Современные антикоагулянты вместо варфарина

До недавнего времени варфарин был практически безальтернативным вариантом для длительной противотромботической терапии пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий, системной эмболией и/или тромбоэмболией легочной артерии (ТЭЛА), а также другими заболеваниями, которые подразумевают постоянное применение антикоагулянтов. Основной задачей при лечении таких больных с использованием варфарина и/или прямых антикоагулянтов (НФГ, НМГ, синтетические пентасахариды) является поиск золотой середины между высокой эффективностью данных препаратов и их безопасностью. Ведущей проблемой при лечении варфарином является сложность и одновременно жесткая необходимость поддержания МНО в пределах «терапевтического окна» в течение не менее 65–70 % времени лечения. Данная проблема легко решается путем самоконтроля его уровня при помощи специальных «домашних» коагулометров типа CoaguChek, но, как мы все понимаем, это не всегда возможно по самым разным причинам.

мимо этого, варфарин имеет очень сложные взаимоотношения с разными группами лекарственных средств и пищевыми продуктами, а также отличается изменчивостью метаболизма и фармакогенетическими особенностями. Все это сподвигло фармацевтический мир к созданию альтернативы варфарину. Так и были созданы новые оральные антикоагулянты (НОАКи), которые составили конкуренцию стандартной терапии варфарином.

Основные преимущества НОАК перед варфарином:

• отсутствие необходимости мониторинга гипокоагулянтного эффекта;
• стандартная фиксированная дозировка;
• короткий период полувыведения;
• более низкий уровень взаимодействия с лекарственными средствами и продуктами питания;
• более высокая предсказуемость фармакологического эффекта.

Все НОАК можно разделить на 2 группы: прямые ингибиторы тромбина (дабигатран) и прямые ингибиторы фактора Xa (ривароксабан, апиксабан, эдоксабан).

Дабигатран (лекарственный препарат — дабигатрана этексилат, «Прадакса») — первый НОАК, который в 2010 году был одобрен FDA после 50-летнего затишья на рынке антикоагулянтов. Целью создания дабигатрана, как и всех НОАК, был поиск альтернативы традиционной антикоагулянтной терапии (НФГ/НМГ + варфарин) для профилактики инсульта и системных эмболий у больных неклапанной фибрилляцией предсердий, а также лечения и профилактики венозной тромбоэмболии (ВТЭ) у хирургических больных (FDA дало разрешение на это только в 2014 году).

Механизм действия

Дабигатран конкурентно связывается с активным центром тромбина, таким образом предотвращая превращение растворимого фибриногена в нерастворимый фибрин (рис. 1, 2). Препарат оказывает ингибирующее воздействие как на свободный тромбин, так и на тромбин, связанный с фибриновым сгустком, а также на вызванную тромбином агрегацию тромбоцитов.

Рисунок 1 | Точки приложения НОАК

Рисунок 2 | Дабигатран конкурентно связывается с активным центром тромбина, таким образом предотвращая превращение растворимого фибриногена в нерастворимый фибрин

Фармакокинетика

Биодоступность дабигатрана после приема внутрь составляет всего 3–7 %. Отмечается быстрое дозозависимое повышение концентрации в плазме крови (максимальная концентрация наблюдается через 30–120 минут). Прием пищи не влияет на биодоступность дабигатрана, однако время достижения C_max возрастает в среднем до 4 часов.

оит упомянуть, что биодоступность может увеличиваться в 1,5–2 раза при нарушении целостности капсульной оболочки, что требует, в свою очередь, бережного хранения и использования препарата. Из всех НОАК только дабигатрана этексилат является пролекарством. После приема внутрь он быстро всасывается из ЖКТ и под влиянием эстераз печени гидролизуется в активную форму — дабигатран, при этом образуются 4 изомера активных ацилглюкуронидов, которые составляют не более 10 % от общего содержания дабигатрана в плазме крови.

По сравнению с варфарином, который взаимодействует с многочисленными классами лекарств, использование дабигатрана имеет значительно меньший риск лекарственного взаимодействия. Поскольку для его метаболизма не требуются ферменты системы цитохрома Р450, не ожидается никаких фармакокинетических взаимодействий с метаболизирующимися с их помощью лекарственными средствами. Одновременно с этим только дабигатрана этексилат (не дабигатран) является субстратом с умеренным сродством к P-гликопротеину, в связи с чем могут возникать нежелательные перекрестные реакции при его одновременном использовании с ингибиторами Р-гликопротеина (повышение плазменной концентрации дабигатрана).

После достижения C_max плазменные концентрации дабигатрана снижаются биэкспоненциально, что приводит к их уменьшению более чем на 70 % в течение 4–6 часов после приема внутрь (рис. 3). Период полувыведения в среднем составляет около 10 часов (может увеличиваться до 15–18 часов при нарушенной функции почек) и не зависит от дозы. Дабигатран обладает низкой способностью связывания с белками крови (34–35 %), и она не зависит от концентрации препарата. До 85 % выводится почками, и только 5 % препарата удаляется из организма через ЖКТ.

Рисунок 3 | Особенности фармакокинетики дабигатрана (после достижения C_max плазменные концентрации дабигатрана снижаются биэкспоненциально, что приводит к их уменьшению более чем на 70 % в течение 4–6 часов после приема внутрь)

Профилактика инсульта, системных тромбоэмболий и снижение сердечно-сосудистой смертности у пациентов с фибрилляцией предсердий

Данное показание к назначению было выявлено в крупном исследовании RE-LY (в сравнении с варфарином), которое было опубликовано еще в 2009 году. Так, по его результатам были одобрены 2 дозировки — 110 и 150 мг с кратностью приема 1 раз в 12 часов. Дозировка 150 мг была одобрена как FDA, так и EMA, в отличие от дозировки в 110 мг, которая не получила одобрение от FDA. Однако в 2011 году после введения дабигатрана в рутинную практику были получены данные о 900 случаев развития побочных эффектов, в связи с чем были внесены корректировки, направленные на увеличение безопасности применения данного препарата.

В итоге дабигатран в дозировке 150 мг оказался эффективнее варфарина в отношении профилактики инсульта и системных эмболий, но по развитию побочных эффектов находился на одном с варфарином уровне (сопоставимая частота развития жизнеугрожающих и экстракраниальных кровотечений). Дозировка в 110 мг оказалась более безопасной в отношении развития больших кровотечений, чем варфарин, и была рекомендована пациентам старше 80 лет и пациентам с высоким риском кровотечений (HAS-BLED > 3). При почечной недостаточности (но при СКФ не ниже 15–30 мл/мин) или при условии одновременного использования дабигатрана с ингибитором Р-гликопротеина требуется снижение дозировки дабигатрана до 75 мг 2 раза в сутки.

В плане побочных эффектов основные жалобы пациентов были связаны с ЖКТ (обычно беспокоили диспепсия и гастритоподобные симптомы). Также для дозировки в 150 мг была выявлена бо́льшая частота развития желудочно-кишечных кровотечений (ЖКК) в сравнении с варфарином. На данный момент производителем дабигатрана проводится исследование GLORIA-AF, целью которого является подтверждение роли дабигатрана, а также варфарина и ривароксабана в профилактике ТЭ у пациентов с фибрилляцией предсердий.

