Иапф побочные эффекты

Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) появились в 1975 году, когда был синтезирован каптоприл. В настоящее время все ингибиторы АПФ, в зависимости от химической группы, связанной в их молекуле с ионом цинка в активных центрах ангиотензин I-превращающего фермента, разделяют на группы:

• препараты с сульфгидрильной группой (каптоприл, метиоприл);
• препараты с карбоксиалкильной группой (эналаприл, периндоприл, рамиприлрил);
• препараты с фосфинильной группой (фозиноприл, церонаприл).

Биологической активностью обладают только каптоприл и лизиноприл, все остальные ингибиторы АПФ являются неактивными веществами, и превращаются в активные диацидные метаболиты только в результате гидролиза после всасывания в ЖКТ.

Механизм действия

В основе антигипертензивного действия ингибиторов АПФ лежит их способность подавлять активность кининазы II, одновременно влияя на функциональную активность ренин-ангионтензиновой и калликреин-кининовой систем. Ингибиторы АПФ блокируют выработку ангиотензина II, который оказывает сильное сосудосуживающее действие. Таким образом, подавляя выработку ангиотензина II, ингибиторы АПФ оказывают не только лечебное действие при хронической сердечной недостаточности, но и предотвращают ее.

Фармакологи выделяют плазменную и тканевую системы АПФ — первый определяет регуляцию АД, второй — оказывает длительное модулирующее действие в тканях.

Подавление АПФ в плазме:

• престариум — 80-95%
• квинаприл — 80%
• трандолаприл — 70-85%
• рамиприл — 60-80%

Сродство к тканевому АПФ:

• престариум — 6
• квинаприл — 5,8
• рамиприл — 5,2
• эналаприл — 3,6

Подавление тканевого АПФ является профилактикой гипертрофии сердца, гипертрофии мышечного слоя артериол, гипертрофии клубочков почек с их последующей гибелью.

Высокой жирорастворимостью обладают рамиприл и периндоприл, имеющие наиболее выраженный кардиопротективный эффект.

По продолжительности антигипертензивного эффекта ингибиторы АПФ делятся на 3 группы:

1. препараты короткого действия (каптоприл, метиоприл) — прием 2-3 раза в сутки;
2. препараты со средней продолжительностью действия (эналаприл) — 2 раза в сутки;
3. препараты длительного действия (квинаприл, лизиноприл, периндоприл, рамиприл, спираприл, трандолаприл, фозиноприл) — 1 раз в сукти.

Дозировка ингибиторов АПФ при лечении АГ, мг (рекомендуемая суточная доза/начальная доза/кол-во приемов в сутки):

• каптоприл (капотен) — 12,5-100/12,5/2-3
• эналаприл (ренитек) — 5-40/5/1
• лизиноприл (привинил) — 5-40/5/1
• цилазаприл (инхибейс) — 2,5-5/1/1
• рамиприл (тритаце) — 1,25-7,5/1,25/1
• периндоприл (престариум А) — 2,5-10/1/1
• фосиноприл (моноприл) — 10-20/5/1-2
• беназеприл (цибацен) — 10-40/2,5/1
• моэксиприл (моэкс) — 7,5-15/3,75/1
• трандолаприл (гоптен) — 1-4/0,5/1

Показания к назначению ингибиторов АПФ:

• артериальная гипертензия;
• сердечная недостаточность (дисфункция левого желудочка);
• острый инфракт миокарда (высокая степень риска развития ИМ и при сердечной недостаточности после ИМ);
• сахарный диабет (диабетическая нефропатия);
• протеинурия;
• гипертрофия левого желудочка;
• пароксизмальная мерцательная аритмия;
• метаболический синдром;
• кардиоваскулярная протекция при атеросклерозе сонных артерий и артерий головного мозга.

Противопоказания к назначению ингибиторов АПФ:

• стеноз артерии единственной функционирующей почки; двусторонние стенозы почечных артерий;
• тяжелая почечная недостаточность (креатинин выше 300 мкмоль/л);
• гиперкалиемия более 5,5 ммоль/л;
• выраженная артериальная гипотония (систолическое АД менее 90 мм рт.ст.);
• аортальный стеноз;
• беременность;
• кормление грудью;
• детский возраст;
• индивидуальная непереносимость ингибиторов АПФ.

Побочные эффекты ингибиторов АПФ

В большинстве случаев ингибиторы АПФ хорошо переносятся больными, а побочные эффекты возникают редко. Наиболее часто встречающиеся побочные эффекты при приеме ингибиторов АПФ: артериальная гипотония, гиперкалиемия, сухой кашель, нарушение функции почек, что проявляется повышенной концентрацией креатинина в сыворотке, ангионевротический отек.

