеет место в ответ на контакт с антигенными детерминантами вирусных или трансплантационных антигенов, представленных на поверхности макрофагов. Некоторые вирусные и трансплантационные антигенные детерминанты, очевидно, по причине своей слабой иммуногенности не способны полноценно активировать наивные CD8 Т-клетки или стимулировать нормальную выработку кофактора В7 на поверхности антигенпрезентирующих клеток. В связи с этим для полноценной активации наивных CD8 Т-клеток требуется участие Т-хелперов, вырабатывающих интрелейкин-2, который стимулирует антигенпрезентирующие клетки к синтезу костимулятора В7. Таким образом, Т-хелперы, вырабатывая интерлейкин-2, принимают участие в полноценной антигензависимой активации Т-киллеров

ü активация наивных CD8 Т-клеток в результате контакта их антигенраспознающих рецепторов с антигенными детерминантами, фиксированными на поверхности клеток, характеризующихся постоянным отсутствием костимулятора В7 (даже после антигенной стимуляции), что характерно для большинства соматических клеток организма. При таком способе активации CD8 Т-клеток определяющую роль играют активированные контактом с данной антигенной детерминантой Т-хелперы. Они вырабатывают интерлейкин-2, который непосредственно активирует наивные CD8 Т-клетки, частично активированные контактом с антигенной детерминантой, к превращению в окончательно зрелые формы. Окончательно зрелые Т-киллеры, в свою очередь, контактируя с различными соматическими клетками организма, имеющим на своей поверхности данную антигенную детерминанту, вызывают гибель таких клеток.

Ø собственно процесс лизиса измененных собственных вирусинфицированных и раковых клеток или чужеродных клеток трансплантированной ткани, осуществляющийся благодаря следующим процессам:

ü специфическое связывание Т-киллеров с поверхностным чужеродным антигеном (пептидами вирусных, трансплантационных, раковых антигенов). Причем взаимодействие антигенраспознающего рецептора Т-киллера с соответствующим антигеном усиливается дополнительными неспецифическими молекулярными структурами клеточной поверхности, которые обеспечивают наиболее эффективную динамическую адгезию между клетками

ü т.н. "летальный удар", представляющий собой основное событие, которое предопределяет гибель клетки-мишени. В этот момент под влиянием преимущественно вырабатываемого Т-киллером фактора некроза опухоли β (ФНО β) происходит повышение проницаемости мембраны клетки-мишени для ряда ионов (натрия, калия) и нарушение работы Na⁺/K⁺-насоса, что сопровождается изменением внутриклеточного содержания ионов в клетке-мишени. Механическое разобщение на этой стадии Т-киллера и клетки-мишени не спасает ее от гибели

ü собственно гибель клетки-мишени вследствие насасывания ею воды, увеличения ее объема и, как следствие, разрыва ее мембраны. При этом сам Т-киллер сохраняется и способен к дальнейшему цитолитическому действию на другие клетки, имеющие на своей поверхности соответствующую антигенную детерминанту.

Существует два способа гибели клетки, которые могут реализоваться и при действии Т-киллеров, – некроз и апоптоз. Некроз клетки связан с нарушениями в мембране клетки или цитоплазме и не затрагивает существенно ядра. При некрозе клетки в мембране, как правило, образуются поры, что приводит к изменению ее проницаемости для ионов, изменению осмотического давления, насасыванию воды, набуханию клетки, разрыву ее мембраны и в результате этого гибели клетки. К некрозу могут приводить повреждающее мембрану клетки действие некоторых антител, атака клеток мембранноатакующим комплексом, возникающим в результате активации системы комплемента, а также цитотоксическое действие Т-киллеров, которые путем выработки перфоринов (в том числе фактора некроза опухоли β) приводят к образованию пор в мембране клетки-мишени.

Апоптоз (или запрограммированная гибель клетки) является зачастую физиологически нормальным процессом, но может также стимулироваться Т-киллерами. В норме апоптоз возникает при завершении периода жизни клетки, тканеобразовании, метаморфозе у многоклеточных организмов и связан с фрагментацией ДНК под действием активированных эндонуклеаз, разрушением ядра, изменением морфологии клетки, что приводит к ее гибели. Т-киллеры способны индуцировать апоптоз клеток-мишеней путем выработки после распознавания своими рецепторами антигенных детерминант специальных секреторных гранул, содержащих цитотокины (белковой природы). Некоторые цитотокины, в частности, перфорин, полимеризуясь, образует поры в мембране клетки-мишени. Через эти поры начинают двигаться не только ионы, но и проникает внутрь клетки-мишени другие цитотоксины, называемые фрагментинами (или грензимами) и обладающими свойствами пищеварительных ферментов. Фрагментины, проникая внутрь клетки через поры, образованные перфоринами, вызывают повреждение ядерной мембраны и последующую фрагментацию ДНК.
оме фрагментинов внутрь клетки-мишени проникает также вырабатываемый Т-киллерами интерферон γ, который оказывает прямое повреждающее действие на размножение вирусов, препятствуя распространению инфекции. Кроме того, интерферон γ увеличивает экспрессию молекул МНС I класса внутри клетки-мишени, что обеспечивает лучшее распознавание вирусных пептидов, находящихся на поверхности инфицированных клеток, Т-киллерами. Интерферон γ способен также активировать макрофаги, благодаря чему они мигрируют в зону проникновения вирусной инфекции, где выступают и как антигенпрезентирующие для Т-лимфоцитов клетки, и как эффекторные клетки, разрушающие вирусные частицы.

