Клетки мишени кортизола

Глюкокортикоиды и регуляция их секреции

Эффекторные гормоны кортикотропной оси – глюкокортикоиды (ГКС) кортизол (у человека) и кортикостерон (у ряда др. животных). Основным местом их синтеза является пучковая зона коры надпочечников, но возможно образование небольших количеств этих гормонов и в других зонах коры: кортикостерона – в клубочковой, а кортизола – в сетчатой, а также в других тканях, например, в тимусе.

Продукция глюкокортикоидов стимулируется адренокортикотропным гормоном (АКТГ) аденогипофиза54. Секреция АКТГ, в свою очередь, зависит от стимуляции кортиколиберином (КРГ55) и вазопрессином гипоталамуса. Выделение КРГ и вазопрессина в гипоталамусе и АКТГ в передней доле гипофиза подавляется глюкокортикоидами по механизму отрицательной обратной связи (см. рис. 32). Продукция гормонов кортикотропной оси меняется в зависимости от фазы циркадианного ритма и стрессорных воздействий.

Рис. 32. Кортикотропная ось

Структура гормонов кортикотропной оси

Глюкокортикоиды – кортизол и кортикостерон – стероидные гормоны, содержащие 21 атом углерода, являются производными холестерина.

АКТГ – пептидный гормон, продуцируемый кортикотрофами передней доли гипофиза из крупномолекулярного предшественника проопиомеланокортина (ПОМК). В состав молекулы АКТГ с N-конца входит α-меланоцитстимулирующий гормон (α-МСГ). Помимо стимуляции синтеза глюкокортикоидов АКТГ обладает меланоцитстимулирующим и липолитическим действием.

Кортиколиберин – пептидный гормон, секретируемый нейроэндокринными клетками паравентрикулярного ядра гипоталамуса, кишечника и плаценты56. Из гипоталамуса по системе воротных сосудов он поступает в переднюю долю гипофиза и стимулирует продукцию АКТГ. Как нейропептид ЦНС кортиколиберин стимулирует секрецию вазопрессина и β-эндорфина, а также тормозит чувство голода и проявляет анксиогенное действие.

Вазопрессин (АДГ57) – нанопептид, структурно близкий окситоцину. Синтезируется крупноклеточными нейронами супраоптического и паравентрикулярного ядер гипоталамуса, по аксонам которых транспортируется в нейрогипофиз58, откуда поступает в системный кровоток. Помимо стимуляции продукции АКТГ вызывает задержку воды и вазоконстрикцию.

Механизм действия гормонов кортикотропной оси

Транспорт

Транскортин (КСГ59) – транспортный белок, обратимо связывающий (и инактивирующий) около 70-90% глюкокортикоидов крови. В мозге и плаценте местно продуцируется кортиколиберинсвязывающий белок, связывающий КРГ в пределах указанных тканей.

Рецепторы

Рецепторы глюкокортикоидов – белки надсемейства ядерных рецепторов,действующие как транскрипционные факторы и меняющие транскрипцию генов-мишеней. Глюкокортикоиды высокоаффинно связываются с двумя типами ядерных рецепторов:

Рецепторами глюкокортикоидов – специфичны только для глюкокортикоидов;
Рецепторами минералокортикоидов – с одинаковым сродством связывают глюко- и минералокортикоиды.

В последнем случае специфичность действия минералокортикоидов достигается за счет наличия в клетках-мишенях (например, в клетках почки) фермента, инактивирующего глюкокортикроиды.

Эффекты глюкокортикоидов на конкретные клетки и ткани определяются тканеспецифичной экспрессией рецепторов глюко- и минералокортикоидов, а также фермента-инактиватора глюкокортикоидов 11-бета-гидроскистероиддегидрогеназы 2 типа.

Рецептор АКТГ – мембранный меланокортиновый рецептор 2, сопряженный с Gs-белком. Осуществляет передачу сигнала по аденилатциклазному пути (увеличивает продукцию цАМФ).

Рецепторы кортиколиберина – мембранные рецепторы, сопряжённые с G-белками. Передают сигнал по:

аденилатциклазному пути через Gs-белки (увеличивают синтез цАМФ);
фосфатидилинозитольному пути через Gq-белки (синтез IP3 и высвобождение Са2+ из внутриклеточных депо).

Рецепторы вазопрессина – мембранные рецепторы, сопряжённые с G-белками. Разнообразные биологические эффекты вазопрессина опосредованы различными типами рецепторов:

V1 – вазоконстрикция;
V2 – антидиуретическое действие (рост реабсорбции воды);
V3 – секреция АКТГ гипофизом.

Функции глюкокортикоидов

Глюкокортикоиды регулируют метаболические, иммунные и воспалительные процессы, участвуют в стрессорных реакциях (см. Приложение 8), регулируют рост и развитие (см. «Соматотропная ось. Регуляция роста»). Кортизол и кортикостерон необходимы для нормального формирования легких и ЦНС, препятствуют росту, ремоделированию и регенерации костей.

Углеводный обмен

Глюкокортикоиды повышают содержание глюкозы в крови, увеличивая глюконеогенез в печени (экспрессия ферментов лимитирующих стадий, поставка аминокислот в результате деградации белков, вызванной глюкокортикоидами), уменьшая транспорт глюкозы к периферическим тканям (мышцам, жировой ткани и др.) и ее утилизацию в этих тканях. В адипоцитах и фибробластах это происходит благодаря интернализации60 мембранных переносчиков глюкозы (GLUT4). Наряду с этим снижается чувствительность тканей к инсулину и активируется синтез гликогена в печени.

Липидный обмен

Глюкокортикоиды обладают липолитическим действием. С одной стороны, под их влиянием тормозится утилизация глюкозы адипоцитами и, следовательно, липогенез. С другой – они стимулируют мобилизацию триглицеридов жировой ткани, увеличивая их концентрацию в крови и предоставляя тканям дополнительный энергоёмкий субстрат. Однако на фоне активации липолиза меняется характер распределения жировой ткани в организме (в зависимости от экспрессии рецепторов ГКС). Это может привести к стереотипическому изменению внешнего вида пациента, проходящего длительное лечение глюкокортикоидами – увеличению жировой прослойки в области живота (абдоминальное ожирение) с появлением стрий («растяжек») из-за подавления белкового обмена, лунообразному лицу и т.д.

Белковый обмен

Глюкокортикоиды подавляют синтез и ускоряют распад белков во всех тканях (особенно в мышцах, костях, лимфоидных органах, коже) кроме печени, снижают поступление в них аминокислот. За счет активации катаболизма белков и уменьшения захвата аминокислот увеличивается их содержание в крови, позволяя печени активно использовать эти вещества для глюконеогенеза. Печень занимает особое положение, под действием кортизола синтез белка в ней не угнетается, а, напротив, усиливается (включая ферменты глюконеогенеза и метаболизма аминокислот). При гиперсекреции глюкокортикоидов их катаболические эффекты проявляются в виде атрофии кожи и мышц, замедления заживления ран.

