Системная склеродермия (ССД) — аутоиммунное заболевание соединительной ткани, основные проявления которого связаны с ишемией и фиброзом органов и тканей. Заболеваемость ССД составляет примерно 20 человек на 1 млн в год. Среди больных преобладают женщины (приблизительное соотношение женщин и мужчин — 6:1). Пик заболеваемости приходится на 4–6-ю декады жизни.
Этиология заболевания неизвестна. Считается, что ССД развивается под влиянием некоторых экзогенных факторов у людей с определенными генетическими нарушениями. К экзогенным факторам, способным индуцировать развитие ССД, относятся ретровирусы (в первую очередь цитомегаловирусы), кварцевая и каменноугольная пыль, органические растворители, винилхлорид, некоторые лекарственные средства (блеомицин и ряд других препаратов, применяемых для химиотерапии). Патогенез ССД представляет собой сочетание многих факторов, среди которых ключевую роль играют иммунная активация, повреждение сосудистого эндотелия и повышение синтетической функции фибробластов. Выраженность каждого из указанных факторов патогенеза различается у отдельных больных.
Как системное заболевание ССД характеризуется одновременным поражением кожи, сосудов, костно-мышечной системы и внутренних органов, включая сердце, легкие, почки и желудочно-кишечный тракт. В дебюте ССД до появления специфичных признаков заболевания часто наблюдаются конституциональные проявления: потеря веса, субфебрильная лихорадка, слабость.
Характерным ранним признаком ССД является синдром Рейно (СР) — преходящие эпизоды спазма сосудов кожи дистальных отделов конечностей и дигитальных артерий под воздействием холода или при эмоциональном стрессе. Клинически СР проявляется четко очерченными участками изменения окраски пальцев кистей. В начале приступа вазоспазма пальцы кистей приобретают бледную окраску, которая в течение нескольких минут сменяется на синевато-фиолетовый оттенок. После разрешения спазма и восстановления кровотока наступает реактивная гиперемия и кожа становится интенсивно розового цвета. У некоторых больных приступы вазоспазма сопровождаются ощущением замерзания кистей, онемением или парестезией. В фазе реактивной гиперемии пациенты могут чувствовать боль в пальцах кистей. На ранних этапах заболевания указанные признаки могут наблюдаться на дистальной фаланге одного или нескольких пальцев кистей. В дальнейшем область поражения распространяется на все пальцы кистей и, возможно, стоп, при этом большие пальцы обычно остаются интактными. Вазоспазму могут подвергаться также сосуды кожи лица и других участков. В этих случаях наблюдаются характерные изменения окраски кончика носа, губ и ушных раковин, над коленными суставами. У отдельных больных в процесс вовлекаются и сосуды языка, что проявляется дизартрией во время приступа вазоспазма.
Интенсивность СР колеблется как у разных больных, так и у одних и тех же людей в разное время года (зимой более интенсивнее, чем летом). Трехфазная смена окраски кожи (побеление–посинение–покраснение) выявляется не во всех случаях: у части больных наблюдается двухфазное или однофазное изменение цвета. В зависимости от числа фаз изменения цвета кожи выделяют трехфазный, двухфазный и однофазный СР.
Такие признаки СР, как чувство замерзания конечностей, онемение и покалывание, могут наблюдаться при заболеваниях периферических сосудов, сопровождающихся снижением кровотока и ишемией. При СР, в отличие от заболеваний периферических сосудов, указанные симптомы наблюдаются только во время вазоспазма и полностью проходят после восстановления исходного кровотока.
Наиболее специфичным признаком ССД является поражение кожи в виде ее утолщения и уплотнения, которые наблюдаются у подавляющего большинства больных ССД. Выраженность и распространенность уплотнения кожи различаются у отдельных больных, но уплотнение кожи при ССД всегда начинается с пальцев кистей, а в дальнейшем может распространяться на проксимальные отделы конечностей и туловище.
новременно с пальцами кистей часто наблюдается поражение кожи лица, в результате которого сглаживаются носогубные и лобные складки, истончается красная кайма губ, вокруг которых появляются радиальные морщинки, уменьшается ротовая апертура (симптом кисета). При длительном наблюдении отмечается стадийность поражения кожи: отек, индурация, атрофия. Уплотнение кожи имеет тенденцию к прогрессированию в первые 3–5 лет болезни. В более поздние сроки болезни кожа становится менее плотной и уплотнение остается только на пальцах кистей.
Часто признаком ССД служит гиперпигментация, ограниченная или диффузная, с участками гипо- или депигментации («соль с перцем»). Характерным симптомом являются ишемические дигитальные язвы (названные так из-за типичной локализации на дистальных фалангах кистей), которые могут быть резко болезненными, отличаются торпидностью в процессе лечения и рецидивирующим течением. Язвенные поражения кожи наблюдаются и на других участках, подвергающихся механическим воздействиям: над локтевыми и коленными суставами, в области лодыжек и пяток. Как результат ишемических нарушений появляются дигитальные рубчики, точечные участки атрофии кожи («крысиный укус»). Дигитальные рубчики могут возникать и после заживления дигитальных язв. Вследствие атрофии волосяных фолликулов, потовых и сальных желез кожа в местах уплотнения становится сухой и шершавой, лишается волосяного покрова. Телеангиэктазии с характерной локализацией на пальцах кистей и лице, в том числе на губах, являются поздним признаком болезни. Подкожные кальцинаты небольших размеров обычно появляются на поздних стадиях болезни на участках, часто подвергающихся микротравмам. Кальцинаты обычно безболезненные, но могут вызывать локальное воспаление и вскрываться с выделением творожистой массы.
Артралгии и утренняя скованность являются частым проявлением ССД, особенно на ранних этапах болезни, но артриты выявляются у небольшого числа больных. Вследствие уплотнения кожи пальцев развиваются сгибательные контрактуры мелких суставов кистей, а при распространенном уплотнении кожи — и крупных суставов. Иногда полиартрит может напоминать поражение суставов при ревматоидном артрите (РА), но в отличие от последнего он характеризуется преобладанием фиброзных периартикулярных изменений. Теносиновит может приводить к синдрому запястного канала и своеобразному, определяемому пальпаторно при активных движениях кистей симптому трения сухожилий дистальных отделов предплечий. Результатом ишемии является остеолиз ногтевых фаланг, проявляющийся укорочением и деформацией пальцев рук. В некоторых случаях наблюдается остеолиз дистальных отделов лучевой и локтевой костей и отростков ветвей нижней челюсти.
Поражение мышц может приводить к развитию клинических проявлений воспалительной миопатии (проксимальная мышечная слабость, увеличение креатинкиназы, характерные изменения при электромиографии и в мышечных биоптатах). Более распространенной формой поражения мышц при ССД является невоспалительная, непрогрессирующая фиброзная миопатия.
Поражение желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) развивается у 90% больных ССД и является клинически манифестным у половины из них. Дисфункция дистальных отделов пищевода — наиболее часто встречающееся проявление поражения ЖКТ — наблюдается у 80–90% больных и нередко служит одним из первых симптомов заболевания. Вовлечение пищевода проявляется дисфагией, стойкой изжогой, которая усиливается после приема пищи. Дисфагия может быть следствием как гипотонии, так и стриктуры пищевода. Наиболее чувствительным методом выявления гипотонии пищевода является манометрия. При ССД отмечается снижение амплитуды перистальтических волн и давления нижнего пищеводного сфинктера. Гипотония пищевода проявляется расширением просвета и увеличением времени пассажа бариевой массы по пищеводу при рентгенологическом исследовании. Хронический эзофагит часто осложняется эрозивным поражением слизистой пищевода. При эндоскопическом исследовании возможно выявление метаплазии Баретта. Замедление эвакуации пищи из желудка также усугубляет явления рефлюкса, часто вызывает тошноту и рвоту. Поражение желудка и двенадцатиперстной кишки проявляется болями в животе, метеоризмом. Поражение тонкого кишечника чаще протекает бессимптомно, но при выраженных изменениях развивается синдром мальабсорбции с диареей, метеоризмом и потерей веса, а также возникают явления псевдообструкции. Следствием поражения толстого кишечника становятся запоры и несостоятельность анального сфинктера.