В августе 2017 года были опубликованы результаты исследования RE-DUAL PCI, в котором изучалась возможность использования дабигатрана в комбинации с одним из блокаторов P2Y₁₂ — рецепторов в качестве средства профилактики тромбоза у больных с ФП, перенесших стентирование коронарных артерий.
авнение проводилось со стандартной тройной антитромботической терапией: АСК + ингибитор P2Y₁₂ + варфарин. В итоге было доказано, что в лечении пациентов, нуждающихся в одновременном назначении антикоагулянта и антиагрегантов, двойная терапия, включающая дабигатран и ингибитор P2Y₁₂ — рецепторов, достоверно снижает риск кровотечений в сравнении с тройной антитромботической терапией (ТАТ). Эффективность применения дабигатрана в комбинации с ингибитором P2Y₁₂ — рецепторов не уступала ТАТ в плане предотвращения ТЭ, летальных исходов или незапланированной реваскуляризации коронарных артерий. При этом наличие фиксированных дозировок (110 и 150 мг) дает возможность врачу проводить эффективную профилактику тромбоэмболических и атеротромботических событий у пациентов с ФП и высоким риском развития ишемического инсульта.

Профилактика ВТЭ у пациентов после протезирования тазобедренного и/или коленного сустава

Для определения эффективности применения дабигатрана с целью предотвращения венозных тромбозов после эндопротезирования коленного и тазобедренного сустава были проведены несколько исследований (RE-NOVATE и RE-NOVATE II, RE-MODEL, RE-MOBILIZE).
епаратом сравнения был выбран эноксапарин натрия в дозировке 40 мг 1 раз в сутки, начиная с вечера перед операцией. По итогам дабигатран и эноксапарин сопоставимы по эффективности и безопасности при использовании в целях профилактики ВТЭ у ортопедических пациентов. Побочные эффекты также в основном были связаны с ЖКТ (развитие диспепсии и ЖКК сопоставимо с эноксапарином). После достижения гемостаза при СКФ > 30 мл/мин рекомендуется однократное использование дабигатрана в дозе 110 мг в течение 1–4 часов после операции, затем рекомендованная доза составляет 220 мг однократно в сутки (2 капсулы по 110 мг) в течение 28–35 дней. Пациенты с умеренным нарушением функции почек имеют повышенный риск развития кровотечения, поэтому рекомендованная доза для этой группы составляет 150 мг однократно в сутки (2 капсулы по 75 мг).

Лечение острого и рецидивирующего тромбоза глубоких вен (ТГВ) и/или ТЭЛА и профилактика смертельных исходов, вызываемых этими заболеваниями

Данные об эффективности дабигатрана по этим показаниям были подтверждены результатами 4 клинических исследований — RE-COVER, RE-COVER II, RE-MEDY и RE-SONATE. В первых двух исследованиях сравнили эффективность и безопасность дабигатрана и варфарина у больных с острым эпизодом ТГВ, а в REMEDY и RE-SONATE оценили безопасность использования дабигатрана у больных с венозными тромбоэмболическими осложнениями (ВТЭО) в качестве средства профилактики рецидива ТГВ и/или ТЭЛА.
и этом в RE-MEDY дабигатран сравнили с варфарином, а в RE-SONATE — с плацебо. По итогам RE-COVER, RE-COVER II и RE-MEDY эффективность дабигатрана (150 мг 2 раза в день) в отношении предупреждения рецидивирующих эпизодов ВТЭО была на уровне варфарина, а в отношении риска развития больших кровотечений дабигатран оказался более безопасным. В исследовании RE-SONATE по сравнению с плацебо дабигатран снижал риск рецидива ВТЭО больше чем на 90%, но увеличивал при этом риск больших или клинически значимых малых кровотечений почти в 3 раза.

Главным побочным эффектом, связанным с использованием дабигатрана, считается желудочно-кишечное кровотечение. Если сравнивать риск развития массивных или клинически значимых малых кровотечений, то такой риск либо ниже, либо сравним с таковым у варфарина. Также частыми жалобами со стороны пациентов являются боль и чувство дискомфорта в эпигастрии или других областях живота (гастритоподобная симптоматика). Ну и конечно стоит упомянуть о реакциях гиперчувствительности, включая крапивницу, сыпь и зуд, а также анафилактический шок.

Предсказуемый фармакокинетический профиль дабигатрана определяется наличием фиксированной дозы (110 или 150 мг), что обуславливает отсутствие необходимости рутинного контроля его антикоагулянтного эффекта. Однако в конкретных клинических ситуациях, таких как экстренное хирургическое вмешательство в связи с жизнеугрожающим состоянием, жизнеугрожающее кровотечение, почечная недостаточность или передозировка, реальный «антикоагулянтный статус» дабигатрана имеет важное значение и может быть оценен путем выявления специфических показателей коагулограммы, таких как экариновое время свертывания (ЭСТ), разбавленное тромбиновое время (dTT), или с помощью проведения эхитоксового теста (тест с ядом эфы).

Помимо этого, отмечается удлинение АЧТВ (до 65 сек) через 2–4 часа после приема дабигатрана. При необходимости проведения экстренной операции у больных на дабигатране показатель АЧТВ > 80 секунд свидетельствует о продолжающемся антикоагулянтном эффекте. dTT очень чувствителен к дабигатрану, и нормальное TT (14–19 секунд) исключает наличие высоких концентраций дабигатрана в крови, однако он не подходит для контроля или корректировки дозы. При увеличении концентрации в плазме крови более 500–600 нг/мл ни dTT, ни АЧТВ не являются чувствительными показателями в отношении передозировки дабигатраном.

Безусловно, в процессе лечения любым антикоагулянтом может развиться кровотечение. Помимо этого, как говорилось выше, есть клинические ситуации, требующие резкой отмены НОАК. Однако в отличие от гепарина (антидот — протамина сульфат) или варфарина, в случае которого доступен витамин К, концентрат комплекса протромбина, на данный момент существует только 1 антидот против НОАК, допущенный до клинического применения — идаруцизумаб (2 других находятся на разных стадиях клинического исследования; о них будет сказано в конце). Идаруцизумаб представляет собой фрагмент моноклонального антитела, связывающий дабигатран в 350 раз сильнее, чем дабигатран связывается с тромбином (рис. 4, 5).

Рисунок 4 | Механизм действия идаруцизумаба. Идаруцизумаб взаимодействует и со свободным, и с тромбин-связанным дабигатраном; необратимо связывает активные метаболиты дабигатрана — ацилглюкурониды; не оказывает тромбиноподобного действия, как можно было бы ожидать исходя из его структуры (имеет в составе регион, очень близкий по структуре каталитическому активному центру тромбина)

Рисунок 5 | Идаруцизумаб представляет собой фрагмент моноклонального антитела (Fab), связывающего дабигатран в 350 раз сильнее, чем дабигатран связывается с тромбином

RE-VERSE AD^™ — это продолжающееся в настоящее время глобальное исследование III фазы, в которое включены пациенты, принимающие дабигатран, которым потребовалось проведение неотложных мероприятий в связи с развившимся у них массивным кровотечением. При применении идаруцизумаба в дозе 5 г в течение 4 часов степень связывания дабигатрана была измерена с помощью определения разведенного тромбинового времени (dTT) и экаринового времени свертывания крови (ECT) и оказалась равной 1:1.

Фармакологию ривароксабана, апиксабана и эдоксабана можно рассмотреть единым блоком ввиду незначительных различий в их фармакокинетике и фармакодинамике.

Механизм действия

Механизм действия ривароксабана/апиксабана/эдоксбана связан с обратимым ингибированием свободного и связанного с тромбом фактора Ха (рис. 6). Для реализации своей прямой функции им не требуется наличие антитромбина III. Помимо этого, тот же апиксабан способен ингибировать активность протромбиназы, а также опосредованно ингибировать агрегацию тромбоцитов, индуцированную тромбином.