Риск развития гиперкалиемии снижается при совместном применении ингибиторов АПФ с петлевыми и тиазидными диуретиками.

К неспецифическим побочным эффектам относят нарушение вкусовых ощущений, лейкопению, кожные высыпания, диспептические расстройства, развитие анемии.

Лекарственное взаимодействие

Одновременное применение ингибиторов АПФ с тиазидными или петлевыми диуретиками усиливает гипотензивное действие и снижает риск развития гипокалиемии.

Лечение ацетилсалициловой кислотой совместно с рамиприлом сопровождается меньшим снижением сердечнососудистой летальности, чем лечение только ингибитором АПФ.

Факторами риска развития гиперкалиемии (наряду с почечной недостаточностью) у пациентов, которые получают ингибиторы АПФ, считаются одновременное применение солей калия, калийсберегающих диуретиков и нестероидных противовоспалительных средств.

Ингибиторы АПФ повышают чувствительность тканей к инсулину, что способствует увеличению сахароснижающего эффекта препаратов инсулина.

В связи с усугублением миелотоксического влияния назначение ингибиторов АПФ больным, которые получают аллопуринол, цитостатики, иммунодепрессанты, может повысить риск развития лейкопении.

 

ВНИМАНИЕ! Информация, представленная сайте DIABET-GIPERTONIA.RU носит справочный характер. Администрация сайта не несет ответственности за возможные негативные последствия в случае приема каких-либо лекарств или процедур без назначения врача!

Источник: diabet-gipertonia.ru

Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) применяются в клинической практике c 1975 года и к настоящему времени стали одной из наиболее часто используемых групп лекарственных средств для лечения артериальной гипертензии (АГ) и сердечной недостаточности (СН). В патогенезе этих состояний важную роль играет активация двух нейрогуморальных систем организма: ренин–ангиотензин–альдостероновой (РААС) и симпато–адреналовой (САС).

Процесс активации вызывается такими неблагоприятными факторами, как снижение сердечного выброса, ишемия жизненно важного органа, потеря натрия и воды, значимое изменение рH и др. В результате происходит образование биологически активного вещества–ангиотензина II, которое является мощным вазоконстриктором, стимулирует выброс альдостерона, а также способно повышать активность САС (стимулировать выброс норадреналина).
радреналин, в свою очередь, может активировать РААС (стимулирует синтез ренина). В конечном итоге повышение активности этих двух систем организма, вызывая мощную вазоконстрикцию, увеличение ЧСС, сердечного выброса, поддерживает функцию кровообращения на оптимальном уровне, сохраняет гомеостаз организма. В норме активации прессорных систем организма (РААС и САС) «противостоит» действие депрессорной системы (калликреин–кининовой: ключевое звено–брадикинин), вызывающее системную вазодилатацию. Однако при длительном действии различных патологических факторов, описанных выше, нормальная регуляция нарушается и преобладают эффекты прессорных систем.

иАПФ тормозят эффекты прессорных систем и одновременно являются активаторами депрессорных систем.

Основные эффекты иАПФ обусловлены блокадой ангиотензинпревращающего фермента (рис. 1): устранение вазопрессорного, антидиуретического и антинатрийуретического действия ангиотензина II, усиление сосудорасширяющего, диуретического и натрийуретического действия брадикинина и других эндогенных вазодилататоров (простагландинов J₂ и E₂, натрийуретического пептида, эндотелиального фактора релаксации), а также опосредованной блокадой активности САС путем торможения синтеза норадреналина.
середине 80–х годов выявлены локальные гормональные системы (прежде всего РААС) в различных органах и тканях организма. Активация тканевых РААС происходит параллельно плазменной (циркулирующей), но действие этих систем различается. Плазменная РААС активируется быстро, но оказывает кратковременные эффекты (рис. 2). Активность тканевых РААС нарастает постепенно, однако сохраняется долговременно. Синтезирующийся в миокарде ангиотензин II активирует протоонкогены и стимулирует гипертрофию и фиброз мышечных волокон. Кроме того, он активирует локальный синтез норадреналина. Аналогичные изменения наблюдаются в гладкой мускулатуре периферических сосудов и приводят к её гипертрофии (рис. 2).

