Клиническая фармакология антиагрегантов

Различают следующие виды лекарственных взаимодействий…

Клиническая фармакология в ССХ
Общие принципы назначения лекарственных средств людям пожилого возраста не отличаются от таковых для других возрастных групп, однако обычно требуется применение препарата в более низких дозах.

Клиническая фармакология в ССХ
Вазопрессорные препараты становятся препаратами выбора в ситуациях, когда попытки увеличения ударного объема крови применением препаратов с положительным инотропным действием и коррекцией объёмов жидкости не приводят поддержанию адекватной перфузии органов. Как правило, вазопрессоры используют в реа…

Клиническая фармакология в ССХ

Фибринолитики (активаторы плазминогена) различаются по механизмам и избирательности (селективности) воздействия на фибрин. По механизму действия выделяют непрямые активаторы плазминогена (стрептокиназа) и фибринолитики, которые воздействуют на плазминоген непосредственно.

Клиническая фармакология в ССХ
Блокаторы β-адренергических рецепторов, или β-адреноблокаторы, — группа препаратов, способных обратимо блокировать β-адренергические рецепторы. Их используют в клинической практике с начала 60-х годов XX века для лечения ИБС и нарушений ритма сердца; позже стали использовать для лечения АГ, а в…

Клиническая фармакология в ССХ
Изучает механизм действия лекарственных средств, а также их биохимические и физиологические эффекты. В ее задачи входит описание &…

Клиническая фармакология в ССХ
Индивидуальная непереносимость (аллергия, гиперчувствительность), гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия, артериальная гипотензия, острый ИМ с вовлечением ПЖ, выраженные тахикардия или брадикардия при остром ИМ, неустранённая гиповолемия, недавний приём ингибиторов фосфодиэстеразы-5 (как мини…

Клиническая фармакология в ССХ

Источник: medbe.ru

В патогенезе ишемических болезней органов и систем человеческого организма – ИБС (острый коронарный синдром, инфаркт миокарда), ишемического мозгового инсульта, гангрены конечностей и других нарушений кровоснабжения органов и тканей – ведущее место занимают воспалительные и атеросклеротические повреждения сосудов с нарушением целостности интимы, замедлением кровотока, регионарные и системные изменения коагуляционного потенциала крови в сторону гиперкоагуляции за счет повышения агрегационной и адгезивной активности тромбоцитов и эритроцитов, истощение активности антикоагулянтных компонентов крови и угнетение процесса фибринолиза. При повреждении эндотелия сосудов различной этиологии происходит формирование тромба и вследствие этого – критическое сужение просвета сосудов или его полное закрытие (частичная или полная окклюзия).