CD4 Т-клетки, покинувшие тимус, в отличие от CD8 Т-клеток, после заселения периферических лимфоидных органов должны пройти дополнительный этап развития, в результате которого они превращаются в наивные Т_H0-клетки. Именно Т_H0-клетки приобретают способность своими антигенраспознающими рецепторами взаимодействовать с антигенными детерминантами, представленными на поверхности антигенпредставляющих клеток, что сопровождается антигензависимой активацией Т_H0-клеток. При этом в зависимости от некоторых обстоятельств CD4 Т_H0-клетки могут дифференцироваться либо в зрелые Т_H1-клетки (Т-клетки воспаления), либо в зрелые Т_H2-клетки (Т-хелперы). Эти два типа функционально зрелых CD4 Т-клеток не отличаются друг от друга по фенотипическим маркерам своей поверхности, но зато характеризуются секрецией разных цитокинов.
частности, цитокины Т-клеток воспаления преимущественно оказывают влияние на макрофаги, активируя их к уничтожению проникших внутриклеточных паразитов, антигенные детерминанты которых презентированы на поверхности макрофага и активировали Т_H0-клетки к превращению в Т_H1-клетки. Цитокины, продуцируемые Т-хелперами (самым главным является интерлейкин-2), преимущественно влияют на В-лимфоциты, способствуя их окончательной антигензависимой дифференцировке в плазматические клетки, усиленно продуцирующие антитела по отношению к антигенным детерминантам, активировавшим Т-хелперы. Кроме того, интерлейкин-2 Т-хелперов может также способствовать нормальной антигензависимой дифференцировке CD8 Т-клеток до функционально зрелых Т-киллеров.

Механизмы, направляющие дифференцировку CD4 Т-клеток в направлении Т-клеток воспаления или Т-хелперов, пока недостаточно изучены. Вместе с тем ряд экспериментальных данных позволяет предположить следующую картину.

Дифференцировка CD4 Т_H0-клеток в направлении Т-клеток воспаления происходит под влиянием следующих факторов. Во-первых, само по себе распознавание CD4 Т_H0-клетками антигенных детеминант, представленных на поверхности макрофагов, стимулирует их к превращению в Т-клетки воспаления.
-вторых, макрофаги после фагоцитоза чужеродных субстанций, начинают продуцировать интерлейкин-12. В-третьих, макрофаги, презентируя на своей поверхности антигенные детерминанты фагоцитированного материала, активируют нормальные киллеры, которые, с одной стороны, путем выработки перфорина способствуют повреждению мембраны зараженных внутриклеточными паразитами клеток, а с другой – вырабатывают интерферон-γ. Оба этих цитокина – интерлейкин-12 и интерферон-γ – способствуют дифференцировке CD4 Т_H0-клеток в Т-клетки воспаления.

Дифференцировка CD4 Т_H0-клеток в Т-хелперы, как правило, происходит после контакта антигенраспознающих рецепторов Т_H0-клеток с антигенными детерминантами, представленными на поверхности В-лимфоцита. Кроме того, развитию Т-хелперов способствует также интерлейкин-4, который продуцируется тучными клетками и базофилами, активированными иммунными комплексами. Интерлейкин-4, во-первых, способствует дифференцировке CD4 Т_H0-клеток в Т-хелперы, а, во-вторых, тормозит превращение CD4 Т_H0-клеток в Т-клетки воспаления. Интерлейкин-4 в последующем продуцируется самими Т-хелперами и является одним из факторов, способствующих пролиферации В-лимфоцитов и превращению их в плазматические клетки. Кроме того, интерлейкин-4 способствует повышению продукции плазматическими клетками IgE. Данный цитокин выступает в роли ростового фактора и для предшественников Т-киллеров (CD8 Т-клеток), способен активировать экспрессию молекул II класса в макрофагах, что способствует усилению их антигенпредставляющей функции, а также рецепторов к Fc-фрагментам IgG в макрофагах, тем самым улучшая условия для фиксации иммунных комплексов на поверхности макрофагов и последующего их фагоцитоза.

