Адренокортикотропный гормон (АКТГ, кортикотропин). Химическая природа гормона – белок. АКТГ секретируется в передней доле гипофиза под воздействием гипоталамуса. Рецепторы АКТГ расположены на поверхностной мембране коры надпочечников. Выделение АКТГ стимулируют различные стрессовые раздражители: сильная боль, холод, значительные физические нагрузки, психоэмоциональное напряжение.
Общая характеристика
Адренокортикотропный гормон (АКТГ, кортикотропин). Химическая природа гормона – белок. АКТГ секретируется в передней доле гипофиза под воздействием гипоталамуса. Рецепторы АКТГ расположены на поверхностной мембране коры надпочечников. При секреции АКТГ в качестве побочных продуктов выделяются эндорфины, обеспечивающие обезболивающие эффекты в организме. Выделение АКТГ стимулируют различные стрессовые раздражители: сильная боль, холод, значительные физические нагрузки, психоэмоциональное напряжение. Концентрация АКТГ в крови у нетренированных молодых мужчин составляет 6,3±0,73 пг/мл, у борцов — 30,1±2,9 пг/мл у лыжников — 11,2±1,2 пг/мл (А.В. Грязных, 2011).
О взаимосвязи гормонов и мышечной массы можно прочесть в моей книге «Гормоны и гипертрофия скелетных мышц человека»
Функции АКТГ
Среди функций АКТГ можно выделить следующие:
- Стимулирует выделение корой надпочечников гормонов – глюкокортикоидов (кортикостероидов), в частности кортизола.
- Вызывает расщепление жиров в жировой ткани.
- Увеличивает секрецию инсулина и гормона роста (СТГ).
- Обеспечивает повышение сопротивляемости организма действию неблагоприятных факторов среды за счет усиления белкового, жирового и углеводного обмена в стрессовых ситуациях.
Влияние физической нагрузки
Непродолжительные занятия физическими упражнениями с интенсивностью более 60% вызывают секрецию АКТГ, уровень которой пропорционален интенсивности упражнений. Если упражнения высокой интенсивности, то даже при их выполнении в течение 1 минуты, секреция АКТГ повышается. При ступенчатом увеличении интенсивности занятия физическими упражнениями повышение уровня АКТГ в плазме крови наблюдается только после превышения индивидуального анаэробного порога. При длительных физических упражнениях аэробной направленности при интенсивности 70% МПК секреция АКТГ и кортизола достоверно повышается. При этом в первые 30 минут достоверно повышается секреция АКТГ, а затем – кортизола (Индер У. Дж., Виттерт Г. А., 2008).
Установлено, что у мужчин и женщин секреция АКТГ в ответ на физическую нагрузку во многом схожа. Однако у женщин негроидной расы наблюдается более высокий уровень секреции АКТГ в ответ на физическую нагрузку по сравнению с женщинами белой расы, при этом изменений в уровне кортизола не обнаружено.
Перетренировка
На ранних стадиях перетренировки снижается чувствительность надпочечников к АКТГ, однако это компенсируется повышением секреции АКТГ гипофизом при параллельном снижении секреции кортизола. При полном проявлении всех симптомов перетренировки секреция АКТГ в ответ на физическую нагрузку снижается.
Литература
- Грязных А.В. Гормональные и метаболические сдвиги при физической нагрузке и приеме пищи: Монография.– Курган: Изд-во Курганского гос. ун-та, 2011. – 92 с.
- Индер У. Дж., Виттерт Г. А. Занятия физическими упражнениями и гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая система / В кн.: Эндокринная система спорт и двигательная активность /Под ред. У. Дж. Кремера и А. Д. Рогола. Киев: Олимпийская литература, 2008. С. 217-230.
- Самсонова, А. В. Гормоны и гипертрофия скелетных мышц человека: Учеб. пособие. – СПб: Кинетика, 2019.– 204 c.: ил.
С уважением, А.В. Самсонова
Источник: allasamsonova.ru
Биосинтез адренокортикотропного гормона и его превращение в организме
Биосинтез адренокортикотропного гормона в гипофизе, так же как и биосинтез других белков, осуществляется с участием рибосом и подавляется специфическими ингибиторами белкового синтеза: пуромицином и циклогексимидом, а также рибонуклеазой, но не подавляется актиномицином D и дезоксирибонуклеазой. Ниже приводится химическое строение молекул адренокортитропного гормона человека и некоторых животных (каждая из них включает 39 аминокислотных остатков). Молекулы адренокортикотропного синдрома человека и разных видов животных различаются только последовательностью аминокислотных остатков на участке пептидной цепи 25—33 (см. схему). Биологические свойства адренокортикотропного гормона целиком обусловлены структурой N-концевого участка (1—24) пептидной цепи, одинакового у разных видов животных и человека. Отщепление одной или двух аминокислот от N-концевого участка, а также блокирование или отщепление N-концевой аминогруппы (NH2) приводят к значительному падению гормональной активности. Вместе с тем присутствие N-концевого серина не является обязательным, и замена его на глицин не вызывает заметной инактивации гормона. Видовая специфичность адренокортикотропного синдрома определяет его иммунологические свойства.