Солевой обмен

Благодаря структурному сходству с альдостероном глюкокортикоиды обладают слабой минералокортикоидной активностью: задерживают Na+ и воду, увеличивая реабсорбцию в почечных канальцах, стимулируют выведение ионов К+ и Са2+. Отрицательный баланс61 по Са2+ достигается благодаря уменьшению его всасывания в кишечнике, усилению выведения из костей и экскреции почками, что препятствует остеогенезу.

Иммунная система

Глюкокортикоиды угнетают клеточный и гуморальный иммунный ответ62, поддерживая баланс про- и противовоспалительных реакций, и вызывают инволюцию лимфоидных органов. Кортизол угнетает фагоцитарную активность нейтрофилов и макрофагов, подавляет активность лимфоцитов (Т и В), тормозя их созревание и дифференцировку, стимулируя апоптоз. Помимо этого, он снижает секрецию провоспалительных цитокинов и антител иммунокомпетентными клетками и вызывает инволюцию тимуса.

Противоаллергическое действие глюкокортикоидов развивается в результате разностороннего подавления функции тучных клеток и базофилов. Кортизол стабилизирует мембраны, прекращая высвобождение гистамина, уменьшает число тучных клеток и базофилов, а также снижает чувствительность эффекторных клеток к медиаторам воспаления. В долговременной перспективе противоаллергический эффект глюкокортикоидов может усиливаться благодаря иммуносупрессии.

Противовоспалительное действие глюкокортикоидов складывается из нескольких звеньев. Кортизол и его аналоги подавляют активность фосфолипазы А263, снижая концентрацию простагландинов в очаге воспаления и ослабляя его проявления: суживают капилляры, снижают их проницаемость (уменьшают экссудацию плазмы), замедляют миграцию лейкоцитов и пролиферацию фибробластов.

За счёт иммуносупрессивного эффекта глюкокортикоиды снижают количество и активность воспалительных клеток64, особенно тканевых макрофагов, ограничивая их способность реагировать на поступающие антигены и пирогенные факторы. Подавление активности иммунных клеток нарушает их дегрануляцию и высвобождение разрушающих ткани ферментов (матриксных металлопротеиназ, протеаз, нуклеаз и др.), хемоаттрактантов, адгезивных молекул.

Нервная система

В нейроэндокринной системе глюкокортикоиды участвуют не только в механизме отрицательной обратной связи. Во взрослом организме эти вещества вовлечены в процессы дегенерации нервной ткани, ускоряя процессы старения ЦНС, прежде всего гиппокампа. Помимо этого, кортизол может стимулировать ЦНС, вызывая бессонницу, эйфорию, общее возбуждение, тревожность, анальгезию, усиление аппетита (частично за счет уменьшения продукции кортиколиберина гипоталамуса и производных ПОМК в гипофизе, являющихся анорексигенными соединениями).

Участие в стрессорной реакции

Стресс вызывает изменение секреции ряда гормонов, в том числе и гормонов кортикотропной оси.
рвоначально наблюдается увеличение секреции гормонов гипоталамо-гипофизарной системы, участвующих в стрессорной реакции (кортиколиберин, АКТГ, СТГ, пролактин), а также пик секреции адреналина и глюкагона (рис. 33). Далее развивается отложенный, но длительный рост продукции глюкокортикоидов, обеспеченный высокими концентрациями кортиколиберина и АКТГ. Глюкокортикоиды участвуют в механизмах адаптации организма к стрессу и в целом способствуют возвращению организма в исходное состояние.

Рис. 33. Секреция гормонов при стрессе

Метаболические эффекты глюкокортикоидов при стрессе реализуются в комплексе с другими гормонами (рис. 34).

Рис. 34. Гормональная регуляция ответа систем метаболизма на стресс

Эти эффекты можно подразделить на:

Пермиссивные – быстрые

индукция гликогенолиза, липолиза и протеолиза.

Регуляторные – проявляются несколько позже

ускорение глюконеогенеза;
торможение утилизации глюкозы периферическими тканями.

Подготовительные – подготовка организма к новым стрессорным ситуациям

запасание глюкозы в виде гликогена
(в печени).

Глюкокортикоиды способствуют затуханию стрессорной реакции. Подавляя транспорт глюкозы в нейроны и глиальные клетки, они снижают её первоначально повышенное (при стрессе) потребление мозгом, возвращая организм к исходному состоянию. Кортизол противодействует быстрым эффектам кортиколиберина при стрессе (подавление пищевого поведения, усиление тревожности, улучшение памяти и обучаемости) (рис. 35). Эти эффекты кортикостероидов реализуются как за счёт собственного прямого влияния на мозг, так и за счёт снижения продукции кортиколиберина по механизму отрицательной обратной связи.

Рис. 35. Гормональная регуляция ответа ЦНС на стресс

Глюкокортикоиды принимают участие в ответе сердечно-сосудистой системы на стресс (рис. 36). Они повышают системное артериальное давление, чувствительность миокарда и стенок сосудов к катехоламинам, а также предотвращают десенситизацию рецепторов катехоламинов при высокой концентрации последних, тем самым поддерживая их влияние на сердечнососудистую систему.

Рис. 36. Гормональная регуляция ответа сердечно-сосудистой системы на стресс

На репродуктивную систему при стрессе глюкортикоиды действуют однонаправлено с КРГ (рис. 37), снижая секрецию гонадотропинов гипофизом и половых стероидов гонадами. Действие глюкокортикоидов на иммунную систему при стрессе является в основном супрессивным.

Рис. 37. Гормональная регуляция ответа репродуктивной системы на стресс.
Упрощённо – КРГ угнетает синтез мозговых компонентов гонадотропной оси, а кортизол – всех

В ответе на стресс участвует также кортиколиберин, продуцируемый в кишечнике. Усиливая моторику кишечника при стрессе, он, вероятно, стимулирует выброс серотонина энтероцитами, и, следовательно, дефекацию.

Информационные функции

Кортизол снижает продукцию КРГ, чувствительность к нему кортикотрофов гипофиза, а также продукцию ими АКТГ. Длительное введение глюкокортикоидов может привести к угнетению гипоталамо-гипофизарного представительства кортикотропной оси и, следовательно, к атрофии коры надпочечников.

Кортизол и его аналоги снижают продукцию ИФР65 печенью и чувствительность периферических тканей к ИФР и СТГ, тормозя анаболические процессы и линейный рост. Также под их действием уменьшается чувствительность тканей к инсулину, гормонам щитовидной железы и половым стероидам, снижается продукция адипонектина жировой тканью. Помимо этого, глюкокортикоиды стимулируют продукцию эритропоэтина (следовательно, эритропоэз), катехоламинов, глюкагона и пролактина.