 

Рис. 1. Нейрогуморальные взаимодействия: ренин-ангиотензин-альдостероновая, симпато-адреналовая и калликреин-кининовая системы

Рис. 2. Системные и локальные эффекты ренин-ангиотензин-альдостероновой системы

V. Dzau выделяет следующие сердечно–сосудистые эффекты иАПФ:

– системная артериальная вазодилатация (уменьшение посленагрузки на левый желудочек) без развития рефлекторной тахикардии;

– венозная вазодилатация (увеличение емкости венозной системы, уменьшение преднагрузки);

– предотвращение дилатации желудочков (кардиопротекция);

– обратное развитие гипертрофии желудочков (кардиопротекция) и стенки артерий и артериол;

– коронарная вазодилатация;

– подавление реперфузионных желудочковых аритмий (кардиопротекция);

– предотвращение развития толерантности к нитратам и потенцирование вазодилатирующего действия нитратов;

– уменьшение задержки натрия и воды, увеличение содержания калия.

Первые клинические испытания каптоприла (с 1975 года) показали высокую эффективность при АГ, в том числе резистентной к другим методам лечения. Коммерческий успех каптоприла стимулировал усилия других компаний по поиску новых иАПФ. В 1980 году был синтезирован эналаприл – иАПФ следующего поколения, характеризующегося пролонгированным действием. В настоящее время разрешено клиническое применение более 10 препаратов этой группы различных фирм–производителей: эналаприл, рамиприл, лизиноприл, цилазаприл, квинаприл, беназеприл, периндоприл и т.д. Наряду со свойствами, характерными для каптоприла, они имеют отличительные черты. Для большинства из них характерен пролонгированный эффект, более высокая ингибирующая АПФ активность, различные фармакокинетические свойства. Однако фармакодинамические эффекты этих препаратов сходны между собой.

Классификация иАПФ

Классификация (общепринятой не существует) основана на химической структуре части молекулы, связывающейся с ангиотензинпревращающим ферментом. Препараты подразделяют на 3 группы:

– иАПФ, содержащие сульфгидрильную группу (каптоприл);

– иАПФ, содержащие карбоксильную группу или карбоксиалкилдипептиды (лизиноприл, эналаприл, рамиприл, периндоприл, цилазаприл, беназеприл, квинаприл, трандолаприл, спираприл);

– иАПФ, содержащие фосфорильную группу (фозиноприл).

Реальное клиническое значение имеют некоторые особенности фармакокинетики иАПФ: биодоступность, биотрансформация (действует препарат самостоятельно, т.е. является ли он активным веществом или пролекарством, которое превращается в организме в активные метаболиты), пути элиминации и продолжительность торможения активности ангиотензинпревращающего фермента.

Каптоприл действует как активный препарат, биодоступность – 60%, быстро всасывается, но всасывание его уменьшается на 30–40% при одновременном приеме пищи, поэтому его следует принимать натощак, за 1–1,5 часа до приема пищи. Максимум концентрации в крови наступает через 1 час после перорального приема. Активность каптоприла (то есть самого вещества) делает реальным его применение в качестве препарата «скорой помощи», в частности, для купирования гипертонических кризов при сублингвальном приеме. Эффект отмечается через 15–20 минут. Каптоприл имеет короткий период полувыведения из плазмы (2 часа), поэтому требует 3–4–кратного приема в сутки, выделяется преимущественно с мочой.

Все карбоксиалкилдипептиды превосходят каптоприл по длительности действия, так как имеют более длительный период полувыведения и поэтому применяются 1–2 раза в сутки. Они меньше связываются с белками пищи, следовательно, их можно принимать независимо от еды. Все карбоксиалкилдипептиды за исключением лизиноприла являются пролекарствами, т.е. для образования активных метаболитов требуется биотрансформация этих препаратов в печени. Из этого следует, что данные препараты необходимо с осторожностью применять у лиц с печеночной недостаточностью, а также то, что они не могут быть использованы в качестве средств «скорой помощи». Основной путь элиминации практически всех иАПФ, а также их активных и неактивных метаболитов – почечная экскреция. Поэтому у больных с явной или скрытой почечной недостаточностью, особенно у пожилых пациентов, дозы иАПФ должны быть уменьшены. До начала терапии и в течение первой недели лечения иАПФ желательно контролировать не только уровень креатинина, но и скорость клубочковой фильтрации (проба Реберга). Кроме этого, необходимо не допускать развития гипотензии (АД менее 100/60 мм рт.ст.), не назначать одновременно другие гипотензивные препараты (в частности, диуретики и т.д.).

В отличие от большинства иАПФ новые препараты – спираприл, фозиноприл, трандолаприл – преимущественно инактивируются печенью и выводятся с желчью через кишечник. Следовательно, являются весьма перспективными препаратами для лечения лиц пожилого и старческого возраста, так как у этого контингента больных нередко имеется явная или скрытая почечная недостаточность.

