Селективный блокатор медленных кальциевых каналов


Описание

Блокаторы кальциевых каналов (антагонисты кальция) — гетерогенная группа ЛС, имеющих одинаковый механизм действия, но различающихся по ряду свойств, в т.ч. по фармакокинетике, тканевой селективности, влиянии на ЧСС и др.

Ионы кальция играют важную роль в регуляции различных процессов жизнедеятельности организма. Проникая в клетки, они активируют биоэнергетические процессы (превращение РђРўР¤ в цАМФ, фосфорилирование белков и др.), обеспечивающие реализацию физиологических функций клеток. В повышенной концентрации (РІ С‚.С‡. при ишемии, гипоксии и других патологических состояниях) они могут чрезмерно усиливать процессы клеточного метаболизма, увеличивать потребность тканей в кислороде и вызывать различные деструктивные изменения. Трансмембранный перенос ионов кальция осуществляется через специальные, т.н. кальциевые каналы. Каналы для ионов Са2+ достаточно разнообразны и сложны. Они расположены в синоатриальных, атриовентрикулярных путях, волокнах Пуркинье, миофибриллах миокарда, гладкомышечных клетках сосудов, скелетных мышцах и др.


Историческая справка. Первый клинически важный представитель антагонистов кальция — верапамил, был получен в 1961 г. в результате попыток синтезировать более активные аналоги папаверина, обладающего вазодилатирующим действием. В 1966 г. был синтезирован нифедипин, в 1971 г. — дилтиазем. Верапамил, нифедипин и дилтиазем — наиболее изученные представители антагонистов кальция, их считают препаратами-прототипами и характеристику новых ЛС этого класса принято давать в сравнении с ними.

В 1962 г. Хасс и Хартфелдер обнаружили, что верапамил не только расширяет кровеносные сосуды, но и обладает отрицательным инотропным и хронотропным эффектами (в отличие от других вазодилататоров, например нитроглицерина). В конце 60-х годов А. Флекенштейн предположил, что действие верапамила обусловлено снижением входа ионов Ca2+ в кардиомиоциты. При изучении действия верапамила на изолированных полосках сосочковой мышцы сердца животных он обнаружил, что препарат вызывает такой же эффект, как и удаление ионов Ca2+ из перфузионной среды, при добавлении ионов Ca2+ кардиодепрессивное действие верапамила снимается. Примерно в то же время было предложено называть препараты, близкие к верапамилу (прениламин, галлопамил и др.), антагонистами кальция.

В последующем выяснилось, что некоторые препараты из разных фармакологических групп также обладают способностью умеренно влиять на ток Ca2+ внутрь клетки (фенитоин, пропранолол, индометацин).


В 1963 г. верапамил был разрешен для клинического применения в качестве антиангинального средства (антиангинальные (анти + angina pectoris)/ антиишемические средства — лекарственные средства, увеличивающие приток крови к сердцу или снижающие его потребность в кислороде, применяемые для профилактики или купирования приступов стенокардии). Немного раньше с этой же целью было предложено другое производное фенилалкиламина — прениламин (Дифрил). В дальнейшем верапамил нашел широкое применение в клинической практике. Прениламин оказался менее эффективным и перестал использоваться как лекарственное средство.

Кальциевые каналы — это трансмембранные белки сложного строения, состоящие из нескольких субъединиц. Через эти каналы поступают также ионы натрия, бария и водорода. Различают потенциал-зависимые и рецептор-зависимые кальциевые каналы. Через потенциал-зависимые каналы ионы Са2+ проходят сквозь мембрану, как только ее потенциал снижается ниже определенного критического уровня. Во втором случае поток ионов кальция через мембраны регулируется специфическими агонистами (ацетилхолин, катехоламины, серотонин, гистамин и др.) при их взаимодействии с рецепторами клетки.

В настоящее время выделяют несколько типов кальциевых каналов (L, T, N, P, Q, R), обладающих разными свойствами (РІ С‚.С‡. проводимость, длительность открытия) и имеющих разную тканевую локализацию.


Каналы L-типа (long-lаsting large-capacitance, от англ. long-lаsting — долгоживущий, large — большой; имеется в виду проводимость канала) медленно активируются при деполяризации клеточной мембраны и обусловливают медленный вход ионов Са2+ в клетку и формирование медленного кальциевого потенциала, например в кардиомиоцитах. Каналы L-типа локализованы в кардиомиоцитах, в клетках проводящей системы сердца (синоаурикулярном и AV узлах), гладкомышечных клетках артериальных сосудов, бронхов, матки, мочеточников, желчного пузыря, Р–РљРў, в клетках скелетных мышц, тромбоцитах.

Медленные кальциевые каналы образованы крупной α1-субъединицей, формирующей собственно канал, а также более мелкими дополнительными субъединицами — α2, β, γ, δ. Альфа1-субъединица (молекулярная масса 200–250 тыс.) соединена с комплексом субъединиц α2β (молекулярная масса около 140 тыс.) и внутриклеточной β-субъединицей (молекулярная масса 55–72 тыс.). Каждая α1-субъединица состоит из 4-х гомологичных доменов (I, II, III, IV), а каждый домен — из 6 трансмембранных сегментов (S1–S6). Комплекс субъединиц α2β, и β-субъединица могут влиять на свойства α1-субъединицы.


