Прямые оральные антикоагулянты


Чтобы избежать возникновения тромбов, как опасных сгустков крови, в классификации лекарств имеется фармакологическая группа под названием антикоагулянты – список препаратов представлен в любом медицинском справочнике. Такие медикаменты обеспечивают контроль вязкости крови, предупреждают ряд патологических процессов, успешно лечат отдельные заболевания системы кроветворения. Чтобы выздоровление было окончательным, первым делом необходимо определить и удалить факторы свертывания крови.

Что такое антикоагулянты

Это представители отдельной фармакологической группы, выпускаемые в форме таблеток и инъекций, которые предназначены для снижения показателя вязкости крови, предотвращения тромбозов, профилактики инсульта, в комплексной терапии инфарктов миокарда. Такие медицинские препараты не только продуктивно снижают свертываемость системного кровотока, но и поддерживают эластичность сосудистых стенок. При повышенной активности тромбоцитов антикоагулянты блокируют образование фибрина, что уместно для успешного лечения тромбозов.

Показания к применению


Антикоагулянты используют не только для успешной профилактики тромбоэмболий, подходит такое назначение при повышенной активности тромбина и потенциальной угрозе формирования в сосудистых стенках опасных для системного кровотока тромбов. Концентрация тромбоцитов постепенно снижается, кровь приобретает допустимую скорость течения, болезнь отступает. Список разрешенных к применению препаратов обширный, а назначают их специалисты при:

  • атеросклерозе;
  • заболеваниях печени;
  • тромбозе вен;
  • заболеваниях сосудов;
  • тромбозе нижней полой вены;
  • тромбоэмболии;
  • тромбах геморроидальных вен;
  • флебите;
  • травмах разной этиологии;
  • варикозе.

Классификация

Очевидна польза естественных антикоагулянтов, которые синтезируются организмом и преобладают в достаточной концентрации, чтобы контролировать вязкость крови. Однако натуральные ингибиторы свертывания могут быть подвержены ряду патологических процессов, поэтому возникает необходимость введения в схему комплексного лечения синтетических антикоагулянтов. Прежде чем определять перечень препаратов, пациенту требуется обратиться к лечащему врачу, исключить потенциальные осложнения для здоровья.


Антикоагулянты прямого действия

Список таких препаратов рассчитан на подавление активности тромбина, снижение синтеза фибрина, нормальную работу печени. Это гепарины местного действия подкожного или внутривенного введения, необходимые для лечения варикоза вен нижних конечностей. Активные компоненты продуктивно всасываются в системный кровоток, действуют на протяжении суток, эффективней при введении подкожно, чем использовании перорально. Среди низкомолекулярных гепаринов врачи выделяют следующий список лекарств, предназначенных для введения гепаринов местно, внутривенно или внутрь:

  • Фраксипарин;
  • Лиотон-гель;
  • Клексан;
  • Гепариновая мазь;
  • Фрагмин;
  • Гепатромбин;
  • Гидроцитрат натрия (гепарин вводят внутривенно);
  • Кливарин.

Непрямые антикоагулянты


Это препараты пролонгированного действия, которые действуют непосредственно на свертываемость крови. Антикоагулянты непрямого действия способствуют формированию протромбина в печени, содержат в химическом составе ценные для организма витамины. Например, назначают Варфарин при мерцательной аритмии и искусственных сердечных клапанах, тогда как рекомендованные дозы Аспирина менее продуктивные на практике. Список лекарственных препаратов представляет следующая классификация кумаринового ряда:

  • монокумарины: Варфарин, Синкумар, Мракумар;
  • индандионы: Фенилин, Омефин, Дипаксин;
  • дикумарины: Дикумарин, Тромексан.

Чтобы быстро нормализовать свертываемость крови и предотвратить тромбозы сосудов после перенесенного инфаркта миокарда или инсульта, врачи настоятельно рекомендуют оральные антикоагулянты с содержанием в химическом составе витамина К. Назначают такого рода лекарства и при других патологиях сердечно-сосудистой системы, склонных к хроническому течению, рецидивам. При отсутствии обширных заболеваний почек следует выделить следующий список пероральных антикоагулянтов:

  • Синкумар;
  • Варфарекс;
  • Аценокумарол;
  • Неодикумарин;
  • Фенилин.

НОАК антикоагулянты

Это новое поколение пероральных и парентеральных антикоагулянтов, разработкой которых занимаются современные ученые. Среди преимуществ такого назначения выделяют быстрый эффект, полная безопасность по риску кровотечений, обратимое ингибирование тромбина. Однако имеются и недостатки таких пероральных антикоагулянтов, и вот их список: кровотечения в органы ЖКТ, наличие побочных явлений и противопоказаний. К тому же, для обеспечения длительного терапевтического эффекта ингибиторы тромбина требуется принимать длительно, не нарушая рекомендованные суточные дозы.


Препараты универсальные, но действие в пораженном организме больше избирательное, носит временный характер, требует длительного применения. Чтобы без серьезных осложнений нормализовать свертываемость крови, рекомендуется принимать один из заявленного списка пероральных антикоагулянтов нового поколения:

  • Апиксабан;
  • Ривароксабан;
  • Дабигатран.

Цена на антикоагулянты

Если необходимо в кратчайшие сроки снизить свертываемость крови, врачи строго по медицинским показаниям рекомендуют принимать антикоагулянты – список препаратов обширный. Окончательный выбор зависит от фармакологических особенностей того ил иного лекарства, стоимостью в аптеках. Цены разные, а обращать внимание больше требуется на терапевтический эффект. Ниже можно подробней ознакомиться с расценками по Москве, но при этом не забывать основные критерии такой покупки. Итак:


Название антикоагулянта – из списка препаратов

Цена, рублей

Фраксипарин

250

Лиотон гель

550

Варфарин

70

Клексан

180

Фенилин

240

Гепариновая мазь

60

Варфарекс

120

Видео

title Какие препараты применяются при антикоагулянтной терапии?

Отзывы


Марина, 29 лет У меня с детства нарушено свертывание крови. Об антикоагулянтах, как фармакологической группе, особенно ничего не знала. Врач посоветовал каждое утро принимать по таблетке Аспирина. Вот и продолжаю такую процедуру на протяжении нескольких лет. Поскольку проблем со здоровьем не возникает, думаю, что такое лекарство работает. Дешево и сердито.