Эналаприл – «пролекарство», в печени превращается в активное вещество – эналаприлат. Биодоступность – 40%, не изменяется при приеме пищи. Максимальная концентрация эналаприлата – через 2–4 часа, период полувыведения – 11 часов. Поражение печени или почек увеличивает время начала и длительность действия.

Периндоприл. При пероральном приеме происходит быстрое всасывание препарата. Биодоступность – 65–70%. Прием пищи замедляет метаболизм периндоприла. Активная форма – периндоприлат, его максимальная концентрация в плазме достигается через 3–4 часа после приема препарата, выводится из организма через почки.

Цилазаприл. Одновременный прием препарата с пищей несколько замедляет абсорбцию. Биодоступность – 45%. В печени цилазаприл метаболизируется в активную форму – цилазаприлат. Выводится – почками, период полуэлиминации составляет 7,5 часов.

Лизиноприл. Его выдающимися фармакокинетическими особенностями являются очень низкая жирорастворимость, отсутствие метаболизма в организме (вследствие низкой липофильности) и экскреция с мочой. Биодоступность – 30–50% и, вероятнее всего, что прием пищи на нее не влияет. Пик концентрации в крови отмечается через 6 часов после приема препарата. Период полувыведения – 12,5 часов.

Хинаприл=квинаприл быстро абсорбируется из желудочно–кишечного тракта, и прием пищи не влияет на абсорбцию. В печени препарат гидролизуется в квинаприлат. Пиковая концентрация квинаприлата в крови регистрируется через 2 часа после перорального приема. Выводится – через почки.

Беназеприл. Биодоступность – 17%. В печени превращается в беназеприлат. Период полувыведения – 11 часов. Экскретируется почками.

Рамиприл. Одновременный прием пищи не влияет на абсорбцию препарата. В печени происходит превращение в рамиприлат, который выводится в основном почками с клиренсом 80–130 мл/мин. Частично экскретируется с калом.

Спираприл в печени гидролизуется в спираприлат, выделяется преимущественно с желчью.

Трандолаприл в печени превращается в активную форму – трандолаприлат, экскретируется преимущественно с желчью.

Фозиноприл при приеме внутрь медленно всасывается, биодоступность 36% и прием пищи снижает ее до 20%, является «пролекарством», в печени метаболизируется в фозиноприлат, который экскретируется почти равномерно в мочу и желчь. Однако при наличии почечной недостаточности фозиноприл фактически полностью элиминируется через желудочно–кишечный тракт, что практически полностью снимает ограничения на его применение у больных с нарушенной функцией почек.

Побочные эффекты иАПФ

иАПФ обладают относительно небольшим количеством побочных эффектов. К основным из них относятся: гипотензия, гиперкалиемия, повышение уровня креатинина, сухой кашель, аллергические реакции. Гипотензия нередко развивается на фоне комбинированной терапии с применением диуретиков, блокаторов медленных кальциевых каналов и т.д. или у пациентов, имеющих АД не более 110/70 мм рт.ст., и, как правило, носит дозозависимый характер. Поэтому в начале лечения рекомендуется использование малых доз короткодействующего иАПФ каптоприла. Гиперкалиемия, как правило, встречается на фоне дополнительного приема калийсберегающих диуретиков, а применение препаратов с внепочечным путем выведения снимает ограничения на использование иАПФ у больных с почечной недостаточностью. Сухой кашель отмечается у 9–26% больных. Считается, что сухой кашель развивается в ответ на чрезмерную концентрацию брадикинина в слизистой бронхов. В 90–е годы было обнаружено учащение случаев кашля у больных с ХСН и нарушенной функцией почек. При выраженном кашле целесообразно заменять прием иАПФ антагонистами рецепторов ангиотензина II.

Побочные эффекты каптоприла, связанные с приемом высоких доз (более 150 мг/сут.), как правило, объясняются наличием сульфгидрильной группы и проявляются протеинурией, кожными высыпаниями, нарушением вкусовых ощущений, нейтропенией.

Противопоказания для назначения иАПФ:

– двусторонние стенозы почечных артерий или стеноз артерии единственной почки;

– тяжелый аортальный или митральный стеноз, обструктивная кардиомиопатия;

– исходная гипотензия (АД менее 100/60 мм рт. ст.);

– беременность, лактация.

Лечение артериальной гипертензии ингибиторами АПФ

Опыт лечения АГ с помощью различных иАПФ показывает, что гипотензивное действие развивается у 50–75% больных с различными формами АГ (независимо от активности ренина плазмы крови). Комбинация с другими препаратами повышает эффективность иАПФ до 75–90%. В настоящее время выпускается много комбинированных препаратов: иАПФ в сочетании с салуретиком, иАПФ в комбинации с антагонистами кальция.