Каналы T-типа — транзиторные (от англ. transient — скоротечный, кратковременный; имеется в виду время открытия канала), быстро инактивируются. Каналы Т-типа называют низкопороговыми, т.к. они открываются при разности потенциалов 40 мВ, тогда как каналы L-типа относят к высокопороговым — они открываются при 20 мВ. Каналы Т-типа играют важную роль в генерации сердечных сокращений; кроме того, они принимают участие в регуляции проводимости в предсердно-желудочковом узле. Кальциевые каналы Т-типа обнаружены в сердце, нейронах, а также в таламусе, различных секреторных клетках и РґСЂ. Каналы N-типа (от англ. neuronal — имеется в виду преимущественное распределение каналов) обнаружены в нейронах. N-каналы активируются при переходе от очень отрицательных значений мембранного потенциала к сильной деполяризации и регулируют секрецию нейромедиаторов. Ток ионов Са2+ через них в пресинаптических окончаниях ингибируется норадреналином через α-рецепторы. Каналы P-типа, выявленные первоначально в клетках Пуркинье мозжечка (отсюда и происходит их название), обнаружены в гранулярных клетках и в гигантских аксонах кальмара. Каналы N-, P-, Q- и недавно описанного R-типов, видимо, регулируют секрецию нейромедиаторов.

В клетках сердечно-сосудистой системы расположены преимущественно медленные кальциевые каналы L-типа, а также T- и R-типов, причем в гладкомышечных клетках сосудов содержатся каналы трех типов (L, T, R), в клетках миокарда — в основном L-типа, а в клетках синусного узла и нейрогормональных клетках — каналы Т-типа.


Классификация антагонистов кальция

Существует много классификаций БКК — в зависимости от химического строения, тканевой специфичности, продолжительности действия и др.

Наиболее широко используется классификация, отражающая химическую гетерогенность антагонистов кальция.

Исходя из химической структуры обычно антагонисты кальция L-типа подразделяют на следующие группы:

— фенилалкиламины (верапамил, галлопамил и др.);

— 1,4-дигидропиридины (нифедипин, нитрендипин, нимодипин, амлодипин, лацидипин, фелодипин, никардипин, исрадипин, лерканидипин и др.);

— бензотиазепины (дилтиазем, клентиазем и др.);

— дифенилпиперазины (циннаризин, флунаризин);

— диариламинопропиламины (бепридил).

С практической точки зрения в зависимости от влияния на тонус симпатической нервной системы и ЧСС, антагонисты кальция делят на две подгруппы — рефлекторно увеличивающие (производные дигидропиридина) и уменьшающие (верапамил и дилтиазем, по действию во многом сходны с бета-адреноблокаторами) ЧСС.

В отличие от дигидропиридинов (обладающих незначительным отрицательным инотропным эффектом) фенилалкиламины и бензотиазепины обладают отрицательным инотропным (снижение сократительной способности миокарда) и отрицательным хронотропным (замедление ритма сердца) действием.


Согласно классификации, приведенной И.Б. Михайловым (2001 г.), БКК делят на три поколения:

Первое поколение:

а) верапамил (Изоптин, Финоптин) — производные фенилалкиламина;

б) нифедипин (Фенигидин, Адалат, Коринфар, Кордафен, Кордипин) — производные дигидропиридина;

в) дилтиазем (Диазем, Дилтиазем) — производные бензотиазепина.

Второе поколение:

a) группа верапамила: галлопамил, анипамил, фалипамил;

б) группа нифедипина: исрадипин (Ломир), амлодипин (Норваск), фелодипин (Плендил), нитрендипин (Октидипин), нимодипин (Нимотоп), никардипин, лацидипин (Лаципил), риодипин (Форидон);

в) группа дилтиазема: клентиазем.

По сравнению с БКК первого поколения, БКК второго поколения имеют бóльшую продолжительность действия, более высокую тканевую специфичность и меньше побочных эффектов.

У представителей БКК третьего поколения (нафтопидил, эмопамил, лерканидипин), имеется ряд дополнительных свойств, например альфа-адренолитическая (нафтопидил) и симпатолитическая активность (эмопамил).

Фармакологические свойства


Фармакокинетика. БКК вводят парентерально, принимают перорально и сублингвально. Большинство антагонистов кальция назначают внутрь. Формы для парентерального введения существуют у верапамила, дилтиазема, нифедипина, нимодипина. Сублингвально применяют нифедипин (например при гипертоническом кризе; таблетку рекомендуют разжевать).

Будучи липофильными соединениями, при приеме внутрь большинство БКК быстро абсорбируются, но в связи с эффектом «первого прохождения» через печень биодоступность очень вариабельна. Исключение составляют амлодипин, исрадипин и фелодипин, которые медленно всасываются. Связывание с белками крови, преимущественно с альбумином, высокое (70–98%). Tmax составляет 1–2 ч для ЛС I поколения и 3–12 ч для БКК II–III поколения и зависит также от лекформы. При сублингвальном приеме Cmax достигается в течение 5–10 мин. В среднем T1/2 из крови для БКК I поколения — 3–7 ч, для БКК II поколения — 5–11 ч. БКК хорошо проникают в органы и ткани, объем распределения — 5–6 л/кг. БКК практически полностью биотрансформируются в печени, метаболиты обычно неактивны. Однако у некоторых антагонистов кальция имеются активные производные — норверапамил (T1/2 около 10 ч, обладает примерно 20% гипотензивной активности верапамила), дезацетилдиазем (25–50% коронарорасширяющей активности исходного соединения — дилтиазема).


водятся преимущественно почками (80–90%), частично через печень. При многократном приеме внутрь биодоступность может увеличиваться, а выведение — замедляться (из-за насыщения печеночных ферментов). Такие же изменения фармакокинетических параметров отмечаются при циррозе печени. Элиминация замедляется также у пожилых пациентов. Длительность действия БКК I поколения — 4–6 ч, II поколения — в среднем 12 ч.

