Коррекция дозы варфарина в зависимости от мно

Фармакогенетическое исследование, направленное на определение индивидуальной безопасной дозы препарата варфарина (антикоагулянта непрямого действия). Проводится анализ на наличие мутаций по трем генетическим маркерам, связанным с повышенной чувствительностью к варфарину.

Выявление оптимальной дозы варфарина позволяет сократить срок подбора его дозы, а также снизить риск геморрагических осложнений.

Синонимы русские

Кумадин.

Какой биоматериал можно использовать для исследования?

Буккальный (щечный) эпителий, венозную кровь.

Как правильно подготовиться к исследованию?

Подготовки не требуется.

Общая информация об исследовании

Варфарин – наиболее распространенный препарат, относящийся к антикоагулянтам непрямого действия, назначаемый для продолжительного приема в серии случаев, связанных с повышенной свертываемостью крови, а также в послеоперационный период в целях предотвращения образования тромбов из-за хирургического вмешательства.

Часто практикуется назначение препарата людям, перенесшим инсульты, инфаркт миокарда.

Общепринято определение эффективной терапевтической дозы варфарина по величине МНО (международного нормализованного отношения). В настоящее время достаточным уровнем гипокоагуляции считается увеличение МНО в пределах 2-3 (до 3,5 при протезах клапанов сердца). Было обнаружено, что более чем у трети больных, принимающих варфарин, значения МНО выходят за принятые рамки. Избыточный или недостаточный уровень гипокоагуляции может увеличивать риск инсульта.

При всех преимуществах данного препарата огромное значение имеет подбор индивидуальной дозы, так как ее превышение может приводить к кровоизлияниям и кровотечениям, а снижение – к инсультам и другим осложнениям.

Определение дозы методом ежедневного учета МНО зачастую оказывается неэффективным из-за того, что чувствительность к препарату может сильно варьироваться в зависимости от питания пациента, образа жизни, совместного применения других лекарственных препаратов. В таких случаях назначенная доза через некоторое время может оказаться опасной или неэффективной.

Наравне с клиническими данными и определением МНО в подборе индивидуальной дозы варфарина очень важны генетические факторы. Они позволят максимально быстро подобрать физиологичную дозу препарата и своевременно скорректировать образ жизни пациента для достижения требуемых значений МНО без отклонений количества используемого варфарина за пределы генетически установленных допустимых норм.

Наиболее значимыми генами, определяющими индивидуальную реакцию на терапию варфарином, являются CYP2C9 и VKORC1.

CYP2C9 – ген, кодирующий фермент цитохром Р450 и регулирующий метаболизм варфарина в организме. Генетические маркеры CYP2C9 связаны с изменением функциональной активности фермента цитохрома P450, что оказывает влияние на скорость выведения варфарина из организма и тем самым определяет индивидуальную чувствительность к антикоагулянтной терапии.

VKORC1 – ген, кодирующий субъединицу 1 комплекса эпоксидредуктаза – витамин К – основного фермента цикла витамина К. Варфарин действует, блокируя работу этого фермента, – таким образом осуществляется антикоагулянтный эффект (за счет ингибирования процесса активации факторов свертывания). Генетический маркер VKORC1 C(-1639)T связан со скоростью синтеза и, соответственно, с концентрацией фермента в клетке; на основании генотипа определяется доза препарата, необходимая для его ингибирования, а значит, для снижения активности факторов свертывания.

Тест проводится в соответствии с рекомендациями Международного консорциума фармакогенетики варфарина (Estimation of the warfarin dose with clinical and pharmacogenetic data, The New England journal of medicine, 2009). Он включен в практические рекомендации экспертов Европейского научного фонда по применению фармакогенетического тестирования (2011).

Факторы, влияющие на чувствительность к варфарину:

• увеличение потребления витамина К с пищей – снижает антикоагулянтный эффект варфарина;
• снижение потребления витамина К с пищей – потенцирует эффект варфарина (например, при синдроме мальабсорбции);
• лекарственные препараты, потенцирующие или угнетающие действие варфарина.

Когда назначается исследование?

• При определении начальной дозы варфарина для пациентов с тромбозами (с тромбоэмболией легочной артерии, острым венозным тромбозом, послеоперационным тромбозом, тромбозами глубоких вен, артериальными тромбоэмболиями и др.).
• При определении начальной дозы варфарина для пациентов с высокой вероятностью тромботических осложнений (с мерцательной аритмией, после инфаркта миокарда, протезирования клапанов сердца и сосудов, в послеоперационный период, в т. ч. в ортопедической практике).

Что означают результаты?

Результатом анализа является заключение по оптимальной дозе препарата (мг/сутки, мг/неделю), рассчитанной на основании выявленного генотипа по трем генетическим маркерам с учетом возраста, веса, массы пациента, значения МНО до начала приема препарата, совместного применения лекарственных препаратов (амиодарона/кордарона, флувастатина) и сопутствующей патологии (инсульта, сахарного диабета).

Важные замечания

• Информация, содержащаяся в заключении генетического исследования, не должна использоваться пациентом самостоятельно, изменение дозы препарата или его отмена происходит только по назначению врача.
• С лечащим врачом важно обсудить особенности диеты и образа жизни во время терапии варфарином, применение других препаратов.

Генетические маркеры

• Цитохром P450, семейство 2, субсемейство C, полипептид 9 (CYP2C9). Выявление мутации C430T (Arg144Cys)
• Цитохром P450, семейство 2, субсемейство C, полипептид 9 (CYP2C9). Выявление мутации A1075C(Ile359Leu)
• Витамин К редуктаза (VKORC1). Выявление мутации C(-1639)T (регуляторная область гена)

Также рекомендуется

• Коагулограмма № 1 (протромбин (по Квику), МНО)
• Коагулограмма № 2 (протромбин (по Квику), МНО, фибриноген)
• Коагулограмма № 3 (протромбин (по Квику), МНО, фибриноген, АТIII, АЧТВ, D-димер)

Литература

• Epstein RS. Et al. Warfarin genotyping reduces hospitalization rates results from the MM-WES (Medco-Mayo Warfarin Effectiveness study). J Am Coll Cardiol. 2010 Jun 22;55(25):2804-12. [PMID: 20381283]
• Сычев Д. А.и др. Антикоагулянтное действие и безопасность применения варфарина при его дозировании, основанном на результатах фармакогенетического тестирования: результаты первого российского проспективного исследования. // Кардиология. – 2010. – № 5.
• Сидоренко Б. А. Антитромботическая терапия при мерцательной аритмии. Москва, управление делами Президента РФ, ФГУ «Учебно-научный медицинский центр». – 2010.