Александра, 37 лет Из списка я выбрала для себя медицинский препарат Ривароксабан. Медикамент новый, но эффективный – обеспечивает эффективную профилактику тромбозов. У нас в семье такое заболевание по женской линии наследуется, поэтому я заранее побеспокоилась об общедоступных профилактических мерах. Стоит препарат недорого, претензий нет.

Виктория, 32 года У меня обнаружилось варикозное расширение вен уже несколько лет как. Вены не просто стали причиной сильного комплекса неполноценности, но и периодически болят. Помог мне медицинский препарат Лиотон гель из списка прямых антикоагулянтов. Лекарство работает быстро, дополнительно снимает повышенную усталость конечностей после рабочего дня.


Валентина, 41 год Из списка препаратов я могу похвалить Варфарин, который действует быстро и точно на проблему со здоровьем. У меня год назад врач микроинсульт диагностировал, причем для меня совершенно неожиданно – видимо, на ногах перенесла. Сразу назначали это лекарство для быстрой реабилитации. Препарат помог, побочные явления так и не возникли, хотя ими грозили.

Нашли в тексте ошибку? Выделите её, нажмите Ctrl + Enter и мы всё исправим!

Источник: sovets.net

Воздействие

Тромбоз – опасное и распространенное состояние, которое часто приводит к сердечным приступам, инсультам, инфарктам и летальному исходу. Инвалидность при этих состояниях неизбежна. Поэтому врачи заблаговременно назначают своим пациентам, имеющим проблемы со свертываемостью, антикоагулянтную терапию.

Благодаря раннему лечению удается препятствовать формированию и увеличению тромбов, а также закупорке сосудов. Обычно, антикоагулянты действуют комплексно, оказывая влияние не только на сам тромб, но и на свертываемость в целом.

Антикоагулянтная терапия заключается в подавлении плазменных факторов свертываемости и синтезе тромбина. Именно за счет тромбина формируются фибриновые нити и тромботические сгустки.

Классификация

Антикоагулянтные вещества классифицируют на следующие группы:

  • патологические и физиологические противосвертывающие вещества;
  • непрямые антикоагулянты;
  • прямые антикоагулянтные компоненты;
  • новые пероральные антикоагулянты (НОАК);
  • антиагреганты.

Современные антикоагулянты, в свою очередь, делятся на прямые противосвертывающие компоненты и антикоагулянты непрямого действия.

Патологические компоненты

Образуются в крови при патологиях. Это сильные иммунные ингибиторы свертывания, которые представляют собой специфические антитела, влияющие на некоторые факторы. Как правило, такие антитела синтезируются организмом с целью защиты его от проявлений свертываемости крови.

Физиологические компоненты

В норме находятся в крови. Их принято различать на два вида:

  • вторичные;
  • первичные.

К этой группе относят следующий список веществ:

  • Гепарин;
  • Антитромбин III;
  • Протеин С;
  • Ингибитор комплемента-I;
  • Альфа2-макроглобулин;
  • Протеин S;
  • Липидные и контактные ингибиторы;
  • Антитромбопластины.

Гепарин является полисахаридом, синтез которого происходит в тучных клетках. Исследования показали большое количество гепарина в печени и легких. Использование больших доз компонента подавляет тромбоциты и приводит к препятствованию сворачиванию крови. В результате возникают кровотечения из внутренних органов. Поэтому важно не использовать самостоятельно препараты с гепарином без контроля врача.

Ко вторичным физиологическим антикоагулянтам относят следующий список препаратов:


  • Антитромбин I, IX;
  • Антитромбопластины;
  • ПДФ-продукты;
  • Фибринопептиды;
  • Метафакторы Va, XIa.

Прямого действия

антикоагулянт гепарин

Прямые антикоагулянты оказывают снижение активности тромбина, дезактивируют протромбин, ингибируют тромбин и препятствуют появлению новых тромбов. Используя прямые антикоагулянты, важно регулярно контролировать показатели свертываемости. Это необходимо для предотвращения внутренних кровотечений.

После использования средств прямого действия, лечебное действие наступает сразу за счет быстрого попадания веществ в организм. Вывод осуществляется почками.

К этой группе средств относятся:

  • Гепарин – способен подавлять склеивание тромбоцитов, ускоряя ток крови к сердцу и почкам. Препарат приводит к снижению АД, гипохолестеринемическому действию, усилению проницаемости сосудов, подавлению пролиферации клеток гладких мышц. Вещество показано для введения внутривенно при неотложных состояниях, а также подкожно – для профилактики тромбоза. Наружно гепарин используют при варикозе и тромбофлебите. Вещество входит в такие препараты, как Лиотон гель, Гепариновая мазь и Гепатромбин.

  • Гепарин низкомолекулярный – оказывает высокую антитромботическую активность, биодоступный. Действие низкомолекулярного гепарина длительное, риск развития геморроидальных осложнений низок. Важным отличием этой группы препаратов является минимальное количество побочных явлений. Введение проводится подкожно в латеральную поверхность брюха. К низкомолекулярным гепаринам относят: Фрагмин, Кливарин, Клексан, Фраксипарин, Вессел Дуэ Ф.
  • Ингибиторы тромбина. К этой группе медикаментов относят: Гирудин, Гируген, Гирулог, Лепирудин.

Непрямого действия

антикоагулянт варфарин

Антикоагулянты непрямого действия влияют на биосинтез побочных ферментов системы свертывания. При этом они не подавляют активность тромбина, а полностью уничтожают его. Также особенностью этих медикаментозных средств является их расслабляющее действие на гладкие мышцы. За счет этого происходит стимуляция кровоснабжения сердца.

Антикоагулянты непрямого действия показаны для терапии и профилактики тромбообразования. Прием осуществляется исключительно внутрь на протяжении длительного времени. Если лекарства отменить резко, повышается уровень протромбина и увеличивается риск тромбоза.

Антикоагулянты непрямого действия делят на следующие виды:

  • кумариновые антикоагулянты;
  • производные Индан-1,3-дион.

Исходя из классификации, антикоагулянты непрямого действия, производные кумарина и Индан-1,3-диона следующие:

  • Фенилин;
  • Неодикумарин;
  • Варфарин;
  • Аценокумарол.