Основной механизм действия антагонистов кальция заключается в том, что они тормозят проникновение ионов кальция из экстрацеллюлярного пространства в мышечные клетки сердца и сосудов через медленные кальциевые каналы L-типа. Снижая концентрацию ионов Ca2+ в кардиомиоцитах и клетках гладкой мускулатуры сосудов, они расширяют коронарные артерии и периферические артерии и артериолы, оказывают выраженное сосудорасширяющее действие.

Спектр фармакологической активности антагонистов кальция включает влияние на сократимость миокарда, активность синусного узла и AV проводимость, тонус сосудов и сосудистое сопротивление, функцию бронхов, органов желудочно-кишечного тракта и мочевыводящих путей. Эти препараты обладают способностью тормозить агрегацию тромбоцитов и модулировать выделение нейромедиаторов из пресинаптических окончаний.

Влияние на сердечно-сосудистую систему

Сосуды. Для сокращения гладкомышечных клеток сосудов необходим кальций, который, поступая в цитоплазму клетки, образует комплекс с кальмодулином. Образующийся комплекс активирует киназу легких цепей миозина, что приводит к их фосфорилированию и возможности образования поперечных мостиков между актином и миозином, результатом чего является сокращение гладкомышечных волокон.


Антагонисты кальция, блокируя L-каналы, нормализуют трансмембранный ток ионов Ca2+, нарушенный при ряде патологических состояний, прежде всего при артериальной гипертензии. Все антагонисты кальция вызывают расслабление артерий и почти не влияют на тонус вен (не меняют преднагрузку).

Сердце. Нормальная функция сердечной мышцы зависит от потоков ионов кальция. Для сопряжения возбуждения и сокращения во всех клетках сердца требуется вход ионов кальция. В миокарде, поступая внутрь кардиомиоцита, Ca2+связывается с белковым комплексом — так называемым тропонином, при этом изменяется конформация тропонина, устраняется блокирующий эффект комплекса тропонин-тропомиозин, образуются актомиозиновые мостики, вследствие чего происходит сокращение кардиомиоцита.

Уменьшая ток внеклеточных ионов кальция, БКК вызывают отрицательный инотропный эффект. Отличительной чертой дигидропиридинов является то, что они преимущественно расширяют периферические сосуды, что приводит к выраженному барорефлекторному повышению тонуса симпатической нервной системы и их отрицательный инотропный эффект нивелируется.


В клетках синусного и AV узлов деполяризация обусловлена главным образом входящим кальциевым током. Влияние нифедипина на автоматизм и AV проведение обусловлено уменьшением количества функционирующих кальциевых каналов при отсутствии воздействия на время их активации, инактивации и восстановления.

При повышении ЧСС степень блокады каналов, вызванной нифедипином и другими дигидропиридинами, практически не меняется. В терапевтических дозах дигидропиридины не угнетают проведение по AV узлу. Напротив, верапамил не только снижает ток кальция, но и тормозит деинактивацию каналов. При этом чем выше ЧСС, тем больше степень блокады, вызванной верапамилом, а также дилтиаземом (в меньшей степени) — это явление называют частотозависимостью. Верапамил и дилтиазем снижают автоматизм, замедляют AV проведение.

Бепридил блокирует не только медленные кальциевые, но и быстрые натриевые каналы. Он оказывает прямой отрицательный инотропный эффект, уменьшает ЧСС, вызывает удлинение интервала QT и может провоцировать развитие полиформной желудочковой тахикардии.

В регуляции деятельности сердечно-сосудистой системы принимают участие также кальциевые каналы Т-типа, которые в сердце локализуются в синусно-предсердном и предсердно-желудочковом узлах, а также в волокнах Пуркинье. Был создан антагонист кальция — мибефрадил, который блокирует каналы L- и Т-типа. При этом чувствительность к нему каналов L-типа в 20–30 меньше, чем чувствительность Т-каналов. Практическое использование этого препарата для лечения артериальной гипертензии и хронической стабильной стенокардии было приостановлено в связи с серьезными побочными эффектами, обусловленными, по-видимому, ингибированием Р-гликопротеина и изофермента CYP3A4 цитохрома Р450, а также из-за нежелательного взаимодействия со многими кардиотропными препаратами.

Тканевая селективность. В наиболее общем виде различия в действии БКК на сердечно-сосудистую систему заключаются в том, что верапамил и другие фенилалкиламины действуют преимущественно на миокард, РІ С‚.С‡. на AV проводимость и в меньшей степени на сосуды, нифедипин и другие дигидропиридины, в большей степени — на мышцы сосудов и меньше — на проводящую систему сердца, причем у некоторых имеется избирательная тропность к коронарным (нисолдипин — в России не зарегистрирован) или мозговым (нимодипин) сосудам; дилтиазем занимает промежуточное положение и примерно в равной степени влияет на сосуды и проводящую систему сердца, но слабее, чем предыдущие.

Эффекты БКК. Тканевая селективность БКК обусловливает различие их эффектов. Так, верапамил вызывает умеренную вазодилатацию, нифедипин — выраженное расширение сосудов.