Источник: helix.ru

Принимаете варфарин, как жить с этим правильно?

Препараты, препятствующие свертыванию крови, имеют различные механизмы действия. «Прямые» антикоагулянты (например, гепарин) пациент получает в инъекциях, как правило, в стационаре. Они являются аналогами молекул в организме человека, их действие начинается сразу после введения. Для длительной профилактики применяются таблетированные препараты, наиболее часто – «непрямые» антикоагулянты, такие как варфарин. «Непрямые» их называют потому, что замедление свертывания крови вызывает не сам препарат, а его опосредованное действие в организме.

Кому врачи назначают «непрямые» антикоагулянты (варфарин)?

Пациентам, которые нуждаются в лечении и профилактике тромбозов и эмболий кровеносных сосудов, в том числе:

• нарушения сердечного ритма (фибрилляция предсердий);


• заболевания клапанов сердца;
• наличие протезов клапанов сердца или кровеносных сосудов, в т.ч. в комбинации с аспирином (ацетилсалициловой кислотой);
• острый венозный тромбоз (флеботромбоз) и эмболия легочной артерии (в комбинации с гепарином);
• рецидивирующий венозный тромбоз;
• повторная эмболия легочной артерии;
• тромбоз периферических, коронарных и мозговых артерий;
• послеоперационный тромбоз;
• инфаркт миокарда, осложнившийся развитием аневризмы и внутрисердечным тромбом;
• при проведении хирургического или тромболитического лечения тромбозов;
• при проведении электрической кардиоверсии фибрилляции предсердий (в качестве дополнительной терапии);
• врожденные заболевания, сопровождающиеся патологическими тромбозами (тромбофилии).

МНО крови – какая норма?

Как врачи определяют способность крови к свертыванию?

Для этого проводится анализ крови – протромбиновое время. Раньше врачи получали результат этого анализа в виде протромбинового индекса (ПТИ). В настоящее время во всем мире результат исследования протромбинового времени лаборатория выдает в виде МНО – международного нормализованного отношения. У всех здоровых людей, не получающих варфарин, МНО в пределах единицы (0,9-1,1). При увеличении времени свертывания крови значение МНО увеличивается. Например, для профилактики тромбозов при хронической фибрилляции предсердий необходимо удлинить время свертывания в 2-3 раза. МНО в этом случае должно быть в пределах терапевтического интервала 2,0-3,0. При имплантации искусственных клапанов сердца интервал смещается в сторону большего «разжижения» крови – от 2,5 до 3,5. Ваш врач объяснит вам, каких целевых значений МНО будет необходимо придерживаться.

Применение (действие) варфарина, доза, передозировка

Для обеспечения свертывания крови организму необходим витамин К. Человек получает витамин К с пищей, в основном – из овощей. Также витамин К может вырабатываться в кишечнике человека специальными кишечными бактериями. Из кишечника витамин К всасывается в кровь, поступает в печень – «лабораторию» организма. В печени с участием витамина К синтезируются факторы свертывания крови, необходимые для образования кровяного сгустка (тромба). Это протромбин (фактор II), факторы VII, IX и X. Их называют «витамин-К-зависимые факторы».

Действие варфарина заключается в снижении образования витамин-К-зависимых факторов. Пока в организм человека регулярно поступает варфарин, время свертывания вашей крови удлиняется, и это препятствует образованию тромбов. Также существует риск кровотечения, если доза препарата будет избыточной.

Действие варфарина на свертывание крови у каждого человека индивидуально. Поэтому каждый пациент получает свою, индивидуально для него подобранную дозу. Для достижения необходимого эффекта требуется минимум 4-5 дней, часто подбор дозы продолжается до 2-3 недель. Назначение препарата и дальнейший контроль осуществляются с помощью определения МНО. Ежедневная доза варфарина принимается внутрь один раз в день, вечером (в 18.00-19.00 часов), при необходимости таблетку или ее часть можно разжевать и запить водой.

О чем обязательно надо сообщить врачу, если вы начинаете прием варфарина или уже им лечитесь? Обо всех проблемах, связанных с кровотечениями или их риском (язвы желудка или двенадцатиперстной кишки, толстого кишечника; геморроидальные кровотечения; обильные менструации), заболеваниях печени и почек, высоком артериальном давлении и сахарном диабете. Очень важно, если вы планируете беременность или уже беременны. Варфарин обладает тератогенным действием. Это значит, что его прием может привести к появлению у плода различных уродств (если принимать его в первом триместре беременности) или к внутриутробному кровотечению (на поздних сроках). Поэтому женщинам, у которых беременность произошла на фоне приема варфарина, рекомендуют ее прерывание.

Принимаю варфарин что можно есть, какая нужна диета?

Варфарин всасывается в желудке и тощей кишке, поэтому изменение кишечной микрофлоры, вырабатывающей витамин К, может повлиять на действие препарата. Также на активность варфарина может повлиять пища, которой питается пациент. Диета при приеме варфарина должна учитывать те продукты, которые содержат большое количество витамина К, могут ослаблять действие варфарина, а отсутствие витамина К в рационе может усилить действие препарата. Поэтому, если вам назначен варфарин, старайтесь придерживаться сбалансированного питания и старайтесь не менять резко рацион, чтобы не изменять количество витамина К, поступающего с пищей.

Диета при приеме варфарина

Содержание витамина К в продуктах (мкг/100 г)
Говяжья печень	93
Сыр	35
Сливочное масло	30
Яйцо	11
Соевое масло	193
Брокколи	175
Капуста	125
Салат	129
Кресс-салат	200
Кочанный салат	120
Шпинат	415
Цветная капуста	80
Зеленые томаты	80
Фасоль	45
Огурцы, цуккини	30
Картофель	16
Зеленый чай	712
Примечание: суточная потребность витамина К 0,03-1,5 мкг/кг/сут (до 105 мкг/сут)

Варфарин и алкоголь

Алкоголь нежелателен при лечении варфарином. Вы можете позволить себе бокал вина один или два раза в неделю. Превышение этой нормы может привести к усилению действия препарата и, как следствие, возможному кровотечению. Заболевания, которые влияют на аппетит и пищеварение (рвота, диарея), также могут снизить или усилить действие Варфарина, поэтому сообщайте своему врачу обо всех изменениях самочувствия.

Обязательно расскажите обо всех лекарствах и медикаментах, которые вы принимаете или принимали незадолго до начала лечении варфарином, а также о новых назначениях, если терапия варфарином уже проводится. Многие лекарственные препараты могут усилить или ослабить действие варфарина на свертывание крови. Сохраняйте все рецепты и записывайте названия принимаемых вами лекарств. В таблице приведены наиболее часто назначаемые препараты, которые могут повлиять на эффективность варфарина.