Синтетическим путем получен пептид, состоящий из 24 аминокислотных остатков и соответствующий по структуре N-концевому участку адренокортикотропного гормона. Он обладает всеми биологическими свойствами адренокортикотропного синдрома, но лишен антигенных свойств. Укорочение этого пептида с карбоксильного конца (на участке пептидной цепи 24—18) приводит к постепенному снижению его активности, которая еще обнаруживается у пептида, состоящего из 17 аминокислотных остатков.
Адренокортикотропный Гормон устойчив в кислой среде и быстро инактивируется в щелочной. Он легко адсорбируется на стекле, что приводит к значительным потерям его при работе с разбавленными растворами. Под действием окислителей (перекись водорода) адренокортикотропный гормон обратимо инактивируется вследствие окисления 4-го аминокислотного остатка метионина в метионинсульфоксид. Более глубокое окисление с образованием метионинсульфона приводит к необратимой потере гормональной активности. Вместе с тем метионин нельзя считать «активным центром» молекулы, так как замена его на остатки α-аминомасляной к-ты или норлейцина не приводит к изменению биологических свойств адренокортикотропного гормона.
С-концевой участок молекулы адренокортикотропного гормона (39 — 25), различающийся по структуре у разных животных, обусловливает иммунологические свойства гормона, и отщепление нескольких аминокислот от С-концевого участка приводит к значительному снижению его антигенных свойств.
Физиологическое действие адренокортикотропного гормона
Относительно механизма стимулирующего действия адренокортикотропного гормона на биосинтез кортикостероидов в корковом веществе надпочечников существует несколько теорий.
ной из них является теория Хейнса (R.C. Haynes), согласно которой адренокортикотропный синдром повышает в надпочечнике активность аденилциклазы, катализирующей превращение АТФ в циклический 3′,5′-аденозинмонофосфат (3′,5′-АМФ). 3′,5′-АМФ активирует фосфорилазу, которая расщепляет гликоген надпочечников до глюкозо-1-фосфата (гликогенолиз), превращающегося далее в глюкозо-6-фосфат. Последний, обмениваясь через пентоз-ный цикл, приводит к увеличению образования восстановленного никотинамидадениндинуклеотидфосфата (НАДФН2), являющегося необходимым кофактором при превращении холестерина в прегненолон и при гидроксилировании стероидных предшественников до конечных продуктов стероидогенеза.
Аналогичные взгляды на механизм действия адренокортикотропного гормона высказывает Мак-Кернс (К. W. McKerns), однако, по его мнению, увеличение образования НАДФН2 в надпочечниках происходит не в результате усиления глико-генолиза, а вследствие повышения активности глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы.
Другой является теория Гаррена (L. D. Garren) с сотрудниками. Авторы ее учитывают следующие три факта: а) Адренокортикотропный гормон проявляет свое действие только на цельных, неразрушенных клетках надпочечников; б) Адренокортикотропный гормон стимулирует биосинтез гормонов только на стадии превращения холестерина в прегненолон; в) действие адренокортикотропного гормона подавляется в присутствии антибиотиков, блокирующих биосинтез белка в надпочечнике. Согласно этой теории адренокортикотропный гормон стимулирует аденилциклазу в мембранах клеток и увеличивает поступление циклического 3′5′-АМФ в цитоплазму.
м 3′,5′-АМФ взаимодействует с комплексом рецепторный белок — протеинкиназа, вызывая его диссоциацию, и таким образом активирует протеинкиназу. Последняя фосфорилирует рибосомы и стимулирует в них биосинтез «специфического» белка с использованием стабильной информационной РНК в качестве матрицы. Образовавшийся белок осуществляет перенос свободного холестерина из жировых капель цитоплазмы в митохондрии, где из него образуется прегненолон, а затем кортикостероиды. Эта теория не исключает возможность активации в надпочечниках фосфорилазы под влиянием 3′5′-АМФ.
Помимо повышения секреции стероидных гормонов, адренокортикотропный гормон вызывает также гипертрофию надпочечников (см.), сопровождающуюся увеличением общего содержания в них белка и ДНК. Под влиянием адренокортикотропного гормона в надпочечниках повышается активность ДНК-полимер азы и тимидинкиназы — ферментов, участвующих в биосинтезе ДНК. Длительное введение адренокортикотропного гормона вызывает увеличение активности 11-β-гидроксилазы, сопровождающееся появлением в цитоплазме белкового активатора фермента. Под влиянием повторных инъекций адренокортикотропного гормона в организме также изменяются соотношения секретируемых кортикостероидов (гидрокортизона и кортикостерона) в сторону значительного увеличения секреции гидрокортизона. Такое же изменение соотношений в выделении кортикостероидов наблюдается после повторяющихся состояний напряжения (стресс), вызванных воздействием холода, асептического воспаления и других факторов.
Кроме непосредственного влияния на надпочечники, адренокортикотропный гормон обладает рядом экстраадреналовых эффектов. Он проявляет меланоцитостимулирующую активность, которая обусловлена присутствием в молекуле 13 аминокислотных остатков N-концевого участка, повторяющих последовательность аминокислот в α-меланоцитостимулирующем гормоне (α-МСГ). Адренокортикотропный гормон обладает также липотропным действием, выражающимся в активации липазы жировой ткани и повышении выхода свободных жирных кислот из жировых депо в кровь. Минимальным фрагментом молекулы адренокортикотропного гормона, еще обладающим заметной меланоцитостимулирующей и липотропной активностью, является пентапептид NH2-Гис-Фен-Арг-Три-Гли-ОН.