Рисунок 6 | Механизм действия ривароксабана/апиксабана/эдоксбана связан с обратимым ингибированием как свободного, так и связанного с тромбом активированного Х фактора

Фармакокинетика

Биодоступность:

• Ривароксабан: для 10 мг дозы — 80–100 %, для 20 мг дозы — 66 %; при этом если совместить прием ривароксабана с приемом пищи, то биодоступность увеличивается до 80%;
• Апиксабан — 50%;
• Эдоксабан — 62%.

Все 3 препарата быстро всасываются, C_max достигается через 2–4 часа у риваро- и апиксабана, через 1–2 часа у эдоксабана (рис. 7). Здесь стоит отметить тот факт, что для первых двух представителей данной подгруппы НОАК характерна значительная фармакокинетическая вариабельность в отношении их плазменных концентраций (изменение C_ss в среднем до 40 %). Также для ривароксабана характерно уменьшение C_max в зависимости от места высвобождения его в ЖКТ. Было показано, что максимальная его концентрация снижалась на 30 % при всасывании ривароксабана в дистальном отделе тонкой кишки.

Рисунок 7 | Фармакокинетика НОАК

Наибольший объем распределения имеет эдоксабан — 107 литров (связь с белками плазмы — 55 %), наименьший — апиксабан, 21 литр (связь с белками плазмы — 87 %). Ривароксабан на 92–95 % связывается с белками плазмы (объем распределения — 50 литров). Период полувыведения для данной группы в среднем составляет 8,5 часов (у ривароксабана — 5–9 часов, может увеличиться до 11–13 часов у людей пожилого возраста; у апиксабана в среднем 12 часов; у эдоксабана — 10–14 часов). Для данной группы не характерна зависимость периода полувыведения от функционального состояния почек, потому что все 3 препарата в основном метаболизируются в печени, а через почки выводятся в неизменном виде (в отличие от дабигатрана этаксилата).

Биотрансформация и элиминация

После приема внутрь 60 % от принятой дозы ривароксабана подвергается метаболизму в печени при помощи системы цитохрома р450 (в основном CYP3A4/5, CYP2J2), а также путем окисления морфолиновой группы и гидролиза амидных связей, неизмененная же часть препарата выводится через почки (до 30 %). Ривароксабан не образует активных метаболитов в крови, кроме своей неизмененной формы, через почки выводится до 66 % препарата: 30 % в неизменном виде, до 33 % после метаболизма в печени, 28 % препарата выводится с калом.

Ривароксабан является субстратом Р-гликопротеина (P-gp) и белка резистентности рака молочной железы (BCRP), при этом он не подавляет и не индуцирует изофермент CYP3A4 и другие важные изоформы цитохрома. Об этом следует помнить при комбинировании его с сильными индукторами Р-gp и CYP3A4, например, карбамазепином. Такая комбинация может приводить к снижению плазменных концентраций ривароксабана до 50 % со снижением его фармакодинамических эффектов. При этом совместное использование ингибиторов Р-gp и CYP3A4 (например, верапамила) с ривароксабаном у пациентов с нарушенной функцией почек может повышать время нахождения препарата в крови.

После приема внутрь 25 % апиксабана метаболизируется в печени в основном при помощи изофермента CYP3A4/5; в меньшей степени — с использованием CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2J2. Апиксабан, так же как и ривароксабан, не образует активных метаболитов, а значит, его неизмененная форма является главным основным веществом в крови. Кроме того, апиксабан является субстратом P-gp, BCRP и изофермента CYP3A4/5, поэтому одновременное его использование с сильными двойными ингибиторами изоферментов системы цитохрома и Р-gp, например кетоконазолом, будет приводить к увеличению концентрации апиксабана в крови (требует снижения используемой дозировки на 50 %). Касаемо выведения апиксабана: в основном он выводится через кишечник, и только 27 % его метаболитов выводится через почки. О чем это может свидетельствовать? Апиксабан — единственный НОАК, который можно использовать при значении СКФ ниже 15 мл/мин, что роднит его со старичком варфарином. Но при этом стоит помнить о печени: не рекомендуется его использование у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени (класс С по Чайлд-Пью).

Рисунок 8 | Биотрансформация и элиминация НОАК

Эдоксабан на сегодняшний день — самый малоизученный НОАК. После приема внутрь минимально метаболизируется в печени с помощью изофермента CYP3A4/5, в основном метаболизм происходит при помощи механизмов, независимых от системы цитохромов — путем гидроксилирования и окисления. При этом в крови образуется активный метаболит М-4, который составляет не более 10 % от основного вещества и является субстратом Р-gp. Сильные ингибиторы Р-gp будут повышать плазменные концентрации эдоксабана, что требует снижения используемой дозировки 2 раза. Половина дозы эдоксабана выводится через почки в неизменном виде, другая половина элиминируется через желчь и кишечник. В исследовании ENGAGE-AF было показано, что снижение дозы эдоксабана (до 30 мг в сутки) при одновременном использовании ингибитора P-gp (верапамила, хинидина, дронедарона) приводило к повышению риска развития инсульта или системной эмболии в сравнении с варфарином. Поэтому эдоксабан в дозе 60 мг не рекомендуется использовать при СКФ выше 95 мл/мин (“терапевтическое окно” при СКФ от 50 до 95 мл/мин), а также надо помнить о том, что при СКФ в диапазоне от 15 до 50 мл/мин и одновременном использовании с ингибиторами Р-gp необходимо снижать дозировку до 30 мг.

Ривароксабан

Общие показания для ривароксабана схожи с таковыми у дабигатрана. Основными из них являются:

• Профилактика инсульта, системных тромбоэмболий и снижение сердечно-сосудистой смертности у пациентов с фибрилляцией предсердий;
• Профилактика ВТЭ у пациентов после протезирования тазобедренного и/или коленного сустава;
• Лечение острого и рецидивирующего тромбоза глубоких вен (ТГВ) и/или ТЭЛА и профилактика смертельных исходов, вызываемых этими заболеваниями.

Ривароксабан считается самым продаваемым НОАК с наибольшей доказательной базой (около 20 РКИ). Эффективность и безопасность использования ривароксабана в качестве средства профилактики инсульта и системных эмболий при неклапанной фибрилляции предсердий были выяснены в крупных исследованиях ROCKET-AF (в сравнении с варфарином) и XANTUS (первое в мире проспективное исследование IV фазы НОАК на предмет его безопасности). Благоприятный профиль эффективности и безопасности ривароксабана подтверждает то, что в РКИ у пациентов группы более высокого риска наблюдалась низкая частота больших кровотечений, инсультов/системных эмболий и инфарктов миокарда. Это в совокупности с однократным приемом в течении суток (20 мг, вечером, во время приема пищи) делает его практически «идеальным бойцом».

Эффективность применения ривароксабана с целью профилактики венозных тромбоэмболических осложнений (ВТЭО) после протезирования тазобедренного и коленного суставов была изучена в 4-х РКИ (RECORD 1, 2, 3, 4; в сравнении с эноксапарином). По итогам по профилю безопасности оба препарата показали приблизительно равные результаты, а по эффективности ривароксабан превзошел эноксапарин на 30–70 % в зависимости от исследования (10 мг однократно независимо от приема пищи в течение 35 дней при протезировании тазобедренного сустава и в течение 12 дней при протезировании коленного сустава).