Новые антикоагулянтные вещества

антикоагулянт ксарелто

Новые антикоагулянты показано использовать пациентам, которым пожизненно необходимо принимать Варфанин. Дело в том, что Варфарин – эффективный, но непредсказуемый препарат. Больным, которым он назначен, важно контролировать кровь 7–10 раз за день. Если этого не делать, значительно увеличивается риск развития кровотечений, которые в итоге сложно остановить.

Современная фармацевтическая индустрия ищет пути решения проблемы варфаринозависимых пациентов. Для этого используют новые антикоагулянты, которые в медицине обозначают как оральные антикоагулянтные средства.

К оральным антикоагулянтам относят:

  • Ксарелто (Ривароксобан);
  • Прадакса (Дабегатран);
  • Эликвис (Апиксабан).

Все эти препараты выпускают в двух вариантах дозировки. При этом Ривароксобан необходимо принимать однократно в сутки. Остальные используют дважды в день.

Показания для использования оральных антикоагулянтов:

  • мерцательная аритмия;
  • профилактика венозного тромбоза;
  • профилактика эмболий;
  • ишемический инсульт.

Преимущества оральных антикоагулянтов:

  • нет необходимости рассчитывать дозу;
  • нет необходимости регулярно контролировать МНО;
  • оральные антикоагулянтные вещества не взаимодействуют с продуктами питания.

Недостатки:

  • необходимо регулярно принимать;
  • много исследований;
  • риск желудочных кровотечений;
  • непереносимость у некоторых больных.

Показания и противопоказания

Антикоагулянтная терапия показана для проведения при следующих состояниях:

  • тромботическом и эмболическом инсульте;
  • ревмокардите;
  • тромбофлебите и остром тромбозе;
  • наличии атеросклеротических бляшек;
  • варикозном расширении вен и хронической венозной недостаточности;
  • аневризме аорты;
  • ишемической болезни;
  • ТЭЛА;
  • ДВС-синдроме;
  • мерцательной аритмии.

Важно отметить, что использование антикоагулянтных препаратов разрешено не всем. Часто вещества запрещено принимать:

  • пациентам, страдающим кровоточащим геморроем;
  • больным с язвой желудка и 12-перстной кишки;
  • лицам, страдающим почечной или печеночной недостаточностью;
  • при туберкулезе кавернозном;
  • пациентам, страдающим дефицитом витаминов С и К;
  • больным с панкреатитом;
  • лицам, страдающим острой формой лейкоза;
  • при алкоголизме;
  • пациентам, страдающим болезнью Крона;
  • при геморрагической ретинопатии.

Важно обратить внимание на то, что антикоагулянты запрещено использовать во время менструаций, в периоде вынашивания ребенка и при грудном вскармливании. Также запрещено принимать вещества после родов и пожилым людям.

Побочные явления

К явлениям, обозначенным в справочниках, относят следующий перечень:

  • тошнота;
  • рвота;
  • зуд;
  • высыпания на коже;
  • остеопороз;
  • аллопеция;
  • возможные осложнения в виде кровотечений из внутренних органов.

Антиагреганты

антикоагулянт аспирин

Препятствуют склеиванию тромбоцитов, усиливают эффективность антикоагулянтов. Антиагреганты способны расширять сосуды, оказывать смазмолитическое действие.

К антиагрегантам относят:

  • Аспирин;
  • Тиклопидин;
  • Тирофибан;
  • Дипиридамол.

Аспирин, или Ацетил салициловая кислота – яркий представительно группы. Препарат выпускают в различных лекарственных формах. Вещество входит в состав множества средств. Аспирин способен подавлять агрегацию тромбоцитов, провоцировать вазодилатацию и предотвращать ранее формирование тромбов. Ранее Аспирин широко использовали для снижения температуры тела, сейчас лекарство крайне не рекомендуют для этого.

Антикоагулянтные вещества эффективны, без них не обойтись в лечении патологий сердечно-сосудистой системы. Однако важно не принимать их самостоятельно, даже привычный Аспирин. Люди, которые привыкли «назначать лекарства» сами себе, часто страдают от множества побочных явлений. Необходимо помнить, что самолечение антикоагулянтами может повлечь необратимые и тяжелые последствия в виде сильных кровотечений.

Автор: Юлия Дмитрук, фармацевт,
специально для xVarikoz.ru

Источник: xvarikoz.ru

Венозный тромбоз и тромбоэмболия легочной артерии (ТЭЛА) остаются важнейшей проблемой клинической медицины и затрагивают профессиональную сферу врачей разных специальностей, начиная от гинекологии, онкологии, сердечно-сосудистой хирургии и заканчивая травматологией и ортопедией. По данным статистических отчетов Министерства здравоохранения Российской Федерации ежегодно регистрируются около 80 000 новых случаев тромбоза глубоких вен (ТГВ), легочную эмболию регистрируют ежегодно с частотой 35–40 на 100 000 человек [1].

В группу высокого риска развития венозного тромбоза, наряду с прочими категориями лиц, входят пациенты ортопедического профиля, перенесшие эндопротезирование крупных суставов нижних конечностей, у которых риск ТГВ в отсутствие медикаментозной тромбопрофилактики может достигать 60% [2]. Фатальная ТЭЛА может развиться примерно у 1 из 500 пациентов после планового эндопротезирования тазобедренного сустава (ЭТБС) [3].

Количество проводимых в РФ плановых эндопротезирований тазобедренного сустава растет с каждым годом, и в настоящее время ежегодно выполняется около 25 ЭТБС на 100 000 населения [4]. Следует отметить, что среди этих пациентов большой процент лиц пожилого и старческого возраста. Согласно Глобальному ортопедическому регистру среди пациентов, перенесших эндопротезирование крупных суставов нижних конечностей, средний возраст составляет около 70 лет [5]. На 2017 г. по данным Росстата численность населения старше трудоспособного возраста в РФ составляет 38 935 300 человек, а по среднему варианту прогноза к 2022 г. увеличится еще примерно на 2,25 млн человек. По мере увеличения средней продолжительности жизни и старения населения возрастет и потребность в эндопротезировании суставов. Так, в США c 2005 до 2030 г. прогнозируется увеличение потребности в первичном ЭТБС на 174%, а в эндопротезировании коленного сустава (ЭКС) — на 673% [6].

Таким образом, старение населения в целом, увеличение потребности в эндопротезировании крупных суставов нижних конечностей и более высокий риск ТГВ в пожилом и старческом возрасте определяют важность проблемы рационального медикаментозного сопровождения с целью тромбопрофилактики и выбора оптимального антикоагулянта, в том числе с учетом возрастных особенностей пациентов, состояния функции почек, наличия и характера коморбидных состояний и сопутствующей лекарственной терапии.