Поражение легких развивается более чем у 70% больных ССД и проявляется в двух клинико-морфологических вариантах: интерстициальным фиброзом легких и легочной гипертензией (первичной или вторичной). Фиброз легких развивается на ранних стадиях ССД у большинства больных и обычно ограничивается базальными отделами (базальный пневмофиброз). У части пациентов фиброз легких имеет распространенный характер, приводит к значительному уменьшению легочных объемов, развитию выраженной дыхательной недостаточности и фиброзирующего альвеолита. Как фиброз легких, так и легочная гипертензия проявляются нарастающей одышкой и стойким непродуктивным кашлем. Высокочувствительным методом выявления фиброза легких является компьютерная томография в режиме высокого разрешения. На ранней, экссудативной, стадии фиброза легких определяются изменения так называемого типа матового стекла, а на поздней фиброзной стадии выявляются изменения ретикулярного типа. При рентгенологическом исследовании определяются изменения легочного рисунка за счет интерстициальных фиброзных изменений базальных и параплевральных отделов легких. Исследование функции внешнего дыхания показывает изолированное снижение форсированной жизненной емкости легких, т. е. рестриктивный тип нарушений, который сопровождается снижением диффузионной способности легких вследствие утолщения межальвеолярных перегородок. Характерным аускультативным феноменом при фиброзе легких служит крепитация, прослушиваемая на высоте вдоха и напоминающая похрустывание целлофана.
Легочная гипертензия выявляется приблизительно у 10% больных и может быть первичной или вторичной. Первичная легочная гипертензия развивается на поздних стадиях болезни (через 10–15 лет) без клинических и инструментальных признаков выраженного фиброза легких. Вторичная легочная гипертензия ассоциируется с выраженным фиброзом легких, появляется в первые годы болезни и по своему генезу отличается от первичной. Единственной жалобой больных является одышка, выраженность которой коррелирует со степенью повышения давления в легочной артерии. Вместе с тем приблизительно у 1/3 больных легочная гипертензия протекает бессимптомно, особенно на ранних стадиях. Скрининговым методом выявления легочной гипертензии служит ЭхоКГ. Достоверным способом диагностики легочной гипертензии является катетеризация правых отделов сердца и измерение давления в легочной артерии. О наличии легочной гипертензии свидетельствует снижение диффузионной способности легких при неизмененной форсированной жизненной емкости легких, т. е. в отсутствии рестриктивных нарушений. На ЭКГ выявляются признаки перегрузки правых отделов сердца. При рентгенографии грудной клетки видны расширение легочной артерии и ослабление сосудистого компонента легочного рисунка. В редких случаях развития плеврита у больных ССД наблюдаются боли при дыхании, иногда выслушивается шум трения плевры. В настоящее время поражение легких выступает в качестве основной причины летальных исходов при ССД.
Клинические признаки поражения сердца в виде дисфункции левого желудочка, нарушения проводимости и ритма, адгезивного или экссудативного перикардита при целенаправленном исследовании выявляются у большинства больных. Приблизительно у 10% больных на ЭКГ определяется очаговый фиброз миокарда, который не связан с коронарной болезнью и является следствием вазоспазма малых сосудов (так называемого висцерального синдрома Рейно). На ЭКГ также могут определяться признаки очаговой ишемии, которые имеют устойчивый характер и часто протекают без клинических симптомов. Поражения сердца проявляются жалобами на дискомфорт или длительные тупые боли в прекордиальной области, сердцебиение и аритмии. Признаки миокардита наблюдаются почти исключительно у больных с симптоматикой полимиозита. Сердечная недостаточность развивается редко, отличается рефрактерностью к терапии и неблагоприятным прогнозом. К редким проявлениям поражения сердца относят эндокардит с формированием пороков сердца. Наряду с поражением легких поражение сердца занимает значительное место в структуре смертности больных ССД.
Заболевание почек в виде острой склеродермической почки в европейской популяции встречается у 4-5% больных. Характерными проявлениями склеродермической почки являются внезапное развитие и быстрое прогрессирование олигоурической почечной недостаточности, злокачественной гипертензии с высоким уровнем ренина, тромбоцитопенией и микроангиопатической гемолитической анемией.
от вид поражения развивается обычно в первые пять лет болезни. Чаще встречается латентная нефропатия, проявляющаяся нарушением концентрационной функции почек, умеренной протеинурией и снижением почечного функционального резерва. При морфологическом исследовании поражение почек выявляется у более чем 80% больных и характеризуется в первую очередь изменениями почечных сосудов. Примерно у 10% пациентов почечный криз развивается на фоне нормального артериального давления. В последнее время появились описания случаев нормотензивной нефропатии, ассоциированной с антинейтрофильными цитоплазматическими антителами, индуцированной D-пеницилламином. Несмотря на определенные успехи в лечении этого заболевания, острая склеродермическая почка остается потенциально фатальным осложнением ССД, отличающимся высокой летальностью (до 50% в течение первого года).
Поражение нервной системы проявляется у больных ССД преимущественно полиневритическим синдромом, который может быть связан с феноменом Рейно или первичным поражением периферических нервов. У 10% больных наблюдается тригеминальная сенсорная невропатия, которая проявляется одно- или двусторонним онемением лица, часто в сочетании с болью или парестезиями. В редких случаях возникает поражение лицевого, языкоглоточного или слухового нервов. При выраженном уплотнении кожи предплечий часто развивается синдром запястного канала.
К другим распространенным проявлениям ССД относятся синдром Шегрена (20%) и поражение щитовидной железы (тиреоидит Хасимото или тиреодит Де Кервена), ведущее к развитию гипотиреоза.
Основу классификации ССД составляет распространенность поражения кожи, которая коррелирует с течением болезни и характером висцеральной патологии.
Согласно данной классификации, выделяют две основные клинические формы ССД — лимитированную и диффузную. Лимитированная форма характеризуется следующими признаками: синдром Рейно в течение многих лет предшествует появлению других признаков заболевания; поражение кожи ограничивается областью лица и дистальных отделов конечностей; позднее развитие легочной гипертензии с/без интерстициального фиброза легких; высокая частота выявления антицентромерных антител (у 70–80% больных); дилятация капилляров без значительных аваскулярных участков.
Диффузная форма имеет свои особенности: развитие кожных изменений в течение первого года после появления синдрома Рейно; вовлечение кожи всех отделов конечностей и туловища; пальпаторное выявление трения сухожилий; раннее развитие интерстициального фиброза легких, поражения ЖКТ, почек и миокарда; расширение и редукция капилляров; антитела к топоизомеразе-1 (Scl-70) и РНК-полимеразам.
При обеих формах наблюдается уплотнение кожи лица. Обычно в течение первого года болезни можно определить тип поражения кожи. Клинические наблюдения показали, что течение болезни, частота и выраженность висцеральных поражений при ССД коррелируют с распространенностью поражения кожи.
Диффузное поражение кожи сопровождается прогрессирующим течением с ранним и значительным поражением внутренних органов в течение первых пяти лет болезни и выраженными конституциональными проявлениями. Для лимитированной формы ССД, наоборот, характерна медленная прогрессия с поздним развитием висцеральных поражений.