Некоторые опухоли (напр. бронхогенный рак лёгкого) способны продуцировать АКТГ. Это может приводить к развитию синдрома Иценко-Кушинга – комплекса симптомов, связанных с избытком ГКС в крови (ожирение в области живота, лица и шеи, остеопороз, трудно заживающие раны и др.). Важно различать синдром и болезнь Иценко-Кушинга, так как несмотря на схожие проявления подходы к их лечению отличаются.

Запомните:
• Болезнь Иценко-Кушинга – повышение концентрации ГКС в крови на фоне продуцирующей АКТГ опухоли гипофиза.
• Синдром Иценко-Кушинга – повышение концентрации ГКС по любой иной причине.

Обратите внимание:

При синдроме Иценко-Кушинга на фоне опухоли надпочечника:

• Одностороннее увеличение надпочечника.

• Низкая концентрация АКТГ.

При синдроме Иценко-Кушинга на фоне эктопической продукции АКТГ (не в гипофизе):

• Двусторонее увеличение надпочечников.

• Повышенная концентрация АКТГ.

(необходимо дифференцировать от болезни
Иценко-Кушинга).

Синтетический анлог АКТГ – Тетракозактид используется при дифференциальной диагностике надпочечниковой недостаточности. Также применяется для лечения системных болезней у пациентов, которым противопоказаны ГКС, и терапии рассеянного склероза.

Именно благодаря выраженному мембраностабилизирующему действию глюкокортикоидов они так
эффективны при анафилактическом шоке (в то время как традиционные стабилизаторы мембран
тучных клеток, напр. Недокромил, не дают терапевтического эффекта).

Иммуносупрессорное действие глюкокортикоидов широко используется в лечении воспалительных
заболеваний (от неинфекционных дерматитов и аллергий до аутоиммунных заболеваний и бронхиальной астмы). Однако, несмотря на высокую эффективность, наличие местнодействующих средств (бетаметазон, будезонид) и препаратов без минералкортикоидной активности (триамцинолон), возможности безопасного применения этих препаратов ограничены. Так, в случае поверхностного применения ГКС вызывают атрофию кожи, ингаляционного – кандидоз полости рта (из-за выраженной местной иммуносупрессии), системного – метаболические нарушения и развитие «Синдрома Кушинга». Также длительное лечение ГКС требует постоянного увеличения доз для преодоления развивающейся резистентности. Хотя это позволяет сохранить терапевтический эффект, также увеличиваются и проявления побочных эффектов.
Сегодня в некоторых случаях терапию глюкокортикоидами (напр. при атопическом дерматите) можно заменить местным применением других иммуносупрессивных средств, напр. ингибиторов кальцинейрина (ЛС Такролимус и Пимекролимус), селективно угнетающими Т-клеточный иммунитет. Однако в иных случаях ГКС по-прежнему остаются препаратами выбора.

Рекомендуемая литература

1. Beurel E., Nemeroff C.B.//Interaction of stress, corticotropin-releasing factor, arginine vasopressin and behaviour. – Curr Top Behav Neurosci. – 2014. – 18:67–80.

2. de Guia R.M., Rose A.J., Herzig S.//Glucocorticoid hormones and energy homeostasis.– Horm Mol Biol Clin Investig. – 2014. – 19 (2):117–28.

3. Gagliardi L., Ho J.T., Torpy D.J.//Corticosteroid-binding globulin: the clinical significance of altered levels and heritable mutations.– Mol Cell Endocrinol. – 2010. – 316 (1):24–34.

4. Henley D.E., Lightman S.L.//New insights into corticosteroid-binding globulin and glucocorticoid delivery. – Neuroscience. – 2011. – 180:1–8.

5. Kuo T., Harris C.A., Wang J.C. // Metabolic functions of glucocorticoid receptor in skeletal muscle. – Mol Cell Endocrinol. – 2013.– 380 (1–2):79–88.

6. Kuo T., McQueen A., Chen T.C., Wang J.C. // Regulation of Glucose Homeostasis by Glucocorticoids.– Adv Exp Med Biol- 2015; 872:99–126.

7. Moisan M.P., Minni A.M., Dominguez G., Helbling J.C., Foury A., Henkous N., Dorey R., Béracochéa D.//Role of corticosteroid binding globulin in the fast actions of glucocorticoids on the brain. – Steroids. – 2014.– 81:109–15.

8. Roelfsema F, Pereira AM, Veldhuis JD//Impact of Adiposity and Fat Distribution on the Dynamics of Adrenocorticotropin and Cortisol Rhythms. – Curr Obes Rep. – 2014. – 3 (4): 387-95.

9. Rose AJ, Herzig S.//Metabolic control through glucocorticoid hormones: an update. – Mol Cell Endocrinol. – 2013. – 380 (1–2): 65-78.

10. Schakman O, Kalista S, Barbé C, Loumaye A, Thissen JP.//Glucocorticoid-induced skeletal muscle atrophy. Int J Biochem Cell Biol. – 2013/-45 (10): 2163-72.

11. Uchoa ET, Aguilera G, Herman JP, Fiedler JL, Deak T, de Sousa MB.//Novel aspects of glucocorticoid actions. – J Neuroendocrinol.– 2014.– 26 (9): 557-72.

12. Veldhuis JD1, Sharma A, Roelfsema F. // Age-dependent and gender-dependent regulation of hypothalamic-adrenocorticotropic-adrenal axis.– Endocrinol Metab Clin North Am.– 2013. – 42 (2): 201–25.

Источник: bookonlime.ru

Несколько сыроватая статья, но в последнее время этот вопрос поднимается столь часто, что я уже не хочу с ней тянуть. Доработаем в обсуджении и в следующих версиях.
Материал не адаптирован намеренно. Для подготовленного читателя.

Тренировка любой направленности, силовая тренировка, или тренировка выносливости мышц, если она достигает своей цели, приводит к увеличению содержания в мышцах тех или иных видов белка. Точнее будет сказать: увеличение содержания в мышцах определенных видов белка есть причина изменений функциональных свойств мышц в процессе их тренировки. Так, например, накопление в мышцах окислительных ферментов и миоглобина – белка, осуществляющего внутриклеточный транспорт кислорода, приводит к увеличению скорости воспроизводства энергии за счет окислительных процессов, что в целом увеличивает выносливость мышц. При этом белки мышечной ткани постоянно обновляются в процессе жизнедеятельности. Набирает человек мышечную массу или теряет ее – зависит от соотношения скоростей распада и синтеза в ткани. Одним из факторов, влияющих на метаболизм скелетных мышц, является кортизол.

Кортизо́л — биологически активный глюкокортикоидный гормон стероидной природы, который секретируется корой надпочечников под воздействием АКТГ. Секреция кортизола имеет выраженную циркадную динамику с выраженным пиком в утренние часы.