Совместимость лекарственных препаратов с варфарином

Варфарин можно принимать одновременно с другими лекарствами. Никогда на изменяйте дозу самостоятельно и не принимайте двойную дозу! Если Вы забыли принять препарат, примите его, как только вспомнили. О пропуске приема препарата сообщите врачу на приеме. Как правильно принимать другие лекарства с варфарином:

Усиливают активность	Снижают активность
Аллопуринол	Антациды
Амиодарон	Антигистаминные
Анаболические стероиды	Барбитураты
Аспирин (ацетилсалициловая кислота)	Галоперидол
Гепарин	Глютетимид
Глибенкламид	Гризеофульвин
Дизопирамид	Карбамазепин
Кетокеназол	Коэнзим Q10
Кларитромицин	Миансерин
Клопидогрель	Оральные контрацептивы
Метронидазол	Парацетамол (высокие дозы)
Миконазол	Ретиноиды (вит. А)
Омепразол	Рифампицин
Пароксетин	Слабительные для приема внутрь
Пиразолон	Сукральфат
Статины	Феназон
Сульфаниламиды	Холестирамин
Тамоксифен	Циклоспорин
Тиклопидин
Тиреоидные гормоны (тироксин)
Фибраты
Флюконазол
Флювоксамин
Хинидин
Эритромицин
Этанол (спирт)

Помните, что есть другие лекарственные средства, которые не вошли в этот список. Посоветуйтесь с вашим врачом.

Противопоказания к варфарину

У некоторых людей существуют противопоказания к назначению «непрямых» антикоагулянтов (варфарина):

1. Индивидуальная непереносимость или аллергия.
2. Наличие заболеваний и состояний, потенциально опасных развитием кровотечений:

• внутримозговые аневризмы и сосудистые мальформации;
• недавняя травма или обширное оперативное вмешательство;
• язвенная болезнь желудка или двенадцатиперстной кишки в стадии обострения;
• гиповитаминоз витамина К;
• злоупотребление алкоголем;
• портальная гипертензия с варикозным расширением вен пищевода;
• нарушение функции почек (уровень креатинина в крови – более 200 ммоль/л);
• нарушение функции печени с более чем трехкратным повышением уровня печеночных трансаминаз;
• высокая артериальная гипертония, устойчивая к медикаментозному лечению (уровень АД > 160/100 мм рт. ст.);
• тромбоцитопения (низкий уровень тромбоцитов в крови);
• необходимость постоянного приема нестероидных противовоспалительных средств;
• злокачественные новообразования.

3. Наличие геморрагических осложнений в анамнезе:

• активное кровотечение любой локализации;
• геморрагический инсульт;
• кровотечение из желудочно-кишечного тракта;
• геморрагические диатезы;
• макрогематурия;
• метроррагии в менопаузе у женщин.

Первая помощь при разных видах кровотечений

4. Невозможность адекватного контроля над терапией:

• тяжелые нарушения центральной нервной системы в анамнезе;
• деменция (в том числе – у пожилых людей);
• отсутствие возможности лабораторного контроля над уровнем антикоагуляции.

Источник: krasgmu.net

Контроль МНО при приеме варфарина

Минус в лечении варфарином состоит в том, что подбор дозы должен осуществляться строго и точно, так как высок риск кровотечений при передозировках. Поэтому при его лечении нужно контролировать показатель крови под названием МНО (международное нормализованное отношение). Нормальное значение МНО при профилактики инсультов для фибрилляции предсердий считается от 2 до 3. При наличии протезированных клапанов сердца оно составляет 2,5-3,5. Простыми словами чем ниже МНО тем кровь становиться гуще, чем выше тем жиже. Это соотношение нужно постоянно контролировать.

При подборе дозы МНО контролируется 1 раз в 5-7 дней. Затем после трех подряд анализов крови на международное нормализованное отношение в целевом диапазоне (2-3 при фибрилляции предсердий и 2,5-3,5 при искусственных клапанах) переходят на контроль 1 раз в 2 недели. И в дальнейшем его осуществляют не реже, чем 1 раз в месяц. Подбор дозы и оценку контрольных показателей проводит лечащий врач.

МНО можно контролировать и самостоятельно не выходя из дома, так как появились современные средства мобильной диагностики для личного пользователя. И только уже при отклонении показателей обращаться к врачу. Один из таких приборов CoaguChek XS и уже давно имеется в свободной продаже.

На действие варфарина могут влиять различные вещества и усиливать или наоборот ослаблять его действие:

Источник: bessudnov.com

Алгоритм насыщения варфарином на фоне гепаринотерапии.

Назначить гепарин(нефракционированный или гепарин с низким молекулярным весом в лечебной дозе) + варфарин в дозе 5 мг в течение 2-х дней
Измерить МНО на третий день
МНО	Действие
< 1,8	— Продолжить гепарин в лечебной дозе.- Увеличить дозу варфарина на 1/2 таблетки. — Определить МНО через 1 день.
1,8-2,0	— Продолжить гепарин в половинной лечебной дозе.- Дозу варфарина не менять. — Определить МНО на следующий день.
2,0-3,0	— Отменить гепарин.- Дозу варфарина не менять. — Определить МНО через 1-2 дня. Далее коррекция дозы АВК по стандартной схеме под контролем МНО.

Алгоритм подбора дозы варфарина, обеспечивающей терапевтический диапазон МНО (таблетки, содержащие 2,5 мг действующего вещества)

Первые два дня — 2 таблетки (5 мг) однократно вечером после ужина
3 день	Утром определить МНО.
	МНО <1,5	Увеличить суточную дозу на ½ таблетки. Определить МНО через 1-2 дня.
	МНО 1,5-2,0	Увеличить суточную дозу на ¼ таблетки. Определить МНО через 1-2 дня.
	МНО 2,0-3,0	Оставить суточную дозу без изменений. Определить МНО через 1-2 дня.
	МНО 3,0-4,0	Уменьшить суточную дозу на ¼ таблетки. Определить МНО через 1-2 дня.
	МНО >4,0	Пропустить 1 приём, далее суточную дозу уменьшить на ½ таблетки. Определить МНО через 1-2 дня.
4-5 день	Утром определить МНО. Действия соответствуют алгоритму 3-го дня. Если подбор дозы занимает более 5-ти дней, дальнейшая кратность МНО 1 раз в два дня с использованием  алгоритма 3-го  дня.

