Ключевые слова: Цибор®, бемипарин натрия, онкология, злокачественные опухоли, тромбозы и эмболии, профилактика тромбозов и эмболий.
Повышенный риск венозной и артериальной тромбоэмболий вследствие гематологических причин в клинической медицине описывается понятием «тромбофилии» и является глобальной проблемой здравоохранения. Наиболее распространенным венозным тромбозом является тромбоз глубоких вен голеней. В Северной Америке и Европе в год фиксируется около 160 случаев тромбозов глубоких вен голени на 100 тыс. населения, 20 на 100 тыс. случаев несмертельной легочной эмболии и 50 на 100 тыс. случаев смертельной, найденной на вскрытии эмболии легочной артерии. Часто невидимое наличие тромбоза глубоких вен голеней приводит к посттромботическому глубокому венозному рефлюксу или обструкции, трофическим расстройствам кожи и ульцерации, которые ухудшают качество жизни и ведут к инвалидизации больного. Число больных с трофическими язвами кожи нижних конечностей достигает, по меньшей мере, 300 на 100 тыс.
селения, а после развития тромбоза глубоких вен голени у 25% больных отмечено возникновение трофических язв кожи голени. Общие потери вследствие этого заболевания составляют 400–600 млн фунтов стерлингов и более 1 биллиона долларов США.
Профилактика венозных тромбозов и эмболий чрезвычайно важна. Диагностика этой патологии трудна, многие тромбоэмболии трудно распознаваемы клинически из-за асимптомного течения или в случае проявления себя под маской других заболеваний. Для работников практического здравоохранения важно знать эпидемиологию патологии, выделить группы риска с помощью современных диагностических технологий и проводить ее обоснованную профилактику и терапию.
Факторы триады Вирхова (описанные им в XIX веке), играющие важную роль в возникновении венозной тромбоэмболии (венозный стаз, изменения химизма крови и изменения эндотелия), сохраняют свою значимость и сегодня. Часто достаточно двух из них, чтобы случилась венозная тромбоэмболия (ВТЭ). Повышение риска развития тромбоэмболии возникает при некоторых клинических состояниях, таких как иммобилизация, травма, операция, инфекция, послеродовый период. Имеют значение и другие факторы, приводящие к венозным тромбозам и эмболиям: возраст, ожирение, злокачественные опухоли, варикозные поверхностные вены голени, венозный тромбоз в анамнезе, дегидратационная терапия и терапия гормональными препаратами [1].
Проблема ВТЭ у онкологических больных заслуживает особого внимания.
1865 г. А. Труссо установил, что раковая опухоль делает кровь предрасположенной к спонтанной коагуляции даже при отсутствии воспалительных изменений. Наличие опухоли увеличивает риск развития ВТЭ в 4,1 раза, а проведение химиотерапии – в 6,5 раза. Таким образом, рост злокачественной опухоли, а также консервативное лечение уже предполагают развитие гиперкоагуляции. Проблема ВТЭ в онкологии является одной из актуальнейших, что подтверждается следующими обстоятельствами. Так, на аутопсии признаки тромбоэмболических осложнений обнаруживаются у 50% онкологических пациентов; у 8–35% больных со злокачественными новообразованиями тромбоэмболия легочной артерии (ТЭЛА) была причиной смерти, а у 43% – фоном для других фатальных осложнений. Однолетняя выживаемость онкологических больных в случае развития ВТЭ составляет 12% по сравнению с 36% при отсутствии тромбоэмболических осложнений [Kakkaretal., 1999].
В 1999 г. Falanga и Rickles показали, что идиопатический тромбоз может быть первым проявлением злокачественного процесса, при этом большинство новообразований выявляются в течение первых 6–12 мес. после тромботического эпизода. Позднее в исследовании Blom и Doggen (2005) было установлено, что частота выявления новообразований в течение первого года после развития тромбоза варьирует от 0,6% при раке пищевода до 13,5% в случае рака предстательной железы.
ТЭЛА является причиной смерти у 15% больных, госпитализированных в связи с опухолью.
щественная часть онкологических больных с фатальными ТЭЛА имеет ограниченное заболевание или метастатический процесс минимальной распространенности, т.е. речь идет о пациентах с высоким шансом на излечение или длительную жизнь. По данным различных исследователей, от 4 до 20% всех онкологических больных имеют проявления венозного тробоэмболизма. Тромботические осложнения у больных с распространенными опухолями, даже не являясь фатальными, тем не менее повышают суммарный риск смерти в течение полугода на 60% в сравнении с пациентами со сходной распространенностью онкологического процесса, но не имеющими тромботических осложнений.
Причины активации свертывания у пациентов с опухолевыми заболеваниями многообразны. Среди них следует отметить выделение опухолевыми клетками тканевого тромбопластина и опухолевого прокоагулянта (цистеиновая транспептидаза). Муцинозные аденокарциномы секретируют продукт, содержащий сиаловые кислоты и способный активировать фактор Xагемана (Ха). Специфическое поражение печени является причиной снижения синтеза протеинов C и S, оказывающих антитромботическое действие. При злокачественных новообразованиях часто повышено содержание некоторых провоспалительных цитокинов (интерлейкин-1 (ИЛ–1), факторы некроза опухоли, интерферон-гамма), способных повреждать эндотелий. Да и сам по себе рост опухоли может создавать условия для тромбообразования за счет замедления кровотока при сдавливании сосудов и их инфильтрации.
огрессии тромбоза способствует цитостатическая терапия, повреждающая как опухолевые клетки с выходом прокоагулянтных субстанций в кровоток, так и эндотелий сосудов. Если наличие опухоли повышает риск тромбозов в среднем в 4 раза, то у пациентов, получающих химиотерапию, он выше популяционного уровня в 6 раз. В значительной мере увеличивают риск тромбоза постоянные сосудистые катетеры и оперативные вмешательства.
За последние 40 лет в клиническую практику последовательно внедрялись различные методы лечения и профилактики тромботических осложнений у онкологических больных. В то же время, по данным исследования FRONTLINE (фундаментальное исследование тромбозов в онкологии), если половина оперированных больных с неоплазиями получает рутинную тромбопрофилактику, то в группе больных без операции онкологи применяют антикоагулянты менее чем в 5% случаев. Причинами этого являются недооценка риска тромботических осложнений и высокая частота кровотечений при применении антикоагулянтов у онкологических больных. Довольно мало исследований посвящено выявлению факторов риска тромбозов у онкологических больных, позволивших определить максимально угрожаемые когорты пациентов, чтобы снизить частоту осложнений. В отдельных подобных исследованиях дополнительными факторами риска гиперкоагуляции признаны госпитализация, наличие тромбозов в анамнезе, химиотерапия, повышение температуры, высокий уровень С-реактивного белка. По данным немецкого регистрационного исследования, отсутствие перечисленных факторов приводило к риску развития тромбозов в 2,3% случаев, в то время как наличие всех этих факторов увеличивало эту вероятность до 72%.
и данные свидетельствуют о необходимости разработки и применения действенных методов профилактики тромбозов у онкологических больных.
Профилактика в группах
максимального риска
Госпитализированные больные. Госпитализация может увеличить вероятность тромбозов за счет иммобилизации (замедление кровотока в венах нижних конечностей), катетеризации центральной вены и проведения потенциально тромбогенного лечения (химиотерапия) даже без оперативного вмешательства. В нескольких контролируемых исследованиях применение нефракционированного гепарина (НФГ) или низкомолекулярных гепаринов (НМГ) (далтепарин, эноксапарин) позволяло снизить частоту тромбозов/тромбоэмболий в сравнении с плацебо в группе общетерапевтических больных. В самом крупном исследовании PREVENT, включавшем 3706 пациентов, назначение далтепарина практически вдвое (5,0% против 2,8%) снизило частоту симптоматических тромбозов или смерти в сравнении с плацебо (р=0,0015). Двое больных в контрольной группе (ни одного в группе далтепарина) к концу исследования скончались от ТЭЛА. В сравнительном исследовании НФГ и НМГ (эноксапарин) у 877 госпитализированных больных применение НМГ сопровождалось по данным венографии значимо меньшей частотой тромбозов, а также летальности больных (15% против 22%, р=0,04).
Использование нового антикоагулянта фондапаринукса (ингибитора фактора Ха) оказалось также успешным у госпитализированных больных с высоким риском тромбозов.