Безопасность использования ривароксабана в качестве средства лечения острого эпизода ТГВ/ТЭЛА, а также профилактики рецидивов ТГВ/ТЭЛА была проверена в исследованиях EINSTEIN-DVT, EINSTEIN-РЕ, EINSTEIN-Extension. Как и в других исследованиях, ривароксабан (15 мг 2 раза в сутки во время приема пищи в первые 3 недели с дальнейшим переходом на 20 мг однократно) превосходил по эффективности стандартную терапию (эноксапарин с переходом на варфарин), а по безопасности был на том же уровне, что и комбинация эноксапарин + варфарин. Однако позже при сравнении с апиксабаном были выявлены его некоторые преимущества в терапии острого эпизода ТЭЛА. Об этом будет сказано ниже.

Ривароксабан является единственным НОАК, для которого было доказано влияние на снижение риска развития ВТЭО у пациентов со стабильным течением ИБС или заболеванием периферических артерий (в комбинации с аспирином). По итогам исследования COMPASS, совместный прием ривароксабана в дозе 2,5 мг 2 раза/сут и аспирина в дозе 100 мг по сравнению со стандартной терапией аспирином 100 мг/сут достоверно снижал смертность от ССЗ и инсульта (в среднем на 25 %) и обладал большей суммарной клинической эффективностью в сравнении с монотерапией ривароксабаном.

Помимо этого, ривароксабан также является единственным НОАК, допущенным к использованию при двойной антиагрегантной терапии (ДААТ) в качестве средства вторичной профилактики атеротромботического события (сердечно-сосудистая смерть, инфаркт миокарда или инсульт) в первый год после перенесенного ОКС с подъемом сегмента ST (STEMI). В исследовании ATLAS ACS 2-TIMI 51 было доказано, что добавление ривароксабана в дозировке 2,5 мг 2 раза/сут к стандартной ДААТ (аспирин + клопидогрел) в течение 12 месяцев (лечение может быть продлено до 24-х месяцев для отдельных групп лиц) достоверно снижало риск повторных атеротромботических событий; помимо этого, применение ривароксабана приводило к снижению частоты тромбоза стентов. Добавление ривароксабана к стандартной ДААТ возможно в следующей клинической ситуации: «у больных ОКС без предшествовавшего инсульта или транзиторной ишемической атаки, с высоким коронарным риском и малой вероятностью кровотечений».

Также было проведено спланированное проспективное исследование X-VeRT (в сравнении с варфарином), в котором ривароксабан в дозе 20 мг однократно был использован в качестве антикоагулянта при проведении кардиоверсии у пациентов с ФП. Была показана возможность проведения ранней кардиоверсии в срок от 4 часов до 5 суток после приема первой дозы препарата при отсутствии тромба в ушке левого предсердия, подтвержденного при помощи чреспищеводной ЭхоКГ (ЧПЭхоКГ). При проведении отсроченной кардиоверсии ривароксабан чаще позволял обеспечить готовность к кардиоверсии через 3 недели от начала приема препарата, не удлиняя этот период из-за подбора дозы в сравнении со стандартной схемой эноксапарин + варфарин. Безопасность была сравнима с данными проведенных исследований по ривароксабану.

Апиксабан

На данный момент показания для его применения полностью повторяют основные показания к назначению, характерные для всех НОАК, которые были описаны выше. В исследованиях ARISTOTLE и AVERROES было продемонстрировано, что апиксабан в дозе 5 мг 2 раза в сутки у пациентов с неклапанной ФП более эффективен в отношении снижения риска инсульта и системной эмболии (по сравнению с варфарином и АСК), общей смертности и больших кровотечений (в сравнении с варфарином) при сходном риске кровотечений с АСК в исследовании AVERROES (суточная дозировка в среднем составляла 165 мг) [12]. Коррекция дозировки апиксабана (снижение до 2,5 мг 2 раза в сутки) при использовании его по данному показанию требуется при наличии 2 из 3 следующих показателей: СКФ < 15 мл/мин, возраст > 80 лет, масса тела < 60 кг.

С целью подтверждения эффективности применения апиксабана в качестве средства лечения острого эпизода ТГВ/ТЭЛА и профилактики рецидива были проведены 2 исследования AMPLIFY (лечение острого эпизода ВТЭО; по сравнению с плацебо), в котором эффективность и безопасность монотерапии апиксабаном сравнивали со стандартной антикоагулянтной терапией (эноксапарин + варфарин); в AMPLIFY-EXT оценивалась целесообразность продления антикоагулянтной терапии после окончания основного 6–12-месячного курса лечения. По итогам этих исследований апиксабан показал себя с наилучшей стороны: по эффективности он оказался на одном уровне со стандартной терапией (эноксапарин + варфарин), но был более безопасен в отношении развития геморрагических осложнений (снижение риска на 69 %); в качестве средства длительной терапии данные свидетельствовали о снижении риска рецидива ВТЭО на 80–82 % без повышения риска геморрагических осложнений. Таким образом, у апиксабана имеются изученные в клинических исследованиях дозы для каждого периода лечения и профилактики ВТЭО: 10 мг 2 раза/сут — для лечения острого периода в течение 7 дней; 5 мг 2 раза/сут — для дальнейшего лечения и профилактики рецидива, минимум 3 месяца; 2,5 мг 2 раза/сут — для длительной вторичной профилактики.

Были проведены сравнительные исследования между апиксабаном и ривароксабаном (EINSTEIN-DVT и EINSTEIN-РЕ). По их результатам при лечении острого эпизода ТЭЛА предпочтительным представляется назначение апиксабана, а при лечении острого эпизода изолированного ТГВ — ривароксабана. Эффективность ривароксабана и апиксабана в отношении вторичной профилактики ВТЭО оказалась одинаковой (снижение риска рецидива ВТЭО в EINSTEIN-Extension составило 82 %), но профиль безопасности ривароксабана был несколько хуже. Если сравнивать безопасность апиксабана с дабигатраном и ривароксабаном, то на данный момент он является наиболее безопасным из них с точки зрения развития риска массивных кровотечений при длительном приеме в течение, как минимум, 6 месяцев (рис. 9).

Рисунок 9 | Эффективность и безопасность НОАК в сравнении с варфарином.

При использовании апиксабана в качестве средства профилактики ВТЭО после протезирования тазобедренного или коленного суставов режим дозирования выглядит следующим образом: 2,5 мг 2 раза/сут в течение 35 дней после протезирования тазобедренного сустава и в течение 12 дней после протезирования коленного сустава (исследования ADVANCE-2 и ADVANCE-3).

Эдоксабан

Эдоксабан — последний из НОАК, был одобрен к использованию FDA и ЕМА в 2015 году; в нашей стране по состоянию на 2018 год он проходит регистрацию. Его можно использовать пока по двум показаниям:

• Профилактика инсульта, системных тромбоэмболий и снижение сердечно-сосудистой смертности у пациентов с фибрилляцией предсердий;
• Лечение острого тромбоза глубоких вен (ТГВ) и/или ТЭЛА.

Эффективность и безопасность применения эдоксабана по вышеуказанным показаниям была изучена в двух РКИ III фазы: Hokusai-VTE и ENGAGE AF-TIMI 48. Результаты Hokusai-VTE, в котором эдоксабан сравнивали с НМГ или с комбинацией НМГ + варфарин у пациентов с острым эпизодом ТГВ и/или ТЭЛА, показали, что терапия эдоксабаном (60 мг 1 раз/сут) после начального лечения НМГ в течение 5–10 дней оказалась не менее эффективной, чем эталонное лечение варфарином у пациентов с широким спектром эпизодов венозной тромбоэмболии различной степени тяжести. Эдоксабан также продемонстрировал меньшую частоту кровотечений в сравнении с варфарином.