В некоторых случаях при очевидных признаках, специфических для ССД висцеральных поражений, уплотнение кожи отсутствует, т. е. наблюдается так называемая склеродермия без склеродермы. Для этой формы заболевания характерны: клинические признаки фиброза легких, поражения почек, сердца и ЖКТ; отсутствие поражения кожи; возможность проявления синдрома Рейно; возможное выявление антинуклеарных антител к топоизомеразе-1 (Scl-70) и РНК-полимеразам.
Некоторые авторы выделяют как особую клиническую форму пресклеродермию, диагностируемую на основании капилляроскопических изменений, выявления аутоантител к топоизомеразе-1, центромерным протеинам и РНК-полимеразам, у больных с изолированным синдромом Рейно.
Возможны клинические признаки ССД в сочетании с признаками других аутоиммунных ревматических заболеваний (системная красная волчанка, ревматоидный артрит, дерматомиозит, васкулиты).
Обычные лабораторные показатели малоинформативны и их изменения неспецифичны для ССД. Приблизительно в половине случаев наблюдается повышение СОЭ более 20 мм/ч. С такой же частотой выявляются признаки воспалительной активности при ССД: повышение содержания фибриногена и серомукоида; реже наблюдается повышение показателей С-реактивного белка.
У 10–20% больных выявляется анемия, причиной которой могут быть дефицит железа и витамина В12, поражение почек (микроангиопатическая гемолитическая анемия) или непосредственно костного мозга (гипопластическая анемия). Большое значение имеет выявление специфичных для ССД аутоантител.
Среди множества инструментальных методов исследования, использующихся для ранней и дифференциальной диагностики ССД, трудно переоценить роль капилляроскопии ногтевого ложа. Характерные структурные изменения в виде дилятации и редукции капилляров выявляются на начальных этапах заболевания, до развития основных клинических признаков, что позволяет четко дифференцировать ССД и многие другие системные заболевания соединительной ткани. Методы исследования микроциркуляции, такие, как лазер-допплер-флоуметрия, плетизмография и другие, имеют второстепенное значение в диагностике ССД ввиду значительной вариабельности результатов.
Лечение ССД
Терапию всегда назначают индивидуально, в зависимости от клинической формы и течения заболевания, характера и степени ишемических и висцеральных поражений. Перед началом лечения следует убедить больного в необходимости длительной терапии, строгого соблюдения рекомендаций, ознакомить с возможными побочными эффектами от применяемых лекарств. Учитывая прогрессирующее в большинстве случаев течение болезни, важно обратить внимание пациента на необходимость постоянного врачебного наблюдения и регулярного обследования для раннего выявления признаков прогрессирования болезни и возможной коррекции терапии.
Терапия проводится с целью: профилактики и лечения сосудистых осложнений; подавления прогрессирования фиброза кожи и внутренних органов; воздействия на иммуновоспалительные механизмы ССД; профилактики и лечения поражений внутренних органов.
Больным необходимо сократить время пребывания на солнце, избегать длительного воздействия холода, местного воздействия вибрации. Для уменьшения частоты и интенсивности приступов вазоспазма рекомендуется ношение теплой одежды, в том числе сохраняющего тепло нижнего белья, головных уборов, шерстяных носков и варежек (вместо перчаток). С этой же целью больному советуют прекратить курение, отказаться от потребления кофе и кофеинсодержащих напитков.
Основными направлениями медикаментозного лечения являются сосудистая, антифиброзная и иммуносупрессивная терапия. Сосудистая терапия проводится с целью уменьшения частоты и интенсивности эпизодов вазоспазма (синдрома Рейно) и улучшения текучести крови и включает применение вазодилятаторов, а также препаратов, влияющих на вязкость крови и агрегацию тромбоцитов. Наиболее эффективными сосудорасширяющими средствами являются блокаторы кальциевых каналов. По химической структуре они подразделяются на четыре основные группы: фенилалкиламины (верапамил, галлопамил), дигидропиридины (нифедипин, амлодипин, никардипин, исрадипин, лацидипин, нимодипин, нитрендипин, риодипин, фелодипин и др.), бензотиазепины (дилтиазем и др.) и производные пиперазина (циннаризин, флунаризин).
Среди всех групп блокаторов кальциевых каналов производные дигидропиридина проявляют наибольшую селективность в отношении гладкомышечных клеток сосудов и соответственно вазодилятационный эффект. Препаратом выбора является нифедипин (кальцигард ретард, кордафен, кордипин, нифедекс, нифекард), эффективная суточная доза которого составляет 30–60 мг в три или четыре приема. Нифедипин значительно уменьшает частоту и интенсивность, а в некоторых случаях и длительность эпизодов вазоспазма. Эффективность нифедипина различается у отдельных больных и при вторичном синдроме Рейно выражена в меньшей степени по сравнению с пациентами с первичным синдромом Рейно. Приблизительно у 1/3 больных при лечении нифедипином развиваются характерные для большинства производных дигидропиридина побочные эффекты, среди которых наиболее часто встречаются рефлекторная тахикардия, головная боль, головокружение, гиперемия лица и отеки голеней (претибиальная микседема). Развитие побочных эффектов связано с системной артериальной гипотензией и негативным хронотропным действием препарата. В последнее время все шире используются ретардные формы нифедипина (кальцигард ретард, кордипин ретард), которые создают относительно постоянную концентрацию препарата в крови и тем самым уменьшают колебания артериального давления и связанные с этим побочные воздействия.
При непереносимости нифедипина возможно назначение других производных дигидропиридина. Амлодипин (амловас, калчек, норваск, нормодипин) оказывает пролонгированный эффект и назначается однократно в дозе 5–10 мг. Амлодипин значительно уменьшает частоту и выраженность вазоспастических атак, а также нивелирует изменения пальцевого кровотока, связанные с постишемической реактивной гиперемией. Наиболее частым побочным воздействием амлодипина является отек лодыжек, который появляется приблизительно у 50% больных. Исрадипин (ломир) назначается в суточной дозе 5 мг в два приема. При недостаточном эффекте и хорошей переносимости суточная доза может быть повышена до 10 мг. Наиболее распространенными осложнениями при лечении исрадипином являются головная боль и гиперемия лица. Фелодипин (ауронал, плендил, фелодил) в суточной дозе 10–20 мг уменьшает частоту и выраженность вазоспазма в сопоставимой с действием нифедипина степени.
Дилтиазем (алтиазем РР, диазем, дилтазем СР) в терапевтической дозе 180 мг/сут менее эффективен, чем нифедипин, но обладает лучшей переносимостью. Дилтиазем не оказывает существенного влияния на артериальное давление и пульс при их нормальных исходных значениях и уменьшает тахикардию. При приеме большей дозы возможно появление отека лодыжек и головной боли. Верапамил не обладает сосудорасширяющим действием. При длительном применении блокаторов кальциевых каналов необходимо учитывать возможность развития рефрактерности.
При наличии противопоказаний или непереносимости блокаторов кальциевых каналов применяют вазоактивные препараты других групп. Патогенетически обоснованным является назначение блокаторов α2-адренорецепторов (дигидроэрготамин, доксазозин, ницерголин, празозин, теразозин). Хорошие результаты наблюдаются при лечении стандартизированным экстрактом гинкго билоба (танакан — таблетки 40 мг 3 раза в день). В особо тяжелых случаях (например, легочная гипертензия, почечный криз, гангрена) используют синтетический простагландин Е1 (алпростадил) в дозе 20–40 мкг внутривенно капельно в течение 15–20 дней или аналоги простациклина (илопрост).