именение данного препарата или плацебо у 849 пациентов сопровождалось снижением частоты симптоматических венозных тромбозов в группе принимавших антикоагулянт до 5,6% (10,5% в контрольной группе). В то же время узконаправленных исследований в группах госпитализированных больных с неоплазиями до настоящего времени не проводилось. На основании анализа существующих данных Американское общество клинической онкологии (ASCO) рекомендует назначать госпитализированным онкологическим больным НФГ (5000 МЕ x 3 р./сут.) или НМГ: далтепарин в дозе 5000 МЕ/сут., эноксапарин в дозе 40 мг/сут. либо фондапаринукс в дозе 2,5 мг/сут. в течение 2 нед.
Рутинная профилактика тромбозов в случае длительного стояния сосудистых катетеров не показана.
Профилактика послеоперационных тромбозов/эмболий
Длительная иммобилизация в процессе оперативного вмешательства и выброс тканевого тромбопластина в кровоток при иссечении тканей дополнительно значимо активируют систему свертывания у больных с неоплазиями. По мнению некоторых авторов, операции с промежуточным или низким риском тромбозов/эмболий у больных с опухолями следует относить к категории высокого риска этих осложнений, сопоставимого с риском при ортопедических вмешательствах. Исследования у больных, которым требовалась оперативное вмешательство на брюшной полости, выявили высокую эффективность НМГ.
одно из наиболее крупных исследований было включено 2050 больных, 67% из них имели различные опухоли. Пациенты получали с профилактической целью фиксированную дозу далтепарина 2500 или 5000 ед. однократно в сутки за 3 ч до и в течение 7 дней после операции на брюшной полости. Доза в 5000 ед. оказалась значимо более эффективной, и частота тромбозов глубоких вен голени составила 8,5% против 14,9% у больных, получавших дозу 2500 ед. в сутки. Частота геморрагических осложнений при этом значимо не различалась и составила для этих групп 4,6 и 3,6% соответственно. Это исследование помимо высокой эффективности НМГ продемонстрировало также удобство и хороший профиль безопасности их использования при профилактике послеоперационных тромботических осложнений у больных с опухолевыми заболеваниями.
В дальнейшем было проведено еще несколько исследований, направленных на определение оптимальной длительности проведения профилактики после операций. Эта проблема стала обсуждаться после получения данных о сохранении активации системы свертывания (повышения уровня D-димера) на протяжении 2-3 нед. после хирургического вмешательства. Попытки увеличить длительность терапии были реализованы в рандомизированном контролируемом исследовании FAME. Больным после больших операций на брюшной полости назначали далтепарин в дозе 5000 ед./сут. в течение 1 или 4 нед. На 28-й день пациентам проводилась билатеральная венография для детекции тромбоза глубоких вен голени. Отдельно анализировалась подгруппа больных, включавшая 198 пациентов с опухолевыми заболеваниями.
этой подгруппе увеличение длительности послеоперационной профилактики с 1 до 4 нед. снизило частоту подтвержденных тромбозов (с 19,6 до 8,8%), а также частоту проксимальных тромбозов глубоких вен голени (с 10,4 до 2,2% — 80% снижение риска, р=0,02), что является особенно важным в связи с увеличенным риском тромбоэмболии именно при последнем варианте тромбозов. В аналогичном исследовании с использованием эноксапарина увеличение длительности профилактики с 6–10 до 28 дней после абдоминального оперативного пособия у больных с неоплазиями значимо снизило частоту ТЭЛА. Частота тромботических осложнений к 30-му дню после операции составила 12% при стандартном назначении НМГ и 4,8% при длительном их назначении (р=0,02). В течение 3 мес. наблюдения это соотношение сохранялось (соответственно 13,8% против 5,5%, р=0,01).
Наличие дополнительных факторов риска при абдоминальных операциях (анамнестические указания на тромбозы, нерадикальность операции, возраст более 60 лет, ожирение) должно сопровождаться добавлением к гепаринам механических средств (компрессионные градуированные чулки и/или пневматические компрессионные накладки). Целесообразно также увеличение длительности тромбопрофилактики в этой группе пациентов до 4 нед.
Лечение и вторичная профилактика тромботической болезни
Тромболитическая терапия (стрептокиназа, урокиназа или тканевой активатор плазминогена) используется, как правило, в случае ТЭЛА.
омбозы вен, за исключением массивного илеофеморального тромбоза, не являются показанием для данного варианта антикоагулянтной терапии. Результаты применения тромболитиков при ТЭЛА в сравнении с гепаринами неоднозначны. Если разделить все случаи тромбоэмболии на 2 категории: протекающие с нарушением гемодинамики (систолическое артериальное давление менее 90–100 мм рт.ст.) и без нарушений гемодинамики, то вторая категория больных, а это большинство пациентов, от тромболизиса существенно не выигрывает. Результаты применения тромболитиков у них сопоставимы с результатами применения гепаринов (летальность 3,3% против 2,4% в группе гепаринов) при повышении риска кровотечений. Напротив, при нарушениях гемодинамики тромболизис позволяет значимо (с 19 до 9,4%) снизить частоту повторных ТЭЛА и смерти пациентов. Это сопровождается двукратным (с 12,7 до 6,2%) снижением летальности больных с ТЭЛА [2]. В последние годы появились исследования, позволяющие рекомендовать тромболитическую терапию также больным с дисфункцией правого желудочка при стабильной гемодинамике.
Антикоагулянты (НФГ или НМГ) назначаются по возможности немедленно после установки диагноза тромбоза. НФГ назначают в виде постоянной инфузии (80 ед./кг болюсно и затем 18 ед./кг/ч) под контролем активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ), которое должно быть выше нормы в 1,5–2,5 раза. НМГ не требуют постоянного лабораторного контроля (за исключением подсчета числа тромбоцитов 1 раз в 10 дней, как и для НФГ) и вводятся 1 (далтепарин) или 2 (надропарин, эноксапарин) раза в сутки.
обство назначения при сопоставимых эффективности и профиле безопасности приводит к постепенному вытеснению нефракционированных гепаринов низкомолекулярными. НФГ могут иметь преимущество у больных с почечной недостаточностью (почечный клиренс молекулярных гепаринов), а также в тех случаях, когда высокий риск кровотечений может потребовать срочной остановки антикоагулянтной терапии. В этом случае НФГ вводят путем постоянной внутривенной инфузии. При развитии жизнеопасного кровотечения инфузию немедленно прерывают и вводят антидот (протамин сульфат).
В последние годы появились новые прямые антикоагулянты. Это препараты, ингибирующие фактор Ха (фондапаринукс) или фактор IIа (ксимелаготран). Фондапаринукс по эффективности и токсичности оказался сопоставим с НМГ [3], в то время как ксимелаготран, не уступая в эффекте надропарину, вызывал более чем 3-кратное увеличение активности печеночных ферментов у каждого десятого больного. Больные с опухолевыми заболеваниями, у которых отмечались тромбозы/тромбоэмболии, имеют крайне высокий риск рецидивов этих осложнений в течение последующих 3–6 мес., и им часто проводят длительную антикоагулянтную терапию с целью вторичной профилактики тромбозов. При этом, как правило, назначают непрямые антикоагулянты (антивитамины К) перорально.
С первого дня применения гепаринов начинают давать антивитамины К, а по достижении уровня гипокоагуляции 2,0–3,0 МНО (международное нормализованное отношение) гепарины отменяют при условии, что они вводились как минимум 5 дней. Эта методика хорошо зарекомендовала себя у больных, не имеющих опухолей, с высоким риском тромбозов, например, после ортопедических операций на тазобедренном суставе. В то же время общая эффективность противотромботической терапии непрямыми антикоагулянтами у онкологических больных, как правило, ниже, а частота геморрагических осложнений выше, чем у больных без опухоли. Кроме того, терапия непрямыми антикоагулянтами может осложняться лекарственными взаимодействиями, а рвота, нарушение питания и опухолевое или метастатическое поражение печени приводят к непредсказуемым колебаниям концентрации этой группы препаратов.