В исследовании ENGAGE AF-TIMI 48 (сравнение с варфарином) была изучена эффективность и безопасность эдоксабана в качестве средства профилактики инсульта/системных эмболий у пациентов с ФП с использованием двух дозировок: 30 мг 2 раза/сут или 60 мг 1 раз/сут. По результатам эдоксабан не уступает варфарину в отношении профилактики инсульта и системной эмболии при условии хорошего контроля МНО на варфарине (70 % времени пребывания МНО в терапевтическом диапазоне) при значительно меньшем риске развития больших кровотечений. Однако Американская ассоциация сердца (American Heart Association, AHA) не рекомендует использовать эдоксабан в дозировке 60 мг 1 раз в сутки при СКФ выше 95 мл/мин в связи с повышенным риском развития ишемического инсульта в сравнении с тем же варфарином. Исследования на тему режима дозирования продолжаются и сейчас.

На данный момент было проведено спланированное проспективное исследование ENSURE-AF, в котором изучили возможность использования эдоксабана при проведении кардиоверсии у больных с ФП без предшествующего использования антикоагулянтов. Согласно его результатам эдоксабан — эффективная и безопасная альтернатива традиционной 3-недельной комбинации эноксапарин/варфарин для пациентов, подвергающихся плановой электрической кардиоверсии неклапанной ФП. Его однократный прием (60 мг 1 раз/сут) позволяет провести раннюю кардиоверсию (ФП < 48 часов) под контролем ЧП-ЭхоКГ уже через 2 часа, а также в течение более чем 3 недель в случае отсроченной кардиоверсии без ЧП-ЭхоКГ контроля при практически одинаковом профиле безопасности в сравнении с варфарином. Исследования по поиску точек приложения данного препарата продолжаются и сейчас. Также рано говорить и о конкретных побочных эффектах, связанных с приемом эдоксабана, поэтому стоит держать в уме общий для всех НОАК побочный эффект в виде повышенного риска развития массивного или клинически значимого малого кровотечения.

Побочные эффекты, связанные с приемом риваро-/апиксабана, практически не отличаются от таковых при использовании других НОАК. Необходимо быть осторожным в следующих ситуациях:

• снижение СКФ менее 15 мл/мин (для ривароксабана);
• наличие в анамнезе печеночной недостаточности (класс С по Чайлд-Пью), наличие в анамнезе гиперчувствительности к ривароксабану, двухкратное увеличение АЛТ/АСТ (для апиксабана);
• прием риваро-/апиксабана вместе с сильными ингибиторами/индукторами цитохрома p450.

Общим побочным эффектом для этих препаратов является повышенный риск развития скрытого или явного кровотечения, и, как следствие, развитие постгеморрагической анемии. Прием ривароксабана часто сопровождается зудом, кожной сыпью, развитием подкожных кровоизлияний. Также отмечаются головные боли и головокружения (остается открытым вопрос, являются ли они первичными или представляют собой признаки скрытого кровотечения). Прием апиксабана, так же, как и дабигатрана, может сопровождать «гастритоподобными» жалобами со стороны пациента. К «особенному» побочному эффекту апиксабана можно отнести меноррагию. Как говорилось выше, при использовании НОАК нельзя исключить риск развития большого или малого клинически значимого кровотечения. Рекомендации по ведению пациентов с кровотечениями на фоне применения апиксабана будут приложены к данному посту (рис. 10).

Рисунок 10 | Рекомендации по ведению пациентов с кровотечениями на фоне применения апиксабана

Источник: medach.pro

В активном арсенале есть Дабигатран, Ривароксабан, Апиксабан. Причем Дабигатран есть в дозе 110 и 150 мг, Ривароксбан в дозе 20 и 15 мг, Апиксабан в дозе 5 и 2,5 мг.
Когда проводились исследования по каждому препарату, их сравнивали с Варфарином. Выяснилось, что каждый из новых оральных антикоагулянтов лучше Варфарина. Были эффективны не хуже Варфарина в эффективности, в снижении риска инсульта или системной эмболии. Все исследуемые препараты снижали количество внутричерепных кровоизлияний. Снижение общей смертности было показано только у Апиксабана. Снижение, так называемых «больших кровотечений» показал Дабигатран в дозе 110 мг и Апиксабан. Снижение и «больших» и «малых кровотечений» показал Дабигатран в обеих дозировках и Апиксабан. Увеличение ЖКТ кровотечений был у Дабигатрана в дозе 150 мг и Ривароксабана.
Кроме того, при проведении исследования оценивалась приверженность пациента к приему препарата. Прекращение приема было и у Дабигатрана, и у Ривароксабана. У Апиксабана прекращения приема не было. 
Сравнение с аспирином было только у Апиксабана, который показал, что является более эффективным, чем аспирин без увеличения риска ЖКТ кровотечений.

Клинико-фармакологическая характеристика новых оральных антикоагулянтов
Дабигатран является прямым ингибитором тромбина, Апиксабан и Ривароксабаном — прямые ингибиторы Х фактора, т.е. последние являются препаратами одной группы, у них одинаковый механизм. Максимальную концентрацию они все достигают через 3 часа. Период полужизни у Дабигатрана чуть больше – 12- 17 часов, у Апиксабана и Ривароксабана чуть меньше – 9-14 часов. Выводятся по разному: дабигатран – 80% почками, Апиксабан – 25% почками и 75% фекалиями, Ривароксабан 30% почками и 70% фекалиями. Поэтому Апиксабан и Ривароксабан возможно использовать при снижении скорости клубочковой фильтрации.
Дозы: Дабигатран — 150 мг х 2 р/сут, 110 мг х 2 р/сут.
          Апиксабан — 5 мг х 2 р/сут.
          Ривароксабан — 20 мг х 1 р/сут. (после еды)
Эти дозы прописаны для нормальной функции почек, если функция почек снижается, то Апиксабан можно использовать в половинной дозе 2 раза и Ривароксабан 15 мг однократно.

Показание для снижения дозы:
 
Дабигатран — ESC – 110 мг х 2 р/сут:
•       возраст ≥ 80 лет
•       риск кровотечения ≥ 3 баллов по шкале HAS-BLED
•       клиренс креатинина 30-49 мл/мин
США – 75 мг х 2 р/сут.

Апиксабан — 2,5 мг х 2 р/сут:
•       риск кровотечения ≥ 3 баллов по шкале HAS-BLED
•       клиренс креатинина 15-30 мл/мин

Ривароксабан — 15 мг х 1 р/сут:
•       риск кровотечения ≥ 3 баллов по шкале HAS-BLED
•       клиренс креатинина 15-49 мл/мин

В ретроспективном когортном исследовании ARISTOPHANES Эликвис© продемонстрировал более высокую эффективность и безопасность по сравнению с Ксарелто© и Прадакса© . Включено около 500 000 пациентов с НФП.

Популяция пациентов:
466 991 пациента с неклапанной фибрилляцией предсердий, сгруппированных в когорты, исходно уравненные по степени риска, включая демографию, сопутствующие заболевания, сумму баллов по шкалам CHA2DS2-VASc и HAS-BLED, сравнили сначала с ВАРФАРИНОМ:

ПОАК – варфарин
•       Апиксабан – варфарин
n = 100 977
•       Дабигатран – варфарин
n = 36 990
•       Ривароксабан – варфарин
n = 125 068

А потом взяли эти группы и сравнили между собой:

ПОАК – ПОАК
•       Апиксабан – дабигатран
n = 37 314
•       Апиксабан – ривароксабан
n = 107 236
•       Дабигатран – ривароксабан
n = 37 693

Источник: medpodgotovka.ru

В рамках второго съезда Евразийской аритмологической ассоциации и восьмого съезда кардиологов,  кардиохирургов и рентгенэндоваскулярных хирургов Республики Беларусь состоялся симпозиум «Сложные случаи  в кардиологии». Эксперты акцентировали внимание на антитромботическом лечении и его осложнениях  у пациентов с фибрилляцией предсердий, перенесших инсульт. 