 

Эффекторное действие Т-клеток воспаления заключается в их способности после взаимодействия с антигенными детерминантами, представленными на поверхности макрофагов, активировать их к внутриклеточному уничтожению фагоцитированных патогенов. Т-клетки воспаления особенно эффективны в борьбе с такими внутриклеточными паразитами, которые сохраняют жизнеспособность внутри макрофага и используют его в качестве среды обитания (возбудители лепры, чумы, туберкулеза и некоторых других особо опасных инфекционных заболеваний). При этом Т-клетки воспаления действуют направленно именно на зараженные внутриклеточными патогенами макрофаги, на поверхности которых имеются антигенные детерминанты патогена соответствующей специфичности. Активация Т-клеток воспаления происходит в результате контакта их антигенраспознающих рецепторов с антигенной детерминантой на поверхности макрофага. Причем, в отличие от Т-киллеров, которые начинают проявлять свое цитотоксическое действие сразу же после контакта с антигенными детерминантами, Т-клетки воспаления после контакта с антигенными детерминантами тратят часы на синтез de novo определенных медиаторов, побуждающих макрофаги-носители антигенных детерминант к активизации внцтриклеточного уничтожения патогенов. Синтезированные в Т-клетках воспаления медиаторы в составе микровезикул проникают в макрофаг в месте его контакта с Т-клеткой воспаления. Такой прямой способ передачи медиаторов Т-клеток воспаления макрофагам наиболее экономичен и функционально оправдан, поскольку не затрагивает соседние неинфицированные клетки.

Для активации инфицированного макрофага Т-клеткой воспаления требуется 2 сигнала: действие интерферона γ и фактора некроза опухоли a. Интерферон γ синтезируется в Т-клетке воспаления после контакта ее антигенраспознающих рецепторов с антигенной детерминантой, фиксированной на поверхности макрофага, и является наиболее характерным цитокином Т-клеток воспаления (в Т-хелперах он не синтезируется, вследствие чего они не способны активировать инфицированные макрофаги обычным путем). Фактор некроза опухоли a продуцируется активированными в результате действия Т-клеток воспаления макрофагами. Под действием проникающего в инфицированный макрофаг интерферона γ в них инициируется ряд биохимических изменений, обеспечивающих резкое усиление их антибактериальной активности. В частности, под действием интерферона γ наблюдается более эффективное слияние фагосом, захвативших бактерии, с лизосомами. Более того, процесс фагоцитоза сопровождается кислородным взрывом, в результате которого образуются очень токсичные продукты метаболизма кислорода. Интерферон γ стимулирует экспрессию в активированных макрофагах фактора некроза опухоли a, который, наряду с интерфероном γ, оказывает костимулирующее действие на дальнейший процесс активации макрофагов и повышение их антибактериальной активности. Кроме того, активированные макрофаги усиливают экспрессию молекул МНС II класса и рецепторов к фактору некроза опухоли a, что приводит к вовлечению в реакцию дополнительных наивных Т-лимфоцитов.

Таким образом, Т-клетки воспаления, взаимодействующие с инфицированным внутриклеточными патогенами макрофагом, во-первых, способствуют усилению внутримакрофагальных биохимических процессов, а, во-вторых, сами активируются и выступают в роли организаторов многостороннего иммунного ответа на патогены, ведущие внутриклеточное паразитирование. При этом инфекционный процесс, провоцируемый воспроизводящимися внутри клеток хозяина патогенами, отражает борьбу двух противоположных сил – собственно возбудителя и иммунной системы. Так, возбудитель чумы Yersinia pestis обладает способностью синтезировать высокополимеризованный белок I, который начинает экспрессироваться на клеточной стенке бактерии при кислом значении рН. В месте контакта возбудителя с макрофагом происходит локальное закисление, что и провоцирует синтез этого белка в бактерии, который, с одной стороны, защищает возбудитель от повреждающего действия лизосомальных ферментов (причем сами кислые условия фаголизосом способствуют синтезу этого белка во внутриклеточном патогене), а, с другой, проявляет сильные адгезивные свойства, облегчая проникновение новых возбудителей внутрь макрофага. Макрофаги, хронически инфицированные внутриклеточными возбудителями, могут терять способность активироваться Т-клетками воспаления. В таком случае массовое включение новых макрофагов в защитный процесс происходит после высвобождения патогенов из разрушающихся зараженных макрофагов. При этом гибель хронически инфицированных внутриклеточным возбудителем макрофагов вызывают некоторые цитокины Т-клеток воспаления. В частности, активированные Т-клетки воспаления продуцируют интерферон γ, но и фактор некроза опухоли β (лимфотоксин), который, вызывая повреждение ДНК инфицированного макрофага, способствует его гибели. Отмеченное действие фактора некроза опухоли β потенцируется интерфероном γ и проявляется не только в отношении инфицированных макрофагов, но и фибробластов соединительной ткани, что облегчает дальнейшее проникновение иммуннокомпетентных клеток к месту локализации инфекции. Активированные инфицированными макрофагами новые Т-клетки воспаления, во-первых, способствуют более эффективной борьбе с патогеном, а, во-вторых, ректрутируют новые макрофаги следующими путями:

Ø Т-клетки воспаления продуцируют интерлейкин-3 и гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор, которые индуцируют моноцитопоэз в красном костном мозге

Ø Т-клетки воспаления вырабатывают фактор некроза опухоли β и маркофагальный хемотаксический фактор, которые активируют сосуды в очаге воспаления и усиливают миграцию макрофагов из кровяного русла в очаг локализации инфекции. Кроме того, Т-клетки воспаления продуцируют макрофагингибирующий фактор, который способствует заякариванию проникших в инфицированный очаг макрофагов, снижая их подвижность.