Гипотензивное действие иАПФ обусловлено снижением ОПСС. Однако не отмечается развития рефлекторной тахикардии, так как блокируется выброс катехоламинов. ЧСС, как правило, остается неизменной. Обычно наблюдается увеличение сердечного выброса.

В отличие от диуретиков и b-адреноблокаторов, иАПФ, как и антагонисты кальция, не оказывают неблагоприятного влияния на углеводный обмен, липидный состав крови и концентрацию мочевой кислоты, т.е. не активируют факторы риска ИБС. Поэтому есть основания для длительного применения иАПФ. Рекомендуемые дозы иАПФ представлены в таблице 1. Лизиноприл (Диротон) – единственный гидрофильный ингибитор АПФ, не распределяющийся в жировой ткани, с продолжительностью действия 24–30 часов. Эти свойства позволяют считать его препаратом выбора при лечении тучных пациентов с АГ. В этом плане большой интерес представляет многоцентровое двойное слепое рандомизированное плацебо–контролируемое исследование TROPHY, в котором сравнивалась эффективность 12–недельной терапии 232 больных с ожирением и АГ лизиноприлом и гидрохлортиазидом (под контролем суточного мониторирования АД). Больные с уровнем ДАД 90–109 мм рт.ст. были рандомизированы на лечение лизиноприлом 10, 20 или 40 мг 1 раз в день, гидрохлортиазидом 12,5, 25 или 50 мг. Средний показатель индекса массы тела статистически достоверно не различался в разных группах больных. Данные СМАД показали, что лизиноприл и гидрохлортиазид эффективно снижали АД на протяжении суток по сравнению с плацебо (р<0,001). Однако отличный эффект (нормализация АД) при лечении лизиноприлом достигался чаще, чем при использовании гидрохлортиазида, кроме того, лизиноприл лучше снижал ДАД, чем гидрохлортиазид. Отмечено также, что основная часть больных (57%), принимавших лизиноприл, оставались на дозе 10 мг в течение всего периода лечения, в то время как большинству больных, получавших гидрохлортиазид (71%), необходимо было увеличение дозы до 25–50 мг в сутки (так называемый «эффект ускользания»). У тучных больных особый интерес представляет уникальная фармакологическая особенность лизиноприла – гидрофильность. В отличие от других иАПФ лизиноприл не распределяется в жировой ткани, что позволяет создавать более высокие его концентрации в крови, эндотелии сосудов и других органах и тканях. Применение лизиноприла особенно оправдано также у больных с различными нарушениями углеводного обмена, в том числе в рамках метаболического синдрома.

 

иАПФ при длительном применении замедляют снижение скорости клубочковой фильтрации у больных с диабетической нефропатией и другими диффузными заболеваниями почек, предотвращая развитие хронической почечной недостаточности. Несомненный интерес представляют исследования эффективности лизиноприла у больных АГ и диабетической нефропатией. На фоне лечения лизиноприлом и контроле на 4,8,19 и 40 недели лечения, отмечено достоверное снижение альбуминурии с 49,7 до 25,9 мкг/мин и нормализация АД. Согласно рекомендациям Американской диабетической ассоциации (1997) и Европейской группы по изучению сахарного диабета (1999) лизиноприл должен назначаться в обязательном порядке на любой стадии диабетической нефропатии.

Лизиноприл (Диротон) вызывает также и замедление прогрессирования ретинопатии у больных инсулинзависимым сахарным диабетом. В исследовании EUCLID, включавшем 530 больных инсулинзависимым сахарным диабетом, 265 человек получали лизиноприл в дозе 10 мг (при необходимости – 20 мг/сут.) в течение 24 месяцев. По окончании лечения у больных, получавших лизиноприл, общая экскреция альбумина была на 18% ниже; при исходной же микроальбуминурии снижение ее отмечалось на 49,7%. Лизиноприл снижал прогрессирование ретинопатии на две и более степени (р=0,05) и прогрессирование пролиферативной ретинопатии (р=0,03).

иАПФ с успехом применяются при лечении реноваскулярной АГ, однако противопоказаны при наличии двусторонних стенозов почечных артерий или стеноза артерии единственной почки из–за опасности снижения суммарной клубочковой фильтрации и развития азотемии.