r /> Тесная взаимосвязь процессов атерогенеза и тромбообразования делает патогенетически оправданным проведение долговременной антитромботической терапии с целью вторичной профилактики сердечно–сосудистых осложнений. Известно, что тромбоциты первыми реагируют на разрыв атеросклеротической бляшки, запускают коагуляционный каскад и составляют основу формирования артериального тромба. Современное лечение и профилактика сердечно–сосудистых осложнений, в частности инфаркта миокарда, невозможны без четкого представления о механизмах тромбообразования и об основных этапах клеточной коагуляции, которые схематично представлены в таблице 1.
В настоящее время общепризнано, что назначение антиагрегантов при отсутствии противопоказаний является обязательным звеном терапии пациентов с разными клиническими проявлениями атеротромбоза и прежде всего ИБС, атеросклеротическим стенозом коронарных артерий. В 2002 г. были опубликованы результаты крупного мета–анализа по оценке эффективности антитромбоцитарных препаратов, охватившего 287 исследований более чем 200 тыс. пациентов с высоким риском развития сосудистых осложнений [5,6]. Показано, что назначение антиагрегантов снижает суммарный риск развития сосудистых событий приблизительно на 1/4, нефатального инфаркта миокарда – на 1/3, нефатального инсульта – на 1/4, острой сосудистой смерти – на 1/6.
В настоящее время выделяют две группы антитромбоцитарных препаратов, применяемых в терапии ИБС.
рвая группа вышеназванных препаратов, применение которых не рекомендуется в практической кардиологии вследствие отсутствия доказательной основы преимуществ перед ацетилсалициловой кислотой (АСК), неэффективности и потенциальной опасности, включает сульфинпиразон, дипиридамол, простациклин, блокаторы синтетазы тромбоксана А2, антагонисты рецепторов тромбоксана А2, ингибиторы IIIa/IIb рецепторов тромбоцитов для приема внутрь. Так, в настоящее время не получено доказательств пользы от назначения дипиридамола как в виде монотерапии, так и в комбинации с АСК или тиенопиридинами у больных ИБС. Считается, что он характеризуется относительно низкой антитромбоцитарной активностью и риском развития синдрома «обкрадывания» с возможным ухудшением клинической симптоматики стенокардии [3]. Вторая группа антитромбоцитарных препаратов составляет основу современной антитромбоцитарной терапии: непрямые антикоагулянты (варфарин, синкумар), ингибиторы циклооксигеназы (АСК), блокаторы рецепторов АДФ (клопидогрел, тиклопидин) и блокаторы ГП рецепторов IIIa/IIb для внутривенного применения (абсиксимаб, эптифибатид, тирофибан).
Первый опыт использования салицилатов в медицинской практике относится к временам Древнего мира. Источником их получения служила кора ивы белой, отвар которой использовался при жаре, головной и других болях, ревматизме, желтухе. Местно его применяли при бородавках, выпадении волос, перхоти, болях в суставах, а также закапывали в уши, промывали им раны и т.д.
исание целительных свойств ивы есть в различных медицинских трактатах и в «Салернском кодексе здоровья» XIV в.
В 1828 г. из ивовой коры был выделен гликозид, названный салицином (Anri Lerua, Johann Buchner). Значимого применения в медицине салицин тогда не нашел, так как плохо растворяется в воде, имеет горький вкус и слабый терапевтический эффект. В 1838 г. Рафаэль Пириа получил при окислении салицина салициловую кислоту, которая, несмотря на то, что обладала более выраженным жаропонижающим и обезболивающим действием, не стала широко применяться из–за значительного повреждающего желудок действия. В 1860–х гг. был синтезирован салицилат натрия, также не имевший особого коммерческого успеха. В 1898 г. Феликс Хоффман впервые синтезировал АСК путем ацетилирования салициловой кислоты. 6 марта 1899 г. – день, когда АСК была зарегистрирована как коммерческий препарат под названием «аспирин».
Приоритет в открытии механизма действия АСК и других НПВП принадлежит Джону Вейну. Он является автором фундаментальных исследований простациклина и тромбоксана, первым описал блокирующее действие АСК на синтез простагландинов [6,8]. В 1971 г. он опубликовал работу, в которой описал ингибирование АСК фермента циклооксигеназы и предотвращение образования простагландинов и тромбоксана А2. Впоследствии он предположил, что, так как последний вызывает коагуляцию крови, можно применять препараты АСК для профилактики тромбообразования.
о совместные исследования с Сальвадором Монкадой легли в основу биохимии эйкозаноидов, позволили разработать циклооксигеназную концепцию действия НПВП [7,9]. В 1982 г. «за открытия, касающиеся простагландинов и сходных биологически активных веществ» Вейн разделил Нобелевскую премию по физиологии и медицине с Бергстремом и Самуэльсоном.
С начала 1980–х гг. АСК активно вошла в классическую клиническую практику при лечении острого коронарного синдрома с целью предупреждения развития инфаркта миокарда. Согласно международным рекомендациям по лечению стабильной стенокардии, все больные ИБС при отсутствии противопоказаний должны принимать препараты АСК в дозе 75–150 мг в сутки независимо от наличия кардиальных симптомов [10]. Согласно рекомендациям Американской кардиологической ассоциации (АНА/АСС) по вторичной профилактике атеросклероза назначение АСК при отсутствии противопоказаний целесообразно всем больным с высоким риском сердечно–сосудистых осложнений. К данной категории относят пациентов с острыми коронарными синдромами, стабильной стенокардией, атеросклеротическим поражением артерий нижних конечностей [11].
Прием АСК 333 участниками US–American Physicians’Health Study, страдавшими стабильной стенокардией, по 325 мг через сутки в течение 5 лет привел к снижению у них количества первичных инфарктов миокарда на 87% (p<0,001), тогда как среди больных, не страдавших стабильной стенокардией, при употреблении данного препарата оно составило 44% [12].
кже зримые доказательства профилактического действия АСК при стабильной стенокардии были получены в крупном проспективном рандомизированном исследовании SAPAT (Swedish Angina Pectoris Trial) [13], проводившемся в 94 клиниках Швеции. Действие низких доз АСК изучалось у 2035 больных со стабильной стенокардией, которые принимали 40–480 мг соталола в сутки (средняя доза – 160 мг). Кроме того, они получали 75 мг АСК или плацебо. В группе принимавших АСК инфаркт миокарда и внезапная сердечная смерть наблюдались на 34% реже, чем в группе плацебо (81 и 124 случая инфаркта миокарда или внезапной смерти соответственно; p=0,003). При приеме АСК зафиксировано на 26% меньше смертельных исходов от сердечно–сосудистых причин.
В мета–анализе с участием 6300 пациентов определяли эффективность низких доз АСК при вторичной профилактике ИМ, инсульта и возможный риск желудочно–кишечных осложнений [14]. Установлено, что прием АСК уменьшал общую смертность на 18%, частоту инсультов – на 20%, а ИМ – на 30%. На фоне приема АСК в 2,5 раза по сравнению с плацебо повышался риск желудочно–кишечных кровотечений. Исследователи подсчитали, что для предотвращения одного летального исхода от инфаркта миокарда и инсульта требуется назначить АСК 67 больным, в то же время нефатальное желудочно–кишечное кровотечение выявляется только у одного из ста пациентов, которые принимали АСК.
данным мета–анализа был сделан вывод, что АСК можно считать эффективным и относительно безопасным средством вторичной профилактики ИМ и инсульта.
В 2002 г. был опубликован мета–анализ Antithrombotic Trialists (ATT) Collaboration, обобщивший результаты 287 рандомизированных исследований с участием 135 тыс. пациентов, перенесших какую–либо сердечно–сосудистую катастрофу. Было доказано, что среди всех антитромбоцитарных препаратов наибольшую доказательную базу имеет АСК, и ее применение в дозе 75–150 мг приводит к снижению риска развития повторных сердечно–сосудистых событий в целом на 25%; нефатального ИМ – на 30%, нефатального инсульта – на 25%, сердечно–сосудистой смертности – на 17% [15].
В 2009 г. был представлен следующий этап работы АТТ, посвященный изучению эффективности и безопасности АСК в целях как вторичной, так и первичной профилактики [16]. Проанализированы данные 16 исследований по вторичной профилактике (17 тыс. больных категории высокого риска, 43 тыс. человеко–лет, 3306 серьезных сосудистых событий). Прием АСК приводил к абсолютному снижению риска сосудистых осложнений (6,7% на фоне АСК и 8,2% без АСК за год наблюдения; p<0,0001), включая все инсульты (2,08 и 2,54% в год соответственно; p=0,002) и коронарные события (4,3 и 5,3% в год соответственно; p<0,0001), примерно на 20%, при этом не отмечено достоверного увеличения частоты геморрагического инсульта.
В крупнейшее американское исследование были включены 39 876 женщин старше 45 лет.
течение 10–летнего периода наблюдения они получали 100 мг АСК или плацебо, оценивали частоту первого серьезного события (сердечно–сосудистая смерть, нефатальный ИМ, нефатальный инсульт). За время исследования отмечено 477 осложнений в основной и 522 – в контрольной группах (относительный риск (ОР) = 0,91; 95% доверительный интервал (ДИ) = 0,80–1,03; p=0,13). Установлено снижение частоты инсульта на 17% (p=0,04) за счет снижения риска ишемического инсульта на 24% (ОР=0,76; 95% ДИ=0,63–0,93; p=0,009) при статистически незначимом увеличении риска геморрагического инсульта (ОР=1,24; 95% ДИ=0,82–1,87; p=0,31) [17]. В подгруппе женщин старше 65 лет АСК достоверно снижала риск и ИМ, и ишемического инсульта, и сердечно–сосудистых осложнений в целом. Встречаемость кровотечений из желудочно–кишечного тракта была выше на 40% на фоне приема АСК (ОР=1,40; 95% ДИ=1,07–1,83; p=0,02).