Альтернативой непрямым антикоагулянтам могут стать НМГ. В 2004 г. были опубликованы результаты контролируемого исследования CLOT, в котором сравнивалась эффективность длительного назначения НМГ (далтепарин) или антивитаминов К (варфарин) у больных с опухолевыми заболеваниями и тромбозами глубоких вен голени и/или ТЭЛА. В течение 6 мес. наблюдения рецидивы венозных тромбозов и/или ТЭЛА возникли у 17% в группе применявших антивитамины К и у 9% в группе применявших далтепарин (HR 0,48, p=0,002). Риск геморрагических осложнений был сопоставим в обеих группах. Кровотечения имели место у 14 и 19% (большие кровотечения – у 6 и 4%) больных в группах НМГ и непрямых антикоагулянтов соответственно. Общая выживаемость в период исследования составила 41% для группы далтерапина и 39% для группы антивитаминов К (р=0,53).
Авторы продолжили наблюдение за больными в течение полугода после окончания исследования и отметили, что если смертность тех из них, кто имел метастазы на момент тромбоза, была сопоставима: 69 и 72% (относительный риск 1,1, p=0,46), то смертность пациентов без метастазов в эти сроки была почти вдвое ниже в группе принимавших далтепарин. Год пережили 36% больных, получавших далтепарин, и 20%, получавших альтернативную схему лечения (относительный риск 0,50, p=0,03). Согласно рекомендациям ASCO, FDA одобрило применение далтепарина в дозировке 200 МЕ/кг в течение 1 мес. с последующим снижением до 150 МЕ/кг для продленной (3–6 мес.) антикоагулянтной профилактики с целью предотвращения рецидива венозных тромбозов и легочных тромбоэмболий у больных с онкологическими заболеваниями.
Профилактика тромботических
осложнений с помощью
низкомолекулярных гепаринов
II поколения
Гепарин – наиболее часто используемый в различных областях клинической медицины парентеральный антикоагулянт, предназначенный в первую очередь для профилактики и лечения венозных тромбоэмболических осложнений (ВТЭО). НФГ получают из биологического сырья – различных тканей домашних животных, в основном из слизистой оболочки кишечника свиньи. НМГ, а точнее гепарины, изготавливают из НФГ в процессе химической или ферментной деполимеризации. Состав НМГ более сложен, чем состав НФГ, поскольку даже при сопоставимой длине молекулы особенности процесса деполимеризации неповторимо изменяют структуру полисахаридных цепей. Вот почему различные НМГ отличаются не только от НФГ, но и между собой по составу полисахаридов, особенностям фармакокинетики и фармакодинамики. Их считают отдельными, клинически не взаимозаменяемыми лекарственными средствами благодаря уникальности химического состава и фармакологических свойств каждого препарата НМГ. Соответственно показания, особенности применения и дозы, рекомендуемые для одного НМГ, нельзя механически переносить на других представителей этой группы.
Механизм действия НФГ и НМГ. Гепарин катализирует связывание естественным антикоагулянтом – антитромбином (АТ) нескольких ферментов, участвующих в процессах свертывания крови. Соединяясь с молекулой АТ, молекула гепарина вызывает конформационные изменения последней, в результате чего как минимум в 1000 раз увеличивается способность активного центра АТ взаимодействовать с рядом активированных факторов свертывания крови. Образуя комплекс с АТ, эти ферменты перестают участвовать в процессе свертывания крови, что в конечном итоге приводит к уменьшению числа молекул тромбина. Кроме этого, молекула гепарина выступает как каталитическая поверхность, на которой взаимодействуют АТ и некоторые активированные факторы свертывания крови: тромбин (IIа), Ха, IХа и ХIа.
В отличие от НФГ НМГ имеет короткие полисахаридные цепи (менее 18 моносахаридов), что значительно увеличивает биодоступность препарата при подкожном введении и обеспечивает более медленный клиренс, который осуществляется преимущественно почками. Кроме этого, НМГ по сравнению с НФГ теряет часть антитромбиновой активности, взамен приобретая способность селективно подавлять Ха-фактор, благодаря чему риск геморрагических осложнений значительно снижается. Кроме стандартного антикоагулянтного действия НМГ оказывает ряд позитивных плейотропных эффектов на тканевой активатор плазминогена и его ингибитор, фактор фон Виллебранда, систему активированного протеина С, эндотелиальные факторы роста, а также обеспечивает противовоспалительное, антипролиферативное и иммунологическое действие. Очевидно, что дальнейшее повышение безопасности и эффективности НМГ напрямую связано с уменьшением их молекулярной массы и обеспечением однородности полисахаридных цепей. Работы в этом направлении и привели к созданию новой (II) генерации НМГ, представителем которой является бемипарин (Цибор®).
Отличительные особенности
бемипарина (Цибор®)
Бемипарин натрий (бемипарин) представляет собой НМГ нового поколения, получаемый путем щелочной деполимеризации (β-элиминация) коммерческого НФГ, экстрагируемого из слизистой оболочки кишечника свиней. Благодаря самой низкой среди НМГ средней молекулярной массе 3600 Дa, однородности молекулярных цепей, 85% которых весят менее 6000 Да, и самому продолжительному периоду полувыведения (5,3 ч) бемипарин относят к НМГ II поколения.
Антикоагулянтные свойства бемипарина, как и любого представителя НМГ, основываются на наличии специфической последовательности пентасахаридов, имеющей высокую афинность к АТ и потенцирующей его анти-Ха-факторную активность. Поскольку для ингибирования тромбина (анти-IIa-факторная активность) требуется минимальная длина цепи полисахаридов, которая превышает длину цепей бемипарина, этот препарат демонстрирует самое высокое соотношение анти-Xa/IIa-факторных активностей, которое составляет 8:1.
Специфическая анти-Xa-факторная активность бемипарина составляет 80–120 МЕ/мг, анти-IIa-факторная активность – 5–20 МЕ/мг. Кроме этого, бемипарин повышает плазменные уровни свободного и общего ингибитора пути тканевого фактора (TFPI). При сравнительном анализе in vitro запуска образования тромбина, вызванного низкой концентрацией тканевого фактора в присутствии тромбоцитов, было установлено, что в эквивалентных анти-IIa-факторных концентрациях бемипарин, эноксапарин, надропарин и далтепарин демонстрировали сходное ингибирующее действие во всех фазах образования тромбина. В то же время бемипарин оказался наименее мощным по влиянию на образование тромбина (анти-IIa-факторной активности) при самом высоком соотношении анти-Xa/IIa-факторной активности. Как и другие НМГ, бемипарин лишь частично нейтрализуется протамином сульфатом. Внутривенная инфузия протамина сульфата (105 мг) через 4 ч после подкожного введения 7500 МЕ бемипарина уменьшает анти-Xa-факторную активность на 30%.
Фармакокинетика и метаболизм. Объем распределения бемипарина натрия после внутривенной инъекции здоровым добровольцам составляет 5,1 л. Бемипарин быстро абсорбируется после подкожной инъекции, его биодоступность достигает 96%. Однократное подкожное введение бемипарина (2500–12 500 МЕ) здоровым добровольцам дозозависимо увеличивает анти-Ха-факторную активность, которая достигает максимума в течение 2–6 ч. Бемипарин имеет линейную элиминацию через почки. В дозе 2500–12 500 МЕ период полувыведения бемипарина составляет 4–5 ч. Измеряемые плазменные уровни анти-Xa-факторной активности сохраняются более 18 ч после профилактического и терапевтического подкожного введения бемипарина.
Способ применения и дозы бемипарина (Цибор®). В Российской Федерации Цибор® (фармацевтическая компания «Берлин-Хеми») зарегистрирован для использования в целях профилактики ВТЭО и предупреждения свертывания крови в системах экстракорпорального кровообращения при проведении гемодиализа. Цибор® доступен в двух дозировках: 2500 МЕ (12 500 МЕ/мл шприц 0,2 мл) и 3500 МЕ (17 500 МЕ/мл шприц 0,2 мл). Цибор® 2500 МЕ предназначен для профилактики ВТЭО у пациентов с умеренным и средним риском, а Цибор® 3500 – с высоким риском. У хирургических пациентов 0,2 мл препарата Цибор® вводят подкожно за 2 ч до или через 6 ч после окончания операции. В послеоперационном периоде инъекции препарата продолжают в эквивалентных дозах каждые 24 ч, обычно в течение не менее 7–10 сут. При сохранении риска ВТЭО (послеоперационные осложнения, неподвижность пациента и др.) длительность профилактических инъекций пролонгируют на необходимый срок.
Для профилактики свертывания крови в системе экстракорпорального кровообращения при проведении многократного гемодиализа продолжительностью не более 4 ч и при условии отсутствия риска кровотечений Цибор® вводят однократно болюсно в артериальное русло в начале сеанса гемодиализа. Для больных с массой тела менее 60 кг доза составляет 2500 МЕ, более 60 кг – 3500 МЕ.