Одной из основных функций кортизола является поддержание уровня глюкозы в крови. Являясь антагонистом инсулина, кортизол стимулирует глюконеогенез в печени из аминокислот и подавляет поглощение и использование глюкозы всеми клетками организма (в том числе жировыми). Он также угнетает транспорт аминокислот в мышечные клетки, подавляя, таким образом, синтез белков. Играет пермиссивную роль в действии катехоламинов на гладкую мускулатуру сосудов. Это означает, что в присутствии кортизола выражено действие адреналина и норадреналина, вследствие которого происходит перераспределение кровотока, обеспечивающего повышенное поступление в мышцы крови, насыщенной кислородом и питательными веществами [1].

Кортизол выделяется во время физических упражнений, независимо от того, силовой это тренинг или аэробный, когда необходимо осуществить функцию сохранения запасов углеводов. При интенсивном тренинге повышается секреция и других гормонов, таких как глюкагон, адреналин, норадреналин и гормон роста. Концентрация инсулина, напротив, снижается.

Кортизол способствует утилизации других энергетических субстратов, таких как жирные кислоты и аминокислоты (аминокислоты мышц, аминокислоты, полученные вследствие катаболизма сократительных белков скелетных мышц), ухудшая при этом поступление глюкозы в мышечные клетки. Эта функция возрастает при низкоуглеводном питании и/или низком уровне глюкозы крови. Таким образом, катаболический эффект кортизола можно снизить, поддерживая уровень глюкозы или ограничивая продолжительность упражнений (< 45 min), чтобы не допустить истощения запасов гликогена в печени и мышцах [2]. Кроме того, теоретический метаболический эффект повышения уровня кортизола может быть уравновешен одновременным усилением продукции гормона роста, тестостерона и специфических соматомединов.

Если аэробный и силовой тренинг не разделены во времени (например, происходят в один день), мышечная гипертрофия и рост силовых показателей часто бывают недостаточными. В этом, скорее всего, не виноват кортизол, а причина лежит в разнонаправленности стимулов, которые получают мышечные клетки. С одной стороны, мы требуем от них увеличения количества митохондрий для аэробной работы, с другой увеличения синтеза сократительных белков для увеличения силы.

Механизм действия

В скелетной мышце существует связь между продукцией NO, активностью нейрональной NO синтазы и синтезом цитоскелетных и сократительных белков, однако роль NO остается до конца невыясненной. Известно, что при эксцентрической нагрузке (растяжение мышцы на фоне её сокращения), а также при уменьшении двигательной активности цитоскелетные и сократительные белки скелетных мышц подвергаются деструкции [3, 4]. Атрофия и разрушение цитоскелетных и сократительных белков сопровождаются увеличением концентрации кальция [5, 6] и соответственно активацией мю-кальпаинов [7]. Активация кальпаинов, в свою очередь, приводит к активации убиквитин-протеасомного протеолиза [8, 9] (УПП). Было также показано, что убиквитин-протеосомный протеолиз в скелетных мышцах активируется при калорийно ограниченном рационе, низком уровне инсулина [10, 11], высоком уровне гормонов щитовидной железы [12], а также высоком уровне кортизола [13]. NO способен активировать синтез цитоскелетных белков, а также ингибировать активность мю-кальпаинов мышц, что может предотвращать их атрофию [14, 15].

Резкая активация УПП является частью нормального процесса адаптации к силовым упражнениям, поскольку после разрушения белков следует усиление их синтеза, но хронически повышенный уровень УПП, вызванный диетой и стрессом (физическим и эмоциональным) повышает процессы разрушения в мышцах и останавливает прирост мышц [16,17].

Выводы

В скелетной мышце постоянно протекают процессы катаболизма и анаболизма. Одним из факторов, который влияет на мышечный катаболизм, является кортизол. Он запускает каскад реакций, результатом которого является разрушение белков. Это разрушение является частью процесса адаптации к нагрузке, если стимуляция является умеренной, другими словами, не является стрессом. И аэробная, и анаэробная тренировки вызывают повышение уровня кортизола, но сами по себе не смещают баланс в сторону катаболизма, если не приводят к перетренированности. Факторами, которые могут вызвать перетренированность, являются калорийно ограниченный рацион и слишком высокая интенсивность тренинга. В случае адекватного питания и достаточного восстановления, скорее всего, не будет происходить выраженной потери мышечной массы.

Литература

1. Физиология человека /под ред. Р. Шмидта и Г. Тевса. – М.: Мир, 1996. — 875с.

2. Robergs R.A., Roberts S.O. Exercise Physiology: Exercise, Performance and Clinical Application. -Mosby, St. Louis, 1997.

3. LIEBER R. L., SCHMITZ M. C., MISHRA D. K. & FRIDEN J. Contractile and cellular remodelling in rabbit skeletal muscle after cyclic eccentric contractions // Journal of Applied Physiology 77, — 1994. — 1926–1934.

4. KOMULAINEN J., KOSKINEN S. O., KALLIOKOSKI R., TAKALA T. E. et al. Gender differences in skeletal muscle fiber damage after eccentrically biased downhill running in rats // Acta Physiologica Scandanavica 165, — 1999, 57–63.

5. INGALLS C. P., WARREN G. L., HAMILTON S. L. et al. Dihydropyridine and ryanodine receptor binding after eccentric contractions in mouse skeletal muscle // Medicine and Science in Sports and Exercise 31, S72.- 1999.

6. Мухина А.М., Железнякова А.В., Китина Ю.Н., Шенкман Б.С., Немировская Т.Л. NFATc1 и трансформация изоформ тяжелых цепей миозина в быструю сторону при функциональной разгрузке m.soleus крыс // Биофизика, 2006, Т.51, вып. 5, с. 918-923.

7. Garcia M., Bondada V., Geddes J.W. Mitochondrial localization of mu-calpain // Biochem. Biophys. Res. Commun. — 2005;338(2): 1241-7

8. Kramerova I., Kudryashova E., A López de Munain et al. Impaired calcium calmodulin kinase signaling and muscle adaptation response in the absence of calpain 3 // Human molecular genetics — 2012;21(14): 3193-204.

9. Smith D.M, Chang S.C, Park S., Finley D., Cheng Y., Goldberg A.L. Docking of the proteasomal ATPases' carboxyl termini in the 20S proteasome's alpha ring opens the gate for substrate entry // Mol. Cell, 27, 5:731-44. – 2007.

10. Price S.R, Bailey J.L, Wang X., Jurkovitz C. et al. : Muscle wasting in insulinopenic rats results from activation of the ATP-dependent, ubiquitin-proteasome proteolytic pathway by a mechanism including gene transcription. // J. Clin. Invest. 1996, 98:1703-1708.
11. Mitch W.E, Bailey J.L, Wang X., Jurkovitz C. et al. Evaluation of signals activating ubiquitin-proteasome proteolysis in a model of muscle wasting // Am. J. Physiol. — 1999, 276: C1132-C1138.