 

Таким образом, набор продуцируемых активированными Т-клетками воспаления цитокинов обеспечивает многопрофильное развитие клеточного иммунного ответа, при этом сами Т-клетки воспаления выступают в качестве организаторов адекватного иммунного ответа.

Источник: poznayka.org

Т‑лимфоциты представляют собой сложную систему различных в функциональном отношении клеток, объединяемых происхождением и присутствием на поверхности общего антигена – тимусного человеческого лимфоцитарного антигена.

Предшественники Т‑лимфоцитов, попадая в корковый слой тимуса, быстро размножаются, превращаясь в тимоциты. При дифференцировке тимоцитов образуются ранние, или менее зрелые, Т‑лимфоциты и более зрелые Т₂‑лимфоциты. Идентифицировать ранние стадии дифференцировки можно только специализированными методами, а именно иммуноморфологически и гистохимически. Все ранние стадии Т‑лимфоцита (до выхода из тимуса) содержат фермент – терминальную дезоксинуклеотидилтрансферазу, которая исчезает на уровне Т‑лимфоцитов. Реакция на кислую фосфатазу на ранних стадиях определяется как интенсивная; фермент расположен в аппарате Гольджи.

Кроме способности дифференцироваться в зрелые Т‑лимфоциты, тимоциты несут определенную функциональную нагрузку в иммунном ответе. В присутствии тимоцитов иммунный ответ зрелых Т‑лимфоцитов лимфатических узлов оказывается значительно более интенсивным. Количество вырабатываемых в тимусе Т‑лимфоцитов очень велико – число мигрирующих за сутки из тимуса Т‑клеток в 5–20 раз превышает их общее количество в периферической крови.

Среди зрелых Т‑лимфоцитов, образующихся после контакта с антигеном, различаются антигенреактивные клетки, хелперы, киллеры, эффекторы аллергической реакции, супрессоры, клетки иммунологической памяти, а также выделяется особый вид регулирующих Т‑клеток, объектом действия которых являются стволовая клетка костного мозга и первые этапы ее дифференцировки.

Большинство зрелых Т‑лимфоцитов содержат в цитоплазме различные ферменты, включая нейтральную неспецифическую эстеразу, кислую фосфатазу и β‑глюкуронидазу. Т‑лимфоциты отличаются от В‑лимфоцитов высокой скоростью миграции, хотя постоянно рециркулирует только часть из них. Другие Т‑клетки – «оседлые» и занимают свое место в периферических лимфатических органах.

Кроме общих характеристик, свойственных всем зрелым Т‑лимфоцитам, каждая субпопуляция Т‑клеток имеет свои иммуноморфологические и функциональные особенности.

Антигенреактивные Т‑лимфоциты  относятся к Т₂‑лимфоцитам. Они первыми реагируют на присутствие антигена, запускают в реакцию хелперы и супрессоры и способствуют их делению (пролиферации), но эффекторами не являются. Предполагают, что антигенреактивные Т‑клетки, впервые реагирующие с антигеном, – предшественники клеток‑амплификаторов.

Антигенреактивные Т‑клетки вместе с более ранними стадиями созревания Т‑лимфоцитов составляют основную массу Т‑лимфоцитов периферической крови и лимфы, им свойственна высокая способность к миграции (перемещению). После встречи с антигеном эта клетка превращается в иммунобласт, который, выделяя медиаторы, содействует запуску иммунной реакции в ближайшем лимфатическом узле. При отсутствии или резком уменьшении количества антигенреактивных Т‑клеток нарушается процесс распознавания, что проявляется в снижении ответа на бактериальные, вирусные и грибковые антигены, появлении аутоиммунных расстройств. Этому способствуют отсутствие вилочковой железы, хроническая потеря лимфы из грудного протока, глубокая кахексия (истощение).

Нарушение антигенного распознавания обнаружено при синдроме иммунной амнезии. При этом заболевании ослаблен клеточный и гуморальный иммунитет (приживление трансплантатов, отсутствие ответа на вакцинацию, сывороточные иммуноглобулины не обладают функцией антител, отсутствует IgА, нарушается соотношение лимфоцитов). Распознавание может быть нарушено изолированно в отношении белковых или полисахаридных антигенов или их сочетания.