У человека и животных в норме секреция адренокортикотропного гормона регулируется гипоталамусом, который вырабатывает специфическое вещество — АКТГ-рилизинг-фактор, стимулирующее выделение адренокортикотропного гормона в кровь (см. Гипоталамические нейрогормоны). Вызванное адренокортикотропным гормоном увеличение секреции кортикостероидов по механизму отрицательной обратной связи оказывает тормозящее влияние на гипоталамус и подавляет секрецию АКТГ-рилизинг-фактора. При некоторых патологических состояниях (болезнь Симмондса, болезнь Иценко—Кушинга) наблюдается недостаточное или избыточное поступление адренокортикотропного гормона в кровь, приводящее к тяжелым нарушениям обмена веществ в организме.
Методы определения адренокортикотропного гормона в крови
Определить Адренокортикотропный Гормон в циркулирующей крови трудно вследствие низкого его содержания в ней, обусловленного невысокой скоростью секреции и довольно быстрой скоростью инактивации адренокортикотропного гормона в организме. Время полужизни экзогенного адренокортикотропного гормона, по различным данным, составляет 4—18 мин., а эндогенного — до 1 мин. Существенную роль в его инактивации играют почки и другие внутренние органы. Вероятным механизмом инактивации адренокортикотропного гормона в крови является ферментативный гидролиз плазмином, который расщепляет две пептидные связи между 8 и 9-м и между 15 и 16-м аминокислотными остатками. Для определения адренокортикотропного гормона в крови обычно используют биологические методы. Метод, предложенный впервые Сейерсом (М. Sayers), основывается на вызываемом адренокортикотропном гормоне снижении содержания аскорбиновой кислоты в надпочечниках гипофизэктомированных крыс. Этот метод до настоящего времени применяется во многих странах для стандартизации препаратов адренокортикотропного гормона.
Позднее были предложены методы, основанные на повышении биосинтеза кортикостероидов в надпочечниках in vitro [Шафран и Шалли (М. Saffran, A. Schally)], на увеличении содержания кортикостероидов в крови надпочечников [Липскомб и Нелсон (Н.
Lipscomb, D. H. Nelson)] и на повышении уровня стероидных гормонов в периферической крови [Гиллемин (R. Guillemin)] у гипофизэктомированных животных после введения им адренокортикотропного гормона. Наиболее распространенным является метод Верникос-Данеллиса (J. Vernikos-Danellis), основанный на определении содержания кортикостероидов в надпочечниках гипофизэктомированных крыс до и после внутривенного введения им исследуемых проб адренокортикотропного гормона. Он прост и дает самые стабильные результаты.
Другие методы с использованием блокады гипофиза дексаметазоном вместо гипофизэктомии (см. Дексаметазоновая проба) в большинстве случаев не дают удовлетворительных и воспроизводимых результатов. Существуют также радиоиммунологические методы определения адренокортикотропного гормона [Ялов (R. Yalow)]. Они более чувствительны. С помощью радиоиммунологических методов в крови можно определить отдельные фрагменты молекулы адренокортикотропного гормона как С-концевые участки, лишенные биологической активности, но сохранившие иммунологические свойства.
Рассмотренные методы не обладают достаточной чувствительностью, чтобы провести точное количественное определение адренокортикотропного гормона в крови здоровых людей. Поэтому принято считать, что нормальная концентрация адренокортикотропного гормона в плазме крови человека составляет менее 0,5 миллнединицы на 100 мл. Ней (R. Ney) дает следующие средние значения уровня адренокортикотропного гормона в плазме крови: 0,25 миллиединицы на 100 мл утром и 0,11 миллиединицы на 100 мл вечером.
ддержание адренокортикотропного гормона в плазме здорового человека на уровне 1 миллиединицы на 100 мл путем введения ему адренокортикотропного гормона со скоростью 0,2 ЕД/час вызывает увеличение концентрации кортикостероидов в крови в 2 раза и экскреции их с мочой в 4—6 раз. Таким образом, повышение концентрации адренокортикотропного гормона в крови, с трудом определяемое современными методами, увеличивает скорость секреции кортикостероидов. После хирургической операции уровень адренокортикотропного гормона повышается до 0,6—0,9 миллиединицы на 100 мл у большинства больных. Введение метапирона увеличивает содержание адренокортикотропного гормона лишь в 50% случаев. Значительное повышение его содержания наблюдается при аддисоновой болезни (2—36 миллиединиц на 100 мл) и при адрено-генитальном синдроме (0,6—2 мпллиединицы на 100 мл), однако после терапии кортикостероидами оно снижается до неопределяемых величин. При синдроме Иценко—Кушинга различной этиологии повышенное содержание адренокортикотропного гормона (0,6—4,8 миллиединицы на 100 мл) обнаруживают у 50% больных. Уровень адренокортикотропного гормона резко возрастает у всех больных после двусторонней адреналэктомии (см.).