Эффективность лечения сосудистых проявлений ССД повышается при включении в терапию антиагрегантов (ацетилсалициловая кислота, гинкго билоба, дипиридамол, пентоксифиллин, тиклопидин) и при необходимости антикоагулянтов (аценокумарол, варфарин, гепарин натрия, далтепарин натрия, надропарин кальция, эноксапарин натрия, этил бискумацетат). Комбинация вазодилятаторов и антиагрегантов дает возможность назначить минимальную эффективную дозу каждого из этих препаратов и тем самым уменьшить частоту побочных эффектов. С этой целью наиболее широко применяется пентоксифиллин в суточной дозе 600–1200 мг. Пентоксифиллин улучшает реологические свойства крови за счет уменьшения агрегации тромбоцитов и эритроцитов, а также оказывает сосудорасширяющее действие, блокируя фосфодиэстеразу. В случаях множественных и торпидных к обычному лечению язвенных поражений показан краткий курс (10–15 дней) антикоагулянтной терапии предпочтительно низкомолекулярным гепарином.
Антифиброзная терапия назначается при диффузной форме ССД. D-пеницилламин — основной препарат, подавляющий развитие фиброза, — нарушает синтез коллагена, расщепляя перекрестные связи между вновь синтезирующимися молекулами тропоколлагена. Пеницилламин (артамин, купренил) воздействует на различные звенья иммунной системы (селективная ингибиция активности и подавление синтеза интерлейкина-2 CD4+T-лимфоцитами), оказывает антипролиферативное действие на фибробласты. Эффективная доза препарата составляет 250–500 мг/сут. Пеницилламин принимают исключительно натощак. Ранее практиковавшийся прием высоких доз препарата (750–1000 мг/сут) не позволяет существенно повысить эффективность терапии, но значительно чаще вызывает осложнения, из-за которых приходится прерывать лечение. При развитии побочных эффектов (диспепсия, протеинурия, гиперчувствительность, лейкопения, тромбоцитопения, аутоиммунные реакции и др.) необходимо снижение дозы или отмена препарата. Основанием для отмены пеницилламина является протеинурия выше 2 г/сут. В связи с высокой частотой побочных эффектов (до 25%), которые часто имеют дозозависимый характер, в процессе лечения необходимо тщательно наблюдать за больными, делать анализы крови и мочи каждые 2 нед в первые 6 мес лечения, а в дальнейшем — 1 раз в месяц.
Противовоспалительная (иммуносупрессивная) терапия. НПВП (диклофенак, ибупрофен, кетопрофен, мелоксикам, нимесулид, пироксикам, целикоксиб) в стандартных терапевтических дозах показаны для лечения мышечно-суставных проявлений ССД, стойкой субфебрильной лихорадки (высокая лихорадка нехарактерна для ССД). Глюкокортикоиды (бетаметазон, гидрокортизон, дексаметазон, метилпреднизолон, преднизолон, триамцинолон — не более 15–20 мг/сут) назначаются при явных клинических признаках воспалительной активности (миозит, альвеолит, серозит, рефрактерный артрит, теносиновит) и в ранней (отечной) стадии ССД, но не влияют на прогрессирование фиброза. Прием более высоких доз увеличивает риск развития нормотензивного почечного криза.
Симптоматическая терапия. При поражении пищевода рекомендуют частое дробное питание. Для купирования дисфагии короткими курсами назначают прокинетики: домперидон, меклозин, ондансетрон, метоклопрамид; при рефлюкс-эзофагите — ингибиторы протонной помпы (омепразол 20 мг/сут, лансопразол 30 мг/сут, рабепрозол и др.). Длительное применение метоклопрамида недопустимо, так как оно сопряжено с развитием неврологических нарушений (паркинсонизм), вызванных воздействием на дофаминергические структуры головного мозга. При развитии грыжи пищеводного отдела диафрагмы показано оперативное лечение.
При поражении тонкого кишечника применяют антибактериальные препараты: эритромицин (синэрит, эритромицин, эрифлюид), ципрофлоксацин (квинтор, сифлокс, ципровин, ципромед, ципрофлоксацин), амоксициллин (раноксил, флемоксин солютаб, хиконцил), метронидазол (метронидазол, трихопол). Антибиотики необходимо заменять каждые 4 нед во избежание рефрактерности. В раннюю стадию назначают прокинетики, при развитии псевдообструкции рекомендуется синтетичес-кий аналог соматостатина октреотид (100–250 мг 3 раза в день подкожно).
При интерстициальном легочном фиброзе назначают низкие дозы преднизолона и циклофосфан. Эффективность пеницилламина при интерстициальном фиброзе легких не доказана. Хороший эффект наблюдается в большинстве случаев при внутривенной пульс-терапии циклофосфаном в дозе 1 г/м2/мес в сочетании с преднизолоном в дозе 10–20 мг в день. О действенности терапии свидетельствует стабилизация форсированной жизненной емкости легких, так как улучшение функции внешнего дыхания на стадии ретикулярных изменений в легких маловероятно. Пульс-терапия циклофосфаном продолжается в указанной дозе по меньшей мере в течение 6 мес (при отсутствии побочных эффектов). При положительной динамике легочных функциональных тестов и рентгенологических изменений интервал между пульс-терапией циклофосфаном увеличивается до 2 мес, а при сохранении положительной динамики — 3 мес. Пульс-терапию циклофосфаном необходимо проводить по меньшей мере в течение 2 лет. Применение этих препаратов не только замедляет прогрессирование фиброза легких, но и положительно влияет на проявления легочной гипертензии.
Лечение легочной гипертензии традиционно включает применение вазодилятаторов (блокаторов кальциевых каналов) и непрямых антикоагулянтов (аценокумарол, варфарин) в терапевтических дозах. Блокаторы кальциевых каналов (нифедипин) показаны только при зафиксированном с помощью катетеризации правых отделов сердца уменьшении давления в легочной артерии после приема разовой дозы препарата. Целенаправленные исследования показали, что нифедипин снижает давление в легочной артерии лишь у 25% больных ССД, осложненной легочной гипертензией. Большие успехи достигнуты в лечении легочной гипертензии после применения эпопростенола (простациклин) и неселективного блокатора рецепторов эндотелина-1 типа А и В бозентана.
Лечение сердечной недостаточности проводят по общепринятым схемам. Следует обратить особое внимание на недопустимость чрезмерного диуреза, ведущего к уменьшению эффективного объема плазмы и провокации почечного криза.
При склеродермическом почечном кризе препаратами выбора являются ингибиторы АПФ каптоприл (капотен, каптоприл) — в дозе 12,5–50 мг 3 раза в сут, эналаприл (берлиприл 5, инворил, рениприл, энаренал, энвас) — 10–40 мг/сут, которые следует назначать как можно раньше (желательно в течение первых 3 дней) с момента появления первых признаков поражения почек. Менее эффективны блокаторы кальциевых каналов. В случае прогрессирования почечной недостаточности необходим гемодиализ. Следует подчеркнуть, что проведение плазмафереза, назначение глюкокортикоидов и цитотоксических препаратов, противопоказано, так как они не влияют на прогрессирование почечной патологии, а, напротив, могут способствовать обострению процесса.
ССД и беременность. У большинства больных ССД в анамнезе имеется одна и более беременностей и родов. Лимитированная форма и хроническое течение ССД не являются противопоказанием для беременности. Однако во время беременности может наблюдаться развитие органной патологии, что требует регулярного обследования их функционального состояния. Противопоказаниями к беременности при ССД являются диффузная форма болезни, выраженные нарушения функций внутренних органов (сердца, легких и почек). В случаях выявления ССД во время беременности необходим тщательный мониторинг функций почек и сердца.