Согласно результатам исследований HOT [18], польза терапии АСК в суточной дозе 75–150 мг существенно превышает риск желудочно–кишечных кровотечений, что дает основание для применения препаратов АСК не только для вторичной, но и для первичной профилактики сердечно–сосудистых заболеваний.
Существенной проблемой, связанной с длительным применением АСК, является повреждение ЖКТ, особенно желудка, за счет подавления активности фермента циклооксигеназы (ЦОГ), защищающего слизистую желудка путем синтеза простагландина PgE2.
ительное время единственным решением этой проблемы многие терапевты, кардиологи и гастроэнтерологи считали применение кишечнорастворимых форм АСК. Однако достаточно часто происходит образование эрозий и язв желудка даже при применении АСК в таблетках, покрытых кишечнорастворимой оболочкой. Установлено, что рубцевание данных эрозий и дефектов у подавляющего большинства пациентов происходит только после отмены этих форм препарата. Таким образом, использование кишечнорастворимых форм АСК не решает проблемы язвенных и диспепсических нарушений при ее приеме [1,2].
Также было установлено, что кишечнорастворимая оболочка существенно замедляет всасывание АСК и снижает ее биодоступность, особенно у лиц с избыточной массой тела, по сравнению с обычными препаратами. Это может являться причиной появления резистентности, с одной стороны, и способствовать появлению «истинных» нестероидных язв, с другой, что связано с измененной фармакокинетикой АСК, увеличением периода ее полувыведения [19]. Второй путь – это применение антацидных лекарственных средств и создание так называемых буферизированных препаратов АСК. Антацидные препараты способны предотвращать в экспериментальных и клинических условиях возникновение повреждений слизистой оболочки желудка при применении НПВП. Было установлено, что цитопротективный эффект антацидов обусловлен повышением содержания простагландинов в слизистой, усилением секреции бикарбонатов и увеличением количества гликопротеинов желудочной слизи.
Высокой кислотонейтрализующей способностью и быстрым эффектом обладают антациды, содержащие гидроксид магния, которому, кроме того, свойственна и антипептическая активность [20]. Использование антацидов с препаратами АСК также способно изменить фармакокинетику последней. Неионизированная форма АСК всасывается лучше, и при увеличении рН более 3,5 может наблюдаться снижение биодоступности. Однако в этой ситуации увеличивается растворимость препарата, который всасывается значительно быстрее. Таким образом, существенного изменения фармакодинамики не происходит, а первичный повреждающий эффект, вызывающий диспепсию, исчезает.
Еще в конце 1970–х гг. при изучении буферизированных и небуферизированных форм салицилатов [Linnoila M., 1977] показано, с одной стороны, отсутствие влияния на всасывание АСК, с другой – уменьшение повреждения слизистой оболочки желудка при использовании формы с гидроксидом магния [21]. Также предварительно применялись алюминий– и магнийсодержащие антациды перед приемом АСК, что существенно уменьшило субъективные симптомы диспепсии и в некоторой степени улучшило эндоскопическую картину слизистой желудка у здоровых добровольцев по сравнению с плацебо [22,23]. Доза АСК была довольно большой – 1500 мг [Muller, 1989]. В исследовании, проведенном Latini (1986), сравнивались две буферизированные формы АСК – кишечнорастворимая и обычная. Было показано, что буферизированные формы давали более высокий пик концентрации и AUC, а кишечнорастворимые – более пологий, «медленный» пик [24].
Наиболее современным и перспективным подходом к решению проблемы профилактики язвообразования при приеме АСК является более широкое внедрение в клиническую практику новых форм препаратов АСК, способных защитить желудочно–кишечный тракт от ее повреждающего воздействия. Оптимальной комбинированной формой АСК и гидроксида магния в качестве антацида является препарат Кардиомагнил (фармацевтическая компания Nycomed) – соединение АСК (в наиболее эффективных и безопасных дозах – 75 и 150 мг) с невсасывающимся антацидом – гидроокисью магния. Кардиомагнил имеет очень низкую частоту побочных эффектов (ульцерогенность и диспепсические расстройства), что позволяет рекомендовать его для широкой профилактики и лечения сердечно–сосудистых заболеваний.
Фармакокинетика. Было показано, что АСК в составе Кардиомагнила быстро всасывается в ЖКТ, и ее биодоступность составляет около 70%. Клинические же данные свидетельствуют, что препарат хорошо переносится пациентами и с факторами риска, а непосредственное его влияние на агрегацию сохраняется в полном объеме [4]. Гидроокись магния, входящая в состав Кардиомагнила, – наиболее быстродействующий антацид по сравнению с гидроокисью алюминия, что является чрезвычайно важным фактором при использовании этого препарата в антиагрегантном лечении. АСК быстро всасывается из желудочно–кишечного тракта: ее терапевтические концентрации в плазме крови достигаются через 15–20 мин. после приема. После приема препарата внутрь АСК абсорбируется из желудочно–кишечного тракта. Биодоступность АСК составляет около 70%, при этом данная величина характеризуется значительной индивидуальной вариабельностью из–за пресистемного гидролиза в слизистых оболочках ЖКТ и в печени с образованием под воздействием эстераз салициловой кислоты. Биодоступность салициловой кислоты составляет 80–100%. Магния гидроксид не влияет на биодоступность АСК [25].
Показанием для назначения комбинации АСК и магния гидроксида (Кардиомагнила) является профилактика заболеваний, сопровождающихся повышенной агрегацией тромбоцитов: 1) тромбозов и эмболий; 2) нестабильной стенокардии; 3) ИМ; 4) нарушений мозгового кровообращения по ишемическому типу; 5) период после оперативных вмешательств на сердце и сосудах (аортокоронарное шунтирование, чрескожная транслюминальная коронарная ангиопластика после пересадки искусственных клапанов). У данной категории больных назначение АСК позволит снизить частоту инфарктов миокарда и инсультов (первичных и повторных), риск тромбоэмболических осложнений и смертность от сердечно–сосудистых причин.
Противопоказания. Повышенная чувствительность к АСК, вспомогательным веществам препарата и другим НПВП, кровоизлияние в головной мозг; склонность к кровотечению (недостаточность витамина К, тромбоцитопения, геморрагический диатез); бронхиальная астма, индуцированная приемом салицилатов и НПВП; эрозивно–язвенное поражение желудочно–кишечного тракта (в фазе обострения); желудочно–кишечное кровотечение; тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина менее 10 мл/мин.); беременность; период лактации; дефицит глюкозо–6–фосфатдегидрогеназы; одновременный прием с метотрексатом (более 15 мг в неделю); детский возраст до 18 лет.
Побочные действия. Возможны аллергические реакции, изжога, болевые ощущения в области живота, повышение активности «печеночных» ферментов, стоматит, эзофагит, колит, бронхоспазм, повышенная кровоточивость, анемия, гипопротромбинемия, тромбоцитопения, нейтропения, апластическая анемия, эозинофилия, головокружение, шум в ушах.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами. При одновременном применении с Кардиомагнилом (за счет АСК) усиливается действие следующих лекарственных препаратов: метотрексата за счет снижения почечного клиренса и вытеснения его из связи с белками; гепарина и непрямых антикоагулянтов за счет нарушения функции тромбоцитов и вытеснения непрямых антикоагулянтов из связи с белками; тромболитических и антитромбоцитарных препаратов (тиклопидина), дигоксина вследствие снижения их почечной экскреции; гипогликемических средств (инсулина и производных сульфонилмочевины) за счет гипогликемических свойств самой АСК в высоких дозах и вытеснения производных сульфонилмочевины из связи с белками; вальпроевой кислоты за счет вытеснения ее из связи с белками. Аддитивный эффект наблюдается при одновременном приеме АСК с этанолом. АСК ослабляет действие урикозурических средств (бензбромарона) вследствие конкурентной тубулярной элиминации мочевой кислоты. Усиливая элиминацию салицилатов, системные глюкокортикостероиды ослабляют их действие. Антациды и колестирамин снижают всасывание препарата.
Таким образом, одним из ведущих направлений в фармакотерапии ИБС, профилактики развития инфаркта миокарда (за счет улучшения реологических свойств крови) является рациональное назначение дезагрегантов [14,15] и прежде всего Кардиомагнила (в том числе с учетом дополнительной защиты желудка и удобства дозировки). Важное значение имеет увеличение числа пациентов с атеротромбозом, получающих с профилактической целью современные антитромбоцитарные препараты (Кардиомагнил), что улучшит прогноз при данной патологии. С этой целью необходимо более широкое информирование врачей и пациентов о современных антиагрегантах и их эффективности с позиций доказательной медицины.