Эпидемиологические исследования АГ показали, что гипертрофия левого желудочка является самостоятельным фактором риска развития сердечно–сосудистых осложнений. Так, у лиц с АГ при наличии гипертрофии левого желудочка частота возникновения инфаркта миокарда увеличивается в 3 раза, внезапной смерти – в 3–5 раз, сложных желудочковых аритмий и ХСН – в 5 раз и отмечается более высокая смертность вследствие сердечно–сосудистых причин по сравнению с лицами, имеющими повышенное АД без гипертрофии левого желудочка. Именно поэтому способность иАПФ вызывать регресс гипертрофии левого желудочка (ГЛЖ) (в том числе и у пожилых пациентов) является благоприятным терапевтическим фактором. Так, в исследование SAMPLE были включены 206 больных с АГ и ГЛЖ. Лечение лизиноприлом в дозе 20 мг/сут. в сочетании с гидрохлортиазидом (12,5–25 мг/сут) и без него показало (наряду с эффективным снижением АД) и уменьшение индекса массы миокарда левого желудочка на 15,8%. В другом исследовании назначение в течение 12 мес. лизиноприла в дозе 10 мг/сут больным после трансплантации почек выявило (наряду со снижением АД) у 46% больных снижение индекса массы миокарда левого желудочка не менее чем на 15%. Лечение больных АГ лизиноприлом в течение 12 недель показало статистически достоверное уменьшение толщины межжелудочковой перегородки и задней стенки ЛЖ. В другой работе лечение в течение 3 лет лизиноприлом больных АГ выявило статистически достоверное снижение индекса массы миокарда левого желудочка в концу 1 года, к концу же 3–го года это уменьшение статистически не отличалось от результатов, полученных в конце 1–го года лечения. В этой же работе выявлено статистически достоверное снижение соотношения «медиа/просвет» и улучшение функции эндотелия, о чем свидетельствовала более выраженная реакция сосудов на введение ацетилхолина.

Применение иАПФ для лечения недостаточности кровообращения

Обоснованием применения иАПФ для лечения больных с сердечной недостаточностью явилось изменение представлений о патофизиологических процессах, происходящих при НК. Наибольшее признание в настоящее время получила нейрогуморальная модель развития НК, где РААС и САС отводится ведущая роль. Положительный эффект иАПФ у больных с НК обусловлен их способностью снижать пред– и постнагрузку на сердце. Снижение преднагрузки выражается в венодилатации, уменьшении венозного возврата, уменьшении конечно–диастолического объема левого желудочка, снижении давления в системе легочных сосудов. Уменьшение постнагрузки выражается в снижении АД, периферического сосудистого сопротивления. Это ведет к увеличению сердечного выброса, уменьшению объемов сердца.

Клинические эффекты иАПФ (уменьшение одышки, увеличение переносимости нагрузок) при ХСН зависят от исходной активности РААС. При высокорениновой НК эффективность иАПФ превосходит 90%, при норморениновой приближается к 70%. Это очень важно, так как при высокорениновой форме ХСН иАПФ являются единственным средством эффективного лечения, а использование сердечных гликозидов, вазодилататоров и мочегонных практически недейственно. В то же время иАПФ эффективны и при начальных стадиях заболевания и при нормальной активности плазменной (циркулирующей) РААС.

Широкомасштабные испытания, охватывавшие тысячи больных, несмотря на различия в протоколах, критериях включения пациентов, степенях декомпенсации, в дозах препаратов, с использованием разных иАПФ, показали способность всего класса лекарственных препаратов не только улучшать самочувствие, но и повышать выживаемость больных с ХСН. Кроме этого, исследования SAVE и SOLVD prevention продемонстрировали, что при применении иАПФ в ранних стадиях НК (у больных с левожелудочковой дисфункцией, сниженной ФВ, но при отсутствии клинических симптомов застойной сердечной недостаточности) замедляют прогрессирование сердечной недостаточности. Наряду с регрессией ГЛЖ лизиноприл вызывает обратное развитие миокардиального фиброза – патологического процесса, ведущего неизбежно к значительному нарушению диастолической функции сердца. В проспективном рандомизированном двойном слепом исследовании в течение 6 месяцев сравнивалось действие лизиноприла и гидрохлортиазида у пациентов с АГ, ГЛЖ и дисфункцией левого желудочка. На фоне лечения выявлено уменьшение объемной фракции коллагена на 8,7% (р<0,05 по сравнению с гидрохлортиазидом), а также объемной фракции маркера фиброза (гидроксипролина) в миокарде не 16,2% (р<0,0001 по сравнению с гидрохлортиазидом). Одновременно происходило улучшение диастолической функции сердца, что выражалось в увеличении соотношения пикового кровотока в период раннего наполнения левого желудочка и систолы левого предсердия (Е/А) с 0,72 до 0,91 (р<0,05 по сравнению с гидрохлортиазидом) и снижении времени изоволюмического расслабления с 123 мс до 81 мс (р<0,0002). Одновременно было выявлено и статистически достоверное уменьшение диаметра кардиомиоцитов. В другом исследовании 6–ти месячное лечение лизиноприлом больных АГ выявило нормализацию сывороточной концентрации аминотерминального пептида проколлагена III типа, что коррелировало со скоростью раннего трансмитрального потока.