Синдром эктопического АКТГ обусловлен эктопической опухолью, секретирующей адренокортикотропным гормоном. Наиболее часто встречающейся опухолью является карцинома легких. У таких больных наблюдается значительное возрастание уровня адренокортикотропного гормона (1—13 миллиединиц на 100 мл). Уровень адренокортикотропного гормона в крови не снижается под влиянием даже больших доз дексаметазона, и секреция его не контролируется обычными регуляторными механизмами. При этом содержание адренокортикотропного гормона в гипофизе больного резко снижено. Химическая структура эктопического адренокортикотропного гормона пока не установлена, однако по физико-химическим и иммунологическим свойствам он не отличается от гипофизарного гормона.
Адренокортикотропный гормон как препарат
(Corticotropinum, АКТГ, Acethrophan, ACTH, Acthar, Acton, Actrope, Adrenocorticotrophin, Cibathen, Corticotrophinum, Cortrophin, Exacthin, Solanthyl; сп. Б). Принадлежит к группе гормонов и их аналогов.
Приказом Министерства здравоохранения СССР от 7 апреля 1976 года за № 340 АКТГ-цинк-фосфат исключен из номенклатуры лекарственных средств.
Для медицинских целей кортикотропин получают из гипофиза крупного рогатого скота, свиней и овец. Раствор кортпкотрошша имеет слабокислую реакцию (рН = 3,0 — 4,0).
Лечебное действие кортикотропина сходно с действием кортикостероидов и проявляется в противовоспалительном и десенсибилизирующем действии, уменьшении проницаемости сосудов, угнетении развития лимфоидной и соединительной тканей Применяют кортикотропин при межуточно-гипофцзарной недостаточности, ревматизме, инфекционных неспецифических полиартритах, подагре, бронхиальной астме, острой лимфатической и миелоидной лейкемии, мононуклеозе, нейродермитах, псориазе и экземе.
Кортикотропин вводят внутримышечно. При приеме внутрь он не эффективен, так как быстро разрушается протеолитпческими ферментами желудочно-кишечного тракта. В отдельных случаях для ускорения и усиления эффекта допускается внутривенное капельное введение кортикотрошша Введенный в мышцу кортикотропин быстро всасывается в кровь; действие его длится 6—8 час. Более продолжительным действием обладает АКТГ-цинк-фосфат, представляющий собой тонкую суспензию природного кортикотропина в растворе хлорида цинка, фосфата натрия и ЭДТА. Введение его в мышцу создает депо гормона, удлиняющее срок действия гормона до 24—32 час. Обычные препараты кортикотропина вводят взрослым внутримышечно по 10—20 ЕД 3—4 раза в сутки; к концу лечения дозу уменьшают до 20—30 ЕД в сутки. Курс лечения различных заболеваний продолжается 2—4 недели. При необходимости курс повторяют 2—3 раза с перерывами 1—3 недели и более.
При продолжительном применении кортикотропина могут возникнуть побочные явления: задержка солей и воды в организме, развитие отеков, повышение артериального давления, тахикардия, усиление белкового обмена с отрицательным азотистым балансом, возбуждение, бессонница, умеренный гирсутизм, нарушения менструального цикла. Могут наблюдаться: задержка рубцевания ран, обострение скрытых очагов инфекции, изъязвление слизистой оболочки желудка и кишечника, явления сахарного диабета, аллергические реакции, у детей — торможение роста.
Кортикотропин противопоказан при тяжелых формах гипертонии, болезни Иценко—Кушинга, беременности, недостаточности кровообращения III степени, остром эндокардите, психозах, нефрите, остеопорозе, язве желудка и двенадцатиперстной кишки, сахарном диабете, туберкулезе и после недавно перенесенных операций.
Кортикотропин выпускают в виде лиофилизированного порошка в герметически упакованных стеклянных ампулах с резиновой пробкой и металлической обкаткой с содержанием 10—20—30— 40 ЕД. Растворение кортикотропина производят непосредственно перед инъекцией в стерильном изотоническом растворе хлорида натрия. АКТГ-цинк-фосфат выпускают в виде двух растворов: один — в герметически упакованных флаконах, содержащих 100 ЕД гормона в 4 мл 0,01 н. НС1 с добавлением цинка и консерванта; другой — в запаянных ампулах, содержащих 1 мл раствора щелочного фосфата. Перед употреблением жидкость из ампулы с помощью шприца переносят во флакон с адренокортикотропным гормоном и тщательно взбалтывают. Препараты кортикотрошша хранят в защищенном от света месте при ta не выше 10°.
Многие фирмы перешли на производство синтетических препаратов кортикотропина для медицинских целей. Швейцарская фирма «Сиба» производит препарат синактен (Synakthen), венгерская фирма «Гедеон Рихтер» — гумактид-28 (Humaktid-28). Синактен является 1—24, гумактид — 1—28 N-концевыми участками пептидной молекулы природного адренокортикотропного гормона человека. Достоинством препаратов является отсутствие антигенных свойств, что позволяет назначать их даже больным с высокой чувствительностью к повторным инъекциям кортикотропина животного происхождения. Синактен выпускают в ампулах по 0,25 мг, гумактид-28 — в ампулах по 0,4 мг (соответствует 40 ЕД кортикотропина).