Фармакологические эффекты ЛС группы верапамила и дилтиазема сходны: они обладают отрицательным ино-, хроно- и дромотропным действием — могут снижать сократительную способность миокарда, уменьшать ЧСС, замедлять предсердно-желудочковую проводимость. В литературе их иногда называют «кардиоселективными» или «брадикардическими» Р‘РљРљ. Созданы антагонисты кальция (преимущественно дигидропиридины), отличающиеся высокоспецифическим влиянием на отдельные органы и сосудистые регионы. Нифедипин и другие дигидропиридины называют «вазоселективными» или «вазодилатирующими» Р‘РљРљ. Нимодипин, обладающий высокой липофильностью, был разработан как препарат, действующий на мозговые сосуды для снятия их спазма. При этом дигидропиридины не оказывают клинически значимого влияния на функцию синусного узла и предсердно-желудочковую проводимость, обычно не влияют на ЧСС (однако ЧСС может увеличиваться в результате рефлекторной активации симпато-адреналовой системы в ответ на резкое расширение системных артерий).

Антагонисты кальция оказывают выраженное сосудорасширяющее действие и обладают следующими эффектами: антиангинальный/антиишемический, гипотензивный, органопротективный (кардиопротективный, нефропротективный), антиатерогенный, антиаритмический, снижение давления в легочной артерии и дилатация бронхов — характерно для некоторых БКК (дигидропиридины), снижение агрегации тромбоцитов.

Антиангинальный/антиишемический эффект обусловлен как прямым действием на миокард и коронарные сосуды, так и влиянием на периферическую гемодинамику. Блокируя поступление ионов кальция в кардиомиоциты, БКК снижают механическую работу сердца и уменьшают потребление кислорода миокардом. Расширение периферических артерий вызывает снижение периферического сопротивления и РђР” (снижение постнагрузки), что приводит к уменьшению напряжения стенки миокарда и потребности миокарда в кислороде.

Гипотензивный эффект связан с периферической вазодилатацией, при этом снижается РћРџРЎРЎ, понижается РђР”, повышается приток крови к жизненно важным органам — сердцу, головному мозгу, почкам. Гипотензивный эффект антагонистов кальция сочетается с умеренным диуретическим и натрийуретическим действием, что приводит к дополнительному снижению РћРџРЎРЎ и ОЦК.

Кардиопротективный эффект связан с тем, что вызываемая БКК вазодилатация приводит в снижению РћРџРЎРЎ и РђР” и, соответственно, к уменьшению постнагрузки, что уменьшает работу сердца и потребность миокарда в кислороде и может приводить к регрессу гипертрофии миокарда левого желудочка и улучшению диастолической функции миокарда.

Нефропротективный эффект обусловлен устранением вазоконстрикции почечных сосудов и повышением почечного кровотока. Кроме того, БКК увеличивают скорость клубочковой фильтрации. Увеличивается натрийурез, дополняющий гипотензивное действие.

Имеются данные об антиатерогенном (антисклеротическом) эффекте, полученные в исследованиях в культуре ткани аорты человека, у животных, а также в ряде клинических исследований.

Антиаритмический эффект. К Р‘РљРљ, обладающим выраженной антиаритмической активностью, относятся верапамил, дилтиазем. Антагонисты кальция дигидропиридиновой природы антиаритмической активностью не обладают. Антиаритмический эффект связан с угнетением деполяризации и замедлением проведения в AV узле, что отражается на Р­РљР“ удлинением интервала QT. Антагонисты кальция могут угнетать фазу спонтанной диастолической деполяризации и подавлять тем самым автоматизм, прежде всего синоатриального узла.

Уменьшение агрегации тромбоцитов связано с нарушением синтеза проагрегантных простагландинов.

Основное применение антагонистов ионов кальция обусловлено их влиянием на сердечно-сосудистую систему. Вызывая расширение сосудов и уменьшая РћРџРЎРЎ, они понижают РђР”, улучшают коронарный кровоток и редуцируют кислородный запрос миокарда. Эти препараты понижают РђР” пропорционально дозе, в терапевтических дозах незначительно влияют на нормальное РђР”, не вызывают ортостатических явлений.

Общими показаниями к назначению всех БКК являются артериальная гипертензия, стенокардия напряжения, вазоспастическая стенокардия (Принцметала), однако фармакологические особенности различных представителей этой группы определяют дополнительные показания (а также и противопоказания) к их применению.

Препараты этой группы, влияющие на возбудимость и проводимость сердечной мышцы, находят применение в качестве антиаритмиков, их выделяют в отдельную группу (IV класс антиаритмических средств). Антагонисты кальция применяются при наджелудочковой (синусовой) тахикардии, тахиаритмии, экстрасистолии, трепетании и мерцании предсердий.

Эффективность БКК при стенокардии напряжения обусловлена тем, что они расширяют коронарные артерии и снижают потребность миокарда в кислороде (вследствие понижения РђР”, ЧСС и сократимости миокарда). В плацебо-контролируемых исследованиях показано, что БКК снижают частоту приступов стенокардии и уменьшают депрессию сегмента ST при физической нагрузке.

Развитие вазоспастической стенокардии определено снижением коронарного кровотока, а не повышением потребности миокарда в кислороде. Действие БКК в данном случае, вероятно, опосредовано расширением коронарных артерий, а не влиянием на периферическую гемодинамику. Предпосылкой для применения БКК при нестабильной стенокардии являлась гипотеза, согласно которой ведущую роль в ее развитии играет спазм коронарных артерий.

Если стенокардия сопровождается суправентрикулярными (наджелудочковыми) нарушениями ритма, тахикардией — применяют препараты группы верапамила или дилтиазема. Если стенокардия сочетается с брадикардией, нарушениями AV проводимости и артериальной гипертензией — предпочтительными являются препараты группы нифедипина.

Дигидропиридины (нифедипин в лекарственной форме с медленным высвобождением, лацидипин, амлодипин) являются препаратами выбора при лечении артериальной гипертензии у пациентов с поражением сонных артерий.