— Доза считается подобранной, если дважды МНО в диапазоне 2,0-3,0

— В дальнейшем — контроль МНО 1 раз в месяц

— Контроль анализа мочи по Нечипоренко при подборе дозы — каждые 3 дня

Насыщающая доза должна быть уменьшена в случаях:

— Возраста больного более 70 лет;

— Снижения уровня белка в плазме крови;

— Снижении массы тела менее 60 кг;

— Явлениях печеночной недостаточности;

Насыщающая доза может быть увеличена в случаях:

— при весе пациента более 80 кг и отсутствии потенциальных источников кровотечения и нормальном содержании белка в крови.

Тактика перехода с терапии Фенилином на прием Варфарина

(Всероссийская ассоциация по изучению тромбозов)

Накануне дня отмены определить МНО. Значения МНО должны соответствовать терапевтическому диапазону конкретной клинической ситуации (протезированный клапан, венозный тромбоз, мерцательная аритмия и т.д.)
1-й день	2-й день	3-й день
Утро — прежняя доза Фенилина	Утро — прежняя доза Фенилина.	Утро — ничего не принимать
Вечер — прежняя доза Фенилина + 2,5 мг Варфарина	Вечер — 2,5 мг Варфарина	Вечер-5,0 мг Варфарина
Затем подбирать дозу в соответствии с алгоритмом стартового лечения

Бессимптомное повышение МНО

Достаточно часто повышение МНО не сопровождается кровотечением и требует коррекции доза НАКГ и дополнительных измерений МНО. Необходимо уточнить у больного возможные причины повышения МНО, а также контролировать состояние потенциальных источников кровотечений.

При повышении МНО до значения <4,0 отмена НАКГ не требуется. В данном случае целесообразно уменьшить его дозу и проконтролировать МНО на следующий день. Повышение уровня МНО более 4,0 требует отмены антикоагулянта. Контроль МНО необходимо осуществлять каждые 1-2 дня. Возобновление терапии НАКГ в уменьшенной дозе возможно только при МНО <3,5.

Алгоритм коррекции терапии при бессимптомном повышении МНО

Значение МНО	Коррекция терапии и кратность измерения МНО
3,5-4,0	Прием НАКГ не пропускать Уменьшить суточную дозу варфарина или аценокумарола на 1/4 таблетки Контроль МНО через 1-2 дня
4,0-5,0	Прием НАКГ не пропускать Уменьшить суточную дозу варфарина или аценокумарола на 1/2 таблетки Контроль МНО через 1-2 дня
>5,0	Отмена НАКГ на 1-2 дня Контроль МНО через 1-2 дня Возобновление терапии НАКГ при МНО <3,5 Уменьшить суточную дозу варфарина или аценокумарола на 1/2 таблетки
>5,0	Отмена НАКГ на 1-2 дня Контроль МНО ежедневно Возобновление терапии НАКГ при МНО <3,5 Уменьшить суточную дозу варфарина или аценокумарола на 1 таблетку

 

И в заключении – ссылка на Национальные рекомендации по антитромботической терапии у больных со стабильными проявлениями атеротромбоза (2009), в которой можно более подробно ознакомиться с нюансами назначения оральных антикоагулянтов.