Причины сердечной недостаточности у пожилых пациентов не отличаются от таковых в других возрастных группах. С возрастом отмечается увеличение аортального сопротивления, особенно в случаях клинически выраженного аортального стеноза, гипертрофия левого желудочка, снижение диастолического расслабления и сократимости миокарда. Отложение амилоида в тканях сердца усугубляет эти процессы. За исключением случаев аортального стеноза и других обструктивных поражений сердца, применение иАПФ является эффективной терапией ХСН у пожилых. Cледует учитывать, что у пациентов пожилого возраста снижена чувствительность барорецепторов, поэтому применять иАПФ, особенно в сочетании с диуретиком, необходимо в малых дозах для профилактики гипотензии (табл. 1).

Таким образом, иАПФ не только уменьшают выраженность симптомов НК у всех групп больных с застойной сердечной недостаточностью, но и на 20–30% увеличивают выживаемость пациентов. Поэтому применение иАПФ оправдано, начиная с ранних стадий декомпенсации, а также при левожелудочковой дисфункции с ФВ менее 35%, еще не сопровождающейся проявлениями ХСН.

Источник: www.rmj.ru

История открытия

В 1967 году было установлено, что ангиотензин I превращается в ангиотензин II при прохождении через малый круг кровообращения, а еще через год удалось показать, что брадикинин также почти полностью исчезает при первом же прохождении через малый круг. K.K. Ng и J. Vane предположили, что карбоксипептидаза, инактивирующая брадикинин, и фермент превращающий ангиотензин I в ангиотензин II в легких — АПФ, идентичны. Предположение стало доказанным фактом, когда 1968 году было показано, что дипептидил-карбоксипептидаза, превращающая А-I в А-II, способна инактивировать брадикинин. Тут в дело вступает яд бразильской змеи, вызывающий жесткий спазм кишки. Ferreira доказал, что змеиный яд усиливает действие брадикинина, разрушая фермент, ингибирующий брадикинин. Следующий шаг сделал Bakhl в 1968 году — он удостоверил, что змеиный яд способен разрушать — АПФ. Эти сведения вызвали интерес двух исследователей D. Caushman и  M. Ondetti, проведя многочисленные испытания они выделили из змеиного яда очищенное вещество, ингибирующее АПФ, — пептид состоящий из девяти аминокислотных радикалов. Введенный внутривенно, он оказывал, как и ожидалось, энергичное антигипертензивное действие. В 1975 году под руководством D. Caushman и  M. Ondetti был синтезирован каптоприл, который стал первым представителем большой группы лекарственных препаратов, известной под названием ингибиторы АПФ.

Ингибиторы АПФ механизм действия

Механизм действия ингибиторов АПФ обусловлен главным эффектом, вызываемым этими препаратами (подразумеваемым в их названии), а именно — способностью тормозить активность ключевого фермента ренин-ангиотензиновой системы АПФ. Угнетение активности АПФ приводит к ряду последствий, которые и обеспечивают гипотензивное действие этих препаратов:

• торможению вазоконстрикторных и натрийзадерживающих эффектов ангиотензина II за счет уменьшения его образования из ангиотензина I;
• торможению инактивации брадикинина и способствованию проявлению его положительных сосудорасширяющих и натрийуретических свойств;
• увеличению синтеза мощных сосудорасширяющих факторов: оксида азота (II) и простациклина;
• увеличению синтеза ангиотензина, обладающего вазодилатирующей и натрийуретической активностью;
• угнетению образования ангиотензина III, катехоламинов, вазопрессина, альдостерона и эндотелина-1.

Классификация ингибиторов АПФ

В зависимости от химического строения, ингибиторы АПФ делятся на четыре основные группы:

• сульфгидрильная(Каптоприл, Беназеприл);
• карбоксильная(Квинаприл, Лизиноприл, Периндоприл, Рамиприл, Эналаприл);
• фосфатная(Фозиноприл);
• гидроксамовая(Идраприл).