При гипертрофической кардиомиопатии, сопровождающейся нарушением процесса расслабления сердца в диастолу, используют препараты группы верапамила второго поколения.

До настоящего времени не получено доказательств эффективности БКК на ранней стадии инфаркта миокарда или для его вторичной профилактики. Есть данные, свидетельствующие, что дилтиазем и верапамил могут снижать риск повторного инфаркта у пациентов после первого инфаркта без патологического зубца Q, которым противопоказаны бета-адреноблокаторы.

БКК используют для симптоматического лечения болезни и синдрома Рейно. Показано, что нифедипин, дилтиазем и нимодипин уменьшают симптомы болезни Рейно. Следует отметить, что БКК первого поколения — верапамил, нифедипин, дилтиазем характеризуются короткой продолжительностью действия, обусловливающей необходимость 3–4 кратного приема в течение суток и сопровождающейся колебаниями вазодилатирующего и гипотензивного эффекта. Лекарственные формы с замедленным высвобождением антагонистов кальция второго поколения обеспечивают постоянство терапевтической концентрации и увеличивают продолжительность действия препарата.

Клиническими критериями эффективности применения антагонистов кальция являются нормализация РђР”, уменьшение частоты болевых приступов за грудиной и в области сердца, возрастание толерантности к физической нагрузке.

БКК используются также в комплексной терапии заболеваний ЦНС, РІ С‚.С‡. болезни Альцгеймера, сенильной деменции, хореи Гентингтона, алкоголизма, вестибулярных расстройств. При неврологических расстройствах, связанных с субарахноидальным кровоизлиянием, применяют нимодипин и никардипин. БКК назначают для предупреждения холодового шока, для устранения заикания (за счет подавления спастического сокращения мышц диафрагмы).

В ряде случаев целесообразность назначения антагонистов кальция обусловлена не столько их эффективностью, сколько наличием противопоказаний для назначения ЛС других групп. Например, при ХОБЛ, перемежающейся хромоте, сахарном диабете типа 1 может быть противопоказан или нежелателен прием бета-адреноблокаторов.

Ряд особенностей фармакологического действия БКК дает им ряд преимуществ в сравнении с другими сердечно-сосудистыми средствами. Так, антагонисты кальция метаболически нейтральны — для них характерно отсутствие неблагоприятного влияния на обмен липидов, углеводов; они не повышают тонус бронхов (в отличие от бета-адреноблокаторов); не снижают физическую и умственную активность, не вызывают импотенции (как бета-адреноблокаторы и диуретики), не вызывают депрессию (как, например, препараты резерпина, клонидин). БКК не влияют на электролитный баланс, РІ С‚.С‡. на уровень калия в крови (как диуретики и ингибиторы АПФ).

Противопоказаниями к назначению антагонистов кальция являются выраженная артериальная гипотензия (сАД ниже 90 мм рт. ст.), синдром слабости синусного узла, острый период инфаркта миокарда, кардиогенный шок; для группы верапамила и дилтиазема — AV блокада различной степени, выраженная брадикардия,WPW-СЃРёРЅРґСЂРѕРј; для группы нифедипина — выраженная тахикардия, аортальный и субаортальный стеноз.

При сердечной недостаточности следует избегать применения БКК. С осторожностью назначают БКК больным с выраженным стенозом митрального клапана, тяжелыми нарушениями мозгового кровообращения, непроходимостью Р–РљРў.

Побочные эффекты разных подгрупп антагонистов кальция сильно различаются. Неблагоприятные эффекты БКК, особенно дигидропиридинов, обусловлены чрезмерным расширением сосудов — возможны головная боль (очень часто), головокружение, артериальная гипотензия, отеки (РІ С‚.С‡. стоп и лодыжек ног, локтей); при применении нифедипина — приливы (покраснение кожи лица, ощущение жара), рефлекторная тахикардия (иногда); нарушения проводимости — AV блокада. В то же время при применении дилтиазема и, особенно, верапамила, возрастает риск проявления присущих каждому препарату эффектов — угнетение функции синусного узла, AV проводимости, отрицательный инотропный эффект. Р’/РІ введение верапамила у пациентов, принимавших до этого бета-адреноблокаторы (и наоборот), может вызвать асистолию.

Возможны диспептические явления, запор (чаще при использовании верапамила). Редко возникают сыпь, сонливость, кашель, одышка, повышение активности печеночных трансаминаз. Редкими побочными явлениями являются сердечная недостаточность и лекарственный паркинсонизм.

Применение при беременности. В соответствии с рекомендациями FDA (Food and Drug Administration), определяющими возможность применения ЛС при беременности, препараты из группы блокаторов кальциевых каналов по действию на плод относятся к категории C FDA (Изучение репродукции на животных выявило неблагоприятное действие на плод, а адекватных и строго контролируемых исследований у беременных женщин не проведено, однако потенциальная польза, связанная с применением ЛС у беременных, может оправдывать их использование, несмотря на возможный риск).

Применение в период грудного вскармливания. Хотя осложнений у человека не зарегистрировано, дилтиазем, нифедипин, верапамил и, возможно, другие БКК проникают в грудное молоко. Относительно нимодипина неизвестно, проникает ли он в женское грудное молоко, однако нимодипин и/или его метаболиты обнаруживаются в молоке крыс в более высоких концентрациях, чем таковые в крови. Верапамил проникает в грудное молоко, проходит через плаценту и определяется в крови пупочной вены в родах. Быстрое РІ/РІ введение вызывает гипотензию у матери, приводящую к дистрессу плода.