Источник: tltcardio.ru

В настоящее время доказана эффективность Варфарина для профилактики тромбоэмболических осложнений у больных мерцательной аритмией (МА), после протезирования клапанов сердца, в лечении и профилактике венозных тромбозов, а также при вторичной профилактике сердечно–сосудистых эпизодов у больных, перенесших острый коронарный синдром [1,2].
Применение Варфарина
при мерцательной аритмии
Основной причиной смерти и инвалидизации больных с МА без поражения клапанов сердца считается ишемический инсульт (ИИ), который по своему механизму является кардиоэмболическим [3–6]. Источником тромботических масс является в большинстве случаев тромбоз ушка левого предсердия, реже – полость левого предсердия. Кардиоэмболические инсульты у больных с МА характеризуются обширным инфарктом мозга, приводящим к выраженному неврологическому дефициту, что влечет за собой в большинстве случаев стойкую инвалидизацию больного [7]. По данным крупных исследований, риск инсульта у больных с МА возрастает в 6 раз по сравнению с лицами, имеющими синусовый ритм, он сопоставим при пароксизмальной и постоянной формах МА и не зависит от успеха антиаритмической терапии [3–6,8,9].
Снижение риска ИИ при терапии Варфарином у больных с МА без поражения клапанов сердца доказано крупными рандомизированными исследованиями, оно составляет 61% [10–14]. Определяющим в выборе тактики антитромботической терапии у каждого конкретного больного с МА является наличие факторов риска (ФР) тромбоэмболических осложнений (ТЭО). Основу стратификации больного с МА составляет шкала CHADS2, впервые опубликованная в 2001 г. и оставленная в качестве начальной оценки риска в обновленных рекомендациях 2011 г. [1]. Такие факторы, как хроническая сердечная недостаточность (ХСН), артериальная гипертония (АГ), возраст ≥ 75 лет и сахарный диабет, оцениваются в 1 балл, а ИИ/ТИА или системные эмболии в анамнезе – в 2 балла. Риск оценивается как высокий при наличии 2–х и более баллов.
В 2009 г. группой исследователей из Бирмингема под руководством G. Lip [15] была предложена новая система стратификации больных, названная ими CHA2DS2–VASc. В основу было положено наблюдение в течение 1 года за когортой из 1577 больных с МА без поражения клапанов сердца, которые не получали антикоагулянтную терапию. По шкале CHA2DS2–VASc факторы разделяются на «большие» и «клинически связанные небольшие». К «большим» относятся предшествующие ИИ/ТИА/системные эмболии и возраст ≥ 75 лет (оцениваемые в 2 балла), а к «клинически связанным небольшим» – ХСН или бессимптомное снижение фракции выброса левого желудочка ≤40%, АГ, сахарный диабет, возраст 65–74 года, женский пол и сосудистые заболевания (инфаркт миокарда, атеросклероз периферических артерий, атеросклероз аорты), оцениваемые в 1 балл. Принципиальными изменениями являются оценка женского пола и сосудистых заболеваний как ФР и разделение возраста на две градации (табл.1).
Шкала CHADS2 рекомендована для начального определения риска ТЭО у больных с МА. Больным, имеющим по шкале CHADS2 ≥2 баллов, показана длительная терапия АВК под контролем МНО 2,0–3,0, если нет противопоказаний. Для более детального и обстоятельного расчета риска (у больных, имеющих 0–1 балл по шкале CHADS2) рекомендовано оценить наличие «больших» и «клинически связанных небольших» ФР. Больные, имеющие 1 «большой» или ≥2 «клинически связанных небольших» ФР, подвержены высокому риску ТЭО, и им рекомендована терапия АВК в случае отсутствия противопоказаний. Больные, у которых есть 1 «клинически связанный небольшой» ФР, имеют средний риск ТЭО, и им рекомендована терапия АВК или ацетилсалициловой кислотой (АСК) в дозе 75–325 мг в сутки. Больным, не имеющим ФР или имеющим низкий риск, возможно назначение АСК по 75–325 мг, или им не нужна никакая антитромботическая терапия.
Помимо больных с хронической фибрилляцией предсердий назначение антикоагулянтов требуется пациентам, у которых планируется восстановление синусового ритма. Риск системных тромбоэмболий при кардиоверсии без использования антикоагулянтов доходит до 5%, а использование 4–недельной терапии Варфа­рином до и после кардиоверсии позволяет уменьшить этот риск до 0,5–0,8% [16–17]. Всем пациентам с пароксизмом МА длительностью 48 ч и более или когда невозможно установить длительность пароксизма, показана терапия АВК с поддержанием МНО 2,0–3,0 в течение трех недель до и четырех недель после кардиоверсии, независимо от способа восстановления синусового ритма (электрическая или фармакологическая). Исключение тромбоза ушка и полости левого предсердия по данным ЧП–ЭхоКГ позволяет приблизить сроки кардиоверсии и провести восстановление синусового ритма после достижения целевого диапазона МНО 2,0–3,0. Однако в этом случае больному для исключения нормализационных тромбоэмболий показана терапия Варфарином в течение 4–х нед. после кардиоверсии.
При проведении срочной кардиоверсии показана терапия гепарином (нефракционированным или гепарином с низким молекулярным весом). В случае, если пароксизм МА длился 48 ч и более или когда невозможно установить длительность пароксизма, после экстренной кардиоверсии показана терапия АВК в течение 4–х нед. Если длительность пароксизма не превышала 48 ч у больного, не имеющего ФР ТЭО, возможно проведение кардиоверсии после введения гепарина без последующего назначения Варфарина.
Больным, имеющим ФР инсульта или высокую вероятность рецидива МА, показана терапия АВК неопределенно долго независимо от удержания синусового ритма непосредственно после кардиоверсии.
Подходы к антикоагулянтной терапии при кардиоверсии, проводимой в связи с трепетанием предсердий, аналогичны подходам, применяемым при мерцательной аритмии [1–2].
Варфарин у больных
с искусственными клапанами сердца
Основную опасность для жизни больных с искусственными клапанами сердца представляют тромбоэмболические осложнения, источником которых являются тромбы, образующиеся на поверхности протеза клапана. Риск тромбоза искусственного клапана – жизнеугрожающего осложнения, при отсутствии терапии АВК достигает 8–22% в год [2,18]. Назначение Варфарина позволяет снизить риск тромбоэмболий на 75%, поэтому при установке механических протезов клапанов сердца АВК обязательны и не могут быть заменены АСК. Исключение составляют больные с биопротезами без ФР ТЭО, длительность терапии АВК у которых составляет три месяца, во всех остальных случая лечение должно быть пожизненным. ФР для больных с искусственными клапанами сердца являются тромбоэмболии в анамнезе, МА, недостаточность кровообращения, атриомегалия. Уровень антикоагуляции в подавляющем большинстве случаев должен соответствовать диапазону МНО 2,5–3,5. Исклю­чение составляют больные после имплантации современного двустворчатого протеза аортального клапана при отсутствии у них других ФР тромбоэмболий, в этом случае целевой диапазон МНО – 2,0–3,0 [2,18]. Показания к терапии АВК у больных после протезирования клапанов сердца представлены в таблице 2.