Прогноз при ССД остается наиболее неблагоприятным среди системных заболеваний соединительной ткани и в значительной степени зависит от клинической формы и течения заболевания. По результатам метаанализа 11 исследований, 5-летняя выживаемость больных ССД колеблется от 34 до 73% и в среднем составляет 68%. Предикторами неблагоприятного прогноза являются: диффузная форма; возраст начала болезни старше 45 лет; мужской пол; фиброз легких, легочная гипертензия, аритмия и поражение почек в первые 3 года болезни; анемия, высокая СОЭ, протеинурия в начале болезни.
Все больные ССД подлежат диспансерному наблюдению с целью оценки текущей активности болезни, для своевременного выявления органной патологии и при показаниях коррекции терапии. Врачебный осмотр осуществляется каждые 3–6 мес в зависимости от течения болезни, наличия и выраженности висцеральных поражений. Одновременно проводятся общие и биохимические анализы крови и мочи. При повторных визитах к врачу необходимо проводить активный расспрос больного с целью оценки динамики синдрома Рейно, усиления проявлений пищеводного рефлюкса, одышки, аритмии сердца и др. При осмотре пациента следует обращать внимание на распространенность и выраженность уплотнения кожи, базальной крепитации легких, на повышение артериального давления, наличие дигитальных язв и отеков. Рекомендуется исследование функции внешнего дыхания и ЭхоКГ. У больных, принимающих варфарин, следует контролировать протромбиновый индекс и международное нормализованное отношение, а при лечении циклофосфаном — исследовать общие анализы крови и мочи 1 раз в 1–3 мес.
Р. Т. Алекперов, кандидат медицинских наук
ГУ Институт ревматологии РАМН, Москва
Источник: www.lvrach.ru
Патогенез
Наш клинический опыт длительного наблюдения более 500 больных ССД послужил основанием для разработки некоторых вопросов эволюции и клинико-патогенетических закономерностей развития болезни. Проведенные исследования позволили изучить течение системной склеродермии и выделить основные клинические варианты его, а затем ввести понятия и охарактеризовать стадии развития и степени активности болезни, что наряду с клинической характеристикой легло в основу рабочей классификации ССД. Естественна определенная условность выделенных категорий, отражающих лишь основные закономерности и варианты течения ССД.
В процессе многолетнего наблюдения выявилась тенденция к некоторому увеличению относительного числа больных с хронической системной склеродермией. Так, среди наблюдавшихся ранее 200 больных у 13 (6,5%) отмечалось острое, у 126 (63%) подострое и у 61 (30,5%) хроническое течение болезни. Заболевания отличались активностью и быстротой прогрессирования патологического процесса, степенью выраженности периферических и висцеральных проявлений болезни, а следовательно, и прогнозом. Среди больных, наблюдавшихся последние 5 лет, у 4% отмечено острое, у 42% — подострое и у 54% — хроническое течение ССД.
При сопоставлении выделенных групп больных по полу отмечено некоторое преобладание мужчин при остром течении (23%) по сравнению с подострым (12%) и особенно хроническим (8%), что коррелировало и с худшим прогнозом ССД у мужчин.
При анализе возрастного состава больных выявлено, что острое течение системной склеродермии может возникнуть в любой «взрослый» возрастной период, в том числе и постклимактерический, но не свойственно детскому и подростковому возрасту. Подострое течение чаще наблюдается в возрасте до 40 лет, но в отдельных случаях возможно и при начале заболевания после 50 лет. ССД хронического течения начинается чаще в возрасте до 30 лет, в том числе в детском и подростковом, и редко — в пожилом возрасте. Средний возраст начала ССД при остром течении составлял 40 лет, при подостром — 32 и при хроническом течении — 26 лет.
В большинстве наблюдений характер начала заболевания (острое, подострое и постепенное) совпадает с дальнейшим течением его, но приблизительно в 1/3 случаев имеется расхождение. Поэтому мы считаем, что, помимо уточнения характера начала болезни, для определения варианта течения необходимо наблюдение за динамикой процесса. При этом решающее значение имеет быстрота развития болезни, которая может быть условно охарактеризована по числу симптомов (синдромов) или локализаций процесса в течение первого года заболевания.
Так, при остром течении уже в первые месяцы развертывается полисимптомная картина болезни, а к концу первого года выражены все или большинство основных признаков системной склеродермии и часто наряду с прогрессированием выявляют недостаточность тех или иных органов и систем, ведущую к летальному исходу. При подостром течении развитие болезни не столь катастрофично и в течение первого года болезни обычно обнаруживают не более 4—5 симптомов или синдромов, характеризующих ССД. Хроническое течение отличается чрезвычайно медленным прогрессированием, в связи с чем заболевание нередко остается моносимптомным на протяжении первого года, а иногда и ряда лет.
Летальность при разных вариантах течения, как и длительность болезни в этих группах, различна. Большинство больных с острым течением (80%) умерли в первые 2 года наблюдения, через 5 лет их выживаемость составила всего 4%. При подостром течении в первые 2 года сохраняется тенденция к неблагоприятному прогнозу, однако 5-летняя выживаемость составляет 73%, 10-летняя — 61%, 15-летняя — 50% (со стабилизацией после 1—3 лет наблюдения). Хроническому течению свойствен благоприятный прогноз с сохранением высокого уровня выживаемости через 10—15 лет (более 80%) и при последующем наблюдении.
Причины смерти больных выделенных групп также различны. Так, при остром течении почти у 1/3 больных развилась острая склеродермическая нефропатия, у остальных на первый план выступали тяжелое быстропрогрессирующее поражение сердца, легких, пищеварительного тракта и сосудистая патология с развитием некрозов. Большинство больных с подострым течением умерли также при прогрессировании болезни и органной недостаточности (почечной, сердечной или легочно-сердечной, кишечной), нарастающей кахексии, однако у отдельных больных причина смерти не была непосредственно связана с основным заболеванием, а длительность ССД и эффект проводимой терапии были значительно выше.
При хроническом течении болезни летальность ниже, значительно возрастает продолжительность жизни больных, которая даже в летальных случаях составляет в среднем 20 лет. У всех умерших преобладали тяжелые склеротические и дистрофические изменения без признаков активности процесса, но с истощением компенсаторных механизмов и развитием вследствие этого сердечной или легочной недостаточности. Кроме того, непосредственной или дополнительной причиной смерти у некоторых из них служили привходящие факторы: инфекция, опухолевые процессы (рак легких), кровоизлияние в мозг.
Клинический анализ показал, что это отчетливое различие в продолжительности жизни больных с разными вариантами течения системной склеродермии обусловлено не только быстротой развития и количественным преобладанием симптомов, но и качественно иным характером патологии.
Численность клинических симптомов и синдромов при хроническом течении хотя и несколько меньше, чем при подостром, но все же достаточно велика, особенно при обследовании больного через 10—20 лет от начала заболевания. Более того, проявления болезни, выраженные в общем понятии «синдром» (синдром Рейно, кожный, костно-суставной, легочный, кардиальный и др.), звучат одинаково при любом варианте течения ССД. Однако нередко уже простой осмотр больного и дальнейшее наблюдение позволяют выявить отчетливое различие в клинической сущности и эволюции этих синдромов, зависящее и в то же время характеризующее тот или иной вариант течения болезни.