Выбор антикоагулянтов

В РФ в настоящее время для профилактики венозных тромбозов и тромбоэмболий могут применяться следующие антикоагулянты:

  • нефракционированный гепарин (НФГ);
  • низкомолекулярные гепарины (НМГ): далтепарин натрия, надропарин кальция, эноксапарин натрия;
  • фондапаринукс натрия;
  • новые оральные антикоагулянты (НОАК): дабигатрана этексилат, ривароксабан, апиксабан;
  • антагонисты витамика К (АВК): варфарин.

Данные лекарственные средства являются эффективными антикоагулянтами, однако обладают различной степенью безопасности.

Особенности профилактики венозных тромбоэмболических осложнений (ВТЭО) при плановом протезировании тазобедренного или коленного суставов

Согласно Российским клиническим рекомендациям по диагностике, лечению и профилактике венозных тромбоэмболических осложнений (ВТЭО) 2015 г. у больных ортопедического профиля при плановом протезировании тазобедренного или коленного суставов могут использоваться практически все из перечисленных выше антикоагулянтов, за исключением варфарина, который для тромбопрофилактики после эндопротезирования крупных суставов не рекомендуется [1].

В клинической практике могут использоваться различные схемы профилактики ВТЭО. Так, НМГ назначают в профилактической дозе, рекомендуемой для больных высокого риска. Особенности применения каждого конкретного препарата изложены в рекомендациях производителя. Целесообразно введение препаратов не позже чем за 12 ч до начала вмешательства и не ранее чем через 12 ч после его завершения.

Фондапаринукс натрия вводят подкожно по 2,5 мг 1 раз в сутки. Первое введение рекомендуется через 6–24 ч после окончания операции.

Апиксабан по 2,5 мг 2 раза в сутки. Первый прием через 12–24 ч после окончания операции.

Дабигатрана этексилат назначают перорально 1 раз в сутки по 220 мг. Первый прием через 1–4 ч после окончания операции и по достижении гемостаза в половинной суточной дозе.

Ривароксабан назначают перорально по 10 мг 1 раз в сутки, первый прием через 6–10 ч после окончания операции.

НФГ характеризуется меньшей эффективностью и безопасностью и может применяться только в случаях, когда использование вышеуказанных препаратов невозможно. Обычная суточная доза НФГ составляет 15 000 ЕД за три введения, первая инъекция за 4–6 ч до или через 6–8 ч после операции. Имеются данные о большей эффективности индивидуально подобранных доз НФГ.

Начинать антикоагулянтную профилактику после операции можно не ранее, чем будет обеспечен первичный гемостаз. Решение о выборе одного из указанных вариантов профилактики ВТЭО должно основываться на планируемой продолжительности профилактики, опасности возникновения геморрагий.

Применение новых оральных антикоагулянтов для тромбопрофилактики у ортопедических пациентов

По данным многочисленных исследований среди пациентов после ЭТБС или ЭКС НОАК оказались более эффективны и не хуже в плане безопасности по сравнению с эноксапарином. К тому же они не требуют титрования дозы и лабораторного контроля, как варфарин, и подкожных инъекций, как НФГ, НМГ, фондапаринукс. При длительном применении они не вызывают развития тромбоцитопении, как гепарины [7].

Ривароксабан и апиксабан являются прямыми ингибиторами фактора свертывания Xa. Ривароксабан достигает максимальной концентрации через 2–4 ч, период полувыведения: 5–9 часов у молодых, 11–13 часов у пожилых [8]. Апиксабан максимальной концентрации достигает через 3–4 ч, период полувыведения — около 12 ч [9]. Для определения противосвертывающей активности ривароксабана и апиксабана надежным способом является определение анти-Xа-активности.

Дабигатрана этексилат является пролекарством, которое после приема внутрь превращается в активную форму дабигатран — прямой ингибитор тромбина. На 80% выводится почками, средний период полувыведения после однократного приема составляет 8 ч, с увеличением его до 12–14 ч после многократного приема [10]. Для оценки уровня активности дабигатрана в настоящее время стандартизированный тест отсутствует, но активированное частичное тромбопластиновое время более чувствительно, чем протромбиновое время [10].

Применение НОАК с целью тромбопрофилактики у особых групп пациентов

ООН 2005. Возрастные группыНаиболее часто эндопротезированию крупных суставов нижних конечностей подвергаются лица пожилого и старческого возраста, к которым относят лиц старше 60 лет (табл. 1).

Лица пожилого и старческого возраста в большинстве случаев могут иметь различные сопутствующие заболевания, такие как артериальная гипертензия, сахарный диабет, хроническая болезнь почек, фибрилляция предсердий (ФП) или другие, по поводу которых назначена лекарственная терапия. В анамнезе у них может быть недавно перенесенный инсульт головного мозга или инфаркт миокарда. Таким пациентам требуется персонализированный подход в подборе НОАК и их дозировании. Учитывая разнообразные факторы, К. Руффом из Гарвардской школы медицины был предложен алгоритм выбора НОАК для тромбопрофилактики (рис.) [12].

У пациентов с ишемической болезнью сердца или инфарктом миокарда в анамнезе предпочтительнее назначать ривароксабан, так как дабигатрана этексилат, по данным метаанализа, может быть связан с небольшим увеличением риска развития острого коронарного синдрома и инфаркта миокарда [13].

Алгоритм выбора новых оральных антикоагулянтов для тромбопрофилактики

Начиная с 30-летнего возраста каждые 10 лет скорость клубочковой фильтрации в среднем снижается на 10 мл/мин [14]. По данным III Национальной программы проверки здоровья и питания в США (III NHANES) у пожилых людей распространенность хронической болезни почек намного выше, чем у лиц более молодого возраста: 39,4% (≥ 60 лет) по сравнению с 12,6% (40–59 лет) и 8,5% (20–39 лет) [15]. В связи с тем что повышение экспозиции лекарственных средств у пациентов пожилого возраста и у пациентов с сахарным диабетом часто обусловлено снижением функции почек, перед назначением антикоагулянтов требуется оценивать ренальную функцию.