 

Глобальное бремя

 

Наталья Козиолова, доктор  мед. наук, профессорЗаведующая кафедрой пропедевтики внутренних болезней № 2 Пермского госмедуниверситета им. академика Е. А. Вагнера (Россия), член президиума правления Российского кардиологического общества, президент Пермского краевого кардиологического общества, доктор  мед. наук, профессор  Наталья Козиолова поделилась новыми данными  по вторичной профилактике инсульта у пациентов  с фибрилляцией предсердий (ФП).

 

В первую очередь Наталья Андреевна обратила внимание на актуальность проблемы. Так, согласно исследованиям, только в 2019 году в 204 странах мира диагностировано 12,2 миллиона инсультов: 7,63 миллиона ишемических инсультов, 3,41 миллиона кровоизлияний в мозг, 1,18 миллиона субарахноидальных кровоизлияний. За 29 лет вследствие указанной патологии 143 миллиона человек стали инвалидами. В структуре причин утраты трудоспособности как в 1990 году, так и в 2019-м инсульты занимали второе место.

 

Наталья Козиолова:

 

 

Традиционно, по словам эксперта, к смертельному исходу приводят ишемические инсульты, а также внутричерепные и субарахноидальные кровоизлияния. В России в 2015 году зарегистрировано более 300 тысяч ишемических инсультов и более  66 тысяч геморрагических. Среди ишемических инсультов лидирует атеротромботический, каждый пятый — кардиоэмболический.

 

Наталья Козиолова:

 

 

В США, к примеру, также затрачиваются огромные средства на лечение пациентов с инсультом. Вместе с тем с 2013 года наблюдается негативный тренд к увеличению смертности от данной патологии независимо от возраста. К слову, в США каждый 20-й пациент в возрастной категории  60–79 лет перенес инсульт.

 

Наталья Козиолова:

 

 

Заболеваемость повторным инсультом в России (согласно Национальному регистру инсульта), по словам эксперта, огромная — 0,79 на тысячу населения. Доля ишемического среди повторных инсультов — 87,5 %, неуточненной этиологии — 4,6 %. Показатель распространенности повторного инсульта среди всех инсультов — 25,5 %. Каждый 5-й пациент в России — с повторным инсультом.

 

Наталья Козиолова:

 

 

Анализ ошибок

 

Наталья Козиолова:

 

 

Эксперт разбирает случай из практики. Женщина  в возрасте 67 лет обратилась к терапевту с жалобами на утомляемость, слабость, бессонницу, периодические головные боли. Восемь месяцев назад перенесла ишемический инсульт в правой гемисфере. Четыре года у нее наблюдается персистирующая форма ФП (8–19 пароксизмов в год), а также гиперлипидемия (фактор риска повторного инсульта) в течение  7 лет (ХС ЛПНП — 3,1 ммоль/л при целевом уровне менее 1,4 ммоль/л).

 

Наталья Козиолова:

 

 

Дополнительно учитываются немодифицируемые факторы риска. В случае с данной пациенткой это возраст, ишемический инсульт в анамнезе, СД 2-го типа. Среди потенциально модифицируемых факторов риска — нарушение функции почек, модифицируемых — артериальная гипертензия, риск тромбозов и кровотечений.

 

Наталья Козиолова:

 

 

Показания и выбор  оральных антикоагулянтов (ОАК) при ФП:

 

• ОАК рекомендуются для профилактики инсульта у пациентов с результатами по шкале CHA2DS2-VASс 2 и более баллов у мужчин, 3 и более баллов у женщин.

• При оценке риска инсульта как низкого (по шкале CHA2DS2-VASс 0 баллов у мужчин, 1 балл у женщин) антитромботическая терапия не рекомендуется.

• ОАК следует рассматривать для профилактики инсульта у пациентов с ФП при результате по шкале CHA2DS2-VASс 1 балл у мужчин и 2 балла у женщин.

• Лечение должно быть индивидуализировано на основе чистой клинической пользы и учета преимуществ и предпочтений пациента.

 

Согласно обновленным рекомендациям Европейского общества кардиологов (ESC) 2020 года, у пациентов с ФП и ишемическим инсультом или транзиторной ишемической атакой (ТИА) рекомендована длительная вторичная профилактика инсульта с помощью ОАК в случае отсутствия абсолютных противопоказаний с более предпочтительным применением НОАК в сравнении с АВК у пациентов, которым подходят НОАК.

 

У пациентов с ФП и острым ишемическим инсультом не рекомендована ранняя антикоагуляция (<48 часов) с помощью низкомолекулярных гепаринов (НМГ), нефракционированного гепарина или АВК. Это является фактором риска ранней геморрагической трансформации.

 

Наталья Козиолова:

 

 

В американских рекомендациях, отмечает эксперт, с 2014 года ничего не изменилось. Предпочтительным является европейский препарат ривароксабан. Согласно исследованиям, ривароксабан в сравнении с варфарином снижает риск повторного инсульта статистически значимо на 52 % без увеличения риска больших кровотечений с клинической выгодой 55 %.

 

Комбинация ОАК (варфарин, НОАК) с антиагрегантами не рекомендуется после ишемического инсульта или ТИА.

 

Для пациентов с ФП, перенесших ишемический инсульт или ТИА, которые не могут принимать ОАК, рекомендуется аспирин или комбинация аспирина с клопидогрелом.

 

Наталья Козиолова:

 

 

Антитромботическая терапия и внутричерепное кровоизлияние

 

Наталья Митьковская, директор РНПЦ «Кардиология», заведующая кафедрой кардиологии и внутренних болезней БГМУ, доктор мед. наук, профессор.Директор РНПЦ «Кардиология», заведующая кафедрой кардиологии и внутренних болезней БГМУ, главный внештатный специалист по кардиологии Минздрава, доктор мед. наук, профессор Наталья Митьковская обратила внимание на факторы риска кровотечений у пациента  с ФП на фоне антитромботической терапии.

 

Наталья Митьковская:

 

 

Наталья Митьковская обращает внимание на важность контроля и коррекции факторов риска кровотечений (согласно рекомендациям ESС 2020 года)  (см. таблицу).

 

Таблица. Факторы риска кровотечений

Рекомендации Американской ассоциации сердца/Американской ассоциации по изучению инсульта (AHA/ASA) 2019 года утверждают, что у пациентов, которым при развитии инсульта показано лечение алтеплазой, польза зависит от времени: начинать терапию следует как можно раньше.

 

• Внутривенное введение алтеплазы (0,9 мг/кг, максимальная доза 90 мг в течение 60 минут с начальным введением 10 % дозы в виде болюса в течение 1 минуты) рекомендуется для пациентов, которые поступили на лечение в течение 3 часов с момента появления симптомов ишемического инсульта или с последнего момента, когда было установлено отсутствие симптомов (IA).

• Введение алтеплазы также рекомендуется пациентам, поступившим на лечение в интервале до 3 и 4,5 часа с момента появления симптомов ишемического инсульта или с последнего момента, когда было установлено отсутствие симптомов (I B-R — доказательства умеренного качества, полученные в ходе выполнения одного или более РКИ).

 

Наталья Митьковская:

 

 

• Применение алтеплазы в течение 4,5 часа также рекомендуется пациентам, которые проснулись с симптомами инсульта или имеют неясное время начала >4,5 часа с момента появления симптомов инсульта или последнего момента, когда было установлено отсутствие симптомов, при выявлении поражения на МРТ меньше одной трети зоны васкуляризации средней мозговой артерии и отсутствии видимого изменения сигнала в режиме FLAIR.