Переносимость и профиль безопасности. Традиционно описываемыми осложнениями при использовании НМГ являются образование гематом, кровотечения и развитие гепарин-индуцированной тромбоцитопении. Бемипарин демонстрирует один из самых высоких профилей безопасности среди НМГ. Так, в стандартных суточных профилактических дозах 2500 и 3500 МЕ он существенно реже вызывает геморрагические осложнения, чем НФГ, назначенный по 5000 МЕ 2 р./сут. Гепарин-индуцированная тромбоцитопения (ГИТ) может возникать даже при использовании профилактических доз НФГ и НМГ. Различают неидиосинкразическую и неаутоиммунную ГИТ 1-го типа, при которой количество тромбоцитов снижается не более чем на 10–30%. 1-й тип ГИТ не сопровождается осложнениями и не требует отмены гепарина. Развитие 2-го, аутоиммунного типа ГИТ обусловлено выработкой антител, имеющих сродство как к гепарину, так и к тромбоцитарному фактору 4 (PF4). При 2-м типе ГИТ количество тромбоцитов быстро падает более чем на 50%. Развертывающаяся при этом клиническая картина с выраженными геморрагическими проявлениями и венозными тромбоэмболическими осложнениями очень напоминает ДВС-синдром (диссеминированное внутрисосудистое свертывание). В сравнительных клинических исследованиях бемипарин вызывал 1-й тип ГИТ с такой же частотой, как НФГ или эноксапарин. ГИТ 2-го типа при использовании бемипарина отмечено не было.
Заключение
Современные НМГ демонстрируют высокую клиническую эффективность и хороший профиль безопасности, благодаря чему они стали основой специфической профилактики венозных тромбоэмболических осложнений у госпитальных и амбулаторных пациентов. Дальнейшая модификация НМГ, направленная на уменьшение молекулярной массы, обеспечение однородности полисахаридных цепей и увеличение продолжительности действия, привела к созданию нового (II) поколения препаратов, представителем которого служит бемипарин (Цибор®). Уникальными свойствами препарата Цибор®, отличающими его от других НМГ, являются наименьшая молекулярная масса (3600 Да), увеличенный до 5,3 ч период полужизни и самая высокая активность в отношении Xa-фактора (8:1). К дополнительным достоинствам препарата Цибор® можно отнести и простоту выбора оптимальной профилактической дозы, когда при низком или умеренном риске ВТЭО назначают 2500 МЕ, а при высоком – 3500 МЕ бемипарина. Указанные отличия позволяют рассчитывать на то, что НМГ нового поколения бемипарин (Цибор®) займет достойное место в современной клинической практике.
Выводы:
1. Бемипарин (Цибор®) эффективнее уменьшает интра- и послеоперационную кровопотерю по сравнению с эноксапарином.
2. У пациентов, которым назначался бемипарин (Цибор®), быстрее происходила нормализация показателей коагулограммы, в частности РФМК.
3. Применение бемипарина (Цибор®) позволяет провести эффективную и адекватную профилактику венозных тромбоэмболических осложнений, отличающуюся при этом высоким профилем безопасности.
Литература
1. Nicolaides A.N. et al. Тромбофилия и венозный тромбоэмболизм. Руководство и научные обоснования под покровительством Европейского общества генетиков, сердечно-сосудистого образовательного и исследовательского траста, Международного общества ангиологов и Средиземноморской лиги тромбоэмболизма. Medline, 2003.
2. Eriksson B.I., Soderberg K., Widlund L., Wandeli B., Tengborn L. A comparative study of three low-molecular weight heparins (LMWH) and unfractionated heparin (UH) in healthy volunteers // Thromb. Haemost. 1995. Vol. 73. Р. 398–401.
3. Kakkar W., Gebska M., Kadziola Z., Saba N., Carrasco P. Low-molecular- weight heparin in the acute and long-term treatment of deep-vein-thrombosis // Thromb. Haemost. 2003. Vol. 89. Р. 674–680.
Источник: www.rmj.ru
Причины тромбоэмболий при неоплазии
Тромбозы и эмболии – одна из ведущих причин смерти больных с опухолевыми заболеваниями. Учеными было выявлено несколько основных направлений активации прокоагулянтного гемостаза у пациентов с опухолями:
- гиперэкспрессия VII фактора гемостаза, активирующего начальные этапы свертывающей системы;
- способность опухоли высвобождать прокоагулянтную субстанцию;
- активация свертывающей системы в ответ на стимуляцию иммунной системы.
На любую опухоль организм реагирует, как на чужеродную ткань, пытаясь ее элиминировать. Активация иммунной системы приводит к выбросу провоспалительных цитокинов (интерлейкина 1, VII фактора свертывания крови, фактора некроза опухолей), которые создают «идеальную» тромбогенную поверхность эндотелия.
Наряду с опухолями, при которых частота тромбоэмболических осложнений резко возрастает, существуют также опухоли, не приводящие к тромбообразованию. Прогрессии тромбоза способствуют гормонотерапия (в частности, длительная антиэстрогенотерапия), цитостатическая терапия, повреждающая как опухолевые клетки с выходом прокоагулянтных субстанций в кровоток, так и эндотелий сосудов со снижением выработки антикоагулянтов и высвобождением субэндотелиальных структур (коллагена, эластина), активирующих тромбоциты и белки свертывания. В значительной мере увеличивают риск тромбоза установка постоянных сосудистых катетеров и оперативные вмешательства. Вышеуказанные воздействия, повышая тромбоэмболическую готовность, способны существенно увеличивать летальность пациентов в группах наибольшего риска.
Риск повышения активности тромбообразования возрастает прямо пропорционально степени распространения опухолевого процесса. Сам факт обнаружения тромба у пациента с опухолевым заболеванием повышает риск его смерти в течение 6 месяцев на 60%. Это статистически значимо снижает медиану общей выживаемости в группе больных с распространенными опухолями и тромботической болезнью.
Тромбоэмболические осложнения часто возникают вследствие активации плазменного звена гемостаза. Пациенты с неоплазиями имеют повышенный уровень активированных форм факторов VIII и XII, а также маркеров коагуляции. Выброс в кровеносное русло липосахаридов из разрушающихся мембран опухолевых клеток может активировать тромбоциты, которые, в свою очередь, генерируют тромбоцитарный фактор V и фосфолипиды, необходимые для активации X фактора свертывания. Эти изменения чрезвычайно распространены и по некоторым данным встречаются у 90% больных с неоплазиями. Доказательством клинической значимости активации свертывания являются посмертные исследования, выявляющие венозные тромбозы и тромбоэмболии легочной артерии у 50% пациентов.
Патогенез активации свертывания крови у больных с опухолевыми заболеваниями многообразен. Среди факторов, способствующих этому процессу, следует отметить выделение опухолевыми клетками тканевого тромбопластина и опухолевого прокоагулянта. Так, муцинозные аденокарциномы выделяют секрет, содержащий сиаловые кислоты и способный активировать фактор X. Специфическое поражение печени нередко сопровождается снижением синтеза протеинов C и S, оказывающих антитромботическое действие. При раке часто повышено содержание некоторых провоспалительных цитокинов (интерлейкина 1, фактора некроза опухоли, интерферона γ), способных повреждать эндотелий. Сам по себе рост опухоли может создавать условия для тромбообразования за счет замедления кровотока при сдавливании сосудов и их инфильтрации.
Антикоагулянты
Переходя к лечению, отметим несколько классов противотромботических препаратов, способных предотвращать образование или лизировать внутрисосудистые тромбы. В первую очередь это прямые (гепарины, гирудин, синтетические антитромбины) и непрямые (антивитамины К – варфарин, кумарин) антикоагулянты, препятствующие образованию фибрина. Ко второму классу относят средства, предотвращающие активацию тромбоцитарного звена гемостаза, или антиагреганты (ацетилсалициловая кислота, дипиридамол, клопидогрель). В третью группу входят тромболитики (урокиназа, тканевый активатор плазминогена) – ферментные препараты, способные лизировать волокна фибрина и вызывать разрушение образовавшихся тромбов.