НОАК в разной степени выводятся из организма с помощью почек (дабигатрана этексилат на 80%, ривароксабан на 36%, апиксабан на 27%), поэтому функциональное состояние почек имеет определяющее значение для концентрации антикоагулянтов в крови. При умеренном нарушении функции почек (клиренс креатинина 30–50 мл/мин) препаратом выбора должен быть апиксабан в силу его более хорошего профиля безопасности; ривароксабан можно использовать с осторожностью; назначая дабигатрана этексилат, требуется уменьшить дозу до 150 мг 1 раз/сут (2 капсулы по 75 мг).

Среди пациентов, запланированных на эндопротезирование крупных суставов нижних конечностей, могут встречаться лица с сопутствующей ФП, которые с целью профилактики инсульта уже принимают варфарин. Общепринятая практика в отношении варфарина при плановых оперативных вмешательствах обычно подразумевает его отмену за 5 дней до манипуляции. За этот период антикоагулянтное действие препарата прекращается, и когда пациент возобновляет его прием после хирургического вмешательства, восстановление профилактического уровня антикоагуляции занимает около 5–10 дней. В этой связи на этот период было предложено временное назначение НМГ. До настоящего времени велись дискуссии как «за», так и «против» этой тактики, что обусловило необходимость проведения исследования BRIDGE [16]. По результатам данного исследования было обнаружено, что стратегия отмены варфарина без прикрывающей антикоагуляции была не хуже, чем при ее использовании; кроме того, прикрывающая антикоагуляция увеличивала риск развития крупных кровотечений, что почти в три раза превышало риск без ее использования.

Лекарственные взаимодействия НОАК

Важное значение в клинической практике имеют вопросы лекарственных взаимодействий НОАК с препаратами, которые пациенты принимают по поводу прочих сопутствующих заболеваний, что во многом определяется тем, что НОАК метаболизируются с участием различных ферментов, на активность которых могут оказывать влияние принимаемые одновременно лекарственные средства. Так, все НОАК являются субстратами P-гликопротеина (P-gp), мембранного белка, локализующегося в тонком кишечнике, гематоэнцефалическом барьере, печени и почках. Данный белок транспортирует из клеток различные вещества, в том числе лекарственные средства и их метаболиты [17]. Ривароксабан на 18% метаболизируется с помощью CYP3A4 и на 14% — с помощью CYP2J2 [8]. Апиксабан на 25% метаболизируется с помощью CYP3A4. Дабигатрана этексилат не является субстратом для CYP3A4 [17].

Соответственно, лекарственные средства, которые индуцируют P-gp и/или CYP3A4, могут снижать концентрацию НОАК в плазме крови, повышая риск развития тромбоэмболических осложнений, в то время как ингибиторы P-gp и/или CYP3A4 могут увеличивать концентрацию НОАК, тем самым повышая риск развития кровотечения. С учетом этого рекомендуется избегать совместного применения НОАК с ЛС, являющимися ингибиторами или индукторами P-gp и/или CYP3A4. В табл. 2 представлена информация о влиянии сопутствующих лекарственных средств на экспозицию НОАК.

Влияние лекарственного взаимодействия на экспозицию НОАК

Продолжительность медикаментнозной тромбопрофилактики

В среднем продолжительность госпитального этапа послеоперационного периода у пациентов, перенесших эндопротезирование крупных суставов нижних конечностей, составляет около 7 дней. Далее пациент переводится на амбулаторный этап. Участковому терапевту необходимо помнить о том, что такие пациенты должны продолжать медикаментозную тромбопрофилактику с учетом международных рекомендаций: для ЭТБС продолжительность медикаментозной тромбопрофилактики составляет 35 дней, а для ЭКС — 14 дней [18].

Переход с парентерального антикоагулянта на НОАК

Зачастую в многопрофильных стационарах закупка лекарственных средств (ЛС) осуществляется централизованно и в рамках экономической целесообразности может быть не учтено удобство применения НОАК, в связи с чем НМГ используются как в отделении реанимации и интенсивной терапии, так и в хирургических отделениях стационара. В последующем на амбулаторном этапе послеоперационного периода у поликлинического терапевта может возникнуть необходимость в переводе пациента с парентерального антикоагулянта на НОАК, чтобы повысить приверженность к медикаментозной тромбопрофилактике. При переходе с парентерального антикоагулянта на новый оральный применение НОАК следует начать за 0–2 часа перед очередным введением исходного антикоагулянта, который в последующем отменяется [17].

Нами был проведен ретроспективный анализ историй болезней пациентов (n = 111) травматолого-ортопедического отделения № 1 УКБ № 1 Первого МГМУ им. И. М. Сеченова, перенесших ЭКС (n = 63; 56,8%) или ЭТС (n = 48; 43,2%) за период май–июль 2016 г., с анализом структуры назначения антикоагулянтов, режима дозирования, соответствия инструкциям по применению ЛС и клиническим рекомендациям по профилактике венозных тромбоэмболических осложнений, наличия межлекарственных взаимодействий, потенциально неблагоприятных в плане развития кровотечений, а также с расчетом стоимости курсов антикоагулянтной терапии.

Результаты показали, что среди пациентов преобладали лица старших возрастных групп, средний возраст которых составил 65 ± 9,2 года. Из антикоагулянтов в послеоперационном периоде с целью тромбопрофилактики по частоте назначения преобладал дабигатрана этексилат, который получали 90 пациентов (81,1%) в суточной дозе 220 мг (79,3% — 110 мг 2 раза/сут, 1,8% — 220 мг 1 раз/сут), ривароксабан принимали 11 пациентов (9,9%) в дозе 10 мг 1 раз/сут, эноксапарин натрия — 10 пациентов (8,1% — 0,4 мл п/к 1 раз/сут, 0,9% — 0,2 мл п/к 1 раз/сут). У 14 пациентов (12,6%) с нарушением функции почек (КК = 30–50 мл/мин) дозы НОАК были уменьшены в соответствии с инструкцией. Анализ межлекарственных взаимодействий показал, что наиболее часто встречались комбинации дабигатрана этексилат + кетопрофен (n = 81; 73%), ривароксабан + кетопрофен (n = 11; 9,9%) и эноксапарин натрия + кетопрофен (n = 11; 9,9%), повышающие потенциальный риск развития кровотечения.