В лабораторных условиях получены синтетические препараты кортикотропина, активность которых выше активности природного гормона. В частности, Бауссонна (R. A. Boisson-nas) с сотрудниками синтезировал N-концевой участок кортикотропина из 25 аминокислотных остатков, в к-ром N-концевой 1-серин заменен на неприродный стереоизомер d-серин, метионин в 4-м положении — на норлейцин, С-концевой остаток аспарагиновой кислоты — на валинамид. Такой препарат не расщепляется экзопептидазами, не инактивируется под действием окислителей, более продолжительное время сохраняется в организме в неизмененном состоянии. По различным биологическим тестам, он оказывается в 4—6 раз активнее природного кортикотропина.
Библиография: Панков Ю. А. Химия АКТГ и механизм регуляции его секреции, Усп. совр. биол., т. 47, в, 3, с. 347, 1959, библиогр.; Панков Ю. А., Елизарова Г. П. и Киселева А. Г. Видовые различия в химическом строении и некоторые физико-химические и биологические свойства гормонов гипофиза, в кн.: Совр. вопр. эндокринол., под ред. Н. А. Юдаева, в. 4, с. 20, М., 1972, библиогр.; Dixon Н. В. F. Chemistry of pituitary hormones, в кн.: Hormones, ed. by G. Pincus a. o., v. 5, p. 1, N. Y. — L.. 1964, bibliogr.; Li С. Н. а. Оelоfsen W. The chemistry and biology of ACTH and related peptides, в кн.: Adrenal cortex, ed. by A. B. Eisenstein, p. 185, Boston, 1967; Sayers G. Adrenocorticotrophin, в кн.: Hormones in blood, ed. by C. H. Gray a. A. L. Bacharach, v. 1, p. 169, L. — N. Y., 1967, bibliogr.
Ю. А. Панков.
Источник: xn--90aw5c.xn--c1avg
Глюкокортикоиды и регуляция их секреции
Эффекторные гормоны кортикотропной оси – глюкокортикоиды (ГКС) кортизол (у человека) и кортикостерон (у ряда др. животных). Основным местом их синтеза является пучковая зона коры надпочечников, но возможно образование небольших количеств этих гормонов и в других зонах коры: кортикостерона – в клубочковой, а кортизола – в сетчатой, а также в других тканях, например, в тимусе.
Продукция глюкокортикоидов стимулируется адренокортикотропным гормоном (АКТГ) аденогипофиза54. Секреция АКТГ, в свою очередь, зависит от стимуляции кортиколиберином (КРГ55) и вазопрессином гипоталамуса. Выделение КРГ и вазопрессина в гипоталамусе и АКТГ в передней доле гипофиза подавляется глюкокортикоидами по механизму отрицательной обратной связи (см. рис. 32). Продукция гормонов кортикотропной оси меняется в зависимости от фазы циркадианного ритма и стрессорных воздействий.
Рис. 32. Кортикотропная ось
Структура гормонов кортикотропной оси
Глюкокортикоиды – кортизол и кортикостерон – стероидные гормоны, содержащие 21 атом углерода, являются производными холестерина.
АКТГ – пептидный гормон, продуцируемый кортикотрофами передней доли гипофиза из крупномолекулярного предшественника проопиомеланокортина (ПОМК). В состав молекулы АКТГ с N-конца входит α-меланоцитстимулирующий гормон (α-МСГ). Помимо стимуляции синтеза глюкокортикоидов АКТГ обладает меланоцитстимулирующим и липолитическим действием.
Кортиколиберин – пептидный гормон, секретируемый нейроэндокринными клетками паравентрикулярного ядра гипоталамуса, кишечника и плаценты56. Из гипоталамуса по системе воротных сосудов он поступает в переднюю долю гипофиза и стимулирует продукцию АКТГ. Как нейропептид ЦНС кортиколиберин стимулирует секрецию вазопрессина и β-эндорфина, а также тормозит чувство голода и проявляет анксиогенное действие.
Вазопрессин (АДГ57) – нанопептид, структурно близкий окситоцину. Синтезируется крупноклеточными нейронами супраоптического и паравентрикулярного ядер гипоталамуса, по аксонам которых транспортируется в нейрогипофиз58, откуда поступает в системный кровоток. Помимо стимуляции продукции АКТГ вызывает задержку воды и вазоконстрикцию.
Механизм действия гормонов кортикотропной оси
Транспорт
Транскортин (КСГ59) – транспортный белок, обратимо связывающий (и инактивирующий) около 70-90% глюкокортикоидов крови. В мозге и плаценте местно продуцируется кортиколиберинсвязывающий белок, связывающий КРГ в пределах указанных тканей.
Рецепторы
Рецепторы глюкокортикоидов – белки надсемейства ядерных рецепторов,действующие как транскрипционные факторы и меняющие транскрипцию генов-мишеней. Глюкокортикоиды высокоаффинно связываются с двумя типами ядерных рецепторов:
- Рецепторами глюкокортикоидов – специфичны только для глюкокортикоидов;
- Рецепторами минералокортикоидов – с одинаковым сродством связывают глюко- и минералокортикоиды.
В последнем случае специфичность действия минералокортикоидов достигается за счет наличия в клетках-мишенях (например, в клетках почки) фермента, инактивирующего глюкокортикроиды.