Литература
1. Косарев В.В., Бабанов С.А., Вербовой А.Ф. Справочник клинического фармаколога. – Ростов–на–Дону: «Феникс», 2011. – 448 с.
2. Косарев В.В., Бабанов С.А., Астахова А.В. Фармакология и лекарственная терапия // Под ред. В.К. Лепахина. – М.: «Эксмо», 2009. – 482 с.
3. Шальнова С.А., Деев А.Д., Оганов Р.Г. Факторы, влияющие на смертность от сердечно–сосудистых заболеваний в российской популяции // Кардиоваскул. терапия и профилактика. –
4 (2005). – № 1. – С. 4–9.
4. Остроумова О.Д. Возможности применения кардиомагнила у пациентов с сахарным диабетом // РМЖ. – 2004. – Т. 12. – № 5. – С. 350.
5. Панченко Е.П. Антитромботическая терапия острых коронарных синдромов без подъема сегмента ST // Consilium Medicum. – 2001. – Т. 3. – № 10. – С. 472.
6. Vane J.R. Inhibition of prostaglandin synthesis as a mechanism of action for aspirin–like drugs. // Nat New Biol. – 1971. 231(25): 232–235.
7. Vane J.R., Botting R.M. Pharmacodynamic profile of prostacyclin // Am. J. Cardiol. – 1995. 19;75(3): 3A–10A.
8. Vane J.R., Botting R.M. The mechanism of action of aspirin // Thromb. Res. – 2003. Vol. 15; 110(5–6): 255–258.
9. Vane J.R. Prostaglandins as mediators of inflammation // Adv. Prostaglandin Thromboxane Res. – 1976. Vol. 2: 791–801.
10. Fox K., Garcia M.A., Ardissino D. et al. Task Force on the Management of Stable Angina Pectoris of the European Society of Cardiology; ESC Committee for Practice Guidelines (CPG). Guidelines on the management of stable angina pectoris: executive summary: the Task Force on the Management of Stable Angina Pectoris of the European Society of Cardiology. // Eur Heart J. – 2006; 27 (11): 1341–81.
11. Smith S.C. Jr., Allen J., Blair S.N. et al. AHA/ACC; National Heart, Lung, and Blood Institute. AHA/ACC guidelines for secondary prevention for patients with coronary and other atherosclerotic vascular disease: 2006 update: endorsed by the National Heart, Lung, and Blood Institute. Circulation 2006; 113 (19): 2363–72.
12. Ridker P.M., Manson J.E., Gaziano J.M. et al. Low–dose aspirin therapy for chronic stable angina. A randomized, placebo–controlled clinical trial. Ann Intern Med 1991; 114 (10): 835–9.
13. Juul–Mu..ller S., Edvardsson N., Jahnmatz B. et al. Double–blind trial of aspirin in primary prevention of myocardial infarction in patients with stable chronic angina pectoris. The Swedish Angina Pectoris Aspirin Trial (SAPAT) Group. // Lancet 1992; 340 (8833): 1421–5.
14. Weisman S.M., Graham D.Y. Evaluation of the benefits and risks of low–dose aspirin in the secondary prevention of cardiovascular and cerebrovascular events. // Arch Intern Med 2002; 162 (19): 2197–202.
15. Antithrombotic Trialists’ Collaboration. Collaborative meta–analysis of randomised trials of antiplatelet therapy for prevention of death, myocardial infarction, and stroke in high risk patients. // BMJ 2002; 324 (7329): 71–86.
16. Baigent C., Blackwell L., Collins R. et al. Antithrombotic Trialists (ATT) Collaboration. Aspirin in the primary and secondary prevention of vascular disease: collaborative meta–analysis of individual participant data from randomised trials. // Lancet 2009; 373 (9678): 1849–60.
17. Ridker P.M., Cook N.R., Lee I.M. et al. A randomized trial of low–dose aspirin in the primary prevention of cardiovascular disease in women. // N Engl J Med 2005; 352 (13): 1293–304.
18. Hansson L., Zanchetti A., Carruthers S.G. et al. For the HOT Study Group. Effects of intensive blood–pressure lowering and low–dose aspirin in patients with hypertension: principal results of the Hypertension Optimal Treatment (HOT) randomised trial. // Lancet 1998; 351: 1755–62.
19. Slattery D.E., Pollack C.V. Balancing Potency of Platelet Inhibition with Bleeding Risk in the Early Treatment of Acute Coronary Syndrome // West J Emerg Med. 2009 August; 10(3): 163–175.
20. Маев И.В., Самсонов А.А. Применение современных антацидных средств в терапии кислотозависимых заболеваний желудочно–кишечного тракта // Справочник поликлинического врача. – 2005. – Т. 3. – № 5.
21. Linnoila M., Lehtola J. Absorption and effect on gastric mucosa of buffered and non–buffered tablets of acetylsalicylic acid. // Int. J. Clin. Pharmacol. Biopharm. – 1977. – Vol. 15(2). – P. 61–64.
22. Muller P., Dammann H.G., Simon B. Protective effect of two antacids in acute acetylsalicylic acid–induced injuries to the human gastric mucosa. // Arzneimittelforschung. 1985. – Vol. 35. –
P. 1862–1864.
23. Muller P., Marinis E., Dammann H.G., Simon B. Protective effect of an antacid against acetylsalicylic acid. // Arzneimittelforschung. – 1989. – Vol. 39. – P. 1169–1170.
24. Latini R., Cerletti C., de Gaetano G., Dejana E., Galletti F., Urso R., Marzot M. Comparative bioavailability of aspirin from buffered, enteric–coated and plain preparations. // Int J Clin Pharmacol Ther Toxicol. – 1986 Jun;24(6):313–8.
25. Кукес В.Г., Остроумова О.Д. Кардиомагнил. Новый взгляд на ацетилсалициловую кислоту. Пособие для врачей. – 2004.