Фармакоэкономический анализ показал, что суммарные расходы на тромбопрофилактику у пациентов после ЭТС в случае применения дабигатрана этексилата составляют 2816,0 руб., ривароксабана — 3010,0 руб. и эноксапарина натрия — 8209,5 руб. После ЭКС общие затраты на тромбопрофилактику в случае применения дабигатрана этексилата составляют 894,0 руб., ривароксабана — 1204,0 руб. и эноксапарина натрия — 8209,5 руб. Это свидетельствует о том, что оральные антикоагулянты, назначаемые с целью тромбопрофилактики у пациентов после ЭТС или ЭКС, имеют экономические преимущества по сравнению с эноксапарином натрия.

Заключение

Таким образом, при назначении новых оральных антикоагулянтов с целью тромбопрофилактики у пациентов после эндопротезирования крупных суставов нижних конечностей врачам необходимо учитывать, что в основном это пожилые пациенты, которые могут иметь различные коморбидные состояния и нарушения функционального состояния почек, по поводу которых получают лекарственную терапию. Необходимо избегать клинически значимых лекарственных взаимодействий, которые могут повлиять на эффективность или безопасность медикаментозной тромбопрофилактики. Также требуется соблюдать продолжительность курса тромбопрофилактики, поскольку раннее прекращение приема антикоагулянтов может привести к развитию тромбоза глубоких вен с последующими более серьезными осложнениями.

Литература

  1. Бокерия Л. А. и др. Российские клинические рекомендации по диагностике, лечению и профилактике венозных тромбоэмболических осложнений (ВТЭО) // Флебология. 2015. Т. 9, № 2.
  2. Geerts W. H. et al. Prevention of venous thromboembolism // CHEST J. 2001. Т. 119. С. 132 S–175 S.
  3. Agnelli G. Prevention of venous thromboembolism in surgical patients // Circulation. 2004. Т. 110, № 24, Suppl 1. С. IV4–12.
  4. Кавалерский Г. М. и др. 2D-планирование эндопротезирования тазобедренного сустава // Травматология и ортопедия России. 2015. Т. 4, № 78. С. 95–102.
  5. Waddell J. и др. Orthopaedic practice in total hip arthroplasty and total knee arthroplasty: results from the Global Orthopaedic Registry (GLORY) // Am. J. Orthop. (Belle Mead. NJ). 2010. Т. 39, № 9 Suppl. С. 5–13.
  6. Kurtz S. и др. Projections of primary and revision hip and knee arthroplasty in the United States from 2005 to 2030 // J. Bone Joint Surg. 2007. Т. 89, № 4. С. 780–785.
  7. Божкова С. А. Особенности выбора антикоагулянтов для профилактики венозных тромбозов и эмболий после крупных ортопедических операций: взгляд клинического фармаколога // Травматология и ортопедия России. 2011. Т. 1, № 59. С. 138–143.
  8. Mueck W. и др. Clinical pharmacokinetic and pharmacodynamic profile of rivaroxaban // Clin. Pharmacokinet. 2014. Т. 53, № 1. С. 1–16.
  9. Инструкция по применению Эликвис® от 21.04.2015. Регистрационный № ЛП 002007.
  10. Hankey G. J., Eikelboom J. W. Dabigatran etexilate: a new oral thrombin inhibitor // Circulation. 2011. Т. 123, № 13. С. 1436–1450.
  11. United Nations. The diversity of changing population age structures in the world. 2005. 36 с.
  12. Ruff C. T. An expanding role for novel oral. anticoagulants: new opportunities to individualize prevention of thromboembolic events in patients with atrial fibrillation. [Электронный ресурс]. URL: http://www.peerviewpress.com/expanding-role-novel-oral-anticoagulants-new-opportunities-individualize-prevention-thromboembolic-events-patients-atrial-fibril? person_id=106501490&specialty=18&ProfID=12#featured-presentations (дата обращения: 30.10.2015).
  13. Uchino K., Hernandez A. V. Dabigatran association with higher risk of acute coronary events: meta-analysis of noninferiority randomized controlled trials // Arch. Intern. Med. 2012. Т. 172, № 5. С. 397–402.
  14. Ушкалова Е. А. и др. Особенности фармакотерапии у пожилых пациентов. Введение в проблему // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. 2016. Т. 12, № 1.
  15. Coresh J. и др. Prevalence of chronic kidney disease and decreased kidney function in the adult US population: Third National Health and Nutrition Examination Survey // Am. J. Kidney Dis. 2003. Т. 41, № 1. С. 1–12.
  16. Douketis J. D. и др. Perioperative Bridging Anticoagulation in Patients with Atrial Fibrillation. // N. Engl. J. Med. 2015. Т. 373, № 9. С. 823–833.
  17. Burnett A. E. и др. Guidance for the practical management of the direct oral anticoagulants (DOACs) in VTE treatment // J. Thromb. Thrombolysis. 2016. Т. 41, № 1. С. 206–232.
  18. National C. G.C., Chronic C. U. K. Venous Thromboembolism: Reducing the Risk of Venous Thromboembolism (Deep Vein Thrombosis and Pulmonary Embolism) in Patients Admitted to Hospital. Royal College of Physicians (UK), 2010.

Т. Е. Морозова1, доктор медицинских наук, профессор
Р. М. Миннигулов
И. Ю. Юдина,
кандидат медицинских наук

ФГБОУ ВО Первый МГМУ им. И. М. Сеченова МЗ РФ, Москва

1 Контактная информация: [email protected]

Купить номер с этой статьей в pdf

Источник: www.lvrach.ru

Применение новых оральных антикоагулянтов в клинической практике

В клинической практике лечащий врач нередко теряется в предоставляемой ему НОАК «свободе выбора». Если пациенту показана антикоагулянтная терапия, какой препарат выбрать — традиционно используемый варфарин или препарат из группы НОАК? Если выбор сделан в пользу НОАК — какому препарату отдать предпочтение? Как данные лекарственные средства будут действовать вне рамок клинических исследований? Если пациент получает вар­фарин, целесообразна ли замена препарата? Какие преимущества получит мой пациент от назначения НОАК?

В случае ФП необходимость назначения противотромботической терапии оценивается по шкале CHA2DS2-VASc. Согласно рекомендациям Европейского общества кардиологов [27], пациенты, имеющие 2 и более баллов, при отсутствии противопоказаний, должны получать пероральную антикоагулянтную терапию в виде:

  •  оральных антикоагулянтов-антивитаминов К (варфарин) в дозе, подобранной по МНО;
  •  перорального прямого ингибитора тромбина (дабигатран);
  •  пероральных ингибиторов фактора Ха (ривароксабан, апиксабан) (класс доказательства I, уровень А).