12. Clement K., Viguerie N., Diehn M., Alizadeh A. et al. In vivo regulation of human skeletal muscle gene expression by thyroid hormone // Genome Res. — 2002: 281-91.

13. Combaret L., Taillandier D., Dardevet D., Bechet D. et al. Glucocorticoids regulate mRNA levels for subunits of the 19 S regulatory complex of the 26 S proteasome in fast-twitch skeletal muscles // Biochem J. 2004;378(Pt 1):239-46.

14. TIDBALL J. G., BERCHENKO E. & FRENETTE J. Macrophage invasion does not contribute to muscle membrane injury during inflammation // Journal of Leukocyte Biology 65, 492–498. – 1999.

15. Koh T.J, Tidball J.G. Nitric oxide inhibits calpain-mediated proteolysis of talin in skeletal muscle cells // Am. J. Physiol. Cell. Physiol. 2000;279(3).

16. Glickman M.H, Ciechanover A. The ubiquitin-proteasome proteolytic pathway: destruction for the sake of construction // Physiol. Rev. 82: 373–428, — 2002.

17. Thompson H.S, Scordalis S.P. Ubiquitin changes in human biceps muscle following exercise-induced damage // Biochem. Biophys. Res. Commun. 204: 1193–1198, — 1994.

Источник: drozhzhinova.livejournal.com

Функции гормона — влияния на организм

Гормон кортизол постоянно присутствует в организме человека в определенных количествах. Высокая концентрация глюкокортикоида фиксируется утром, чтобы снабдить работоспособность организма. Вечером уровень вещества снижается, это необходимо для обеспечения полноценного сна, выработки мелатонина. Под действием гормона:

стабилизируется артериальное давление;
регулируется сахарное равновесие в крови;
нормализуется водный и минеральный баланс;
обеспечивается адекватная реакция организма на действие стрессовых факторов;
помогает запустить организм утром.

Активный синтез кортизола начинается в стрессовой ситуации, для организма это сигнал опасности. Под действием гормона надпочечников:

человек испытывает прилив сил;
у него улучшается память;
снижается порог болевой чувствительности;
повышается устойчивость к воспалительным процессам;
в случае экстремальной ситуации, помогает выжить.

Причины повышения и понижения уровня гормона

Гидрокортизон положительно влияет на организм, если его показатели в пределах нормы. Его значительное повышение физиологически обосновано при стрессе, срочной адаптации, беременности и во время родов. Факторы, которые вызывают длительные изменения концентрации гормона и увеличивают риск развития серьезных патологий. С повышением уровня вещества связаны:

постоянное нервное напряжение;
изнурительные тренировки;
голодание;
злоупотребление спиртными напитками;
лишний вес;
употребление большого количества кофе и других тонизирующих жидкостей;
поликистоз яичников.

Понижение концентрации глюкокортикоида вызывают:

резкая и значительная потеря веса;
жесткие диеты;
нарушения работы эндокринной системы;
дисфункция почек;
туберкулез.

Влияния низкого и высокого уровня гормона на организм

Состояние, когда кортизол превышает нормы в течение длительного времени, представляет опасность для организма. Под действием гормона организм получает «быструю» энергию. Активное вещество повышает концентрацию глюкозы в крови за счет преобразования запасов гликогена и белков. В результате мышечная система разрушается и слабеет.

К последствиям действия высокого кортизола относятся:

раздражительность;
бессонница;
слабый иммунитет;
сбой обменных реакций;
увеличение риска развития сахарного диабета;
замедление процессов регенерации;
потеря синаптических связей между нейронами.

Низкий кортизол вызывает:

вялость;
депрессии;
апатия;
понижение артериального давления;
у женщин нарушается менструальный цикл, возникают проблемы с зачатием ребенка.

У женщин скачки уровня кортизола происходят гораздо чаще, чем у мужчин. Это связано с их повышенной эмоциональностью, чувствительностью. Женщины в погоне за идеальными формами, практикуют различные диеты. Их результатом чаще становится гормональный сбой, нарушение обменных процессов и прибавка в весе.

Норма кортизола для женщин очень важна. Длительные отклонения от референсных значений приводят к бесплодию, поликистозу яичников.

Спортсменам, которые принимают анаболические стероиды, могут провоцировать «кортизоловый удар». Происходит выброс большого количества стрессового гормона в кровь. Этот феномен возникает при резком прекращении приема препаратов, а также на фоне снижения концентрации тестостерона.

Норма кортизола

Норма кортизола в крови не зависит от принадлежности к полу (исключение беременность):

Возраст	Норма в наномоль на литр
До 16 лет	85-580
Взрослые	135-635

Во время беременности кортизол у женщин повышается в 3-5 раз. Это физиологическая норма. В период вынашивания ребенка организм нуждается в адаптации и дополнительной энергии. Его жизнедеятельность происходит в непривычном режиме.

Высокое содержание во время беременности и после родов

Реакция организма на стресс при беременности дополняет функции кортизола:

организм женщины получает дополнительную энергию, при этом показатели глюкозы в крови остаются в пределах нормы;
вещество оказывает действие на другие гормоны, обладающие сосудосуживающими свойствами;
снижается гиперчувствительность организма на любые факторы, которые могут вызвать воспалительные процессы;
изменяется качественный состав крови – уменьшается количество лимфоцитов, увеличивается содержание некоторых видов лейкоцитов, эритроцитов, тромбоцитов.

Сильнейшим стрессом не только для женщины, но и для ребенка являются роды. Кора надпочечников плода на последних неделях беременности секретирует большое количество данного вещества.

Заболевания и кортизол

При стрессе действие кортизола дифференцировано. Он активизирует деятельность одних физиологических систем и тормозит функции других. Нервная система, кровеносная, дыхательная, опорно-двигательная функционируют на максимуме возможностей. Работа иммунной, пищеварительной, мочевыделительной, половой временно приостанавливаются.

Эта особенность действия гидрокортизона объясняет факты возникновения различных инфекционных заболеваний, расстройств пищеварения.

В стрессовой ситуации человек не чувствует потребности в еде, сне, отдыхе. Следствием этого является массовая гибель клеток. Интенсивная работа сердца в стрессовой ситуации может стать причиной инфаркта. После пережитого стресса страдает кора головного мозга. У человека, который испытал сильнейшее нервное потрясение, развивается амнезия.

При проявлении признаков нарушения концентрации кортизола (хронического стресса) необходимо посетить врача эндокринолога, чтобы снизить риск развития необратимых патологических изменений.

Адреналин и кортизол

Механизм действия кортизола подобен действию других гормонов стресса. Все они изменяют деятельность физиологических систем организма, протекание биохимических реакций, чтобы защитить организм от разрушающего действия стрессовых факторов.