Источник: www.rmj.ru

Механизм действия

Антиагреганты – это препараты, которые влияют на систему свертываемости крови, препятствуя слипанию форменных элементов, тромбоцитарных пластинок. Дезагреганты – другое название лекарственных средств этой группы, поскольку, по сути, природные или синтетические вещества блокируют агрегацию (склеивание) тромбоцитов, подавляя образование тромбов.

Антиагреганты, механизм действия, которых основан на регулировании клеточного гомеостаза организма, полезен для терапии патологических состояний, связанных с нарушением микроциркуляции, магистрального кровотока: ишемии сердца любого генеза, инфаркта миокарда, инсульта, облитерации сосудов нижних конечностей.

Ишемическая болезнь сердца, например, всегда сопровождается формированием атеросклеротических бляшек на эндотелии сосудов разного калибра. Любая микротравма сосудистой стенки – повод для точечного отложения в месте дефекта липидов. Если такая бляшка повреждается, в свою очередь, то на ней оседают тромбоциты, которые пытаются прикрыть собой образовавшийся дефект.

Из тромбоцитарных пластинок начинают выделяться биологически активные вещества, притягивающие к себе все новые и новые тромбоциты. Если такой агрегации не препятствовать, часть скоплений начинает циркулировать по кровотоку, оседая на самых непредсказуемых участках. Сосуды тромбируются, нарушается питание внутренних органов и тканей, провоцируется дебют нестабильной стенокардии.

Антиагреганты (дезагреганты) при назначении блокируют процесс слипания на биохимическом уровне, предупреждая развитие негативных патологических состояний. В конечном итоге препараты способствуют:

разжижению крови;
восстановлению реологических свойств тканей;
нормализации давление крови на стенку сосудов;
профилактике дегенеративных процессов в эндотелии вен и артерий.

Опасным минусом такого действия является риск развития кровотечений, что способно привести пациента к смерти при неконтролируемом приеме. Именно поэтому прием антиагрегантов возможен только по рекомендации врача, с постоянным контролем свертываемости крови.

Еще одна опасность таится в сочетанном использовании антиагрегантов и антикоагулянтов (Стрептокиназа, например), которые усиливают действие друг друга, вызывая неконтролируемые внутренние кровотечения с летальным исходом.

Часто пациенты считают эти лекарственные средства представителями одной и той же фармакологической группы, но это не так. Их действие похоже, но основные точки приложения и механизм влияния на организм человека – разные.

Принципиальная разница заключается в том, что аспирин и другие антиагреганты купируют агрегацию тромбоцитов. Антикоагулянты же оказывают воздействие на внеклеточные свертывающие факторы крови, работают практически молниеносно, поэтому их используют при неотложных состояниях, связанных с тромбозом или тромбофлебитом. Но эффект антикоагулянтов кратковременный, менее выраженный, чем у дезагрегантов. Поэтому вопрос показаний и противопоказаний очень важен при выборе и грамотном использовании лекарственного средства.

Читайте также: что такое антикоагулянты, список препаратов

Особенностью антиагрегантов является тот факт, что из-за преимущественного влияния на тромбоциты, препараты в большей степени корректируют кровоток в артериях. Поэтому при венозном тромбозе – практически неэффективны.

Классификация антиагрегантов

Основная граница раздела в группе антиагрегантов проходит по точке их влияния на форменные элементы крови. Различают тромбоцитарные (Гепарин, Аспирин, Дипиридамол) и эритроцитарные (Пентоксифиллин (противопоказан пациентам после инфаркта), Реополиглюкин) лекарственные средства.