Относительно выбора конкретного антикоагулянта в этих же рекомендациях имеются указания (класс доказательства I, уровень В) на целесообразность назначения НОАК тем пациентам, у которых при применении варфарина возникали побочные эффекты, которым не удавалось поддерживать стабильные значения МНО и у которых имелись трудности с осуществлением процедуры контроля МНО. С другой стороны, рекомендуется рассмотреть возмож­ность применения вместо варфарина одного из НОАК (класс доказательства IIa, уровень А). Необходимо сразу отметить, что данные рекомендации каса­ются пациентов с неклапанной ФП. Варфарин остается препаратом выбора для пациентов, перенесших протезирование клапанов сердца (отрицательные результаты исследования RE-ALIGN с дабигатраном), его применение незаменимо при ФП, вызванной патологией клапанов сердца. Кроме того, варфа­рин — единственный препарат среди оральных антикоагулянтов, назначение которого возможно лицам моложе 18 лет, при беременности (со II триместра) и грудном вскармливании ребенка.

Одной из предпосылок к созданию НОАК было множество ограничений к применению варфарина, что, по данным разных авторов, препятствовало проведению адекватной противотромботической терапии более чем у половины пациентов, которым она показана [6]. Цель разработчиков НОАК состо­яла в обеспечении практического и клинического превосходства над варфарином, позволяющего таким образом увеличить число пациентов, которые могут получать пероральную антикоагулянтную терапию. Однако постмаркетинговые данные выявили ряд особенностей применения НОАК, при срав­нении с которыми проблемы терапии варфарином не представляются уже столь обременительными. Так, эксперты подкомитета по контролю за антикоа­гулянтной терапией Научного и стандартизационного комитета Международного общества по изучению тромбозов и гемостаза при назначении НОАК делают акцент на тщательном отборе пациентов, не имеющих противопоказаний к лечению данными препаратами [28]. Известно, что критерии вклю­чения и исключения для участников клинических исследований НОАК отличаются от «реальной» клинической практики. В некоторые из исследований не включались пациенты с выраженным нарушением функции печени, почек, исключался прием ингибиторов или индукторов CYP3A4, НПВП, аспирина и др. Средний возраст пациентов, включенных в исследование RE-LY, был 71,5 лет, в исследовании ROCKET-AF — 73 года, в исследовании ARISTOTLE — 70 лет. Однако среди лиц с ФП 17,8% составляют лица от 85 лет и старше [29], нередко отягощенные множеством заболеваний с нарушением функцио­нального состояния органов и систем. Так, при обсуждении вопроса о назначении дабигатрана, на почечную экскрецию которого приходится 80%, следу­ет учитывать, что клиренс креатинина от 50 до 30 мл/мин требует уменьшения дозы, а скорость клубочковой фильтрации менее 30 мл/мин является абсо­лютным противопоказанием к его применению. С аналогичной осторожностью следует относиться и к назначению ривароксабана и апиксабана, несмотря на то, что почками выводится 33% и 27% от их общего клиренса соответственно. Важным ФР для возникновения геморрагических осложнений при тера­пии НОАК являются заболевания печени с 2-3-кратным повышением активности трансаминаз и печеночной недостаточностью класса В/С по шкале Чайлд-Пью с лабораторными признаками коагулопатии. В связи с этим перед назначением НОАК рекомендуется тщательно оценивать все клинические ФР, включая возраст, массу тела, анамнез сопутствующих заболеваний (в т. ч. болезней печени и почек) и геморрагических осложнений. Спектр лабора­торных исследований должен составлять общий анализ крови, протромбиновое время, АЧТВ, концентрация креатинина и билирубина в сыворотке кро­ви, активность трансаминаз. Ключевым параметром является расчет клиренса креатинина (скорости клубочковой фильтрации), определяющего степень хронической болезни почек. Авторы подчеркивают, что, кроме скринингового определения функционального состояния почек, перед назначением НОАК необходимо контролировать клиренс креатинина не реже 1 раза в год или чаще при присоединении заболеваний или сопутствующей терапии, которые могут повлиять на функцию почек. При этом представляется важным отметить, что варфарин — единственный препарат, применение которого возможно при тяжелой почечной недостаточности и при гемодиализе.

Отдельно стоит рассмотреть вопрос о взаимном влиянии лекарственных препаратов при приеме НОАК. Предположения, что НОАК не будут широ­ко взаимодействовать с сопутствующей терапией, оправдываются лишь частично. Метаболизм НОАК осуществляется изоферментами цитохрома Р450 (CYP3A4, CYP2J2) и системой Р-гликопротеина. Известно несколько групп препаратов-ингибиторов / индукторов Р-гликопротеина и ингибиторов / индук­торов CYP3A4, разнонаправленно влияющих на изменение концентрации НОАК в крови. Так, добавление к терапии НОАК верапамила/хинидина/ами- одарона/кларитромицина/эритромицина может повысить их концентрацию в крови на 12-180% от исходной, а совместное применение с рифампици- ном/карбамазепином/фенитоином/фенобарбиталом/экстрактом зверобоя продырявленного (St.Johns wort), напротив, может снизить ее на 35-66%. В итоге либо увеличивается риск кровотечения, либо снижается эффективность гипокоагулянтного эффекта, что согласно «Рекомендациям по практиче­скому применению новых оральных антикоагулянтов с неклапанной ФП» Европейской Ассоциации сердечного ритма нередко требует изменения дозы НОАК [26]. Коррекция дозы также необходима в случаях неотложных ситуаций или сопутствующих заболеваний, негативно влияющих на функциональ­ное состояние почек и печени. В данной ситуации основное практическое преимущество НОАК, а именно отсутствие необходимости лабораторного контроля, оборачивается для клиницистов существенным недостатком. Как прямой ингибитор тромбина, дабигатран удлиняет активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ), тромбиновое время и экариновое время свертывания. В результате подавления Xa фактора ривароксабаном и апик- сабаном удлиняется протромбиновое время, АЧТВ и повышается МНО. Однако изменения показателей данных тестов не коррелируют с клиническим эффектом НОАК и полезны лишь для оценки присутствия/отсутствия в крови НОАК. Для количественного определения НОАК используются методы определения тромбинового времени в разведенной плазме и определения анти-Xa факторной активности с помощью хромогенного субстрата, которые в настоящее время еще не стандартизированы к НОАК и не могут быть использованы в широкой клинической практике [27]. Из изложенного выше видно, насколько непредсказуемым может быть преимущество «бесконтрольной» гипокоагуляции. Следует понимать, что несмотря на очевидные неудобства (необходимость посещения специализированных учреждений, инвазивная процедура взятия крови), варфарин — единственный оральный антикоагулянт, у которого возможен контроль эффективности. В связи с этим важно подчеркнуть значение показателя МНО, как простого и общедоступного контроля варфаринотерапии. Хорошо известно, что длительное время нахождения МНО в заданном терапевтическом диапазоне — во многом залог успешного лече­ния варфарином. Частота больших кровотечений и летальных исходов, гораздо выше у пациентов с TTR менее 60% по сравнению с пациентами, у которых TTR более 75% [30]. Известно, например, что такие факторы, как женский пол, принадлежность не к белой расе, пароксизмальная, а не постоянная фор­ма ФП, стартовая фаза лечения варфарином связаны с низкими показателями TTR [31]. С целью улучшения качества лечения варфарином S. Apostolakis с соавт. [32] предложили оценивать вероятность проблемного контроля МНО у пациентов с ФП, получающих варфарин, с помощью шкалы SAMe-TT2R2 ().