• При небольшом объеме  (1–10 мл) внутричерепного кровоизлияния по данным МРТ может рассматриваться введение алтеплазы (IIA B-R).

• У пациентов, которым показана тромболитическая терапия и у которых установлено кровоизлияние в мозг (>10 мл), подтвержденное МРТ, применение алтеплазы может быть связано с повышенным риском повторного клинически значимого кровоизлияния, и преимущества лечения не определены. Применение алтеплазы может быть обосновано, если есть потенциал для получения существенной пользы.

• Не следует вводить аспирин внутривенно в течение 90 минут после первичного применения алтеплазы. Исследование ARTIS показало связь применения внутривенного аспирина с повышенным риском клинически значимого внутричерепного кровоизлияния.

• Но применение аспирина внутрь рекомендуется у пациентов с инфарктом мозга спустя  24–48 часов после его развития. При использовании алтеплазы назначение аспирина целесообразно через 24 часа после события, но подход должен быть индивидуальным с тщательной оценкой коморбидных состояний, пользы и риска.

• Алтеплазу не следует назначать пациентам, которые получили лечебную дозу низкомолекулярного гепарина в течение предыдущих 24 часов.

• АД необходимо поддерживать на уровне <180/105 мм рт. ст. не менее 24 часов после начала введения алтеплазы внутривенно.

• Риск антитромботической терапии (кроме внутривенного аспирина) в течение первых 24 часов после введения алтеплазы  (с механической тромбэктомией или без нее) должен рассматриваться индивидуально при наличии сопутствующих состояний, при которых такое лечение, проводимое в отсутствие внутривенной алтеплазы, приносит существенную пользу, а отказ вызывает значительный риск.

• В случае высокого риска геморрагических осложнений (большой инфаркт мозга, геморрагическое пропитывание на начальной нейровизуализации, неконтролируемая гипертензия или тенденция к геморрагиям) целесообразно инициацию оральной антикоагулянтной терапии отложить за пределы 12–14 дней от развития инсульта (см. рис. 1).

 

Рисунок 1. Тактика инициации антикоагулянтной терапии при ФП и ишемическом инсульте

• Тактика возобновления антикоагулянтной терапии у пациентов с ФП после внутричерепного кровоизлияния зависит от индивидуальных особенностей пациента.

• Рекомендуется рассмотрение факторов риска повторных внутричерепных кровоизлияний.

• Устранение модифицируемых факторов риска.

• Оценка соотношения риск/польза возобновления приема оральных антикоагулянтов.

• Возобновление антикоагулянтной терапии у пациентов с ФП после внутричерепного кровоизлияния должно осуществляться в соответствии с рекомендациями ESC через 4–8 недель после осложнения с выбором лекарственного средства с наименьшим риском рецидива кровоизлияния.

• Пациент после возобновления антикоагулянтной терапии нуждается в тщательном клинико-лабораторном мониторинге.

• Как организовать наблюдение за пациентом, принимающим ОАК, особенно при наличии высокого риска кровотечения,  см. на рис. 2.

 

Рисунок 2. Организация наблюдения за пациентом, принимающим ОАК, при наличии высокого риска кровотечения

Источник: medvestnik.by

(Американский Колледж врачей-пульмонологов и торакальных хирургов, 2012г.)
*С правками переводчика от 2017г. в связи с изменениями в методах лечения ФП*

Что такое мерцательная аритмия?

— Мерцательная аритмия представляет собой такое состояние, когда нормальная электрическая активность верхних камер сердца (предсердий) становится нерегулярной. Как следствие, сердце бьется неорганизованно, что проявляется нерегулярностью сердечных сокращений и снижением эффективности насосной функции сердца.
— Мерцательная аритмия является широко распространенным состоянием. У каждого четвертого человека старше 40 лет мерцательная аритмия развивается в течение их жизни.

Каковы симптомы мерцательной аритмии?

— У пациентов с мерцательной аритмией могут быть такие симптомы, как сердцебиение, одышка, дискомфорт или боль в грудной клетке, головокружение, утомляемость или потери сознания.
— Другие пациенты могут не иметь симптомов мерцательной аритмии вовсе, и это состояние выявляется в результате планового профилактического визита к врачу или обследования по поводу другого заболевания.

Почему пациенты с мерцательной аритмией нуждаются в разжижающей кровь терапии?

— Нерегулярность сердечных сокращений приводит к изменению тока крови. Это может привести к слипанию клеток крови и увеличению риска формирования тромба в верхней камере сердца (предсердии).
— Местом, куда чаще всего мигрирует тромб у пациентов с мерцательной аритмией, является головной мозг, что приводит к инсульту.
— Риск развития инсульта у пациентов с мерцательной аритмией в пять раз больше в сравнении с другими пациентами того же возраста без мерцательной аритмии.
— Прием препаратов, разжижающих кровь, снижает свертываемость крови и может уменьшать вероятность развития инсульта в будущем.

 Что такое кровяной тромб?

— Кровяной тромб формируется путем слипания клеток крови и других субстанций с образованием плотной массы внутри сосуда, которая может блокировать ток крови.
— Формирование кровяного тромба в случае его образования в просвете сосуда (артерии или вены) и препятствования току крови приносит вред.
— У пациентов с мерцательной аритмией наиболее распространенной локализацией миграции тромбов является головной мозг. Медицинский термин, обозначающий тромб, препятствующий кровотоку в мозговом сосуде, — «церебральная эмболия», более широко известная как инсульт.

Существуют ли разновидности инсультов?

— Существует 2 типа инсульта.
— Если кровяной тромб блокирует ток крови в мозговой артерии, речь идет об ишемическом инсульте.
— Если кровь проникает в вещество головного мозга, развивается геморрагический инсульт.
— Если у пациента с мерцательной аритмией происходит инсульт, он, как правило, более тяжелый, чаще приводит к смерти и инвалидизации в сравнении с инсультами у пациентов без мерцательной аритмии.
— Каждый четвертый ишемический (тромботический) и каждый второй геморрагический (связанный с кровоизлиянием) инсульты приводят к смерти.
— Если пациент выжил после перенесенного инсульта, в некоторых случаях какие-либо остаточные явления отсутствуют, тогда как у остальных пациентов сохраняются такие проявления инвалидизации, как слабость в одной половине тела, проблемы с ходьбой, а также проблемы с речью. Степень инвалидизации после перенесенного инсульта может варьировать в значительной степени.

Каковы факторы риска развития инсульта у пациентов с мерцательной аритмией?

— Предшествующий инсульт (включая «микроинсульты», как называют обычно транзиторные ишемические атаки).
— Сердечная недостаточность (в настоящее время или в прошлом).
— Высокое артериальное давление (в случае отсутствия адекватного контроля с помощью медикаментов).
— Возраст (риск растет по мере его увеличения).
— Сахарный диабет.
— Сосудистая патология (ишемическая болезнь сердца, препятствия кровотоку с артериях ног («атеросклероз периферических артерий»)).
— Женский пол.

Одинаков ли риск развития инсульта у пациентов с мерцательной аритмией?

— Нет. Риск развития инсульта зависит от того, есть ли у вас перечисленные факторы риска инсульта (предшествующий инсульт или транзиторная ишемическая атака, высокое артериальное давление, сердечная недостаточность, пожилой возраст (65 лет и старше), сахарный диабет, сосудистая патология, женский пол) и в каком количестве эти факторы риска присутствуют.
— Как правило, чем больше факторов риска имеет пациент, тем больше вероятность развития инсульта.