Нарушение функции печени и почек. При заболеваниях печени необходимо снижение дозы БКК. При почечной недостаточности корректировка дозы необходима только при применении верапамила и дилтиазема вследствие возможности их кумуляции.

Педиатрия. БКК следует применять с осторожностью у детей до 18 лет, т.к. их эффективность и безопасность не установлены. Однако специфических педиатрических проблем, которые ограничивали бы применении БКК в этой возрастной группе, не предполагают. В редких случаях после РІ/РІ введения верапамила у новорожденных и грудных детей были отмечены тяжелые побочные гемодинамические эффекты.

Гериатрия. У пожилых людей БКК следует применять в низких дозах, т.к. у этой категории пациентов метаболизм в печени снижен. При изолированной систолической гипертонии и склонности к брадикардии предпочтительнее назначать производные дигидропиридина пролонгированного действия.

Взаимодействие антагонистов кальция с другими ЛС. Нитраты, бета-адреноблокаторы, ингибиторы РђРџР¤, диуретики, трициклические антидепрессанты, фентанил, алкоголь усиливают гипотензивный эффект. При одновременном применении РќРџР’РЎ, сульфаниламидов, лидокаина, диазепама, непрямых антикоагулянтов возможно изменение связывания с белками плазмы, значительное увеличение свободной фракции БКК и, соответственно, увеличение риска побочных эффектов и передозировки. Верапамил усиливает токсическое действие карбамазепина на ЦНС.

Опасно вводить БКК (особенно группы верапамила и дилтиазема) с хинидином, прокаинамидом и сердечными гликозидами, т.к. возможно чрезмерное снижение ЧСС. Сок грейпфрута (большое количество) увеличивает биодоступность.

Антагонисты кальция могут применяться в комбинированной терапии. Особенно эффективно сочетание производных дигидропиридина с бета-адреноблокаторами. При этом происходит потенцирование гемодинамических эффектов каждого из препаратов и усиление гипотензивного действия. Бета-адреноблокаторы препятствуют активации симпато-адреналовой системы и развитию тахикардии, возможной в начале лечения БКК, а также снижают вероятность развития периферических отеков.

В заключение можно отметить, что антагонисты кальция являются эффективными средствами для лечения сердечно-сосудистых заболеваний. Для оценки эффективности и своевременного выявления нежелательного действия БКК во время лечения необходимо проводить мониторинг РђР”, ЧСС, AV проводимости, важно также контролировать наличие и степень выраженности сердечной недостаточности (появление сердечной недостаточности может служить причиной отмены БКК).

Источник: www.rlsnet.ru

Препараты 3 поколения

БКК последнего поколения отличаются от прежних представителей целым рядом дополнительных свойств! Например, симпатолитической и альфа-адренолитической активностью, продолжительностью действия и т.д.

К препаратам третьего поколения относятся Лерканидипин, Амлодипин, Манидипин, Лацидипин. Их фармакологические свойства и механизм действия очень важны для клинической практики лечения гипертонии.

Классификация БКК

В терапии артериальной гипертонии используют 3 класса средств БКК.

Класс препаратов Список препаратов и дозировка
Производные фенилалкиламина Верапамил назначают для приема внутрь по 120 мг трижды в день
Производные дигидропиридина К препаратам этой группы относятся:

Нифедипин — прием от 40 до 80 мг 1 раз в день

Исрадипин, Амлодипин, Фелодипин — от 2,5 до 10 мг 1 раз в день

Никардипин — от 60 до 120 мг 1 раз в день

Низолдипин — от 20 до 40 мг 1 раз в день

Производные бензотиазепина Дилтиазем — прием от 60 до 360 мг 3 раза в день

Чтобы облегчить режим приема препаратов, часто назначают БКК продленного действия, которые следует пить всего 1 раз в день.

Действие блокаторов на давление

Селективный блокатор медленных кальциевых каналов

Блокаторы медленных кальциевых каналов сокращают поступление кальция через кальциевые каналы L-типа. Снижение концентрации кальция способствует расслаблению гладкой мускулатуры стенки сосуда и снижению периферического сопротивления.

Польза лекарств

Практика показала, что блокаторы кальциевых каналов, снижая артериальное давление:

  • уменьшают риск развития заболеваний сердечно-сосудистой системы;
  • снижают вероятность развития инсульта;
  • снижают вероятность смертельного исхода.

Применение для гипертоников

Селективный блокатор медленных кальциевых каналовß-адреноблокаторы и диуретики при неосложненной гипертонии не считаются лекарствами первой необходимости. Но они незаменимы при мигренях, стенокардии, тахикардии.

Чаще всего их назначают пожилым пациентам, людям с темным цветом кожи, а также больным с низкой активностью протеолитического фермента в плазме крови.

Изолированная систолическая форма артериальной гипертензии является абсолютным показанием применения БКК.

Их назначают:

  1. как самостоятельное средство или в комплексе с другими препаратами для лечения гипертонии;
  2. для лечения изолированной систолической формы гипертензии у пожилых пациентов;
  3. для лечения гипертонической болезни, которой сопутствуют бронхиальная астма, сахарный диабет, подагра, заболевания почек и т.д.;
  4. при стабильной стенокардии напряжения и вазоспастической стенокардии;
  5. при ишемии сердца с наджелудочковыми нарушениями ритма;
  6. при инфарктах миокарда без зубца Q;
  7. при ишемии, которой сопутствуют бронхиальная астма, сахарный диабет, подагра, заболевания почек и т.д.;
  8. при ишемии в комбинации с высоким давлением;
  9. при тахикардии;
  10. если есть противопоказания для применения ß-адреноблокаторов.