К антигенреактивным Т‑клеткам относится и группа клеток иммунологической памяти. В функциональном отношении они отличаются тем, что узнают антиген в фазу вторичного иммунного ответа, при повторном контакте с антигеном, причем реагируют на антиген раньше и значительно интенсивнее, чем при первом контакте. Т‑клетки иммунологической памяти относятся к потомкам хелперов, супрессоров или киллеров и несут тот же фенотип мембранных антигенов.

Т‑хелперы  неоднородны. Более зрелые из них являются хелперами Т‑В, функция которых заключается в воздействии на определенный клон В‑лимфоцитов. Хелперы Т‑Т, более ранние по дифференцировке, способствуют пролиферации Т‑киллеров и эффекторов аллергической реакции. Воздействие Т‑хелперов, преимущественно расположенных в селезенке и лимфатических узлах, на другие клетки осуществляется не только при непосредственном контакте, но и с помощью гуморальных медиаторов при обязательном участии макрофагов. Для выполнения основной задачи – представления антигена В‑лимфоцитам в специальной связанной форме – рецепторы хелперов Т‑В соединяются с антигеном, образуя комплекс, названный иммуноглобулином Т (IgT). В комплекс входят антиген и мономерная иммуноглобулиновая молекула, по биохимическим свойствам приближающаяся к классу IgM. Специфический хелперный фактор фиксируется на поверхности макрофага, способствуя концентрации молекул антигена. Для выработки фактора необходима большая доза антигена (чужеродного вещества).

Т‑хелперы вырабатывают хелперный фактор клеточного иммунитета. Его функция заключается в усилении цитотоксического действия и дифференцировки (созревания) киллеров, увеличении противоопухолевой активности макрофагов.

Для стимуляции В‑клеток необходимо совместное действие специфического и неспецифического хелперных факторов.

Митогенный фактор Т‑лимфоцитов выделяется вскоре после взаимодействия Т‑хелперов с антигеном; он резко усиливает синтез ДНК в клетках, действуя неспецифически. Основные функции – поддержание пролиферации (деления) иммунокомпетентных клеток, усиление превращения лимфоцитов в иммунобласты (бласттрансформация), стимуляция выработки других медиаторов.

Т‑хелперы играют исключительно важную роль, определяя направление и силу иммунного ответа. Отмечены снижение количества хелперов и угнетение их функции при старении и опухолях. Содержание хелперов увеличено при аутоиммунных заболеваниях, системной красной волчанке, рассеянном склерозе, отторжении трансплантата. Хелперная функция Т‑клеток зависит от их пролиферации и дифференцировки, поэтому легко подавляется ингибиторами белкового синтеза, в том числе цитостатиками.

Т‑эффекторы гиперчувствительности замедленного типа (ГЗТ)  – название субпопуляции Т‑клеток, в основном предназначенных для секреции лимфокинов. По происхождению Т‑эффекторы ГЗТ относятся к той же группе предшественников, что и Т‑хелперы, но способа их разделения пока не существует. Следует отметить, что гуморальные медиаторы синтезируются не только этими клетками, а практически всеми лимфатическими клетками и органами.

К лимфокинам, источником которых в настоящее время считаются Т‑эффекторы ГЗТ, относятся:

1) фактор стимуляции бласттрансформации, усиливающий повышенную чувствительность к антигену, действует на незрелые клетки тимуса;

2) фактор торможения бласттрансформации и синтеза ДНК неспецифичен, по действию близок к лимфотоксину;

3) фактор переноса, усиливает сенсибилизацию (аллергическую настроенность) ко всем видам антигенов, препятствует развитию толерантности (отсутствие чувствительности);

4) факторы, усиливающие цитотоксичность, бактериостатическую активность, бактерицидность, а также агрегацию макрофагов;

5) фактор торможения миграции макрофагов, выделяется не только Т‑эффекторами, но и несколькими другими субпопуляциями лимфоцитов (в том числе и В‑лимфоцитами). Основные функции фактора заключаются в концентрации фагоцитирующих клеток в районе внедрения антигена;

6) фактор, тормозящий прилипание макрофагов, фактор пролиферации макрофагов, фактор усиления миграции макрофагов;

7) фактор торможения миграции лейкоцитов;

8) хемотаксические факторы, осуществляющие передвижение макрофагов, нейтрофилов, базофилов, эозинофилов, фибробластов;

9) колониестимулирующие факторы, влияющие на рост гранулоцитарного и эритроцитарного ростков в пробирке;

10) фибробластактивирующий фактор, вызывающий разрастание соединительной ткани вокруг зоны иммунной реакции.