Пожалуй, наиболее важными из этого списка являются прямые антикоагулянты, в частности гепарины, которые оказывают быстрое и выраженное антикоагулянтное действие, образуя комплекс с белком плазмы антитромбином и вызывая его конформационные изменения, ведущие к тысячекратному усилению способности блокировать ключевой фермент каскада свертывания крови – тромбин. Тромбин, как известно, непосредственно реагирует с фибриногеном крови, превращая этот растворимый белок в нерастворимый полимер фибрин – основу тромба. Кроме того, комплекс гепарин-антитромбин в той или иной мере инактивирует другие важные энзимы каскада свертывания, в частности активированный фактор Х, который, находясь в области слияния внешнего и внутреннего каскадов свертывания крови, в комплексе с активированным фактором V, фосфолипидами и ионами кальция превращает неактивный протромбин в активный тромбин. Такое положение фактора Х делает его стратегическим регулятором активности тромбина. Гематологи отмечают еще один важный компонент антикоагулянтной активности гепарина – повышение высвобождения эндотелиальными клетками ингибитора тканевого фактора свертывания.
Низкомолекулярные гепарины в онкологии
В ходе многих исследований было доказано, что НМГ – одни из самых эффективных препаратов при лечении патологических состояний, сопровождающихся нарушением гемостаза. С целью подбора оптимальной дозы НМГ в нашей клинике проводилось исследование с участием 2 тыс. пациентов с патологией гемостаза, 66,4% из которых имели опухолевые заболевания. Больных разделили на несколько групп. В группе пациентов, получавших более высокую дозу гепарина, отмечался стойкий выраженный тромболитический эффект, однако чрезвычайно высокая доза препарата повышала риск развития геморрагических осложнений. При изучении показателей активации свертывающих систем оказалось, что оптимальным сроком профилактики тромбообразований у больных с опухолевыми заболеваниями является 2-3 недели после оперативных вмешательств.
Проводилось также клиническое испытание непрямых антикоагулянтов, в ходе которого выяснилось, что использование этих препаратов имеет некоторые недостатки. Так, у больных с опухолевыми заболеваниями затруднен венозный доступ и, соответственно, необходимый им постоянный лабораторный контроль. Сложности также возникают при проведении какой-либо диагностической манипуляции (например, пункции или биопсии). Кроме того, существуют частые сопутствующие эпизоды тромбоцитопении, связанные с химиотерапией, поэтому лечение непрямыми антикоагулянтами часто прерывают. Все это делает чрезвычайно неудобным использование непрямых антикоагулянтов. В связи с этим у таких пациентов наиболее целесообразным является применение НМГ.
В исследовании, в ходе которого НМГ использовали амбулаторно, больных с тромбоэмболическими осложнениями условно разделили на 2 группы. Выяснилось, что использование непрямых антикоагулянтов менее эффективно, а применение прямых антикоагулянтов позволяет на 52% снизить риск развития повторных тромбозов. У пациентов с распространенными опухолями, имеющих минимальные шансы на выживание, состояние здоровья не ухудшилось даже в результате использования гепарина. Торможение атерогенеза и антипролиферативные действия гепарина в эксперименте достоверно не подтвердились.
В процессе метастазирования (и тромбообразования) значительную роль играют тромбоциты (свободный тромбин способен атаковать FAB-4 рецепторы тромбоцитов). Если у животного с опухолевым заболеванием из кровяного русла «извлечь» тромбоциты, то метастазирование будет происходить значительно медленнее. Известно, что НМГ селективно блокируют белки адгезии. Используя НМГ на экспериментальных животных, мы добиваемся продления их жизни. Кроме того, гепарины могут вмешиваться в биологические процессы опухоли на разных этапах ее существования и препятствовать ее росту.
Сравнить эффективность НМГ и нефракционированного гепарина (НГ) мы смогли в ходе очередного клинического исследования, в котором приняли участие пациенты с распространенными опухолевыми заболеваниями, но не имеющие тромбозов и эмболий. Общая выживаемость имела положительную тенденцию. В ходе эксперимента была выдвинута гипотеза, что гепарин не имеет антиметастатического действия у больных с обширными метастазами. Параллельно было доказано специфическое повышение уровня общей выживаемости онкологических больных, в схему лечения которых был включен НМГ по сравнению с группой пациентов, получавших НГ. Такой клинический эффект можно попытаться объяснить с биохимической точки зрения. НМГ связываются с белками плазмы и эндотелием значительно слабее, а меньшая фиксация на макрофагах объясняет снижение их разрушения в печени по сравнению с НГ. Надежно предсказуемый антикоагулянтный эффект позволяет назначать НМГ в стандартных дозировках без лабораторного контроля свертывания, за исключением больных с почечной недостаточностью или с низкой массой тела.
В исследованиях на животных НМГ вызывал меньше геморрагических осложнений по сравнению с НГ, и этому есть несколько объяснений. Во-первых, за счет более слабого связывания с тромбоцитами он вызывает меньшее повреждение их функций. Во-вторых, в отличие от НГ, НМГ не повышает проницаемости сосудов. В-третьих, вследствие сниженного связывания с эндотелием и фактором Виллебранда НМГ в меньшей степени влияет на взаимодействие тромбоцит – сосудистая стенка.
Таким образом, использование НМГ не требует лабораторного контроля, что делает их применение удобным не только для профилактики, но и лечения венозных тромбозов у амбулаторных пациентов; это особенно важно для улучшения качества жизни онкологических больных. Однако следует помнить, что различные НМГ имеют разный клинический эффект, а их профили безопасности и эффективности не могут быть полностью экстраполированы от одного препарата к другому.
Профилактика тромбоэмболических осложнений
Прежде чем рассмотреть профилактические мероприятия, отметим, что оперативные вмешательства у больных с неоплазиями увеличивают вероятность тромбоэмболических осложнений. Длительная иммобилизация больных, вызывающая стаз крови и выброс тканевого тромбопластина в кровоток при иссечении тканей, значительно активирует систему свертывания. По мнению некоторых специалистов, операции с промежуточным или низким риском тромбозов или тромбоэмболий у больных с опухолями следует относить к категории высокого риска этих осложнений, сопоставимого с ортопедическими вмешательствами. Для этой группы пациентов стандартом считается профилактическое применение гепарина.
Больные с опухолевыми заболеваниями, у которых уже отмечались тромбозы, имеют крайне высокий риск рецидивов этих осложнений, поэтому им часто проводят вторичную противотромботическую профилактику. При этом терапию, как правило, начинают с применения гепарина и в дальнейшем, если есть необходимость продолжительного поддержания гипокоагуляционного состояния крови, назначают непрямые антикоагулянты перорально. Эта методика хорошо зарекомендовала себя у больных, не имеющих опухолей, с высоким риском тромбозов. В то же время больные с неоплазиями представляют собой особую группу с точки зрения как эффективности, так и токсичности стандартных методов лечения и профилактики тромбоэмболических осложнений. Общая эффективность первичной и вторичной противотромботической профилактики у них, как правило, ниже, а частота геморрагических осложнений выше, чем у больных в общей популяции. Профилактическое назначение непрямых антикоагулянтов у больных с неоплазиями менее эффективно.
Кроме того, терапия непрямыми антикоагулянтами может осложняться лекарственными взаимодействиями, а рвота, нарушения питания и опухолевое или метастатическое поражение печени приводят к непредсказуемым колебаниям концентрации этой группы препаратов. Необходимость экстренных оперативных вмешательств повышает риск осложнений в связи с противосвертывающим эффектом, сохраняющимся 2-3 дня после отмены непрямых антикоагулянтов. Проведение химиотерапии, осложняющейся тромбоцитопенией и диктующей необходимость прерывания противосвертывающей терапии, требует постоянного лабораторного контроля уровня гипокоагуляции, что не всегда удобно у больных с ограниченным венозным доступом. Альтернативой непрямым антикоагулянтам могут стать НМГ, которые имеют благоприятный профиль лекарственных взаимодействий и могут эффективно применяться у больных, резистентных к терапии антивитаминами К. Можно сделать вывод о большей эффективности НМГ в профилактике повторных тромбоэмболических осложнений у больных с опухолевыми заболеваниями по сравнению с непрямыми антикоагулянтами без повышения риска геморрагических осложнений.
Таким образом, рак является явным фактором риска развития тромбоэмболических осложнений у больных. Повторные тромбозы и тромбоэмболии чаще встречаются у больных с онкологическими заболеваниями. Больным с неоплазиями нужна более длительная послеоперационная антикоагулянтная терапия по сравнению с пациентами, не имеющими опухолевых заболеваний. В профилактике тромбоэмболических осложнений у больных с неоплазиями достигнуты существенные успехи, и продолжающиеся научные исследования еще раз подтверждают взаимосвязь между биологией опухоли и системой гемостаза.