При помощи данной шкалы можно выделить тех пациентов, которые отличаются высокой степенью контроля МНО по критерию TTR и таким образом получают наибольшую клиническую пользу от приема варфарина. С другой стороны, шкала SAMe-TT2R2 до начала лечения может помочь выделить груп­пу пациентов с низким уровнем контроля МНО, которым могут потребоваться дополнительные меры (например, отказ от курения и злоупотребления алкоголем, более частые наблюдения и мероприятия по обучению пациентов, использование домашних устройств контроля МНО).

Отдельно стоит отметить клиническую ситуацию, в которой пациент, получающий длительное время варфарин без эпизодов кровотечения и проблем с показателями МНО, задает вопрос о возможности перехода на терапию НОАК. В Рекомендациях РКО, ВНОА и АССХ «Диагностика и лечение фибрил­ляции предсердий» подробно описаны схемы перехода с приема варфарина на НОАК и обратно [29]. Однако при ответе на данный вопрос весьма важ­ными представляются две составляющие — приверженность к терапии и стоимость препаратов. НОАК сравнительно с варфарином отличаются коротким временем достижения максимальной концентрации (около 3 часов) и периодом полувыведения от 5 до 17 часов. Стартовый период смены препарата опа­сен как геморрагическими осложнениями по причине присоединения быстрого антикоагулянтного эффекта НОАК к остаточной гипокоагуляции варфа­рина, так и возникновением или рецидивом тромбоза при неадекватной дозировке или несоблюдении режима приема препаратов. Весьма показательными в этом отношении являются результаты ретроспективного исследования, проведенного в Дании в 2011 году — у пациентов с ФП изучался 4-месячный опыт практических врачей по применению дабигатрана в сравнении со стандартной терапией варфарином в дозе, подобранной по МНО. Данное исследование явилось одним из первых, оценивающих терапию НОАК (дабигатраном) в реальной клинической практике [30]. У пациентов, ранее не получавших вар­фарин, относительный риск тромбоэмболических осложнений в группе дабигатрана в дозе 110 мг и 150 мг практически не отличался от такового в группе варфарина — 0,95 (95% ДИ 0,47-1,91) и 1,14 (95% ДИ 0,60-2,16). Однако у пациентов, которые ранее получали терапию варфарином, показатели резко отличались: частота тромбоэмболий после смены терапии непредвиденно возрастала в несколько раз — втрое в группе низкой дозы дабигатрана (ОР 3,52; 95% ДИ 1,40-8,84) и в 5 раз в группе дабигатрана 150 мг (ОР 5,79; 95% ДИ 1,81-18,56). У пациентов, ранее получавших варфарин, при смене терапии на дабигатран отмечался повышенный риск кровотечений в группе, получавшей 110 мг препарата. Авторы положительно оценивают применение дабига­трана как средства «первой линии» для профилактики кардиоэмболических осложнений у пациентов с ФП, но значительно повышенный риск тромбо­эмболии и кровотечения, выявленный при замене варфарина, оставляет открытыми вопросы о целесообразности такой замены [33].

Оральные антикоагулянты в случае ФП, рецидивирующих венозных тромбозов применяются длительно (пожизненно). Достаточно ли информации, полученной в исследованиях RELY-ABLE, RE-SONATE, RE-MEDY, EINSTEIN-Extension, AMPLIFY-Extension, для рекомендации долгосрочного приме­нения дабигатрана, апиксабана, ривароксабана для профилактики кардиоэмболических осложнений при ФП или рецидивов ВТЭ? Как было указано выше, пациенты для указанных исследований были отобраны, так как были включены в клиническое испытание согласно критериям включения и исключения. В связи с этим однозначно сделать вывод о том, что НОАК в долгосрочной перспективе являются такими же безопасными и эффективными, какими они были в рамках исследования, затруднительно. В данном контексте особую важность приобретает надлежащая приверженность к терапии. Аналогично обучению больных, получающих варфарин, при назначении НОАК пациенты должны быть проинформированы о проводимом лечении и рисках несоблю­дения предписанного режима приема препаратов.

Отдельно следует затронуть экономический аспект длительной антикоагулянтной терапии. Прием препаратов планируется на многие годы, в связи с чем вопросы, связанные с затратами на лечение, приобретают особую актуальность. Необходимо учитывать, что пациенты могут отказаться от начатого лечения по причине его высокой стоимости, не сообщив об этом лечащему врачу, что может способствовать повышению риска тромботических событий.

Ни в коем случае не умаляя значимости практических и клинических преимуществ, которыми обладают НОАК в сравнении с варфарином, все же при­ходится констатировать, что при активном использовании данных препаратов следует учитывать множество сложных вопросов, касающихся привержен­ности к терапии, средств и тактики лечения кровотечений, применения при сопутствующей коронарной патологии, в экстренных ситуациях и при инва­зивных вмешательствах.

 

 

Источник: med-read.ru


Leave a Comment

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *

Этот сайт использует Akismet для борьбы со спамом. Узнайте, как обрабатываются ваши данные комментариев.