Эффекты глюкокортикоидов на конкретные клетки и ткани определяются тканеспецифичной экспрессией рецепторов глюко- и минералокортикоидов, а также фермента-инактиватора глюкокортикоидов 11-бета-гидроскистероиддегидрогеназы 2 типа.
Рецептор АКТГ – мембранный меланокортиновый рецептор 2, сопряженный с Gs-белком. Осуществляет передачу сигнала по аденилатциклазному пути (увеличивает продукцию цАМФ).
Рецепторы кортиколиберина – мембранные рецепторы, сопряжённые с G-белками. Передают сигнал по:
- аденилатциклазному пути через Gs-белки (увеличивают синтез цАМФ);
- фосфатидилинозитольному пути через Gq-белки (синтез IP3 и высвобождение Са2+ из внутриклеточных депо).
Рецепторы вазопрессина – мембранные рецепторы, сопряжённые с G-белками. Разнообразные биологические эффекты вазопрессина опосредованы различными типами рецепторов:
- V1 – вазоконстрикция;
- V2 – антидиуретическое действие (рост реабсорбции воды);
- V3 – секреция АКТГ гипофизом.
Функции глюкокортикоидов
Глюкокортикоиды регулируют метаболические, иммунные и воспалительные процессы, участвуют в стрессорных реакциях (см. Приложение 8), регулируют рост и развитие (см. «Соматотропная ось. Регуляция роста»). Кортизол и кортикостерон необходимы для нормального формирования легких и ЦНС, препятствуют росту, ремоделированию и регенерации костей.
Углеводный обмен
Глюкокортикоиды повышают содержание глюкозы в крови, увеличивая глюконеогенез в печени (экспрессия ферментов лимитирующих стадий, поставка аминокислот в результате деградации белков, вызванной глюкокортикоидами), уменьшая транспорт глюкозы к периферическим тканям (мышцам, жировой ткани и др.) и ее утилизацию в этих тканях. В адипоцитах и фибробластах это происходит благодаря интернализации60 мембранных переносчиков глюкозы (GLUT4). Наряду с этим снижается чувствительность тканей к инсулину и активируется синтез гликогена в печени.
Липидный обмен
Глюкокортикоиды обладают липолитическим действием. С одной стороны, под их влиянием тормозится утилизация глюкозы адипоцитами и, следовательно, липогенез. С другой – они стимулируют мобилизацию триглицеридов жировой ткани, увеличивая их концентрацию в крови и предоставляя тканям дополнительный энергоёмкий субстрат. Однако на фоне активации липолиза меняется характер распределения жировой ткани в организме (в зависимости от экспрессии рецепторов ГКС). Это может привести к стереотипическому изменению внешнего вида пациента, проходящего длительное лечение глюкокортикоидами – увеличению жировой прослойки в области живота (абдоминальное ожирение) с появлением стрий («растяжек») из-за подавления белкового обмена, лунообразному лицу и т.д.
Белковый обмен
Глюкокортикоиды подавляют синтез и ускоряют распад белков во всех тканях (особенно в мышцах, костях, лимфоидных органах, коже) кроме печени, снижают поступление в них аминокислот. За счет активации катаболизма белков и уменьшения захвата аминокислот увеличивается их содержание в крови, позволяя печени активно использовать эти вещества для глюконеогенеза. Печень занимает особое положение, под действием кортизола синтез белка в ней не угнетается, а, напротив, усиливается (включая ферменты глюконеогенеза и метаболизма аминокислот). При гиперсекреции глюкокортикоидов их катаболические эффекты проявляются в виде атрофии кожи и мышц, замедления заживления ран.
Солевой обмен
Благодаря структурному сходству с альдостероном глюкокортикоиды обладают слабой минералокортикоидной активностью: задерживают Na+ и воду, увеличивая реабсорбцию в почечных канальцах, стимулируют выведение ионов К+ и Са2+. Отрицательный баланс61 по Са2+ достигается благодаря уменьшению его всасывания в кишечнике, усилению выведения из костей и экскреции почками, что препятствует остеогенезу.
Иммунная система
Глюкокортикоиды угнетают клеточный и гуморальный иммунный ответ62, поддерживая баланс про- и противовоспалительных реакций, и вызывают инволюцию лимфоидных органов. Кортизол угнетает фагоцитарную активность нейтрофилов и макрофагов, подавляет активность лимфоцитов (Т и В), тормозя их созревание и дифференцировку, стимулируя апоптоз. Помимо этого, он снижает секрецию провоспалительных цитокинов и антител иммунокомпетентными клетками и вызывает инволюцию тимуса.
Противоаллергическое действие глюкокортикоидов развивается в результате разностороннего подавления функции тучных клеток и базофилов. Кортизол стабилизирует мембраны, прекращая высвобождение гистамина, уменьшает число тучных клеток и базофилов, а также снижает чувствительность эффекторных клеток к медиаторам воспаления. В долговременной перспективе противоаллергический эффект глюкокортикоидов может усиливаться благодаря иммуносупрессии.
Противовоспалительное действие глюкокортикоидов складывается из нескольких звеньев. Кортизол и его аналоги подавляют активность фосфолипазы А263, снижая концентрацию простагландинов в очаге воспаления и ослабляя его проявления: суживают капилляры, снижают их проницаемость (уменьшают экссудацию плазмы), замедляют миграцию лейкоцитов и пролиферацию фибробластов.