Лимфотоксин – фактор, образующийся под влиянием специфического антигена или митогена и выделяющийся без синтеза ДНК из активированной клетки. Лимфотоксин оказывает разрушающее действие на клетку через рецепторы мембраны, нарушая регуляторные механизмы и активируя внутриклеточные протеолитические системы. Основной объект действия лимфотоксина – измененная под влиянием вируса клетка. Иммунный интерферон синтезируется Т‑клетками в присутствии Т‑зависимых антигенов и митогенов. Его действие заключается в подавлении размножения вирусов, усилении ответа на Т‑митогены, усилении фагоцитоза макрофагов, подавлении размножения и дифференцировки предшественников гранулоцитов, макрофагов, антителопродуцентов.

Кроме перечисленных выше, Т‑лимфоциты выделяют также остеокластактивирующий, плазминогенактивирующий факторы, а также простагландины.

Совокупность гуморальных факторов, вырабатываемых как эффекторами ГЗТ, так и другими лимфоцитами, составляет вторую гуморальную иммунную систему организма. Основная задача лимфокинов состоит в обеспечении взаимодействия различных типов клеток и вовлечении их в иммунную реакцию. Лимфокины могут заменять функцию тех или иных субпопуляций лимфоцитов, обеспечивая при переносе реципиенту пассивный клеточный иммунитет, так же как и представители первой гуморальной иммунной системы (антитела). К настоящему времени в практике уже широко применяется лейкоцитарный интерферон, который, кроме противовирусного действия, может давать некоторый цитостатический эффект. Последний связан с влиянием интерферона на синтез ДНК и проявляется только при употреблении больших (токсических) доз препарата.

Большинство Т‑эффекторов ГЗТ находится в селезенке, хотя в некотором количестве они присутствуют и в других периферических лимфатических органах. Можно предположить, что в циркуляции есть главным образом предшественники Т‑клеток иммунологической памяти ГЗТ, а зрелые продуценты гуморальных медиаторов локализуются в лимфатических органах.

Т‑супрессоры  являются регуляторами направления и объема иммунной реакции, главным образом ограничивая деление клонов лимфатических клеток, угнетая антителообразование, дифференцировку киллеров, реакцию лимфоцитов в смешанной культуре, аллергический процесс и развитие ГЗТ. Под влиянием супрессоров развивается состояние иммунологической толерантности (иммуноареактивности) к антигену.

Т‑супрессоры неоднородны и различаются по происхождению и основной мишени воздействия. Супрессоры Т‑клеток, как предполагают, происходят из более ранних Т‑лимфоцитов, отличаются большой радиочувствительностью, действуют на предшественники Т‑хелперов, причем осуществляют свою функцию без заметной пролиферации.

Количество Т‑супрессоров увеличивается с возрастом, особенно у женщин, изменяя соотношение между хелперами и супрессорами. Увеличивается количество Т‑супрессоров, экспрессирующих антиген при инфекционном мононуклеозе и остром гепатите, а также при приживлении трансплантата. Большое значение Т‑супрессоры имеют в связи с ростом опухоли. После инъекции супрессоров в эксперименте происходят подавление хелперов, киллеров, активированных макрофагов и усиление роста опухоли. При этом увеличивается селезенка, которая рассматривается как результат подавления всей популяции иммунокомпетентных клеток, в настоящее время может трактоваться как признак выраженной иммуносупрессии, сопровождающейся пролиферацией Т‑супрессоров в селезенке. Увеличено количество супрессоров и при ряде врожденных иммунодефицитных состояний.

Т‑киллеры  (цитотоксические Т‑лимфоциты) являются основными эффекторными клетками, оказывающими цитотоксическое действие на клетки‑мишени. Т‑киллеры образуются в результате дифференцировки Т₂‑лимфоцитов после стимуляции клеточными антигенами. Основными антигенами, вызывающими клеточный цитотоксический ответ, служат HLA‑ABC чужеродных или измененных клеток своего организма.

Благодаря такой способности Т‑киллеры уничтожают клетки трансплантата и мутантные клетки организма, в том числе опухолевые. В процессе развития иммунного ответа цитотоксическая реакция Т‑клеток – одна из самых ранних и высокоспецифичных. Больше всего Т‑киллеров в лимфатических узлах.

Механизм действия Т‑киллеров полностью не расшифрован. Известно, что при их контакте с клетками‑мишенями не синтезируется ДНК, не происходит видимых изменений в клетке даже после их контакта с несколькими клетками‑мишенями. Однако кратковременного контакта чужеродной клетки с Т‑киллерами достаточно, чтобы вызвать необратимые изменения, вероятно, в результате осмотических нарушений в клетке‑мишени. Цитотоксичность Т‑киллеров может увеличиваться под влиянием различных гуморальных факторов и митогенов.