Источник: www.health-ua.org
Комментарии
Опубликовано в журнале:
« Онкология. Журнал им. П.А. Герцена » 5, 2018
Н.Н. Лебедев, В.Е. Розано, А.Н. Шихметов, Г.М. Васильева, А.В. Бондаренко
МЧУ «Отраслевой клинико-диагностический центр» ПАО «Газпром», Москва, Россия
Статья посвящена медикаментозной терапии венозных тромботических осложнений (ВТО) с учетом патогенеза тромбофилии у онкологических больных, получавших химиотерапию в амбулаторных условиях.
В лечении онкологических больных, получавших химиотерапию, большое значение имеет возможность воздействия на сосудистую эндотелиальную дисфункцию, ассоциированную с системой гемостаза, а также на микроциркуляторное кровеносное русло, так как они определяют развитие и течение ВТО.
Установлено, что препарат «Венарус», основным компонентом которого является диосмин с гесперидином, влияет на функциональное состояние микроциркуляторного русла, активизируя пролиферацию сосудистого эндотелия. В работе проанализированы сравнительные результаты профилактики ВТО у онкологических больных, получавших химиотерапию с использованием венаруса и низкомолекулярных гепаринов. Установлено, что клиническое применение венаруса эффективно у данной категории пациентов на протяжении всего курса лечения с максимальным положительным действием на протяжении первых 4 нед.
Сделан вывод, что потенциальным направлением для уменьшения риска развития ВТО у онкологических больных, получавших химиотерапию в амбулаторных условиях, может быть коррекция сосудистых эндотелиальных нарушений.
Ключевые слова: онкологические больные, сосудистая эндотелиальная дисфункция, нарушения гемостаза, профилактика венозных тромботических осложнений, низкомолекулярные гепарины, венарус.
A current approach to preventing venous thrombotic events in cancer patients receiving outpatient chemotherapy
N.N. Lebedev, V.E. Rozano, A.N. Shikhmetov, G.M. Vasilyeva, A.V. Bondarenko
Industrial Clinical and Diagnostic Center, PАО «Gazprom», Moscow, Russia
The paper deals with drug therapy for venous thrombotic events (VTE) with consideration for the pathogenesis of thrombophilia in cancer patients receiving outpatient chemotherapy.
Of great importance is the fact that chemotherapy received by cancer patients can impact vascular endothelial dysfunction associated with the hemostatic system, as well as on the microcirculatory bloodstream, since they all determine the development and course of the VTE. Venarus, the main component of which is diosmin with hesperidin, has been found to affect the functional state of the microcirculatory bed, by activating the proliferation of the vascular endothelium.
The paper analyzes the comparative results of VTE prevention in cancer patients receiving chemotherapy with Venarus and low-molecular-weight heparins. It has been ascertained that the clinical use of Venarus is effective in this category of patients throughout the treatment cycle, by providing the maximum positive effect within the first 4 weeks.
It is concluded that the potential direction to reduce the risk of VTE in cancer patients receiving outpatient chemotherapy may be the correction of vascular endothelial disorders.
Keywords: cancer patients, vascular endothelial dysfunction, hemostatic disorders, prevention of venous thrombotic events, low-molecular-weight heparins, Venarus.
Венозные тромботические осложнения (ВТО) являются частым, достигающим 20% и более, осложнением у онкологических пациентов [1]; независимым негативным фактором прогноза, повышающим вероятность смерти у этих больных [2]; второй по частоте причиной смерти после инфекционных осложнений [3, 4].
Многочисленные исследователи отмечали, что если наличие опухоли повышает риск ВТО в среднем в 4 раза, то у пациентов, получающих химиотерапию, он выше популяционного уровня в 6 раз, так как цитостатическая терапия повреждает как опухолевые клетки с выходом прокоагулянтных субстанций в кровоток, так и эндотелий сосудов [5, 6], при этом ежегодное число случаев возникновения ВТО у онкологических пациентов, получающих химиотерапию, оценивается в пределах 10-20% [7, 8].
Показано, что наряду с такими факторами, как триада Вирхова (повреждение сосудистой стенки, венозный стаз, гиперкоагуляция), прокоагуляционная активность опухолевых клеток, индуцирующих образование тромбина, существенную роль в развитии ВТО играет сосудистая эндотелиальная дисфункция, снижающая противотромботические свойства эндотелия, обусловленная нарушением структурной целостности и функциональной стабильности сосудистого эндотелия опухолевыми клетками и цитокинами [5, 9, 10].
Таким образом, в настоящее время проблема ранней диагностики эндотелиальной дисфункции и способов ее терапевтической коррекции остается весьма важной и недостаточно изученной при развитии ВТО у пациентов с онкологическими заболеваниями, получавших химиотерапию в амбулаторных условиях.
Имеются указания на то, что именно гепарины способны оказывать антиангиогенное действие за счет торможения формирования ангиогенного матрикса (фибриновых структур) и предотвращения активации протеаз коагуляционного каскада (в первую очередь тромбина), способствуя снижению продукции сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF), протеазоактивируемых рецепторов (PAR), миграции эндотелиальных клеток, что в конечном итоге минимизирует эндотелиальную дисфункцию [11].
В арсенале лечащего врача имеются гепарины (нефракционированные — НФГ и низкомолекулярные — НМГ), гарантированно обеспечивающие антитромботический эффект и как минимум неувеличение риска развития побочных эффектов и осложнений, но добиться этого без лабораторных тестов невозможно [12].
Однако если контроль за антитромботическим эффектом гепаринов не представляет особых трудностей вне зависимости от сроков пребывания пациентов в стационаре, то при проведении химиотерапии в амбулаторных условиях не рекомендуется проведение рутинной профилактики ВТО, так как последняя, не влияя на выживаемость больных раком, может сопровождаться развитием тяжелых осложнений [13]. Поэтому на сегодняшний день остается спорным вопрос назначения антикоагулянтов пациентам с онкопатологией в амбулаторных условиях.
В последние годы все чаще обращают внимание на флавоноиды, основным механизмом действия которых является нормализация структуры эндотелия и функции сосудов микроциркуляторного русла [14, 15].
К числу наиболее известных препаратов этой группы относятся комбинированные лекарственные средства, в состав которых входят диосмин и гесперидин, обладающие эндотелийпротективным действием [16, 17].
Отечественный препарат Венарус, выпускаемый компанией «Оболенское», входит в группу лекарственных средств-флеботоников, которые содержат оба этих компонента: диосмин (450 мг) и гесперидин (50 мг).
Венарус — препарат, с которым у клиницистов связано достаточно много надежд в связи с упрощенным режимом дозирования, отсутствием ограничений в диете, предсказуемым антикоагулянтным эффектом, приемом в фиксированной дозе, снижением потенциальных лекарственных взаимодействий и отсутствием необходимости рутинного мониторинга коагуляции [18]. Следствием всего этого должно стать: 1) уменьшение административных расходов; 2) улучшение качества жизни пациентов и 3) повышение эффективности и безопасности.
Цель настоящего исследования — обосновать необходимость индивидуального подхода к проведению и лабораторному мониторингу антикоагулянтной терапии (НМГ или венаруса) у пациентов с онкопатологией, получавших химиотерапию в амбулаторных условиях.
Материал и методы
Дизайн исследования одобрен этическим комитетом Отраслевого клинико-диагностического центра ПАО «Газпром». Каждый пациент подписывал информированное согласие на участие в исследовании. В исследование включены 55 мужчин и 50 женщин, средний возраст 52,3±13,8 года, наблюдавшиеся в течение 2016-2017 гг. в связи с проведением химиотерапии, которым осуществлялась тромбопрофилактика и которые случайным образом были распределены на две группы в зависимости от характера антикоагулянтной терапии.
В исследование включили пациентов с наличием показаний к химиотерапии, соответствующих нижеперечисленным критериям: злокачественные новообразования шейки матки (16), тела матки (14), поджелудочной железы (17), толстой кишки (17) , желудка (11), легкого (19), предстательной железы (11) .
Пациенты с указанными онкологическими заболеваниями выбраны намеренно, так как доказано, что риск развития ВТО у них наиболее высокий [19].