Варфарин в лечении
венозного тромбоза
Длительность терапии Варфарином у больных после тромбоза глубоких вен (ТГВ) или тромбоэмболии легочной артерии (ТЭОЛА), связанного с обратимым фактором, составляет 3 мес. Длительность терапии Варфарином у больных после неспровоцированного ТГВ/ТЭОЛА составляет как минимум 3 мес. В дальнейшем необходимо оценить соотношение риска и пользы продолжения терапии АВК. Пациентам, перенесшим первый эпизод неспровоцированного ТГВ проксимальной локализации/ТЭОЛА, имеющим адекватный мониторинг МНО и не имеющим факторов риска кровотечений, рекомендовано длительное (пожизненное) применение АВК. Пациентам, перенесшим второй эпизод неспровоцированного венозного тромбоза, показана длительная терапия АВК. Принципы лечения асимптомного и симптоматического венозного тромбоза аналогичны. Уровень антикоагуляции для профилактики рецидивов венозного тромбоза соответствует МНО 2,0–3,0 [2].
АВК при вторичной
профилактике ИБС
Эффективность Варфарина при вторичной профилактике ИБС изучалась в исследованиях ASPECT–2, APRICOT–2, WARIS–II, CHAMP [19–22]. Данные исследования отличались по дизайну, режимам антикоагуляции, наличию сопутствующей терапии АСК и дозе последней. Эффективность комбинации Варфарина и АСК была выше, чем монотерапия АСК, однако риск геморрагических осложнений был выше в группе комбинированной терапии. В связи с этим в рутинной клинической практике без специальных показаний Варфарин больным ИБС не назначают.
Практические аспекты терапии АВК
Терапия Варфарином должна подбираться на основании схемы титрования дозы с достижением целевых значений МНО. Перед назначением Варфарина необходимо оценить наличие противопоказаний, риск кровотечений у больного, а также провести обследование, направленное на верификацию потенциальных источников кровотечения.
Абсолютными противопоказаниями к назначению Варфарина являются аллергия на препарат, геморрагический инсульт в анамнезе, активное кровотечение, значимая тромбоцитопения. Все остальные состояния являются относительными противопоказаниями, и выбор осуществляется на основании индивидуального соотношения пользы и риска кровотечений.
Перед назначением Варфарина необходимо уточнить, были ли у больного геморрагические осложнения в анамнезе, провести обследование, направленное на уточнение состояния потенциальных источников кровотечения. План обязательного и дополнительного обследования представлен на рисунке 1.
Необходимо оценивать риск кровотечений у всех больных перед назначением антитромботической терапии, принимая во внимание сопоставимый риск АСК и Варфарина, особенно у пожилых больных. Экспертами Европейского общества кардиологов в 2010 г. введена шкала HAS–BLED, которая позволяет рассчитать риск кровотечения у больного. Риск оценивается как высокий при наличии ≥3 баллов, однако это не является противопоказанием для антикоагулянтной терапии, но требуется регулярное наблюдение на фоне терапии АВК или АСК (табл. 3).
В качестве стартовой дозы Варфарина целесообразно использовать 5–7,5 мг в течение первых двух суток с дальнейшим титрованием дозы, ориентируясь на достигнутый уровень МНО (рис. 2). Меньшие стартовые дозы Варфарина (5 мг и менее) рекомендуются больным старше 70 лет, имеющим низкую массу тела, ХСН или почечную недостаточность, а также при исходном нарушении функции печени, совместном приеме амиодарона и больным, недавно перенесшим хирургическую операцию.
В американских рекомендациях 2012 г. [2] указана доза Варфарина (10 мг) в качестве стартовой, однако, принимая во внимание отличие американской популяции от населения России, а также повышенный риск кровотечений именно в период насыщения, целесообразно не превышать начальной стартовой дозы 7,5 мг. Кроме того, назначение сразу высоких стартовых доз Варфарина (10 мг и более) не рекомендуется, так как это приводит к снижению уровня естественного антикоагулянта протеина С, что может привести к развитию венозного тромбоза.
Во время подбора дозы контроль МНО осуществляется 1 раз в 2–3 дня. После получения результатов МНО в пределах целевого диапазона дважды доза Варфарина считается подобранной, и в дальнейшем контроль МНО осуществляется 1 раз в месяц.
Целевой диапазон МНО для больных с МА без поражения клапанов сердца и после перенесенного венозного тромбоза при применении Варфарина без антиагрегантов составляет 2,0–3,0, при их сочетании с антиагрегантами – 2,0–2,5. У больных после имплантации искусственных клапанов сердца в большинстве случаев целевое МНО составляет 2,5–3,5.
В настоящее время выявлены полиморфизмы в основном гене биотрансформации Варфарина – CYP2C9 и молекуле–мишени его действия – VKORC1. Носителям мутантных аллелей требуется меньшая поддерживающая доза Варфарина, при этом частота кровотечений и эпизодов чрезмерной гипокоагуляции у них выше. В настоящее время существуют алгоритмы расчета дозы Варфарина на основании генотипирования [23–28], выполнение которого и с точки зрения рутинной практики, и с экономической точки зрения является вполне возможным. Однако в рекомендациях [1–2] говорится, что в отсутствие в настоящее время данных специальных рандомизированных исследований использование для всех больных фармакогенетического подхода к назначению АВК не рекомендовано.
Варфарин является лекарством, для которого характерны межиндивидуальные различия в лекарственном ответе, обусловленные целым рядом факторов, как внешних (диета, лекарственные взаимодействия), так и внутренних (соматическое состояние пациента, возраст), а также генетически обусловленных. Для исключения нежелательных лекарственных взаимодействий при назначении сопутствующей терапии предпочтение следует отдавать препаратам, действие которых на антикоагулянтный эффект Варфарина незначимо (рис. 3). Использование препаратов, влияющих на метаболизм АВК, требует контроля МНО через 3–5 дней и, при необходимости, коррекции дозы Варфарина.
Больные, принимающие антикоагулянты, требуют системы патронажа, что обусловлено необходимостью регулярного контроля МНО, коррекции дозы препарата и оценки других факторов, влияющих на значения МНО. Целесообразно выдавать больному памятку.
Колебания значений МНО могут быть обусловлены несколькими факторами:
1. Лабораторная погрешность.
2. Значимые изменения потребления витамина К с пищей.
3. Влияние изменений соматического статуса, приема лекарственных препаратов, алкоголя и веществ растительного происхождения на метаболизм Варфа­рина.
4. Отсутствие приверженности лечению Варфа­рином.
Для исключения пищевых взаимодействий следует рекомендовать пациентам, принимающим Варфарин, придерживаться одинакового режима питания, ограничить употребление алкоголя, не принимать самостоятельно без консультации с врачом лекарственных препаратов и веществ растительного происхождения, учитывая возможность их влияния на метаболизм Варфарина.