Так, при хроническом течении симптоматика ССД укладывается в картину CREST-синдрома, острое течение протекает с клиникой диффузной склеродермии, подразумевая при этом не только распространенное индуративное поражение кожи, но и висцеральную генерализацию процесса. При этом такие проявления болезни, как склеродермический почечный криз, свойственны преимущественно острому течению болезни, а артрит, миозит, интерстициальная пневмония, дуоденит — подострому, в то время как легочная гипертензия и тяжелый синдром Рейно — хроническому варианту системной склеродермии. При последнем также наблюдается иногда ассоциация с первичным билиарным циррозом.
Хроническое течение
Начало заболевания с синдрома Рейно нередко встречается при любой форме ССД, но особенно характерно для хронического варианта, при котором прогрессирующие вазоспастические нарушения и обусловленные ими выраженные трофические расстройства иногда служат единственным проявлением заболевания на протяжении ряда лет и в дальнейшем превалируют в картине болезни наряду с постепенно развивающимся уплотнением, индурацией кожи и периартикулярных тканей с образованием контрактур, остеолизом, кальцинозом, медленно прогрессирующими и поэтому длительное время хорошо компенсированными склеротическими изменениями внутренних органов (пищевода, легких, сердца).
Из висцеральных проявлений обращает на себя внимание легочная гипертензия, которую обнаруживают преимущественно у больных с хроническим течением ССД, и отражает она, по-видимому, большую выраженность сосудистой патологии легких, аналогично периферическому синдрому Рейно. Выявляют также нарушения на уровне легочного микроциркуляторного русла.
Лабораторные показатели при хроническом течении мало изменены, за исключением наличия более свойственных CREST-синдрому антицентромерных антител, что еще раз подчеркивает обособленность этого варианта течения, как и характерного для него симптомокомплекса. При исследовании периферической крови обычно не выявляют существенных сдвигов, за исключением периодов обострения болезни, когда отмечают умеренно увеличенную СОЭ (20—30 мм/ч), иногда лейкоцитоз. Имеется некоторая тенденция к гиперпротеинемии и небольшое увеличение содержания у-глобулинов; в сыворотке крови отдельных больных обнаруживают РФ, как правило, в низком титре; у небольшой части больных обычно в начальной стадии заболевания повышена экскреция оксипролина с мочой; содержание острофазовых белков и другие показатели воспаления чаще в пределах нормы.
При морфологическом исследовании также подтверждается преобладание распространенных фиброзно-склеротических и дистрофических изменений.
Подострое течение системной склеродермии чаще начинается с суставного синдрома (полиартралгии, реже — полиартрит) или с вазомоторных нарушений, на которые быстро наслаиваются другие признаки болезни в виде рецидивирующего полиартрита, близкого ревматоидному, плотного отека кожи с последующей индурацией, реже — миозита с миастеническим синдромом и висцеритов (интерстициальные пневмонии с последующим развитием пневмосклероза, серозиты, включая более редкие экссудативные формы, интерстициальный миокардит с развитием первичного кардиосклероза, склеродермический эзофагит, дуоденит, иногда хронический гломерулонефрит.
Такие сравнительно редко встречающиеся при склеродермии кожные поражения, как эритема, капилляриты или васкулиты, наблюдаются только при подостром течении болезни и создают наряду с другими особенностями трудности в дифференциальной диагностике этих форм. При подостром течении висцеральная патология может быть первым признаком склеродермии и в дальнейшем превалировать в картине заболевания.
Лабораторные тесты обычно отражают высокую активность патологического процесса, как воспалительную, так и иммунную. Именно при подостром течении гематологические нарушения, вообще-то мало свойственные склеродермии, могут выявляться и даже выступать на первый план в картине болезни. У отдельных больных этой группы отчетливая лейкопения на фоне лихорадки была одним из ранних признаков заболевания; чаще обнаруживают тромбоцитопению или склонность к ней, а у 5 больных мы наблюдали яркую картину тромбоцитопенической пурпуры. Еще у 4 больных в период обострения развилась гемолитическая анемия с обратной динамикой на фоне больших доз кортикостероидов.
Как правило, у больных с подострой склеродермией вне лечения увеличена СОЭ, повышен уровень ДФА, фибриногена и a2-глобулинов. Практически у всех больных отмечается гипергаммаглобулинемия, нередко при сниженном уровне альбуминов; более чем у 2/3 больных выявляют РФ и (или) антинуклеарный фактор; у 10% больных этой группы обнаружены LE-клетки или нуклеофагоциты.
При подостром течении более высоки показатели коллагенового обмена, в частности средний уровень оксипролина плазмы и экскреция оксипролина с мочой. Чаще отмечаются «перекресты» с другими соединительнотканными заболеваниями.
Морфологические данные также, как правило, коррелируют с клиническими и лабораторными. Помимо процессов фиброзирования и дезорганизации с преобладанием фибриноидных изменений, выявляют отчетливый экссудативный компонент патологических реакций, отек, умеренно выраженную реакцию и даже ядерную патологию у отдельных больных, нередко — продуктивный васкулит и тромбоваскулит.
Таким образом, подострая форма заболевания представляется нередко весьма сложной в диагностическом и дифференциально-диагностическом отношении, а вместе с тем более прогрессирующей и активной, требующей своевременного распознавания и адекватной терапии.
Острое быстропрогрессирующее течение ССД характеризуется ранней генерализацией процесса и нередко летальным исходом через 1—2 года от начала болезни, в связи с чем обозначается иногда как «злокачественное». Уже в течение первого года отмечается генерализованный и выраженный кожный синдром с плотным отеком и индурацией, отчетливо нарастает ограничение движений в суставах с развитием множественных и стойких контрактур, иногда почти до полной обездвиженности больных, но экссудативный компонент обычно не выражен; выявляют быстропрогрессирующий кардиосклероз, пневмосклероз, тяжелое поражение пищеварительного тракта и почек — чаще по типу острой склеродермической нефропатии.
При общей закономерности к распространенности и катастрофически быстрой прогрессии патологического процесса при остром течении нередко одна из висцеральных локализаций процесса (поражение почек, сердца или пищеварительного тракта) выходит на первый план в картине болезни и обусловливает летальный исход, возможно и преобладание тяжелых общедистрофических нарушений с нарастающей кахексией как причины смерти этих больных.
Как правило, у больных с острым течением склеродермии выражены нарастающая слабость, резкое похудание, трофические нарушения и др. Сосудистая патология при этом варианте течения, как клинически, так и морфологически, протекает с преобладанием некротических изменений, что подтверждается большой частотой развития острой склеродермической почки. В то же время синдром Рейно, особенно характерный для хронического течения болезни, у единичных больных с острым течением может быть стертым или даже отсутствовать. При морфологическом исследовании обнаруживают преобладание распространенного и выраженного фиброза наряду с явлениями ишемии и некроза различных органов и тканей.
Лабораторные показатели близки к тем, что наблюдаются при подостром течении болезни, но тесты на воспалительную активность могут быть менее выражены, а маркеры коллагено- и фиброзообразования более выражены. Также характерно относительно частое выявление антител к антигену СКЛ70.
Таким образом, как клиническая, так и лабораторная характеристика острой склеродермии настолько яркая и определенная, что не вызывает дифференциально-диагностических затруднений. Тем не менее почти все больные с острым течением склеродермии поступили под наблюдение уже в стадии генерализации или далеко зашедших изменений, так как, очевидно, начало заболевания со свойственной ему быстротой развития и выраженностью общих проявлений не ассоциировалось со сложившимся у большинства врачей представлением о склеродермии как постепенно развивающемся заболевании.
Несмотря на общепринятое представление о прогрессировании как характерной черте эволюции ССД, обсуждаются также вопросы о спонтанных ремиссиях и возможности регрессии заболевания. Согласно нашим наблюдениям, спонтанные ремиссии при остром и подостром течении заболевания не наблюдаются, хотя изменение характера течения, замедление прогрессирования и даже частичный регресс симптоматики возможны при длительной адекватной терапии.