Т‑дифференцирующими  (Td) названы лимфоциты, непосредственно влияющие на стволовые и колониеобразующие гемопоэтические клетки. В отдельный класс клеток, имеющих свой фенотип, Td еще не выделены. Не исключено, что Td представляют собой отдельный клон, включающий Т‑хелперы, Т‑супрессоры и другие типы лимфоцитов с определенной специфичностью к антигенам стволовых клеток. В любом случае особая роль в процессе кроветворения заставляет выделить Td в отдельную субпопуляцию. Как показали исследования в аллогенной системе, Td существенно влияют на дифференцировку гранулоцитарного и моноцитарного рядов. Снижение хелперного влияния на колониеобразование сказывается на соотношении количества эритроцитарных и гранулоцитарных колоний в сторону увеличения эритроцитарных.

Дефицит Td‑хелперов и повышение уровня Td‑супрессоров имеют важное значение при старении организма, ряде врожденных иммунодефицитных состояний, развитии гипо– и апластических синдромов. Врожденные иммунодефицитные состояния, связанные с нарушением Т‑клеточной системы иммунитета, нередко демонстрируют нарушения в системе кроветворения. При сочетании врожденного иммунодефицита с опухолью вилочковой железы отсутствует клеточный и гуморальный иммунитет, наблюдаются недоразвитие лимфатических узлов, уменьшение содержания лимфоцитов и плазмоцитов, а также недоразвитие лейкоцитарного и эритроцитарного ростков. Влияние Td‑супрессоров у больных с апластической анемией выявлено при исследовании колониеобразования в культуре. Обработка Т‑клеток больных анти‑Т‑сывороткой способствовала увеличению колониеобразования.

Дифференцировка Т‑лимфоцитов

Пока не накоплено достаточно фактов, чтобы установить пути дифференцировки всех Т‑клеток. С помощью моноклоновых антител достоверно выявлено направление созревания ранних стадий Т‑лимфоцитов (тимоцитов, Т, и Т₂). Пути антигензависимой дифференцировки зрелых Т‑клеток, очевидно, неоднозначны. Например, Т‑хелперы могут образовываться из Т– и Т₂‑лимфоцитов. То же относится и к Т‑супрессорам.

Источник: med-tutorial.ru

Т-киллеры:

Т-киллеры – самая известная субпопуляция лимфоцитов. Они обладают способностью разрушать неполноценные клетки организма, вступая с ними в непосредственный контакт. Их еще называют цитотоксические лимфоциты: «цито» в  переводе означает «клетка», значение слова «токсические» объяснять не надо. 

Т-киллеры, строго осуществляющие иммунный надзор, агрессивно реагируют на чужеродный белок. Именно они вызывают реакцию отторжения трансплантата при пересадке органов. По этой причине при пересадке человеку любого органа ему некоторое  время дают специальные медикаменты, которые угнетают иммунную систему: уменьшают повышенное содержание лимфоцитов и нарушают их взаимодействие. Иначе любая подобная операция заканчивалась бы отторжением нового органа или ткани, а может, даже гибелью пациента, которому такое вмешательство проводится.

Интересен механизм работы этих клеток. В отличие от фагоцитов, активно атакующих, пожирающих и переваривающих чужеродные частицы, Т-киллеры ведут себя на первый взгляд достаточно сдержанно. Своими отростками они прикасаются к объекту, а затем разрывают контакт и «уходят по своим делам».  Клетка же, к которой прикоснулся лимфоцит, спустя какое-то время погибает… Отчего?

Дело в том, что во время своего «смертельного поцелуя» Т-киллеры оставляют на поверхности уничтожаемой ими клетки частицы своей мембраны. В местах контакта частицы «разъедают» поверхность объекта нападения. В результате в обреченной на гибель клетке фактически образуется сквозное отверстие. Она теряет ионы калия, внутрь нее входят ионы натрия и вода – так как клеточный барьер нарушается,  ее внутренняя среда начинает напрямую сообщаться с внешней… В исходе клетка раздувается проникшей внутрь ее водой, из нее выходят белки цитоплазмы, органеллы разрушаются… Она погибает, а дальше к ней подходят фагоциты и пожирают ее остатки. Вот такое страшное наказание готовит организм всем клеткам, которые были распознаны иммунитетом как «неправильные» или чужеродные.

 

Т-хелперы:

Задача хелперов на первый взгляд тоже довольно очевидна. Это клетки-помощники («help» значит «помогать»). А кому или чему они помогают? Они индуцируют, стимулируют иммунный ответ: под их влиянием усиливают свою работу цитотоксические лимфоциты. Также хелперы передают информацию о присутствии в теле чужеродного белка В-лимфоцитам, которые выделяют против них защитные антитела. Наконец, хелперы оказывают стимулирующее действие на работу фагоцитов, главным образом моноцитов. 

 

Т-хелперы

 

Т-супрессоры:

«Супрессия» означает «подавление». Если Т-лимфоциты хелперы усиливают реакцию иммунитета, то супрессоры, наоборот, подавляют. Притом эти клетки вовсе не устраивают саботаж иммунным процессам и не вредят нашему здоровью. Они просто регулируют силу иммунного ответа, что позволяет иммунной системе сдержанно и с умеренной силой отвечать на раздражители. 