Есть препараты комбинированного действия: Кардиомагнил, Аспигрель, Агренокс.

Кроме того, тромбоцитарные дезагреганты (антиагреганты) делятся по механизму действия на:

Препараты, которые блокируют непосредственно рецепторы тромбоцитов:

блокаторы рецепторов АДФ;
блокаторы рецепторов PAR.

Средства, которые ингибируют ферменты тромбоцитов:

ингибиторы ЦОГ;
ингибиторы ФДЭ.

Надо отметить, что это не окончательная классификация. В ближайшее время список может быть дополнен новыми подгруппами, поскольку фармакологи постоянно работают над усовершенствованием используемых в современной медицине средств.

Показания к применению

Антиагреганты назначаются врачом, поскольку поводов для их использования много, все – разные. Показаниями для приема являются:

атеросклероз;
нестабильная стенокардия;
профилактика ишемии головного мозга или сердца;
реабилитация после ишемического инсульта или инфаркта;
высокое артериальное давление;
облитерация сосудов нижних конечностей;
терапия ИБС;
склонность к тромбообразованию, в том числе – наследственная;
транзиторные нарушения кровотока;
кардиохирургическое вмешательство;
укус насекомых (размельчить таблетку, смешать с небольшим количеством воды, нанести смесь на место укуса);
акне, остатки прыщей, черные точки (применение таблеток местное):
мозоли, натоптыши, грубая кожа на пятках (тоже местно).

Рассчитать оптимальную дозу препарата, длительность применения, участие средства в схеме комплексной терапии того или иного заболевания может только квалифицированный специалист. Рекомендуют дазагреганты после полного клинико-лабораторного обследования, когда сняты все вопросы по диагнозу, проведена дифференциальная диагностика.

При назначении препаратов следует учитывать остроту момента. Неотложные состояния принято купировать антиагрегантами прямого действия, длительное лечение проводят непрямыми дезагрегантами, которые уменьшают скорость образования сгустка крови с сохранением функции плазменных факторов на необходимом уровне.

Надо сказать, что перечень показаний достаточно приблизительный. Врачи используют антиагреганты при многочисленных осложнениях ИБС, нарушения кровообращения, системы свертываемости крови. Каждое конкретное назначение средства – зона ответственности врача (с учетом возможных фатальных осложнений). В этом аспекте важно обратить внимание на использование препаратов с антиагрегантными свойствами в сочетании с другими средствами. Усиливают дезагрегантное действие:

нестероидные противовоспалительные средства (Вольтарен, Нурофен, Диклофенак);
цитостатики (Адалимумаб, Инфликсимаб, Этанерцепт);
антикоагулянты (Апиксабан, Ривароксабан, Дабигатран);
СИОЗС-препараты (Сертралин, Пароксетин, Эсциталопрам);
другие антиагреганты.

Кроме того, усиливают эффект антиагрегантов некоторые заболевания:

ХПН;
ХСН;
недостаточность печени;
болезни крови;
химиотерапия;
пурпура.

Снижают антикоагулянтный эффект: Карбамазепин, Эритромицин, Флуконазол, Омепразол.

Основные представители группы

Список, в который включены наиболее популярные и эффективные антиагреганты, дезагреганты существует достаточно широкий. Перечень препаратов группы, которые влияют на тромбоциты и эритроциты с помощью различных механизмов представлен далее.

Средства на основе ацетилсалициловой кислоты

Ацетилсалициловая кислота обладает способностью к активации тромбоцитов. Поэтому антиагрегационная терапия с помощью средств этой группы является патогенетически обоснованной.

Антиагрегантное действие — ключевой момент в патогенезе сердечно-сосудистых осложнений, которые определяют выраженность нарушений кровоснабжения органов и тканей (сердце, головной мозг, периферические сосуды). Основными препаратами группы являются ингибиторы циклооксигеназы (ЦОГ). Главной «неприятностью» при назначении дезагрегантов этой группы является развитие неконтролируемого внутреннего кровотечения.

Чаще всего – это популярные таблетки:

Аспирин – устаревшее, но до сих пор применяемое пациентами средство: опасен неконтролируемым кровотечением при длительном применении. Сегодня используется улучшенная модификация – Аспирин-Кардио, лекарство которое рекомендовано для комплексного лечения заболеваний сердца и сосудов (80 рублей);
Тромбо-АСС: полный аналог Аспирину-Кардио, но менее агрессивен для желудка, поскольку имеет особую оболочку, которая предотвращает стремительное всасывание кислоты в пищеварительном тракте (40 рублей);
КардиАск – антиагрегант с жаропонижающими, анальгезирующими и противовоспалительными свойствами (55 рублей);
Тромбопол – подавляет агрегацию тромбоцитов (46 рублей);
Аспикор – НПВС со свойствами дезагреганта (47 рублей);
Кардиомагнил – антиагрегант у которого магния гидроксид, входящий в состав, защищает слизистую оболочку ЖКТ от воздействия ацетилсалициловой кислоты (108 рублей).

Иногда встречаются случаи резистентности патологических процессов, связанных с тромбообразованием к АСК. Это может быть связано с полиморфизмом гена ЦОГ, затрагивающим активный центр фермента. Тогда используют сочетание АСК с тиенопиридинами или блокаторами АДФ.

АДФ-блокаторы

Антитромбоцитарные препараты группы в отличие от АСК действуют на обе фазы агрегации тромбоцитов – агрегацию и адгезию, что позволяет инактивировать особое вещество аденозинфосфат, разрушая его связь с фибриногеном.

Кроме того, тиенопиридины повышают пластичность (деформируемость) эритроцитов, способствуя улучшению реологических свойств крови и микроциркуляции. Поэтому сегодня антиагрегантные средства этой группы используют в качестве основной составляющей комплексной терапии облитерирующего эндартериита и диабетической стопы. Побочные эффекты: экстрасистолы, повышение концентрации креатинина в сыворотке и диспноэ.