Значения МНО от измерения к измерению у одного и того же больного могут меняться внутри терапевтического диапазона. Колебания МНО, незначительно выходящие за пределы терапевтического диапазона (1,9–3,2), не являются основанием для изменения дозы препарата. Необходимо проконтролировать значение МНО через 1 нед., после чего в случае необходимости скорректировать дозу Варфарина. Во избежание значительных колебаний уровня антикоагуляции целесообразно уменьшить дозировки Варфарина при значениях МНО более 3,0, но менее 4,0, не пропуская при этом очередной прием препарата.
Средней суточной дозы Варфарина не существует. Доза должна подбираться исходя из целевого диапазона. Вопрос о том, что считать истинной резистентностью к Варфарину, остается до настоящего времени открытым. Возможно, стоит говорить об истинной резистентности, если назначение дозы Варфарина, превышающей 20 мг в сутки, не привело к достижению терапевтического уровня антикоагуляции. Это так называемая «фармакодинамическая (или истинная) резистентность», которая может быть подтверждена выявлением высокой концентрации Варфарина в плазме крови при отсутствии повышения значений МНО. Число таких случаев среди больных, по данным специализированных исследований, не превышает 1% [27,28].
Риск кровотечений при терапии АВК
Развитие геморрагических осложнений является наиболее грозным побочным эффектом терапии АВК и основной причиной неназначения препаратов этой группы. Частота больших кровотечений на фоне терапии Варфарином составляет около 2%, а фатальных – около 0,1% в год [3–7,29–32]. Очень редко встречаются негеморрагические побочные действия Варфарина – аллергические реакции (зуд, сыпь), желудочно–кишечные расстройства (тошнота, рвота, боли в животе), преходящее облысение.
Основными факторами риска геморрагических осложнений являются степень гипокоагуляции, пожилой возраст, взаимодействия с другими лекарственными препаратами и инвазивными вмешательствами, а также начало терапии [29–32]. Для повышения безопасности терапии необходимо выявлять противопоказания и потенциальные источники кровотечений, учитывать сопутствующую патологию (ХСН, хроническая почечная недостаточность, печеночная недостаточность, послеоперационный период) и терапию.
Возникновение большого кровотечения (т.е. приведшего к смерти, нарушениям сердечной/дыхательной деятельности, другим необратимым последствиям, потребовавшего хирургического лечения или переливания крови) всегда требует срочной госпитализации больного для поиска его причины и быстрой остановки. Возобновление терапии Варфарином после большого кровотечения возможно лишь в том случае, если причина кровотечения найдена и устранена. Целевой диапазон МНО при этом должен быть снижен до 2,0–2,5.
Возникновение малых геморрагических осложнений (любого внутреннего или наружного кровотечения, не потребовавшего госпитализации, дополнительного обследования и лечения) требует временной отмены Варфарина вплоть до остановки кровотечения, поиска его возможной причины и коррекции дозы Варфарина. В случае, если малое кровотечение возникло на фоне значения МНО > 4,0, необходимо выяснить возможные причины развития чрезмерной гипокоагуляции (в первую очередь прием лекарств, влияющих на метаболизм АВК). Возобновить терапию Варфарином после остановки малого кровотечения можно при МНО < 3,0. В случае рецидивирования малых геморрагий целевой уровень МНО необходимо снизить до 2,0–2,5.
Чрезмерная антикоагуляция является предиктором развития кровотечений, поэтому внимания врача требует любое, даже бессимптомное повышение уровня МНО выше терапевтического диапазона. Необходимо уточнить у больного возможные причины повышения МНО (в первую очередь лекарственные взаимодействия, а также такие причины развития чрезмерной гипокоагуляции, как ХСН, печеночная недостаточность, гипертиреоз, употребление алкоголя).
Выявление у больного бессимптомного повышения МНО при отсутствии в ближайшее время необходимости в проведении инвазивного вмешательства требует временной отмены Варфарина с последующей корректировкой его дозы, но нет необходимости во введении свежезамороженной плазмы или концентрата протромбинового комплекса. Витамин К способствует синтезу витамин–К–зависимых факторов свертывания de novo за счет влияния на процессы карбоксилирования, поэтому эффект после его приема наступает медленно и он бесполезен для быстрого восстановления витамин–К–зависимых факторов свертывания. Имеющийся в распоряжении врачей отечественный препарат фитоменадион в капсулах по 0,1 г , содержащий 10% раствор в масле витамина К1, не может использоваться с целью снижения уровня МНО, так как доза витамина К, равная 10 мг, вызывает резистентность к действию АВК в течение 7–10 дней.
Риск кровотечений возрастает при проведении инвазивных вмешательств и хирургических операций. Основой правильно выбранной периоперационной тактики у больного, принимающего Варфарин, является оценка риска кровотечений и тромбоэмболических осложнений (рис. 4). В 2010 г. рекомендации ESC [1] предписывают раннее возобновление антикоагулянтной терапии у больных высокого риска тромбоэмболических осложнений при условии адекватного гемостаза. Эксперты ESC также опубликовали дополнение к существующим рекомендациям [33] об отсутствии необходимости отмены Варфарина у больных высокого риска инсульта при проведении экстракции зубов, удалении катаракты и эндоскопическом удалении полипов из желудочно–кишечного тракта при условии использования современной техники и обеспечения адекватного гемостаза. В таком случае, по собственному мнению автора, целесообразно пропустить прием Варфарина накануне вмешательства при условии соблюдения адекватного гемостаза.
В настоящее время существуют портативные приборы для измерения уровня МНО. Метаанализ, проведенный С. Heneghan в 2006 г. [34] показал, что самоконтроль МНО улучшает исходы больных, получающих Варфарин. Однако необходимым условием адекватного самоконтроля с помощью портативного прибора является врачебное наблюдение для правильной интерпретации результатов полученного анализа и коррекции факторов, оказывающих влияние на антикоагулянтную терапию.
Заключение
В настоящее время Варфарин является основным препаратом для профилактики тромбоэмболических осложнений у больных МА, после протезирования клапанов сердца, перенесенного венозного тромбоза. Определяющим в вопросе эффективности терапии антагонистами витамина К является целевой диапазон МНО, стараться достичь которого необходимо у каждого больного. Частота геморрагических осложнений, а также необходимость постоянного лабораторного контроля являются основными причинами неназначения или отмены Варфарина в реальной клинической практике. Появление новых антитромботических препаратов, не требующих регулярного лабораторного контроля, еще требует приобретения врачами практического клинического опыта. Существующие алгоритмы подбора индивидуальной поддерживающей дозы Варфарина, система патронажа и регулярного лабораторного контроля МНО позволяют повысить безопасность антикоагулянтной терапии.