Действие кортизола и адреналина имеет специфику. Адреналин относится к нейрогормонам, его влияние проявляется во внезапно возникших стрессовых ситуациях. Он быстро выбрасывается в кровь и также быстро исчезает.

Кортизол больше связано с «плановыми» стрессами. Например, утреннее пробуждение. К этому часу организм уже подготовлен – концентрация кортизола максимальна.

Источник: gormonal.ru

Влияние кортизола на скелетные мышцы

Глюкокортикоиды способствуют атрофии мышц, особенно мышечных волокон типа IIx (которые находятся по своим скоростным свойствам между IIа и IIб) и типа IIб, путем ингибирования синтеза белка и увеличения деградации белка (рис. 8.5; Schakman et al., 2009). Такой синтез ингибируется:
— Не напрямую — комплексом кортизол-глюкокортикоидный рецептор (CGRa) путем подавления активности ферментов, которые отвечают за транспорт аминокислот в мышцы (аминотрансфераз аланина и тирозина).
— Напрямую – кортизол ингибирует синтез белка в мышцах и других тканях несколькими способами:
— Во-первых, кортизол-глюкокортикоидный рецептор (CGRa) блокирует действие транскрипционного фактора переносчика сигнала и активатора транскрипции 5 (STAT5 — Signal Transducer and Activator of Transcription 5) после того, как гормон роста (GH – growth hormone) присоединяется к его рецептору (рис. 8.1): таким образом, кортизол-глюкокортикоидный рецептор (CGRa) может подавлять действие гормона роста (GH) которое (действие ГР) включает в себя экспрессию многих генов белка через транскрипционный фактор (TF) AP-1.
— Во-вторых, кортизол-глюкокортикоидный рецептор (CGRa) блокирует стимулирующее действия инсулина, инсулиноподобного фактора роста I (IGF-I) и аминокислот (особенно лейцина) при трансляции белка путём фосфорилирования белков-репрессоров eIF4E-ВР и серин/треониновой протеинкиназы p70S6K (рис. 2.1, 2.7 и 2.8).

Рисунок 8.5 Геномные действия кортизола приводят к деградации белков. Кортизол, привязанный к GRa прикрепляется к GRE в промоторной области кортизол-чувствительных белков, блокируя их транскрипцию.

Фосфорилирование снижается путем подавления активации Фосфатидилинозит-3-киназы (PI3K)-активации сигнального пути инсулина и инсулиноподобного фактора роста I (IGF-I), серин/треониновой протеинкиназы p70S6K. Это подавляет мишень рампицилина в клетках (mTOR) путем экспрессии регулятора активности генов REDD1 и снижением регулятора активности генов транскрипционного фактора ATF-4, оба которых являются необходимыми для потребления незаменимых аминокислот и синтеза заменимых аминокислоты (рис. 8.5). Подавляя протеинкиназы B (Akt), комплекс кортизол-глюкокортикоидный рецептор (CGRa) также повышает активность киназа-3 гликогенсинтазы (GSK3P), что способствует убиквинтированию транскрипционного активатора P-Катенин и увеличивает экспрессии гена транскрипционных факторов семейства forkhead box класса O (FOXO), который регулируется апоптическими генами atrogin-1, MuRF-1 (Muscle RING-finger protein-1), катепсина L, киназой пируватдегидрогеназы 4 (PDK4) и трансляционного регуляторного белка 4E-BР1 (4E-ВР-1) (Schakman et al., 2009).
— В-третьих, взаимодействие комплекса кортизол-глюкокортикоидный рецептор (CGRa) с транскрипционным фактором NF-kB (NF-kB) приводит к иммуносупрессивному ингибированию синтеза белка. Как показано на рисунке 2.14, транскрипционный фактор NF-kB (NF-kB) активируется, когда воспалительные цитокины вызывают его фосфорилирование IkK киназой. Затем транскрипционный фактор NF-kB (NF-kB) перемещается в ядро, где гликокортикоиды (GRA) блокируют транскрипцию генов провоспалительных цитокинов и их рецепторов (например, фактор некроза опухоли-альфа (TNFa), фактор IL-ip и гранулоцитарный Моноцит колониестимулирующий фактор) путем прикрепления к нему белкового комплекса p65.

Рисунок 2.14. Активация транскрипционного фактора NF-кВ. Свободные радикалы и некоторые другие стимулы могут активировать провоспалительные транскрипционные факторы NF-kB через фосфорилирование двух киназ, NIK и IkK. P50/Р65 гетеродимер перемещается в ядро для активации транскрипции генов антиоксидантных ферментов.

Adapted from Free Radical Biology and Medicine, Vol. 28, R.G. Allen and M. Tresini, «Oxidative stress and gene regulation,» pgs. 463-499, copyright 2000, with permission from Elsevier.
— В-четвертых подобно действию на транскрипционный фактор NF-kB (NF-kB), комплекс кортизол-глюкокортикоидный рецептор (CGRa) также ингибирует сигналинг митоза митоген активируемой протеинкиназы (MAPK), содействуя экспрессии гена фосфатазы MAPK.
— В-пятых миогенез также тормозится, когда комплекс CGRa подавляет миогенин и миогенный транскрипционный фактор MyoD, которые участвуют в дифференциации и интеграции сателитных клеток в мышечных волокнах и повышают регуляцию экспрессии отрицательного TF Миостатина (рис. 8.5).
Таким образом, деградация белков инициируется путем активации комплексом CGRa нескольких клеточных протеолитических систем, включая убиквитин протеасомную систему (см. рис. 2.14), катепсин лизосомальную систему, систему каспазы-3 (см. рис. 2.16), а так же СА-кальпин зависимых. Считается, что кальпин отделяет нити актина и миозина, чтобы сделать их доступными для убиквинтирования.