За счёт иммуносупрессивного эффекта глюкокортикоиды снижают количество и активность воспалительных клеток64, особенно тканевых макрофагов, ограничивая их способность реагировать на поступающие антигены и пирогенные факторы. Подавление активности иммунных клеток нарушает их дегрануляцию и высвобождение разрушающих ткани ферментов (матриксных металлопротеиназ, протеаз, нуклеаз и др.), хемоаттрактантов, адгезивных молекул.
Нервная система
В нейроэндокринной системе глюкокортикоиды участвуют не только в механизме отрицательной обратной связи. Во взрослом организме эти вещества вовлечены в процессы дегенерации нервной ткани, ускоряя процессы старения ЦНС, прежде всего гиппокампа. Помимо этого, кортизол может стимулировать ЦНС, вызывая бессонницу, эйфорию, общее возбуждение, тревожность, анальгезию, усиление аппетита (частично за счет уменьшения продукции кортиколиберина гипоталамуса и производных ПОМК в гипофизе, являющихся анорексигенными соединениями).
Участие в стрессорной реакции
Стресс вызывает изменение секреции ряда гормонов, в том числе и гормонов кортикотропной оси. Первоначально наблюдается увеличение секреции гормонов гипоталамо-гипофизарной системы, участвующих в стрессорной реакции (кортиколиберин, АКТГ, СТГ, пролактин), а также пик секреции адреналина и глюкагона (рис. 33). Далее развивается отложенный, но длительный рост продукции глюкокортикоидов, обеспеченный высокими концентрациями кортиколиберина и АКТГ. Глюкокортикоиды участвуют в механизмах адаптации организма к стрессу и в целом способствуют возвращению организма в исходное состояние.
Рис. 33. Секреция гормонов при стрессе
Метаболические эффекты глюкокортикоидов при стрессе реализуются в комплексе с другими гормонами (рис. 34).
Рис. 34. Гормональная регуляция ответа систем метаболизма на стресс
Эти эффекты можно подразделить на:
Пермиссивные – быстрые
- индукция гликогенолиза, липолиза и протеолиза.
Регуляторные – проявляются несколько позже
- ускорение глюконеогенеза;
- торможение утилизации глюкозы периферическими тканями.
Подготовительные – подготовка организма к новым стрессорным ситуациям
- запасание глюкозы в виде гликогена
(в печени).
Глюкокортикоиды способствуют затуханию стрессорной реакции. Подавляя транспорт глюкозы в нейроны и глиальные клетки, они снижают её первоначально повышенное (при стрессе) потребление мозгом, возвращая организм к исходному состоянию. Кортизол противодействует быстрым эффектам кортиколиберина при стрессе (подавление пищевого поведения, усиление тревожности, улучшение памяти и обучаемости) (рис. 35). Эти эффекты кортикостероидов реализуются как за счёт собственного прямого влияния на мозг, так и за счёт снижения продукции кортиколиберина по механизму отрицательной обратной связи.
Рис. 35. Гормональная регуляция ответа ЦНС на стресс
Глюкокортикоиды принимают участие в ответе сердечно-сосудистой системы на стресс (рис. 36). Они повышают системное артериальное давление, чувствительность миокарда и стенок сосудов к катехоламинам, а также предотвращают десенситизацию рецепторов катехоламинов при высокой концентрации последних, тем самым поддерживая их влияние на сердечнососудистую систему.
Рис. 36. Гормональная регуляция ответа сердечно-сосудистой системы на стресс
На репродуктивную систему при стрессе глюкортикоиды действуют однонаправлено с КРГ (рис. 37), снижая секрецию гонадотропинов гипофизом и половых стероидов гонадами. Действие глюкокортикоидов на иммунную систему при стрессе является в основном супрессивным.
Рис. 37. Гормональная регуляция ответа репродуктивной системы на стресс.
Упрощённо – КРГ угнетает синтез мозговых компонентов гонадотропной оси, а кортизол – всех
В ответе на стресс участвует также кортиколиберин, продуцируемый в кишечнике. Усиливая моторику кишечника при стрессе, он, вероятно, стимулирует выброс серотонина энтероцитами, и, следовательно, дефекацию.
Информационные функции
Кортизол снижает продукцию КРГ, чувствительность к нему кортикотрофов гипофиза, а также продукцию ими АКТГ. Длительное введение глюкокортикоидов может привести к угнетению гипоталамо-гипофизарного представительства кортикотропной оси и, следовательно, к атрофии коры надпочечников.
Кортизол и его аналоги снижают продукцию ИФР65 печенью и чувствительность периферических тканей к ИФР и СТГ, тормозя анаболические процессы и линейный рост. Также под их действием уменьшается чувствительность тканей к инсулину, гормонам щитовидной железы и половым стероидам, снижается продукция адипонектина жировой тканью. Помимо этого, глюкокортикоиды стимулируют продукцию эритропоэтина (следовательно, эритропоэз), катехоламинов, глюкагона и пролактина.
Некоторые опухоли (напр. бронхогенный рак лёгкого) способны продуцировать АКТГ. Это может приводить к развитию синдрома Иценко-Кушинга – комплекса симптомов, связанных с избытком ГКС в крови (ожирение в области живота, лица и шеи, остеопороз, трудно заживающие раны и др.). Важно различать синдром и болезнь Иценко-Кушинга, так как несмотря на схожие проявления подходы к их лечению отличаются.