Лучший препарат

Таблетки Амлодипин (Нормодипин, Норваск, Вероамлодипин, Акридипин) относятся к группе блокаторов кальциевых каналов 3 поколения и отличаются длительностью действия.

Селективный блокатор медленных кальциевых каналов

Препарат начинает действовать мягко и постепенно снижает активное действие. Такое его эффективное свойство позволяет контролировать артериальное давление в течение суток. Достаточно принимать всего по 1 таблетке в день.

Основные показания для применения — артериальная гипертензия и стенокардия. Пожилым пациентам Амлодипин назначают без корректировки дозы. Его можно использовать даже в тех случаях, когда гипертензия сопровождается бронхиальной астмой, подагрой, сахарным диабетом.

Длительный прием Амлодипина способствует:

  • улучшению функции эндотелия;
  • уменьшению массы миокарда;
  • уменьшению исходно повышенного образования тромбоцитов.

В отличие от других препаратов этой группы Амлодипин не повышает активность симпатической нервной системы и не нарушает гормональный фон. Считается одним из самых эффективных препаратов для снижения кровяного давления.

Побочные эффекты

Самые распространенные побочные реакции — это головные боли, отеки, приливы, запоры. Иногда БКК вызывают развитие либо усиление симптомов паркинсонизма и сердечную недостаточность.

Противопоказания

Как и любые лекарственные средства, БКК имеют ряд противопоказаний:

Абсолютные
  • I триместр беременности;
  • период лактации;
  • артериальная гипотония;
  • инфаркт миокарда в острой фазе;
  • систолическая дисфункция левого желудочка;
  • аортальный стеноз в тяжелой форме;
  • синдром дисфункции синусового узла;
  • геморрагический инсульт;
  • мерцательная аритмия.
Относительные
  • период беременности (для некоторых видов препаратов);
  • цирроз печени;
  • сочетание с ß-адреноблокаторами и некоторыми другими препаратами;
  • синусовая брадикардия.

Блокаторы кальциевых каналов в первую очередь назначают пациентам с абсолютными показаниями к применению! Чаще при наличии изолированной систолической гипертонии, мигренях, тахиаритмии.

Препараты этой группы с осторожностью назначают тем больным, у которых высок риск развития ишемии сердца или сердечной недостаточности. Они включены в комплексную терапию при резистентной артериальной и паренхиматозной почечной гипертензии.

ИМЕЮТСЯ ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ
НЕОБХОДИМА КОНСУЛЬТАЦИЯ ЛЕЧАЩЕГО ВРАЧА

Автор статьи Иванова Светлана Анатольевна, врач-терапевт

Источник: giperton.com

Определение

Блокатор кальциевых каналов — что это такое?

Кальциевые канальцы представляют собой особые белки, расположенные в клеточных мембранах. Они являются своеобразными проводниками, через которые необходимая компонента клеточного метаболизма — ионы кальция (Ca), попадают из пространства между клетками в их середину.

При некоторых сердечно-сосудистых патологиях кальция внутри клеток становится слишком много. Это вызывает еще большую потребность тканей в кислороде, дает толчок к развитию разного рода деструктивных изменений.

К сведению. По этим же белкам (кальциевым канальцам) происходит и транспортировка внутрь клеток ионов Na, H и Ba.

Сегодня ученые медики знают о существовании нескольких видов Ca-канальцев. Это такие типы как: L, T, N, P, R.

Они не только располагаются в мембранах клетках принципиально разных тканей, но и отличаются быстротой открытия и скоростью проводимости ионов.

L-каналы в основном располагаются в мембранах клетках сердечной мышцы (кардиомиоцитах) и гладких мышечных волокон стенок кровеносных сосудов. Они также есть в мембранах тромбоцитов и клеток матки, мочевого и желчного пузырей, стенках кишечника, скелетных мышц.

Именно эти каналы называются медленными, так как они обеспечивают ионам Са2+ медленные проникновение и формирование метаболического потенциала.

T-каналы относятся к быстрым и низкопороговым. Они открываются и проводят кальций быстро.

Это тип канальцев расположен в сердечном синусном узле, и выполняет важную роль в генерации его сокращений. Белки канальцев Т-типа также есть в гипоталамусе и мембранах клеток органов секреции и секреторных нейронов.

R-каналы присутствуют в клеточных мембранах мозжечка и нейромедиаторах, находящихся в гладкой мускулатуре артериальных стенок. Кстати, в артериях и альвеолах также есть и незначительное количество T-канальцев.

Подведем промежуточный итог, отвечая на поставленный выше вопрос — что такое блокатор кальциевых каналов. Это вещество, которое на определенный промежуток времени парализует трансмембранные белки и не дает Ca+2 поступать внутрь клетки.

Причем селективные блокаторы медленных кальциевых каналов оказывают свое тормозящее влияние только на определенный тип белков-канальцев, а неселективные — на все одновременно.

Разновидности

Классификация блокаторов кальциевых каналов есть не одна, а ее разновидности опираются на разные характеристики этих препаратов.

Первая системная градация антагонистов Ca+2 базируется на отличиях в их химическом строении:

  • 1,4-дигидропиридины — амлодипин, нимодипин, нифедипин;
  • бензотиазепины — дилтиазем;
  • диариламинопропиламины;
  • дифенилпиперазины — циннаризин;
  • фенилалкиламины — верапамил.