Влияние кортизола на кости

Кортизол может резко снизить плотность костей и увеличить риск перелома кости в случаях, когда имеет место гиперсекреция гормона (например, болезнь Кушинга). Это способствует снижению плотности костной ткани с возрастом, путем преобразования кортизона в кортизол в остеобластах при помощи llpHSDl (Харди & Купер, 2010). Глюкокортикоиды блокируют формирование костной ткани и минерализацию теми же способами, которыми они вызывают атрофию скелетных мышц (Canalis & Delany, 2002). Подавление кортизолом минерализации костей включает в себя связывание глюкокортикоидного рецептора (GRa) с элементом негативной глюкокортикоидной регуляции (nGRE) в промоутере гена остеокальцина (рис. 8.5). GRa, связанная с nGRE в гене-промоутере остеокальцина снижает синтез остеобластов и влияет на связывание рецепторов и связывающих белков (BPs) с анаболическими факторами роста. В частности это действие уменьшает количество остеобластов путем нарушения пролиферации и дифференцировки остеокластов, приводящего к их апоптозу. Два анаболических фактора роста, которые блокируются кортизолом — это инсулиноподобный фактор роста 1 (IGF-I) (рис. 8.5) и трансформирующий фактор роста P (TGFp). Трансформирующий фактор роста P (TGFP) стимулирует синтез белков матрикса коллагена и кости в то время как глюкокортикоиды активируют коллагеназы (MMP ферменты, которые расщепляют коллаген, являющийся основным компонентом костной матрицы). Блокирование кортизолом пролиферации остеобластов, которая в нормальном случае происходит за счет действия IGF, опосредуется транскрипционным фактором C/EBP (C/EBP TF), а также путем супрессии белок-связывающего инсулиноподобног фактора роста 5 (IGFBP-5). Такие факторы роста как: фактор роста фибробластов 2 (FGF-2) и тромбоцитарный фактор роста (PDGF) (которые ускоряют сращение перелома), а так же фактор роста гепатоцитов (HGF) (который способствует регенерации тканей и восстановлению) подавляются кортизолом. Глюкокортикоиды увеличивают остеокластогенез, увеличивая экспрессию лиганд рецептора-активатора ядерного фактора каппа В (RANKL) и снижая экспрессию его рецептора-приманки, остеопротегерина (OPG).

Источник: uchi-fitness.ru

Кора надпочечников состоит из трех слоев клеток. Субкапсулярная зона называется клубочковой. В ней происходит образование минералокортикоидов. В пучковой и сетчатой зонах синтезируются глюкокортикоиды, и андрогены. В силу схожести структуры имеет место перекрывание биологических эффектов, т.е. минералокортикоиды проявляют глюкокортикоидное действие, а глюкокортикоиды обладают минералокортикоидной активностью.

Глюкокортикоиды это гормоны стероидной природы, состоящие из 21 углеродного атома. В основе структуры лежит циклопентанпергидрофенантреновый гетероцикл, в 3 и 20 положениях содержит кетогруппы, а двойная связь в 4,5 положении. Основным глюкокортикоидом у человека является кортизол, который характеризуется наличием дополнительно в 11 и 17 положениях гидрооксогрупп.

Синтез и секреция кортизола контролируется гипоталомо-гипофизарной системой. Кортиколиберин, вырабываемый гипоталамусом стимулирует синтез и секрецию кортикотропина гипофизом. В свою очередь кортикотропин в клетках пучковой и сетчатой зон вызыввает следующие эффекты:

а)увеличивет количество рецепторов для липопротеинов низкой плотности;

б)активирует холестеролэстеразу, которая подвергает гидролизу эфиры холестерина, делая таким образом доступным свободный холестерол для синтеза кортизола;

в)активирует митохондриальные ферменты, катализирующие превращение холестерола в прегненолон;

г)стимулирует катаболизм углеводов и липидов, обеспечивая таким образом синтез кортизола энергией и пластическим материалом.

Схема синтеза гормонов коры надпочечников представлена на рисунке 7

Рис.7 Схема синтеза гормонов коры надпочечников

Гормоны коры надпочечников синтезируются из холестерола, который либо поступает в клетку в составе ЛПНП, либо синтезируется из низкомолекулярных предшественников. Для клеток коры надпочечников характерно накопление эфиров холестерола в составе липидной капли, из которой он освобождается с помощью холестеролэстеразы. После гидролиза эфиров холестерола свободный холестерол транспортируется в митохондрии, где превращается в прегненолон. В дальнейшем из прегненолона уже в эндоплазматическом ретикулуме образуется прогестерон, который является общим предшественником для образования кортизола, альдостерона, и андрогенов. В сутки синтезируется 20-25 мг кортизола. Выработка кортизола подчинена циркадному ритму, в соответсвии с которым увеличение синтеза начинается после засыпания, а максимальный уровень достигается в утренние часы. В крови 90-95% кортизола находится в связанном с транскортином состянии. Биологической активностью обладает только свободнавя форма гормона. Период полураспада кортизола составляет 1,5-2 часа. Метаболизм кортизола связан с реакциями микросомального окисления в печени с последующим образованием конъюгатов с глюкуроновой или серной кислотами. Отщепление бокового радикала приводит к образованию 17-кетостероидов, которые выделяются в основном через почки с мочой.

Кортизол играет важную роль в адаптации к сильным и продолжительным стрессам.

Органами-мишенями для кортизола являются печень, почки, лимфоидная ткань, соединительная ткань, жировая ткань, скелетные мышцы. Кортизол обладает цитозольным механизмом действия, т.е. его действие основано на регулировании экспрессии генов и синтеза определенных белков.

Влияние кортизола на углеводный обмен сводится к активации синтеза глюкозы по пути глюконеогенеза. Этот эффект достиганется за счет:

а) кортизол актитвирует катаболизм белков плазмы и мышц, в ходе которого освобождаются аминокислоты, являющиеся основными субстратами глюконеогенеза;

б) индуцирует синтез таких ферментов глюконеогенза как пируваткарбоксилаза, фосфоенолпируваткарбоксикиназа, фруктозо-1,6-дифосфатаза, глюкозо-6-фосфатаза);

в) индуцирует синтез гликогенсинтазы, благодаря чему увеличиваются запасы гликогена;

г)тормозит потребление глюкозы мышечными клетками.

Кортизол оказывает влияние на липидный обмен путем индукции синтеза триацилглицероллипазы в клетках жировой ткани конечностей, но подавляет ее активность и стимулирует липогенез в клетках жировой ткани лица и туловища. Косвенное влиние кортизола на активацию липолиза сводится к индукции метилтрансферазы, катализирующей образование адреналина из норадреналина.

Анаболичесие эффекты кортизола на обмен белков ограничены клетками печени и почек. В остальных клетках-мишенях кортизол вызывает катаболичесие эффекты. Катаболическое действие кортизола обеспечивает освобождение аминокислот, которые используются в реакциях глюконегенеза. Образование глюкозы очень важно для поддержания энергетического статуса и функционирования клеток мозга. Глюкокортикоиды тормозят иммунологический ответ за счет гибели лимфоцитов и инволюции лимфоидной ткани, что может быть использовано для подавления реакции отторжения при трансплантации тканей. В костной ткани глюкокортикоиды тормозят деление клеток и синтез коллагена. Длительное действие этих гормонов может привести к развитию остеопороза.

В целом катаболичсеские эффекты глюкокортикоидов приводят к атрофии мышц, истончению кожи, плохому заживлению ран

Глюкокортикоиды обладают противовоспалительным эффектом, благодаря подавлению синтеза простагландинов на стадии гидролитического выщепления арахидоновой кислоты из структуры мембранных фосфолипидов под действием фосфолипазы А₂ , а также индуцируя синтез липокортинов, которые являются ингибиторами этого фермента.

Заболевания коры надпочечников могут проявиться симптомами как гипо-, так и гиперпродукции гормонов.

Большинство клинических проявлений надпочечниковой недостаточности обусловлено дефицитом глюкокортикоидов и минералокортикоидов.