В то же время при хроническом течении со свойственным ему медленным прогрессированием и систематической поддерживающей терапии больных (включая курортное лечение), начатой достаточно рано, мы наблюдали ремиссию или даже условное «выздоровление» у ряда больных, но можно ли в этих случаях говорить о спонтанной регрессии и ремиссии системной склеродермии — вопрос дискутабельный.
Прогноз и диагностика
Бесспорна зависимость эффективности лечения от своевременности его назначения (до развития тяжелых фиброзных и сосудисто-трофических изменений), в связи с чем необходима ранняя диагностика болезни.
В процессе наблюдения за больными, учитывая прогрессирующий характер болезни, возникла необходимость в градации ее по стадиям развития, позволяющим оценить эволюцию склеродермического процесса.
Выделяют три стадии в течении болезни: I — начальная, II — генерализация и III — стадия далеко зашедших изменений, или терминальная.
Стадия I характеризуется начальными симптомами заболевания: вазомоторными нарушениями по типу синдрома Рейно (чаще при хроническом течении болезни), полиартралгиями и артритом (чаще при подостром течении), реже — кожными, висцеральными или общими проявлениями. Длительность этой стадии различна в зависимости от варианта течения ССД: от нескольких недель при остром течении до нескольких лет — при хроническом.
Эта стадия наиболее перспективна в отношении лечения: у больных этой группы под влиянием комплексной терапии, как правило, наблюдалось обратное развитие ряда симптомов, иногда до полного исчезновения, и замедление или прекращение (иногда) дальнейшего прогрессирования болезни. Поэтому важно своевременно распознать ССД именно на этом этапе.
Стадия II характеризуется полисиндромностью клинической картины, отражающей генерализацию склеродермического процесса. У большинства больных в этой стадии имеется характерный комплекс периферических и висцеральных проявлений болезни, в связи с чем диагностика системной склеродермии на этой стадии уже не вызывает затруднений, за исключением более редких (висцеральных, суставных и др.) клинических вариантов. Эффективность лечения на этой стадии менее отчетлива, однако и на этом этапе болезни может быть достигнута при условии систематической и длительной комплексной терапии.
Стадия III отличается тяжестью далеко зашедших фиброзно-склеротических, дистрофических и сосудисто-некротических изменений в различных органах и тканях, нередко с недостаточностью одного или нескольких органов, в связи с чем ее обозначают как терминальную. Лечение в этой стадии мало или вообще не эффективно. Больным в III стадии показана лишь симптоматическая и поддерживающая терапия, улучшающая метаболизм тканей, которая, к сожалению, кардинально не меняет тяжелый прогноз этих больных.
При изучении характера болезни и решении терапевтических вопросов, в частности выборе лечебного комплекса, адекватных дозировок, продолжительности лечения и особенно контроле за эффективностью его, возникла необходимость в уточнении активности патологического процесса при ССД и градации его. Вопрос этот сложен и разрешен далеко не полностью, но даже частичное его решение оказалось практически важным, хотя бы с позиций мониторинга в терапии.
Выделено три степени активности: I — минимальная, II — умеренная и III — высокая степень активности, которые отличаются друг от друга характером клинических и лабораторных тестов.
Максимальная (III) степень активности заболевания свойственна острому и подострому течению его, а минимальная (I) — хроническому, последняя может быть также результатом адекватной и эффективной терапии больных с подострым течением ССД. Умеренная (II) степень активности наблюдается как при подостром, так и обострении хронического течения болезни.
Максимальная степень активности характеризуется лихорадкой, преобладанием экссудативных, острых и подострых, интерстициальных и сосудистых проявлений в виде плотного отека кожи, иногда эритемы и капиллярита, экссудативного полиартрита, плеврита, интерстициальных пневмоний, миокардита, а также дуоденита, острой склеродермической нефропатии и др.
Клинические данные коррелируют с лабораторными признаками активности: СОЭ >35 мм/ч, С-реактивный белок >4 г/л, фибриноген >50 г/л, циркулирующие иммунные комплексы >300 ед. оптической плотности, гипергаммаглобулинемия >30% в сочетании с гипоальбуминемией <40 отн.%, нередким наличием антинуклеарного фактора и ревматоидного фактора, иногда le-клеток, что сближает эту фазу склеродермического процесса с клиническими лабораторными проявлениями системной красной волчанки, очевидно, в связи близостью затронутых иммунопатогенетических звеньев. Поэтому неудивительно, у ряда больных этой группы отмечают анемию, лейкопению, тромбоцитопению нарушения свертывающей системы крови иммунного генеза.
При II степени активности наряду с уменьшением экссудативного компонента выявляется тенденция к фиброзным изменениям различной локализации с преобладанием пролиферативных изменений (индурация кожи, индуративнопролиферативный полиартрит, адгезивный плеврит, интерстициальный миокардит и кардиосклероз, склеродермический эзофагит, дуоденит и др.), что сопровождается и менее выраженными лабораторными тестами, преимущественно воспалительной и иммуннологической активности (СОЭ 20—35 мм/ч, у-глобулины — 25—30 отн.%).
Минимальная степень активности характеризуется преобладанием в клинической картине болезни функциональных, дистрофических и склеротических изменений различной локализации при отсутствии сколько-нибудь значительных изменений в лабораторных тестах: СОЭ <20 мм>
Клинические тесты активности менее подвижны, чем лабораторные, особенно если уже имеется склероз; поэтому при определении степени активности мы придаем большое значение биохимическим и иммунологическим исследованиям, поиску новых специфических маркеров процесса фиброзирования, свойственного ССД. При этом следует иметь в виду, что показатели воспалительной активности (СОЭ, С-реактивный белок и др.) не всегда коррелируют с тяжестью прогрессирования ССД, поскольку не отражают процессов фиброзирования. Так нередко они значительно повышены при подостром течении и могут использоваться в качестве критериев эффективности кортикостероидной и другой противовоспалительной терапии, но менее выражены при остром быстропрогрессирующем течении системной склеродермии с преобладанием фиброза.
Иммунологические сдвиги также лишь частично отражают активность склеродермического процесса, возможно, в связи с еще недостаточно разработанной лабораторной диагностикой нарушений клеточного иммунитета. Естественно, следует учитывать наличие специфических антител к антигену СКЛ70 или антицентромерных, но их обнаружение ассоциируется в первую очередь с характером течения; при бесспорности диагностического значения роль этих антител в определении активности требует уточнения. Также в этом плане практически не изучено значение иммунных реакций к коллагену. В то же время обнаружение гематологических нарушений иммунного генеза, повышение уровня циркулирующих иммунных комплексов, антинуклеарных антител иммуноглобулинов и др. позволяет судить об иммунологической активности процесса, что важно для подбора необходимого терапевтического комплекса.
Принципиально важным при ССД, хотя и сложным, является вопрос о маркерах метаболизма коллагена, особенно его синтеза и процессов фиброзирования. Такой поиск был предпринят нами совместно с финскими учеными лаборатории проф. К. Kivirikko (Университет г. Оулу): из выделенных 5 показателей при клинической апробации наиболее обнадеживающим оказалось определение пептида проколлагена III типа (радиоиммунный метод). Согласно предварительным данным, обнаружена его корреляция с течением и отдельными клиническими проявлениями (синдром Рейно, поражение суставов, почек). Аналогичные или близкие результаты получены учеными ФРГ и Англии, обсуждается возможная значимость теста при различных клинических формах и активности, что, однако, требует дальнейшего уточнения.