Исключением из исследования стали пациенты с недавно перенесенным геморрагическим инсультом; клиническими признаками или угрозой развития кровотечения из опухоли или другого источника (в том числе варикозное расширение вен пищевода); тромбоцитопенией (количество тромбоцитов менее 50Т09/л); тяжелой дисфункцией тромбоцитов; нарушением факторов свертывания; недавно перенесенной «большой» операцией с высоким риском развития кровотечения; недавно перенесенной спинальной анестезией / люмбальной пункцией, посттромбофлебитическими изменениями и/или тромботическими поражениями вен нижних конечностей, рожистым воспалением в анамнезе.
Систему гемостаза оценивали на основании определения активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ), концентрации фибриногена, протромбинового времени (ПВ), антитромбина III, растворимых фибрин-мономерных комплексов (РФМК), D-димера, международного нормализованного отношения (МНО), которые определяли с помощью анализатора коагуляции крови SysmexCA-500 («Sysmex», Япония) или ACL TOP 500 («Instrumentation laboratory», США).
Лабораторный контроль основных показателей теста тромбодинамики осуществляли на анализаторе Регистратор тромбодинамики Т-2 («Hemacore», Россия), что позволяло в течение 60 мин от момента забора крови оценить состояние гемостаза.
Изучали: Tlag (LagTime) — время задержки роста сгустка (начальная фаза формирования сгустка); Vo — начальную скорость роста сгустка (начальная фаза формирования сгустка); Vst — стационарную скорость роста сгустка (пространственная фаза формирования сгустка); Tsp — время образования спонтанных сгустков (характеризует прокоагуляционный потенциал плазмы). Образование сгустков вдали от активатора характеризуется как состояние гиперкоагуляции.
Изучали показатели эндотелиальной функции, ассоциированной с системой гемостаза: содержание слущенных (циркулирующие) эндотелиоцитов в периферической крови; содержание метаболитов NO (мет.NO) в крови; определяли эндотелийзависимую вазодилатацию (ЭЗВД).
Таблица 1. Характеристика показателей состояния эндотелия у онкологических больных, получавших химиотерапию
| Показатель | Группа пациентов | ||||
| 1-я | 2-я | 3-я | 4-я | 5-я | |
| ЦЭ, на 1000 тромбоцитов | 2,8±0,12 | 13,5±0,5 | 12,8±0,22 | 11,9±0,12 | 3,2±0,1 |
| ФВ, мкг/мл | 59,7±3,7 | 138,8±11,2 | 129,5±11,8 | 119,8±9,6 | 64,1±3,0 |
| Мeт.NO, мкг/мл | 40,3±2,8 | 89,7±4,1 | 81,6±4,5 | 75,5±3,3 | 50,0±2,1 |
| ЭЗВД, % | 19,9±1,0 | 9,0±0,22 | 10,8±0,4 | 11,0±1,3 | 17,1±1,4 |
Примечание. ЦЭ — циркулирующие эндотелиоциты в плазме крови; ФВ — концентрация фактора Виллебранда; MeT.NO — метаболиты оксида азота в крови; ЭЗВД -эндотелийзависимая вазодилатация.
Таблица 2. Характеристика показателей системы гемостаза у онкологических больных, получавших химиотерапию
| Показатель | Группа пациентов | ||||
| 1-я | 2-я | 3-я | 4-я | 5-я | |
| АЧТВ, с | 30,1±1,1 | 25,2±1,0 | 26,8±1,4 | 43,4±1,7 | 60,2±2,4 |
| Фибриноген, г/л | 3,0±0,11 | 6,3±0,22 | 4,8±0,24 | 4,3±0,21 | 3,7±0,11 |
| Антитромбин III, % | 95,1±5,0 | 110,3±6,9 | 101,2±6,3 | 98,8±5,8 | 96,1±4,4 |
| РФМК, мкг/мл | 45,9±2,7 | 99,7±4,8 | 78,1±4,6 | 66,7±3,7 | 50,0±2,2 |
| D-димер, нг/мл | 237,9±10,5 | 788,0±22,7 | 667,1±28,9 | 288,1±20 | 227,4±11,0 |
| Tlag (LagTime), мин | 1,39±0,11 | 1,10±0,12 | 1,55,9±0,19 | 2,2±0,28 | 3,9±0,23 |
| Vo, мкм/мин | 48,0±2,7 | 77,6±4,8 | 70,0±4,1 | 60,4±3,8 | 52,1±2,0 |
| V, мкм/мин | 24,8±1,6 | 57,3±3,2 | 49,3±3,9 | 40,8±1,9 | 28,9±1,7 |
| Vst, мкм/мин | 25,5±1,9 | 54,9±2,9 | 41,0±2,6 | 38,2±1,6 | 28,4±1,0 |
Примечание. АЧТВ — активированное частичное тромбопластиновое время; РФМК — растворимые фибрин-мономерные комплексы; Tlag (LagTime) — время задержки роста сгустка; Vo — начальная скорость роста сгустка; V — скорость роста сгустка; Vst — стационарная скорость
Статистическую обработку результатов выполняли с помощью пакета прикладных программ Statists7,0 («StatSoft Inc.», 2006, США). Для определения различия сравниваемых независимых выборок использовали непараметрические критерии Колмогорова-Смирнова, Уилкоксона, Манна-Уитни, а для проверки нормальности распределения — метод Фишера. При проведении корреляционного анализа использовали коэффициент ранговой корреляции Спирмена. Результаты представлены в виде медианы и интерквартильного размаха Me (Q25-Q75%). Статистически значимыми считали различия при p<0,05.
Были созданы следующие группы: 1-я контрольная группа (доноры, n=20); 2-я контрольная группа (все пациенты до введения препаратов, n=105); 3-я группа — 23 пациента, которым осуществляли профилактику ВТО механическими средствами (компрессионные чулки, эластическое бинтование ног); 4-я группа — 40 пациентов, которым проводили профилактику ВТО препаратами НМГ в сочетании с механическими средствами; 5-я группа — 42 пациента, у которых профилактику ВТО осуществляли венарусом в сочетании с механическими средствами.
В 4-й группе для профилактики развития ВТО применяли рекомендации ASCO (American Society of Clinical Oncology) и NCCN (National Comprehensive Cancer Network), включающие как фармакологические (эноксапарин натрия (клексан, ловенокс, гемапаксан) и далтепарин натрия (фрагмин) 40 мг и 5000 МЕ соответственно 1 раз в сутки подкожно), так и механические (компрессионные чулки, эластическое бинтование ног) средства [7].
В 5-й группе (42 пациента) для профилактики развития ВТО применяли наряду с механическими (компрессионные чулки, эластическое бинтование ног) средствами венарус по 1 таблетке (диосмин 450 мг и гесперидин 50 мг) 2 раза в сутки (1 таблетка в середине дня и 1 — вечером) в течение 3 мес, поскольку на международных конференциях (ACCP, ASCO, ESMO) рекомендуют продолжать тромбопрофилактику таким больным не менее 3 мес [20].
Состояние больных оценивали перед назначением лечения, через 2 нед, на 30, 60 и 90-е сутки лечения.
Результаты и обсуждение
В табл. 1 показаны данные, характеризующие исследованные параметры сосудистого эндотелия у онкологических больных, получавших химиотерапию, в зависимости от методов профилактики ВТО.
Согласно табл. 1, у обследованных пациентов до химиотерапии выявлено статистически значимое превышение (в 4,8 раза; р<0,05) ЦЭ. Также о выраженном повреждении сосудистого эндотелия при наличии злокачественных новообразований свидетельствовало более чем двукратное (в 2,3 раза; p<0,01) превышение концентрации в крови фактора Виллебранда. Напротив, степень ЭЗВД, определяющая способность к расширению сосудов после ишемии или в результате ишемического воздействия на области кровоснабжения, была значимо снижена (в 2,2 раза; p<0,05), опосредуемого на NО (увеличение в 2,25 раза; p<0,05), так как нарушение генерации NО в развитии дисфункции эндотелия считается доказанным [21].
Одновременно с эндотелиальной функцией изучали показатели, характеризующие систему гемостаза (табл. 2).
Как показывают данные табл. 2, значимыми проявлениями гиперкоагуляции у всех онкологических больных являются повышенный уровень фибриногена (в 2,1 раза; p<0,05), РФМК (в 2,2 раза; p<0,05) и D-димера (в 3,3 раза; p<0,05), позволяющие оценить динамику тромбинемии, укорочение АЧТВ до 25,2±1,0 с при контрольных значениях 30,1±1,1 с (р<0,05), что свидетельствовало об активации как прокоагулянтного, так и тромбоцитарного звена системы гемостаза и не противоречило данным других исследователей [5].