Следующая классификация блокаторов кальциевых канальцев зиждется на разнице в оказываемом влиянии их на количество ударов сердца в минуту и отклик симпатической нервной системы:

  • дигидропиридиновые препараты, для которых свойственно учащать пульс;
  • недигидропиридиновые лекарства, которые понижают частоту сердечных сокращений.

Типичными представителями недигидропиридинов являются верапамил и дилтиазем. Их довольно часто назначают вместо бета-блокаторов, например, бисопролола.

Внимание! Лекарства, содержащие нифедипин, подозреваются в том, что они могут быть причиной внезапной остановки сердца. При этом от лекарств, содержащих другие блокаторы медленных кальциевых каналов 3 поколения — амлодипина и дигидропиридина, летальных последствий зафиксировано не было.

Относительно недавно, с 2001 года, в отечественной фармакологии действует классификация блокаторов кальциевых каналов по Михайлову:

  • Первое поколение:
    1. фенилалкиламины — верапамил;
    2. дигидропиридины — нифедипин;
    3. бензотиазепины — дилтиазем.
  • Второе поколение:
    1. фенилалкиламины — анипамил, галлопамил, фалипамил;
    2. дигидропиридины — амлодипин, исрадипин, лацидипин, нитрендипин, нимодипин, никардипин, риодипин, фелодипин;
    3. бензотиазепины — клентиазем.
  • Третье поколение представлено 3 представителями действующих веществ. Это — лерканидипин, нафтопидил, эмопамил.

Кстати, антагонисты кальция 2 поколения действуют дольше, чем препараты 1 поколения. Они также вызывают меньше побочных эффектов, так как действуют на ткани организма более избирательно.

Для одновременного понижения кровяного давления в артериях, расширения сосудов и улучшения кровоснабжения головного мозга назначают нимодипин, а такой блокатор кальциевых каналов 3 поколения как нафтопидил, помимо перечисленных эффектов обладает еще и другими вспомогательными свойствами

Как действуют антагонисты Ca

Механизм действия блокаторов кальциевых каналов довольно прост. Эти вещества не дают Ca+2 проникать внутрь клеток, в том числе в клетки сердечной мышцы и артериальных стенок.

В результате этого периферические артериальные сосуды расслабляются, давление в них падает. Ну а незначительное расширение коронарных сосудов улучшает снабжение сердца кислородом.

В целом антагонисты кальция оказывают влияние на:

  • активность сердечного AV-узла;
  • кислородный запас и сократимость сердечной мышцы;
  • коронарный кровоток;
  • тонус стенок артериальных сосудов, без воздействия на вены;
  • функциональное состояние, а также просвет бронхов и мочеточников;
  • органы пищеварения, стенки кишечника.

Препараты из этой фармакологической группы также угнетают склеивание тромбоцитов и контролируют процесс выделения специальных веществ — нейромедиаторов, из нервных окончаний.

Общие показания, противопоказания, побочные реакции

В зависимости от разновидности, антагонисты Ca+2 назначаются при:

  • гипертонии;
  • разных видах стенокардии;
  • наджелудочковой тахикардии;
  • предсердные трепетания;
  • экстрасистолах;
  • тахиаритмиях.

Эти препараты также применяются в терапии синдрома Рейно, вестибулярных расстройств, старческой деменции, болезни Альцгеймера, алкогольной абстиненции.

Блокаторы кальциевых каналов запрещено назначать пациентам, у которых есть:

  • устойчивая гипотония;
  • частые эпизоды падения верхнего давления <90 мм рт.ст.;
  • инфаркт или микроинфаркт сердечной мышцы в остром периоде;
  • синдром слабого синусового узла.

Помимо общих, у каждой разновидности антагонистов кальция есть свои, «характерные» только для них, противопоказания. Например, верапамил не назначают при наличии AV-блокады, синдроме WPW, выраженной и устойчивой брадикардии.

Внимание. Больным с диагнозом Хроническая сердечная недостаточность блокаторы каналов Ca+2 обычно не назначаются.

Стоить отдельно отметить, что возможные побочные эффекты у разных видов антагонистов каналов Ca+2 сильно отличаются:

  • у подгруппы дигидропиридинов — это головная боль отечность щиколоток и локтей, приступы головокружения;
  • недигидропиридиновые препараты могут вызвать ощущение приливов жара, сильное покраснение лица и зоны декольте, рефлекторное учащение пульса, а у некоторых и блокаду AV-узла.

У очень многих пациентов верапамил вызывает упорные запоры. Редко, но от всех препаратов этой категории может возникать очень сильная сонливость. Во всяком случае об этом предупреждает общая для них фармакологическая инструкция.

Перечень действующих веществ

В настоящее время в России зарегистрировано более 3 000 лекарственных препаратов относящихся к группе антагонистов кальция.

Они продаются под 117 патентованными и непатентованными торговыми названиями, и это не учитывая лекарств, которые являются комбинациями нескольких препаратов, снижающих давление. Поэтому перечислим только те вещества, которые имеют сегодня действующую регистрацию в РФ.

Лечась любым из перечисленных на фото блокатором Ca+2 следует помнить, что чаще всего отмена терапии происходит из-за появления у пациента симптомокомплекса сердечной недостаточности: сильная слабость, быстрая утомляемость, одышка, посинение пальцев, отечность стоп и щиколоток, приступы головокружения и кашля, потемнение в глазах.

В заключительном видео в этой статье врач рассказывает о том, что цена за самостоятельный подбор и одновременный прием нескольких лекарств от высокого давления может быть бесповоротной и окончательной.

Источник: Cardio-help.ru


Leave a Comment

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *

Этот сайт использует Akismet для борьбы со спамом. Узнайте, как обрабатываются ваши данные комментариев.