Литература
1. Guidelines for the management of patients with atrial fibrillation 2011. The task force for the management of patients with atrial fibrillation of European Society of Cardiology.
2. ACCP American college of Chest Physicians Evidence–Based Clinical Practice Guidelines (9th Edition) // Chest. – 2012. in press.
3. Wolf P.A., Dawber T.R., Thomas E. Jr et al. Epidimiologic assessment of chronic atrial fibrillation and risk of stroke: The Framingham Study // Neurol. – 1978. – Vol. 28. – P. 973–977.
4. Onundarson P.T., Thorgeirsson G., Jonmundsson E. et al. Chronic atrial fibrillation – Epidimiologic features and 14 year follow–up: A case control study // Eur. Heart. J. – 1987.– Vol. 3. – P.521–27.
5. Flegel K.M., Shipley M.J., Rose G. Risk of stroke in non–rheumatic atrial fibrillation // Lancet. – 1987.– Vol. 1.– P.526–529.
6. Tanaka H., Hayashi M., Date C. et al. Epidemiologic studies of stroke in Shibata, a Japanese provincial city: Preliminary report on risk factors for cerebral infarction // Stroke. – 1985. – Vol. 16.– P. 773–780.
7. Hylek M.P.H., Alan S. Go, Yuchiao Chang et al. Effect of Intensity of Oral Anticoagulation on Stroke Severity and Mortality in Atrial Fibrillation // NEJM. – 2003. –Vol. 349. – P.1019–1026.
8. Wyse D.G., Waldo A.L., DiMarco J.P. et al. The Atrial Fibrillation Follow–up Investigation of Rhythm Management (AFFIRM) Investigators. A comparison of rate control and rhythm control in patients with atrial fibrillation // NEJM. – 2002. – Vol. 347. – P.1825–1833.
9. Stefan H. Hohnloser , Karl–Heinz Kuck, Jurgen Lilienthal. For the PIAF Investigators Rhythm or rate control in atrial fibrillation—Pharmacological Intervention in Atrial Fibrillation (PIAF): a randomised trial // Lancet. – 2000. – Vol. 356. –P. 1789 – 1794.
10. Petersen P., Boysen G., Godtfredsen J. et al. Placebo–controlled, randomised trial of warfarin and aspirin for prevention of thromboembolic complications in chronic atrial fibrillation. The Copenhagen AFASAK study // Lancet. – 1989. – Vol. 28;1(8631). – P.175–179.
11. Secondary prevention in nonrheumatic atrial fibrillation and transient ischemic attack or minor stroke. EAFT (European Atrial Fibrillation Trial) Study Group // Lancet. – 1993. – Vol. 342. – P. 1255–1262.
12. Hart R.G., Pearce L.A., McBride R. et al. Factors associated with ischemic stroke during aspirin therapy in atrial fibrillation: analysis of 2012 participants in the SPAF I–III clinical trials. The Stroke Prevention in Atrial Fibrillation (SPAF) Investigators // Stroke. – 1999. –Vol. 30(6). – P.1223–1229. The effect of low–dose warfarin on the risk of stroke in patients with nonrheumatic atrial fibrillation.
13. The Boston Area Anticoagulation Trial for Atrial Fibrillation Investigators // NEJM. – 1990. – Vol. 323. – P.1505–1511.
14. Ezekowitz M.D., Bridgers S.L., Javes K.E. et al. Warfarin in the prevention of stroke associated with nonrheumatic atrial fibrillation // NEJM. – 1992. – Vol. 327, № 20. – P. 1406–1413.
15. Lip G.Y.H., Nieuwlaat R., Pisters R. et al. Refining Clinical Risk Stratification for Predicting Stroke and Thromboembolism in Atrial Fibrillation Using a Novel Risk Factor–Based Approach The Euro Heart Survey on Atrial Fibrillation // Chest. – 2010.– Vol. 137. – P. 263–272.
16. Arnold A.Z., Mick M.J., Mazurek R.P. Role of prophylactic anti–coagulation for direct cardioversion in patients with atrial fibrillation or atrial flutter // J. Am. Coll. Cardiol.– 1992.– Vol.19.– P. 851–855.
17. Manning W.J., Silverman D.I., Keighley C.S. et al. Transesophageal echocardiographically facilitated early cardioversion from atrial fibrillation using short term anticoagulation : final results of a prospective 4,5–year study // J. Am. Coll. Cardiol. – 1995. – Vol. 25(6). – P.1354–1361.
18. Дземешкевич С.Л, Панченко Е.П. Антикоагулянтная терапия у пациентов с клапанными пороками сердца // РМЖ. – 2001. – Т. 9, № 10. – С. 427–430.
19. Anticoagulants in the Secondary Prevention of Events in Coronary Thrombosis (ASPECT) Research Group. Effect of long–term oral anticoagulant treatment on mortality cardiovascular morbidity after myocardial infarction // Lancet. – 1994.– Vol. 343. – P. 499–503.
20. Brouwer M.A., van den Bergh P.J., Aengevaeren W.R. et al. Aspirin plus coumarin vs aspirin alone in the prevention of reocclusion after fibrinolysis for acute myocardial infarction: results of the Antithrombotics in the Prevention of Reocclusion in Coronary Thrombolysis (APRICOT)–2 Trial // Circulation. – 2002. – Vol.106. – P.659–665.
21. Hurlen M., Smith P., Arnesen H. et al. Warfarin–Aspirin Reinfarction Study II WARIS –II // NEJM. – 2002. – Vol. 347. – P.969–974.
22. Fiore L.D., Ezekowitz M.D., Brophy M.T. et al. For the Combination Hemotherapy and Mortality Prevention (CHAMP) Study Group Warfarin combined with low dose aspirin in myocardial infarction did not provide clinical benefit beyond that of aspirin alone // Circulation. – 2002. – Vol.105. – P. 557–563.
23. Holbrook A. M., Jennifer A. Pereira, Renee Labiris et al. Systematic Overview of Warfarin and Its Drugand Food Interactions // Arch. Intern. Med. – 2005. – Vol. 165. – P. 1095–1106.
24. Rieder M.J., Reiner A.P., Gage B.F. et al. Effect of VKORC1 haplotypes on transcriptional regulation and warfarin dose // NEJM. – 2005. –Vol. 352(22). – P.2285–2293.
25. Higashi M.K., Veenstra D.L., Kondo L.M. et al. Association between CYP2C9 genetic variants and anticoagulation–related outcomes during warfarin therapy // JAMA. – 2002. –Vol. 287. – P.1690–1698.
26. Tabrizi A.R., Zehnbauer B.A., Borecki I.B. et al. The frequency and effects of cytochrome P450 (CYP) 2C9 polymorphisms in patients receiving warfarin // J. Am. Coll. Surg. – 2002. – Vol. 194. – P.267–273.
27. Harrington D.J., Underwood S., Morse C. et al. Pharmacodynamic resistance to warfarin associatedwith a Val66Met substitution in vitamin K epoxide reductase complex subunit 1 // Thromb. Haemost. – 2005. – Vol. 93. – P. 23–26.
28. Bodin L., Horellou M.H., Flaujac C. et al. A vitamin K epoxide reductase complex subunit–1 (VKORC1) mutation in a patient with vitamin K antagonist resistance // J. Thromb. Haemost. –2005. – Vol. 3. – P.1533–1535.
29. Fihn S.D., McDommel M., Matin D. et al. Risk factors fоr complications of chronic anticoagulation. A multicenter study. Warfarin Optimized Outpatient Follow–up Study Groop // Ann. Intern. Med. – 1993. – Vol. 118(7). – P. 511–520.
30. Mhairi Copland, Walker I.D., Campbell R. et al. Oral Anticoagulation and Hemorrhagic Complications in an Elderly Population With Atrial Fibrillation // Arch. Intern. Med. – 2001. – Vol. 161, № 17. – P. 24.
31. Levine M.N., Raskob G., Landefeld S., Kearon C. Hemorrhagic complication of anticoagulant treatment // Chest. – 2001. – Vol. 19(1 Suppl). – P.108S–121S.
32. Palareti G., Leali N., Coccheri S., Poggi M. et al. Hemorrhagic complications of oral anticoagulant therapy: results of a prospective multicenter study ISCOAT (Italian Study on Complications of Oral Anticoagulant Therapy) // G. Ital. Cardiol. – 1997. – Vol. 27(3).– P.231–243.
33. Skolarus L.E., Morgenstern L.B., Froehlich J.B. et al. Guidline–Discordant Perioprocedural Interruption in warfarin therapy // Circ. Cardiovasc. Qual. Outcomes. – 2011. –Vol. 4.
34. Heneghan C., Alonso–Coello P., Garcia–Alamino J.M. et al. Self–monitoring of oral anticoagulation: a systematic review and meta–analysis // Lancet. – 2006. – Vol. 367. – P. 404–411.

Источник: www.rmj.ru