При анализе показателей теста тромбодинамики установлено, что у всех пациентов выявлена выраженная гиперкоагуляция за счет снижения показателя Tlag, находившегося ниже верхней границы нормы на 20,9%, составляя в среднем 1,10±0,12 мин (p<0,05); увеличения Vo до 77,6±4,8 мкм/мин (при норме 48,0±2,7 мкм/мин), увеличения V до 57,3±3,2 мкм/мин (при норме 24,8±1,6 мкм/мин) и Vst до 54,9±2,9 мкм/мин (при норме 25,5±1,9 мкм/мин; р<0,05). Появления спонтанных сгустков (Tsp) не выявлено.
В настоящее время четко показано, что об эффективности воздействия антикоагулянтных средств, применяемых для профилактики тромботических осложнений, можно судить по степени ослабления или ликвидации тромбинемии [22].
Как показывают данные, представленные в табл. 1, НМГ не оказывают существенного влияния на функциональную способность сосудистого эндотелия, так как ЦЭ, ФВ и мет.КО снижались соответственно лишь на 11,9, 13,7 и 15,9%, а ЭЗВД повышалась на 22,2% (р<0,05) по сравнению с данными, полученными у пациентов до введения НМГ, и ни в одном случае не достигали контрольных значений, в то время как в группе пациентов, получавших Венарус, показатели ЦЭ, ФВ и мет.КО снижались соответственно в 4,2 2,2 и 1,8 раза, а ЭЗВД повышалась в 1,9 раза (р<0,05) и в ряде случаев достигала практически контрольных значений.
Считается, что АЧТВ является наиболее воспроизводимым тестом при оценке эффективности антитромботической терапии, при этом учитывается его диагностическая значимость как показателя, характеризующего суммарную активность абсолютного большинства плазменных факторов крови, что обеспечивает биологическую преемственность и последовательность интерпретации результатов [7].
Данные, представленные в табл. 2, показали, что АЧТВ практически не изменялось в ответ на механический способ профилактики ВТО, но после применения НМГ отметили увеличение АЧТВ до 1,5 нормы (44,9±1,3 с при контрольных значениях 30,1±1,1 с) у большинства (57,5%) пациентов, а у остальных больных (42,5%) показатель АЧТВ составлял в среднем 40,1±1,1 с (р<0,05), т.е. отмечено превышение контрольных значений в 1,3 раза. В то же время в группе пациентов, которым для профилактики ВТО вводили венарус, превышение АЧТВ до 1,6 нормы (48,1±2,3 с) составило у 75% больных и до 2,5 нормы (75,4±4,4 с) — у 25% пациентов (р<0,05). Следует отметить, что, по данным многочисленных авторов [9], именно превышение АЧТВ в 1,5-2,5 раза соответствует терапевтическому уровню.
Во всех группах отмечалось постепенное снижение уровня фибриногена, достоверно (p<0,05) достигающее контрольных значений только в группе пациентов, получавших венарус (3,7±0,11 г/л при контрольных значениях 3,0±0,11 г/л).
У больных, получавших НМГ и венарус, содержание антитромбина III практически не отличалось от исходных показателей (98,8±5,8 и 96,1±4,4% соответственно), что свидетельствовало о сохранении естественных ингибиторов тромбина и защите организма от тромбообразования [5].
В процессе профилактики ВТО происходило постепенное снижение уровня маркера внутрисосудистого свертывания крови и тромбообразования D-димера практически до нормальных значений: в группе НМГ до 288,1±20 нг/мл, в группе венаруса до 227,4±11,0 нг/мл (контроль 237,9±10,5 нг/мл) по сравнению с больными, которым проводили антитромботическую профилактику механическими средствами (667,1±28,9 нг/мл; p<0,05). Однако следует отметить, что у 15% больных, получавших НМГ, констатировали повышение уровня D-димера, зафиксированное на момент окончания исследований.
Кроме того, из табл. 2 видно, что в сравнении с пациентами контрольной группы при применении НМГ и венаруса отмечено достоверное снижение концентрации еще одного маркера внутрисосудистого свертывания (РФМК) в 1,5 (66,7±3,7 мкг/мл) и 2 раза (50,0±2,2 мкг/мл) соответственно по сравнению с группой пациентов до начала лечения (99,7±4,8 мкг/мл; p<0,05), что является адекватным лабораторным критерием эффективности антитромботической терапии.
Согласно табл. 2, произошло увеличение значений параметра Tlag, зарегистрированное на фоне терапии НМГ и Венарусом, средние показатели составили соответственно 1,9±0,28 мин (увеличение в 1,7 раза) и 2,9±0,23 мин (увеличение в 2,6 раза) по сравнению с данными, полученными до лечения (1,10±0,12 мин), т.е. в последнем случае увеличение более значительное, различия достоверны (p<0,05).
На фоне антикоагулянтной терапии НМГ, по данным теста тромбодинамики, сохранялась умеренная гиперкоагуляция за счет увеличения V до 40,8±1,9 мкм/мин (контроль 24,8±1,6 мкм/мин), Vo до 60,4±3,8 мкм/мин (контроль 48,0±2,7 мкм/мин) и Vst до 38,2±1,6 мкм/мин (контроль 25,5±1,9 мкм/мин). Появление спонтанных сгустков Tsp) не выявлено.
Эти данные свидетельствуют о том, что профилактика ВТО гепаринами недостаточна для устранения тромбинемии и риска тромбообразования.
На фоне терапии венарусом гиперкоагуляция практически отсутствовала: показатель V сохранялся на уровне 28,9±1,7 мкм/мин (контроль 24,8 ± 1,6 мк/мин); Vo — 52,1±2 мкм/мин (контроль 48,0±2,7 мкм/мин); Vst — 28,4±1 мкм/мин (контроль 25,5±1,9 мкм/мин). Появления спонтанных сгустков Tsp) не выявлено.
По данным некоторых исследователей [5], применение гепаринотерапии не избавляет онкологических пациентов от развития ВТО. Последние у больных, не получавших медикаментозной профилактики, развиваются в 13% случаев, в группе больных, получавших НМГ, в 3,9-6%.
Результаты наших исследований показали, что при применении только механических способов профилактики ВТО развились у 4 (13,8%) пациентов; после использования НМГ осложнения возникли у 2 (5%) больных; после Венаруса — у 1 (2,4%).
Полагаем, что лучшие результаты профилактики ВТО венарусом обусловлены его влиянием на основное звено развития этих осложнений — эндотелиальную дисфункцию.
Подтверждением такого заключения могут служить полученные нами данные корреляционного анализа, установившие средней степени связь (rxy=0,569±0,003; p<0,01) между ФВ, ЭЗВД и АЧТВ, фибриногеном и высокой степени (rxy=0,799±0,002; p<0,01) между показателями ЦЭ, мет.КО и теста тромбодинамики, концентрацией РФМК, D-димера, что отражает возможную роль сосудистого эндотелия в нарушении функций системы гемостаза у пациентов, получавших химиотерапию по поводу злокачественных образований.
Полученные результаты согласуются с данными, показавшими, что борьба организма с опухолью сопровождается ростом содержания цитокинов и других специфических субстанций, способных повреждать эндотелий, снижая его противотромботические свойства [7, 10, 22].
Заключение
У онкологических больных, получавших химиотерапию, регистрируются высокие уровни маркеров тромбинемии и сосудистой эндотелиальной дисфункции. Основным направлением деятельности по снижению частоты развития осложнений и смерти, обусловленных ВТО, являются не столько своевременное установление диагноза и проведение лечения, сколько первичная профилактика этой распространенной и опасной своими последствиями патологии.
Полученные данные показали, что в группе пациентов, получавших механические способы профилактики, частота ВТО достигала 13,8%. Несмотря на антикоагулянтную стандартную профилактику ВТО, в группе больных, получавших НМГ, они были выявлены в 5% случаев.
Оптимизация антитромботической профилактики путем применения нового алгоритма, включающего в себя препарат Венарус, приводит к снижению ВТО в 2 раза у онкологических больных, получавших химиотерапию в амбулаторных условиях.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Комментарии
Источник: medi.ru