В качестве дополнительного критерия активности может быть использовано повышение уровня гликозаминов в сыворотке крови и моче (карбазоловый метод) больных ССД, свидетельствующее об интенсификации обмена протеогликанов.
Медиаторы воспаления, приковавшие внимание ученых в последние годы, — простагландины, продукты перекисного окисления липидов, свободнорадикального окисления и др. — находятся в стадии изучения. Клиническая значимость их, в том числе и для определения активности заболевания, не определена.
Прогноз
Прогноз системной склеродермии считается неблагоприятным, хотя имеются существенные различия в течении и исходах заболевания в зависимости от варианта течения и преобладающей органной патологии.
Согласно большим сериям наблюдений и изучения, отмечено, что у больных ССД старшего возраста прогноз хуже, чем у более молодых (до 40 лет). Подчеркивается значительное снижение выживаемости при диффузном поражении кожи и при висцеральной патологии, особенно поражении почек, легких и сердца, что обычно сочетается при остром течении заболевания. Хронический вариант ССД, по нашим наблюдениям, прогностически благоприятен, особенно в сравнении с острым, заканчивающимся летально, нередко уже в первые 2 года от начала заболевания.
Это согласуется с наблюдениями A. Barnett и соавт. (1988) о хорошем прогнозе выделяемого ими I типа системной склеродермии со склеродактилией, которому свойственно хроническое течение, особенно по сравнению с III типом и диффузным поражением кожи, аналогично острой склеродермии, 10-летняя выживаемость лиц I типа составляла 71%, а III типа — 21%, II тип занимал промежуточное положение. Мы анализировали выживаемость 262 больных ССД, госпитализированных в Институт ревматологии РАМН с 1959 по 1980 г., по методу Катлер и Эдерер (1958), который позволяет объединить больных с различными сроками наблюдения, выявить особенности заболевания за определенный период времени, установить зависимость прогноза от любых признаков, сравнить различные по численности группы больных.
Выживаемость больных через 5 лет наблюдения составила 70%, через 10 лет — 60% и через 15 лет — 55%. Графическое изображение иллюстрирует максимальное падение кривой выживаемости в первый год заболевания (на 14%), затем нарастающую тенденцию к стабилизации, особенно отчетливую после 10 лет наблюдения. Сопоставление показателей выживаемости по полу отражает более неблагоприятное течение заболевания у мужчин, особенно в первые 5 лет наблюдения. Анализ выживаемости в двух возрастных группах (до 40 лет и после 40 лет) свидетельствует о значительно худшем прогнозе во второй группе, что проявляется уже в первые годы наблюдения и не может быть обусловлено лишь естественным увеличением летальности с возрастом. Многие клинические наблюдения позволили проследить эволюцию ССД и подтвердили зависимость прогноза от характера течения. Превалирующее большинство больных с острым течением (80%) умерли в первые 2 года наблюдения, а через 5 лет выживаемость их составила всего 4%. При подостром течении в первые 2 года сохраняется тенденция к неблагоприятному прогнозу, однако 5-летняя выживаемость составляет уже 73%, 10-летняя — 61%, 15-летняя — 50% (со стабилизацией после 13 лет наблюдения). Хроническому течению свойствен благоприятный прогноз с сохранением высокого уровня выживаемости через 10—15 лет.
Естественными представляются и различия в прогнозе больных в зависимости от стадии болезни. Выживаемость при начальной стадии системной склеродермии (I) сохраняет закономерность группы в целом, отражая усредненные показатели эволюции болезни (без учета характера течения) и составляет 91% через 5 лет, 81% через 10 лет. Стадия II отличается худшим прогнозом с математическим выражением выживаемости через 5 лет 77%, через 10 лет 65%, 15 лет 58%. Неблагоприятный прогноз, фатальность III стадии также четко иллюстрируют показатели выживаемости: в первый год наблюдения выживаемость составила 25%, через 5 лет всего лишь 4%, к 6-му году все больные умерли. Из висцеральных проявлений ССД наиболее неблагоприятно поражение почек.
Для уточнения прогностического значения почечной патологии проведен анализ выживаемости больных ССД в двух группах: I — без клинических и функциональных признаков поражения почек (172 больных), II—с поражением почек (90 больных). В I группе длительно сохраняется высокий процент выживаемости: так, в первый год наблюдения он был равен 93%, к 5 годам наблюдения 82%, к 15 годам наблюдения живыми остались 72% больных.
При поражении почек прогноз болезни резко ухудшается. Так, в первый год выживаемость составила 73%, через 5 лет — 48%, через 10 лет — 24%, а к 15 годам лишь 13% больных оставались под наблюдением.
При сопоставлении двух групп больных системной склеродермией (с поражением почек и без такового) по отдельным демографическим и клиническим параметрам, выше оцененным с позиций их влияния на показатели выживаемости, выявлены определенные закономерности.
Поражение почек развивается чаще у мужчин (55%), чем у женщин (32%), отражая и в значительней степени объясняя менее благоприятное течение ССД у лиц мужского пола. Частота развития почечной патологии увеличивается с возрастом больных: в группе старше 40 лет нефропатия отмечена у 44% по сравнению с 30% больных до 40 лет, что также коррелирует с ранее выявленными различиями показателей выживаемости в этих группах. Более четкие закономерности выявляют при сопоставлении наличия и характера склеродермической нефропатии с течением ССД: при остром течении поражение почек наблюдается у 72% больных (в основном по типу истинной склеродермическои почки), при подостром течении — у 38%, при хроническом — лишь в 20%.
Ранее считали, что прогностически неблагоприятным является лишь развитие ренального криза (острая нефропатия), другим же формам поражения почек при системной склеродермии не придавалось большого значения. Однако полученные данные позволили изменить существовавшее ранее мнение о доброкачественности субклинических форм почечной патологии, так как, несмотря на более благоприятный прогноз по сравнению с острой нефропатией, даже минимальные признаки, указывающие на вовлечение почек, коррелируют с ухудшением течения болезни. Об этом свидетельствует и тот факт, что в случае отсутствия поражения почек выживаемость больных значительно выше.
Поражение сердца и легких, хотя и в меньшей мере, но также весьма существенно изменяет прогноз больных ССД, что подчеркивается рядом исследователей и совпадает с нашими наблюдениями.
Проведенные исследования показали, что прогноз больных ССД в первые годы наблюдения значительно хуже, чем в последующие; стабилизация кумулятивных частот выживаемости после 10 лет отражает в значительной мере «выживание» больных с более доброкачественным хроническим или успешно леченным подострым вариантом системной склеродермии. Выявлено также, что, хотя ССД у мужчин развивается редко, прогноз заболевания серьезнее, чем у женщин; это коррелирует и с большей частотой поражения почек (более чем у половины больных) у лиц мужского пола. Возрастные различия выживаемости не могут быть объяснены лишь естественным увеличением летальности с возрастом, что, однако, не исключает рассмотрения вопроса с позиций сосудистой теории ССД и дополнительных «возрастных» факторов воздействия на сосуды и микроциркуляцию.
Злоупотребление алкоголем и интенсивное курение сочеталось с уменьшением выживаемости больных системной склеродермией на материале Госпиталя ветеранов.
Значительно ухудшает прогноз сочетание со злокачественными опухолями, которые развиваются у больных ССД чаще, особенно некоторые виды опухолей (рак легких и др.), чем в популяции. Проводившееся ранее лечение не влияло существенно на прогноз, но можно предполагать, что современная терапия, более активная, целенаправленная, своевременная и длительная, увеличивает выживаемость определенных групп больных.
Сигидин Я.А., Гусева Н.Г., Иванова М.М.
Опубликовал Константин Моканов
Источник: medbe.ru