К средствам этой группы относятся:

Тиклопидин (Аклотин, Тагрен, Тиклид, Тикло) – применяется при неотложных состояниях, корректирует реологические свойства крови при хронических заболеваниях (под именем Аклотин – 2 200 рублей);
Клопидогрел Канон (Клопидогрел, Зилт, Плавикс) – используют перед операциями на сердце для профилактики тромбообразования (153 рубля);
Эффиент (Прасугрел) – усовершенствованный и более быстро действующий аналог Клопидогреля (3 730 рублей);
Тикагрелор – меньший риск кровотечений (2790 рублей);
Прогрел – производное сульфомочевины, есть вариант для в/в введения (218 рублей).

Наилучшие результаты в профилактике постинфарктной ишемии миокарда получены при комбинированном лечении тиенопиридинами в сочетании с Аспирином, что позволило уменьшить терапевтические дозы указанных препаратов, снизить количество побочных эффектов и удешевить лечение.

ГПР-блокаторы (антагонисты IIb/IIIa рецепторов)

Механизм действия препаратов-антиагрегантов, которые способны ингибировать ГПР (гликопротеиновые рецепторы тромбоцитов) мягкий. Суть «работы» – команда тромбоцитам, запрещающая слипание. При этом достигается максимальная эффективность с минимальными изменениями реологических свойств крови.

Мишенью препаратов является последний этап агрегации тромбоцитов. Лекарственные средства конкурируют с фактором фон Виллебранда и фибриногеном за связь с гликопротеиновым рецептором IIb/IIIa. Эффект длится недолго, поэтому используются средства либо для экстренной помощи, либо с расчетом четкой дозировки приема по индивидуальной схеме. Побочные эффекты: кровотечения, атриовентрикулярная блокада, гипотония, тошнота, рвота, пневмония, отеки, малокровие, анафилаксия.

Дезагреганты фармгруппы ГПР-блокаторов:

Эптифибатид (Интегрилин) – инфузионный препарат, синтетический циклический пептид, обратимо блокирует рецепторы IIb/IIIa тромбоцитов, противопоказаны при гиперчувствительности, кровотечении, нарушении мозгового кровообращения (3 500 рублей);
Тирофибан (Аграстат) – производное тирозина непептидной природы, является препаратом выбора при экстренной помощи (31 742 рубля);
Абциксимаб (Реопро) – необратимо блокирует гликопротеиновые рецепторы на тромбоцитах (80% через 2 ч после вливания в вену), используется при коронарной ангиопластике у мужчин с острым коронарным синдромом (15 416,85 рублей).

Современные фармакологи из-за минимума побочных явлений в последнее время занимаются активной разработкой новых средств этой группы. Найдено много перспективных комбинаций с антиагрегантными свойствами: Цефрафибан, Орбофиган, Сиброфибан, Ксенилофибан. Препараты проходят стадию клинических испытаний. Есть и лекарственное средство, которое уже нашло свое практическое применение – это раствор для инъекций Ламифибан, не представленный на российском рынке.

Блокаторы фосфодиэстеразы (ингибиторы ФДЭ)

Еще одна группа препаратов, демонстрирующих свойства антиагрегантов – это синтетические вещества, влияющие на механизм формирования тромбов через блокировку ферментов крови. Наиболее безопасны из всех вышеперечисленных групп, используются в период восстановления реабилитации после острых состояний, оперативных вмешательств. Показаны и для профилактики тромбоза, тромбофлебита, других гемодинамических нарушений, связанных с вязкостью крови. Побочные эффекты: диспепсия, мигрень, аллергия.

Антиагрегантами этой группы являются:

Дипиридамол (Дипиридамол-ФПО, Саномил-Сановель) – сочетает свойства дезагреганта и вазодилататора. Проявляет активность в качестве ангиопротектора, иммуномодулятора. Лекарство оказывает тормозящее влияние на агрегацию тромбоцитов, улучшает микроциркуляцию. Средство практически полностью связывается с белками крови. Накопление происходит в миокардиоцитах, эритроцитах (302 рубля);
Курантил – иммуномодулятор и вазодилататор. «Работает» в системе коронарного кровотока, при приеме в высоких дозах – в других участках системы кровообращения. В отличие от органических нитратов, антагонистов кальция не вызывает расширения более крупных коронарных сосудов (586 рублей);
Парседил – вазодилататор миотропного действия со свойствами дезагреганта. Расширяет коронарные сосуды (преимущественно артериолы), вызывает значительное увеличение объемной скорости кровотока (290 рублей);
Пентоксифиллин – структурный аналог теобромина, предотвращает потерю эритроцитами ионов калия, придает устойчивость к гемолизу. При окклюзии периферических артерий (перемежающейся хромоте) приводит к удлинению дистанции ходьбы, устранению ночных судорог икроножных мышц и болей. Выпускается в таблетках и инъекционно (Таблетки – 251 рубль, инъекции – 45 рублей за 10 ампул 2% раствора);
Цилостазол (Плетал) – оказывает антиагрегантный и вазодилатационный эффект (4 960 рублей);
Трифлузал (Дисгрен) – ингибитор ЦОГ-1 и ФДЭ, мало изучен, доступен под заказ в интернет-аптеке.

Блокаторы синтеза арахидоновой кислоты

Антиагреганты, снижающие синтез арахидоновой кислоты, обладают антитромботической активностью, но оказывают множество побочных эффектов, требует жесткого контроля, поэтому применяются редко.

По механизму действия – аналоги предыдущей группы, но отличаются специфичностью, связываясь исключительно с рецепторами этой кислоты. Кроме того, препараты группы способны купировать воспаление, стимулировать иммунитет. К побочным эффектам относят индивидуальную непереносимость.

Представители фармакологической группы средств:

Индобуфен (Ибустрин) – корректор агрегации тромбоцитов с болеутоляющим и противовоспалительным эффектом (1390 рублей);
Зафирлукаст – антиагрегант противовоспалительным действием (1306,8 рублей).