 

Лимфоциты-амплификаторы:

После того как в организм проник агрессор, в крови и тканях отмечается повышенное содержание лимфоцитов. Их число возрастает буквально в течение нескольких часов и может увеличиваться более чем в 2 раза. Отчего же нарастание количества клеток происходит так быстро? Просто в организме имеется их некоторый запас.

В селезенке и тимусе живут зрелые, полноценные лимфоциты. Их отличие от остальных состоит лишь в том, что они «не определились», к какому виду лимфоцитов принадлежат. Это и есть клетки-амплификаторы, при необходимости они участвуют в увеличении численности других Т-лимфоцитов. 

 

Источник: www.transferfaktory.ru

Т-лимфоциты в процессе дифференцировки и пролиферации образуют субпопуляции, отличающиеся друг от друга по своим функциям: одни выполняют регуляторные, а другие — эффекторные функции. К регуляторам относят  Т-хелперы (Th)  (от англ. helper) или помощники. Среди них различают следующие субпопуляции:

Th1 выделяют цитокины (ИЛ-2, ИЛ-12, -интерферон) под действием которых активируется образование эффекторных клеток — Т-киллеров, лимфоцитов, осуществляющих реакции клеточного иммунитета и стимулирующих иммунитет против вирусов и внутриклеточных бактерий.

Th2  выделяют ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-6 и стимулируют  В-лимфоциты, способствуя трансформации В-лимфоцитов в  плазматические   клетки, клетки – продуценты антител (активируют реакции гумо­рального иммунитета). Антитела участвуют в защите организма от бактерий, бактериальных токсинов, вирусов и других патогенов.

Тh3 относятся к регуляторным клеткам: они регулирует функции Th1 и Th2, выделяют ИЛ-10 (супрессорный фактор), TGF- (трансформирующий фактор роста-), регулируя развитие как клеточного, так и гуморально­го иммунного ответа.

Известны также:

T-reg (от англ. Т-regulator) или Т-регуляторные клетки –клетки  CD4⁺CD25⁺ . Они содержат белок Foxp3, который подавляет активность других Т-клеток;

Тs (от англ. T-supressor) или T-супрессоры тормозят слишком сильные и слишком затянувшиеся иммунологические реакции.

К эффекторным Т-лимфоцитам относят:

Tk (от англ. Т-killer) или Т-киллеры (убийцы) – лимфоциты, которые уничтожают злокачественные, пересаженные, мутантные, модифицированные, стареющие, пораженные вирусами и бактериями клетки.

Т-эффекторы воспаления – осуществляют клеточные иммунные реакции воспаления.

Из общей популяции Т-лимфоцитов выделяют также Т-клетки иммунологической памяти – это долгоживущие Th и Tk, потомки клеток, встречавшихся с Ag и сохранивших к ним рецепторы. Эти долгоживущие антигенстимулированные клетки обеспечивают более быстрый и выра­женный иммунный ответ при повторной встрече с тем же антигеном — вторичный иммунный ответ.

29.6. BCR – рецептор В-лимфоцита

Рецептор В-лимфоцита — BCR (от англ. B – cellular receptor) способен распознавать непроцессированный антиген. B-лимфоциты используют в качестве рецептора связанный на поверхности клетки иммуноглобулин. Специфичность этого рецептора такая же, как специфичность иммуноглобулина, который лимфоциты секретируют после их активации. В-лимфоциты способны распознавать следующие антигены, представленные в растворимой форме:

1. белки (как конформационные детерминанты, так и детерминанты, образовавшиеся после

денатурации)

2. нуклеиновые кислоты

3. полисахариды

4. некоторые липиды

5. небольшие по молекулярной массе соединения (гаптены) 

Зрелые В-лимфоциты, которые проходят все стадии созревания в костном мозге, экспрессируют на мембране так называемые мембранные иммуноглобулины: IgM и IgD. Первым клеточным рецептором, появляющимся на В-лимфоците, является IgM. В отличие от секретируемого плазматической клеткой в виде антител пентамерного IgM рецепторный иммуноглобулин является мономером, поэтому его часто обозначают как mIgM. Он всегда обнаруживается на мембране В-лимфоцита. Главная функция В-клеточного рецептора – связывание с антигеном и проведение сигнала активации в клетку В-лимфоцита. Для этого у рецепторного IgM имеется короткий цитоплазматический хвост, вовлеченный во взаимодействие с комплексом, который осуществляет проведение сигнала активации (сигнализирует о появлении антигена и необходимости иммунного реагирования на него) в клетку. Комплекс представлен четырьмя трансмембранными полипептидами (рис.29.6-1).

Рис.29.6-1. В-клеточный Со-рецепторный комплекс (по Хаитову Р.М., 2000).

Источник: StudFiles.net