Запомните:
• Болезнь Иценко-Кушинга – повышение концентрации ГКС в крови на фоне продуцирующей АКТГ опухоли гипофиза.
• Синдром Иценко-Кушинга – повышение концентрации ГКС по любой иной причине.
Обратите внимание:
При синдроме Иценко-Кушинга на фоне опухоли надпочечника:
• Одностороннее увеличение надпочечника.
• Низкая концентрация АКТГ.
При синдроме Иценко-Кушинга на фоне эктопической продукции АКТГ (не в гипофизе):
• Двусторонее увеличение надпочечников.
• Повышенная концентрация АКТГ.
(необходимо дифференцировать от болезни
Иценко-Кушинга).
Синтетический анлог АКТГ – Тетракозактид используется при дифференциальной диагностике надпочечниковой недостаточности. Также применяется для лечения системных болезней у пациентов, которым противопоказаны ГКС, и терапии рассеянного склероза.
Именно благодаря выраженному мембраностабилизирующему действию глюкокортикоидов они так
эффективны при анафилактическом шоке (в то время как традиционные стабилизаторы мембран
тучных клеток, напр. Недокромил, не дают терапевтического эффекта).
Иммуносупрессорное действие глюкокортикоидов широко используется в лечении воспалительных
заболеваний (от неинфекционных дерматитов и аллергий до аутоиммунных заболеваний и бронхиальной астмы). Однако, несмотря на высокую эффективность, наличие местнодействующих средств (бетаметазон, будезонид) и препаратов без минералкортикоидной активности (триамцинолон), возможности безопасного применения этих препаратов ограничены. Так, в случае поверхностного применения ГКС вызывают атрофию кожи, ингаляционного – кандидоз полости рта (из-за выраженной местной иммуносупрессии), системного – метаболические нарушения и развитие «Синдрома Кушинга». Также длительное лечение ГКС требует постоянного увеличения доз для преодоления развивающейся резистентности. Хотя это позволяет сохранить терапевтический эффект, также увеличиваются и проявления побочных эффектов.
Сегодня в некоторых случаях терапию глюкокортикоидами (напр. при атопическом дерматите) можно заменить местным применением других иммуносупрессивных средств, напр. ингибиторов кальцинейрина (ЛС Такролимус и Пимекролимус), селективно угнетающими Т-клеточный иммунитет. Однако в иных случаях ГКС по-прежнему остаются препаратами выбора.
Рекомендуемая литература
1. Beurel E., Nemeroff C.B.//Interaction of stress, corticotropin-releasing factor, arginine vasopressin and behaviour. – Curr Top Behav Neurosci. – 2014. – 18:67–80.
2. de Guia R.M., Rose A.J., Herzig S.//Glucocorticoid hormones and energy homeostasis.– Horm Mol Biol Clin Investig. – 2014. – 19 (2):117–28.
3. Gagliardi L., Ho J.T., Torpy D.J.//Corticosteroid-binding globulin: the clinical significance of altered levels and heritable mutations.– Mol Cell Endocrinol. – 2010. – 316 (1):24–34.
4. Henley D.E., Lightman S.L.//New insights into corticosteroid-binding globulin and glucocorticoid delivery. – Neuroscience. – 2011. – 180:1–8.
5. Kuo T., Harris C.A., Wang J.C. // Metabolic functions of glucocorticoid receptor in skeletal muscle. – Mol Cell Endocrinol. – 2013.– 380 (1–2):79–88.
6. Kuo T., McQueen A., Chen T.C., Wang J.C. // Regulation of Glucose Homeostasis by Glucocorticoids.– Adv Exp Med Biol- 2015; 872:99–126.
7. Moisan M.P., Minni A.M., Dominguez G., Helbling J.C., Foury A., Henkous N., Dorey R., Béracochéa D.//Role of corticosteroid binding globulin in the fast actions of glucocorticoids on the brain. – Steroids. – 2014.– 81:109–15.
8. Roelfsema F, Pereira AM, Veldhuis JD//Impact of Adiposity and Fat Distribution on the Dynamics of Adrenocorticotropin and Cortisol Rhythms. – Curr Obes Rep. – 2014. – 3 (4): 387-95.
9. Rose AJ, Herzig S.//Metabolic control through glucocorticoid hormones: an update. – Mol Cell Endocrinol. – 2013. – 380 (1–2): 65-78.
10. Schakman O, Kalista S, Barbé C, Loumaye A, Thissen JP.//Glucocorticoid-induced skeletal muscle atrophy. Int J Biochem Cell Biol. – 2013/-45 (10): 2163-72.
11. Uchoa ET, Aguilera G, Herman JP, Fiedler JL, Deak T, de Sousa MB.//Novel aspects of glucocorticoid actions. – J Neuroendocrinol.– 2014.– 26 (9): 557-72.
12. Veldhuis JD1, Sharma A, Roelfsema F. // Age-dependent and gender-dependent regulation of hypothalamic-adrenocorticotropic-adrenal axis.– Endocrinol Metab Clin North Am.– 2013. – 42 (2): 201–25.
Источник: bookonlime.ru