Тромбоксановые блокаторы

Представители этой группы антиагрегантов встречаются в составе других классов лекарств подобного типа. Чаще всего в группе Клопидогреля. Суть действия препаратов (например, Ридогрела, Пикотамида, Вапипроса) – снижение синтеза тромбоксанового фактора формирования тромбов. Свое применение медикаменты нашли в составе комплексной терапии патологии сосудов и сердца, ишемии головного мозга, нарушении кровотока в сосудах конечностей, после перенесенных случаев тромбоза, тромбофлебита.

Противопоказания

Антиагреганты относятся к веществам, имеющим множество побочных эффектов, поэтому назначают их всегда с большой осторожностью, тщательно взвешивая все «за» и «против». Но есть несколько патологических состояний, наличие которых у пациента является абсолютным запретом на использование препаратов:

индивидуальная непереносимость;
язва желудка, двенадцатиперстной кишки и все эрозивно-язвенные заболевания системы пищеварения;
функциональная несостоятельность печени или почек;
геморрагический диатез;
перенесенный геморрагический инсульт;
кровоточивость внутренних органов неустановленного генеза;
выраженная сердечно-сосудистая недостаточность;
беременность, особенно – третьего триместра;
лактация;
возраст до 18.

Побочные эффекты

Дискомфорт от применения антиагрегантов чувствуется практически в 100% случаев. Но острота негативных ощущений у всех пациентов разная, зависит от формы, дозы, курса назначенного препарата, физиологических особенностей организма человека.

Главное – при первых признаках неприятных ощущений сообщить об этом лечащему врачу. Побочными явлениями считают:

немотивированная усталость;
загрудинный дискомфорт жгучего характера;
сильные головные боли, мигрень;
диспепсия;
любые кровотечения;
болезненность в эпигастрии;
аллергическая реакция вплоть до анафилаксии;
крапивниц, геморрагии;
постоянное подташнивание, периодическая рвота;
нарушения речи, глотания, дыхания;
аритмии, тахикардия;
желтушность кожи и слизистых;
гипертермия неясного генеза;
продромальный синдром с нарастающей слабостью;
артралгии;
галлюцинации;
шум в ушах;
симптомы интоксикации.

Отмена препаратов в таких случаях обязательна.

Растительные средства

На фармакологическом рынке представлены антиагреганты растительного происхождения на основе гинкго билоба. Есть два представителя этой группы, доступные в свободной продаже:

Гинкио (Билобил, Билобил форте) – 45 рублей;
Гинос (Гинкоум) – 149 рублей.

Заявленные производителями свойства (нормализация обмена веществ в клетках, улучшение реологических свойств крови, микроциркуляции, мозгового кровообращения, снабжение мозга кислородом и глюкозой, препятствие агрегации эритроцитов, торможение фактор активации тромбоцитов) не имеют научного подтверждения при моноиспользовании препаратов. В составе комплексной терапии КПД гинкго билоба не определено. Препараты, скорее, действуют, как плацебо. Их можно отнести к средствам народной медицины, использовать в качестве фоновой терапии, практически не влияющей на систему свертываемости крови, но улучшающей настроение человека.

Другие препараты

Заслуживают внимания препараты других антиагрегантных групп, представленные в аптечной сети РФ:

Активное вещество метилэтилпиридинол:

Виксипин;
Метилэтилпиридинол (Метилэтилпиридинол-Эском, Метилэтилпиридинола гидрохлорид);
Эмокси-оптик (Эмоксибел, Эмоксипин-АКОС, Эмоксипин-Акти, Эмоксипин, Кардиоксипин).

Действующее начало ксантинола никотинат:

Компламин;
Ксантинола никотинат, Ксантинола никотинат-УБФ, Ксантинола никотината раствор для инъекций 15%, Ксантинола никотината таблетки 0,15 г

Препараты с другим активным началом:

Агрилин (Анагрелид);
Брилинта (Тикагрелор);
Вентавис (Илопрост);
Тикагрелор (Тикагрелор);
Тромборедуктин (Анагрелид);
Цилостазол (Цилостазол).

Мониторинг антиагрегантной терапии

Основным вопросом безопасности пациентов при назначении антиагрегантов остается мониторинг осложнений. Оценка эффективности терапии должна коррелироваться отсутствием негативных моментов. Методики могут быть разными:

оптическая – визуальное определение агрегации тромбоцитов;
прикроватные тесты (экспресс-пробы);
стабильный мониторинг метаболитов урины;
фотоспектрометрия;
мониторинг с помощью агрегометров (дорогостоящая процедура, потому непопулярная).

Остается нерешенным вопрос о тотальном тестирование пациентов, получающих дезагреганты, поскольку их принимают практически все больные, страдающие ИБС, расстройствами системы кровообращения, сосудистыми патологиями. Важность такого решения трудно переоценить, поскольку осложнения от бесконтрольного приема препаратов их передозировки могут быть фатальными.

Литература

А. М. Шилов, С. А. Князева, С. А. Мацевич. Антиагреганты в практике лечения сердечно-сосудистых заболеваний. М. 2007. Венгеровский А. И. Фармакология Курс лекций: учеб. пособие. — 4 изд М.: ГЭОТАР-Медиа. – 2015.
Михайлова И. Е. Антитромбоцитарные препараты в профилактике и лечении коронарного атеротромбоза. Обзор литературы //Вестник Санкт-Петербургского университета. Серия 11. Медицина. – 2014.
Пучиньян Н. Ф. и др. Проблема контроля эффективности антитромбоцитарной терапии в кардиологической практике //Рациональная фармакотерапия в кардиологии. – 2017. – Т. 13. – №. 1.
Bonaca M. P., Creager M. A. Pharmacological treatment and current management of peripheral artery disease //Circulation research. – 2015.
Capodanno D., Alberts M., Angiolillo D. J. Antithrombotic therapy for secondary prevention of atherothrombotic events in cerebrovascular disease //Nature Reviews Cardiology. – 2016.
Capodanno D., Ferreiro J. L., Angiolillo D. J. Antiplatelet therapy: new pharmacological agents and changing paradigms //Journal of Thrombosis and Haemostasis. – 2013
Depta J. P., Bhatt D. L. New approaches to inhibiting platelets and coagulation //Annual review of pharmacology and toxicology. – 2015.

Последнее обновление: 24 января, 2020

Источник: sosudy.info