Острая надпочечниковая недостаточность представляет большую угрозу для жизни, так как сопровождается декомпенсацией всех видов обмена и процессов адаптации. Она проявляется сосудистым коллапсом, резкой адинамией, потерей сознания. Такое состояние возникает вследствие нарушения обмена электролитов, которое приводит к потере ионов Na⁺ и Сl^— с мочой, обезвоживанию за счёт потери внеклеточной жидкости, повышению уровня К⁺ в сыворотке крови, в межклеточной жидкости и клетках, в результате чего может нарушаться сократительная способность миокарда. Изменение углеводного обмена проявляется в снижении уровня сахара в крови, уменьшении запаса гликогена в печени и скелетных мышцах.

Острая недостаточность функции коры надпочечников может быть следствием декомпенсации хронических заболеваний, а также развивается у больных, лечившихся длительное время глюкокортикоидными препаратами по поводу неэндокринных заболеваний, например инфекционно-аллергических заболеваний.

В результате длительного приёма глюкокортикоидов подавляется функция гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы и развивается атрофия клеток коры надпочечников. Резкая отмена гормональных препаратов может сопровождаться острой надпочечниковой недостаточностью.

Первичная гипофункцмя надпочечников (болезнь Аддисона)развивается в случае поражения коры надпочечников при туберкулёзе или аутоиммунных состояниях. Ослабление обратной отрицательной связи приводит к усилению продукции проопимеланокортина, являющегося предшественником кортиктропного гормона и меланоцитстимулирующего гормона. Повышенная продукция последнего является причиной развития гиперпигментации (бронзовая болезнь). Гиперпигментация отсутствует при вторичной гипофункции коры надпочечников, которая развивается по причине поражения гипофиза и ослабления продукции кортикотропина.

Врождённыйдефект 21-гидроксилазы нарушает синтез кортизола. Снижение продукции кортизола сопровождается ослаблением обратной отрицательной связи и увеличению продукции кортикотропина. Увеличение секреции кортикотропина приводит к появлению в крови промежуточных продуктов синтеза глюкортикоидов, а также андрогенов.

Избыток андрогенов ведёт к усилению роста тела, раннему половому созреванию у мальчиков и развитию мужских половых признаков у девочек (адреногенитальный синдром).

Первичная гиперфункция коры надпочечников может быть следствием опухоли надпочечников, вторичная гиперфункция развивается как следствие опухоли гипофиза (болезнь Иценко-Кушинга) или кортикотропинпродуцирующих опухолях других тканей (лекгих, поджелудочной железы).

При синдроме Иценко-Кушинга у больных исчезает характерный суточный ритм секреции кортикотропина и соответсвенно кортизола. Наблюдается также гипергликемия и снижение толерантности к глюкозе, обусловленные ускорением глюконеогенеза ("стероидный диабет"), усиление катаболизма белков, уменьшение мышечной массы, истончение кожи, остеопороз, инволюция лимфоидной ткани. Происходит также характерное перераспределение жира. Жир откладывается преимущественно в области туловища и лица (лунообразное лицо). Гипернатриемия, гипертензия, гипокалиемия, алкалоз, отечность обусловлены некоторой минералокортикоидной активностью кортизола, которая проявляется при его избытке.

Для выявления первичной причины гиперкортицизма, помимо определения концентрации АКТГ в плазме крови, используют тесты с применением высоких доз синтетического глюкокортикоида дексаметазона (агониста кортизола). Дексаметазон подавляет секрецию АКТГ по механизму отрицательной обратной связи.

Для болезни Иценко-Кушинга характерно снижение концентрации кортизола после применения дексаметазона более чем на 50%. Отсутствие реакции на введение дексаметазона может указывать на наличие опухоли надпочечников или внегипофизарной секреции.

Эйкозаноиды – окисленные производные полиненасыщенных жирных кислот – эйкозотриеновой (С20:3), арахидоновой (эйкозотетраеновая, С20:4), тимнодоновой (эйкозопентаеновая, С20:5).

Пищевыми источниками полиненасыщенных жирных кислот являются растительные масла, рыбий жир и препараты омега-3-жирных кислот.

Депонироваться эйкозаноиды не могут, разрушаются в течение нескольких секунд, поэтому клетка должна синтезировать их постоянно из поступающих в нее соответствующих жирных кислот.

Выделяют 3 основные группы эйкозаноидов:

простогландины
лейкотриены
тромбоксаны

Простогландины (Pg) – синтезируются практически во всех клетках, кроме эритроцитов и лимфоцитов. Выделяют типы простогландинов А, В, С, D, E, F. Их функции сводятся к изменению тонуса гладких мышц бронхов, мочеполовой и сосудистой систем, желудочно-кишечного тракта, при этом направленность изменений различна в зависимости от типа простогландинов и условий. Они также влияют на температуру тела.

Простациклины – являются подвидом простогландинов (PgI), но дополнительно обладают особой функцией – ингибируют агрегацию тромбоцитов и обуславливают вазодилатацию. Особенно активно синтезируются в эндотелии сосудов миокарда, матки, слизистой желудка.

Тромбоксаны (Tx) образуются в тромбоцитах, стимулируют их агрегацию и вызывают сужение мелких сосудов.

Подразделение эйкозаноидов на группы имеет клиническое значение, так как их активность напрямую зависит от числа двойных связей. Особенно это изучено и ярко проявляется на примере простациклинов и тромбоксанов.

Эйкозаноиды, включающие в себя простагландины тромбоксаны, лейкотриены и ряд других веществ, — высокоактивные регуляторы клеточных функций. Они имеют очень короткий Т1/2 период полужизни, поэтому оказывают эффекты как ‘гормоны местного действия’, влияя на метаболизм продуцирующей их клетки по аутокринному механизму, и на окружающие клетки — по паракринному механизму.

Субстраты для синтеза эйкозаноидов.

Главный субстрат для синтеза эйкозаноидов у человека — арахидоновая кислота (20:4, w-6) так как её содержание в организме человека значительно больше остальных полиеновых кислот-предшественников эйкозаноидов

В меньшем количестве для синтеза эйкозаноидов используются эйкозапентаеновая (20:5, w-З) и эйкозатриеновая (20:3, w-б) жирные кислоты.

Полиеновые кислоты с 20 атомами углерода поступают в организм человека с пищей или

образуются из незаменимых (эссенциальных) жирных кислот с 18 атомами углерода, также поступающими с пищей.

Полиеновые жирные кислоты, которые могут служить субстратами для синтеза эйкозаноидов, входят в состав глицерофосфолипидов

Синтез экозаноидов оуществляется 2 путями:

Циклооксигеназный: синтез простогландинов и тромбоксанов.
Липооксигеназный: другие типы лейкотриенов из LT A₄ ,LT B₄

Источник: studopedia.ru