Какие меры могут быть предприняты для снижения риска инсульта?

— Для снижения тромбообразования и уменьшения риска возникновения инсульта пациенты могут принимать разжижающие кровь препараты, такие как антикоагулянты и антиагреганты.

Какие разжижающие кровь препараты применяются при мерцательной аритмии?

— Варфарин
— Дабигатран (Прадакса)
— Ривароксабан (Ксарелто)
— Апиксабан (Эликвис)

 

Каковы основные свойства данных препаратов, разжижающих кровь?

 

Пероральные антикоагулянты (варфарин, дабигатран (Прадакса), ривароксабан (Ксарелто), апиксабан (Эликвис))
— Варфарин используется более 50 лет. Он является наиболее распространенным препаратом, разжижающим кровь, и также применяется в виде таблеток.
— Пациенты, принимающие варфарин, должны регулярно сдавать анализ крови для контроля эффективности разжижения крови (исследуется уровень международного нормализованного отношения (МНО)), чтобы быть уверенными, что кровь не слишком «жидкая» и не слишком «густая». Доза варфарина может меняться (увеличиваться или снижаться) для того, чтобы варфарин работал эффективно. В случае если вы принимаете варфарин, вам необходимо ознакомиться с двумя последними разделами этой памятки «Что такое МНО?» и «Какие факторы влияют на уровень МНО?».
— Дабигатран (Прадакса), Ривароксабан (Ксарелто) и Апиксабан (Эликвис)  — новые препараты, разжижающие кровь, которые также принимаются в виде таблеток. Один из них может быть использован вместо варфарина, при этом не требуется регулярного контроля анализов крови. Препараты одобрены управлением по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными препаратами США для профилактики инсульта у пациентов с мерцательной аритмией.

В каких случаях назначается лечение для профилактики инсульта у пациентов с мерцательной аритмией?

— Профилактическая терапия разжижающими кровь препаратами должна быть назначена большинству пациентов с мерцательной аритмией, имеющих один или несколько факторов риска инсульта (предшествующий инсульт или транзиторная ишемическая атака, высокое артериальное давление, сердечная недостаточность, возраст 65 лет и старше, сахарный диабет, сосудистая патология). Женщины имеют больший риск инсульта в сравнении с мужчинами, особенно в возрасте 65 лет и более.
— Пациенты, перенесшие в прошлом инсульт или транзиторную ишемическую атаку («микроинсульт»), должны получать разжижающую кровь терапию для профилактики повторного инсульта.
— Преимущества разжижающего кровь препарата (снижение риска инсульта) должны соотноситься с увеличением риска кровотечений на фоне приема этого лекарства.

Как я могу решить, какой из этих препаратов принимать в случае необходимости?

— Исследования показали, что прием всех перечисленных препаратов пациентами с мерцательной аритмией эффективен в сравнении с отсутствием такого лечения. Следует обсудить с вашим врачом, какой из этих препаратов выбрать.
— Решение о выборе наиболее подходящего вам конкретного препарата должно быть принято в рамках беседы с вашим врачом. Препарат должен быть выбран на основании вашего индивидуального риска инсульта и риска кровотечения на фоне приема данного препарата.

Каковы побочные эффекты приема препаратов, разжижающих кровь?

— Наиболее частым побочным эффектом разжижающих кровь препаратов является кровотечение. Чаще всего кровотечение небольшое, например, в виде синяка или носового кровотечения. У 1-2% пациентов, принимающих разжижающие кровь препараты, может развиться более тяжелое кровотечение, такое как желудочное кровотечение (рвота кровью) или кишечное кровотечение (кровь в стуле), которые могут требовать переливания крови и прерывания приема препаратов, разжижающих кровь.
— Наиболее серьезным побочным эффектом разжижающих кровь препаратов является кровотечением в мозг («геморрагический инсульт»).
— Другие проблемы, такие как головная боль, тошнота, желудочное расстройство, которые довольно часто возникают при приеме других препаратов, на фоне терапии разжижающими кровь препаратами возникают нечасто, поэтому в случае их появления в первую очередь стоит искать другие медицинские причины этих ощущений.

Буду ли я все время получать один и тот же препарат, разжижающий кровь. В одной и той же дозе?

— Ваша разжижающая кровь терапия может измениться со временем в случае изменения у вас риска развития инсульта. Например, это может произойти, когда вы станете старше или у вас появится риск развития большого кровотечения на фоне продолжающегося приема препарата, разжижающего кровь. Ваш доктор обсудит с вами и сделает необходимые изменения в вашей терапии в случае необходимости.
— Если вы с вашим врачом приняли решение о попытке восстановления нормального («синусового») ритма, ваш врач может выбрать применение контролируемого электрического разряда на область сердца («электрическая кардиоверсия») или специализированной процедуры, известной как катетерная аблация. Если вы предпочли кардиоверсию или аблацию, вы нуждаетесь в приеме антикоагулянтов как минимум в течение некоторого периода времени до и после процедуры с целью предотвращения формирования кровяного сгустка как следствия этой процедуры.

Как долго я должен принимать разжижающие кровь препараты?

— Как правило, пациенты с мерцательной аритмией принимают назначенные им разжижающие кровь препараты всю жизнь. В ряде случаев может быть необходимо прекратить прием разжижающих кровь препаратов. Если это произошло, ваш доктор пояснит для вас причины изменения терапии.

Следующие 2 секции предназначены для пациентов, принимающих варфарин.

Что такое МНО?

— МНО (международное нормализованное отношение) является мерой того, насколько быстро образуется тромб, и демонстрирует степень разжижения крови под действием варфарина.
— У пациентов, не принимающих антикоагулянты, уровень МНО составляет порядка 1,0. Для снижения риска инсульта при мерцательной аритмии, кровь должна быть более жидкой в 2-3 раза, чем в норме. Это означает, что кровь сворачивается с образованием тромба в 2-3 раза медленнее.
— Целевой уровень МНО у пациентов с мерцательной аритмией составляет от 2,0 до 3,0.
— Если кровь слишком густая (МНО менее 2,0), риск инсульта все еще высок.
— Если кровь слишком жидкая (МНО более 3,0), повышен риск кровотечения.

Что я могу делать, чтобы способствовать сохранению МНО в целевом диапазоне?

— Если вы принимаете алкоголь, обращайте внимание на то, чтобы еженедельно принимать небольшое его количество (не более 8* порций в неделю, за 3 и более дней).
* Порция — это 15 мл чистого спирта (пиво крепостью 4,5% — 0,33л, бокал вина крепостью 12% или 40 мл крепкого алкоголя)- примечание переводчика.
— Не забывайте обсуждать с вашим врачом каждое новое назначаемое вам лекарство, в том числе покупаемые вами безрецептурные медикаментозные средства (включая фитопрепараты и витамины).
— Постарайтесь поддерживать постоянный уровень витамина К в вашей пище. Этого можно достичь путем употребления более или менее сходной пищи,  а также регулярным питанием.

Напоминаем, что данные материалы носят исключительно обучающий характер и не могут заменить консультации врача. Пожалуйста, посетите вашего врача в случае необходимости обсуждения проблем, описанных в данном руководстве.

По материалам Chest. 2012;141(2 suppl): 285S-571S. http://onebreath.org/document.doc?id=79

Материал подготовлен сотрудником отдела клинических проблем атеротромбоза Института Клинической Кардиологии им. А.Л.Мясникова к.м.н. Шахматовой О.О.
Дата публикации исправленной в соответствии с новыми данными версии – 21.11.2017

Источник: www.noat.ru