В зависимости от способности растворяться в липидах или воде ингибиторы АПФ фармакокинетически делятся на три класса:

• Класс I — липофильные лекарства: Каптоприл, Алацеприл, Фентиаприл.
• Класс II — липофильные пролекарства.
• Подкласс IIА — препараты, активные метаболиты которых выделяются преимущественно почками: Беназеприл, Квинаприл, Периндоприл, Цилазаприл, Эналаприл.
• Подкласс IIБ — препараты, активным метаболитам которых присущи сразу два пути элиминации — через почки с мочой, а также через печень с желчью и пищеварительный канал с калом: Моэксиприл, Рамиприл, Спираприл, Трандолаприл, Фозиноприл.
• Класс III — гидрофильные лекарства: лизиноприл, либензаприл, церонаприл.

Липофильность — очень важное свойство лечебных средств, характеризует их способность проникать в ткань через липидную мембрану и угнетать активность АПФ непосредственно в органах мишенях (почки, миокард, эндотелий сосудов).

Препараты второго поколения отличаются от первого целым рядом особенностей: большей активностью, меньшей частотой появления нежелательных эффектов и отсутствием в химической структуре сульфгидрильных групп, способствующий автоимунизации.

Каптоприл — препаратом 1-го класса с нефропротекторный действием, однако он короткодействующий (6-8 ч.), Поэтому его назначают 3-4 раза в сутки. Препараты 2-го класса имеют более длительный период полувыведения (18-24 ч.) их назначат 1-2 раза в сутки.

Однако все они являются пролекарством, поступают в организм в неактивном состоянии, нуждаются в метаболической активации в печени. Препараты 3-го класса являются активными метаболитами препаратов 2-го класса, которые действуют в течение 24 часов и обеспечивают мягкий, стабильный антигипертензивный эффект.

Ингибиторы АПФ показание к назначению:

• Артериальная гипертензия;
• Сердечная недостаточность;
• Почечная патология;
• Перенесшие инфаркт миокарда;
• Высокий коронарный риск;
• Профилактика повторных инсультов.

При лечении артериальной гипертензии предпочтение следует отдать ингибиторам АПФ в таких случаях:

• Сопутствующая сердечная недостаточность;
• Бессимптомное нарушение систолической функции левого желудочка;
• Сопутствующий сахарный диабет;
• Гипертрофия левого желудочка;
• Ишемическая болезнь сердца;
• Атеросклероз сонных артерий;
• Наличие микроальбуминурия;
• Хроническая болезнь почек(гипертензивная или диабетическая нефропатия).

Ингибиторов АПФ противопоказание

Среди противопоказаний к применению ингибиторов АПФ выделяют абсолютные противопоказания:

• склонность к ангионевротическому отеку;
• периоды беременности и лактации;
• двусторонний стеноз почечных артерий или стеноз артерии единственной почки;
• тяжелая хроническая почечная недостаточность;
• выраженная гиперкалиемия;
• гипертрофическая кардиомиопатия с выраженной обструкцией выносящего пути левого желудочка;
• гемодинамически весомый стеноз аортального или митрального клапана;
• констриктивный перикардит;
• хроническое легочное сердце в стадии декомпенсации;
• порфирия;
• лейкопения;
• тяжелая анемия.

Относительные противопоказания:

• умеренная хроническая почечная недостаточность;
• умеренная гиперкалиемия;
• цирроз печени или хронически активный гепатит;
• хроническое легочное сердце в стадии компенсации;
• тяжелые обструктивные заболевания легких;
• падагрическая почка;
• состояние после трансплантации почки;
• комбинация данного препарата с индометацином, калийзадерживающими диуретиками, фенотиазинами, рифампицином, аллопуринолом и солями лития.

Какие существуют побочные эффекты ингибиторов АПФ?

• сухой кашель;
• головная боль, головокружение и общая слабость;
• артериальная гипотензия;
• инфекции верхних дыхательных путей;
• повышение концентрации калия в крови;
• повышение содержания креатинина в крови;
• протеинурия;
• токсическое и имунопатологическое действие на почки;
• аллергические реакции;
• нейтропения, анемия и тромбоцитопения;
• изменение в органах пищеварения(проявляющиеся искажением вкуса, тошнотой, рвотой, афтозными высыпаниями на слизистой оболочке рта, нарушениями функции печени);
• парадоксальное повышение артериального давления при одностороннем стенозе почечной артерии.

Какой ингибитор АПФ лучше?

Среди ингибиторов АПФ наиболее лучшими качествами обладает препарат Престариум. Данный препарат в дозе 4-8 мг при приеме 1 раз в сутки обеспечивает эффективное дозозависимое снижение артериального давления уже с первых недель лечения. Престариум стабильно контролирует артериальное давление на протяжении суток при однократном приеме. Среди всех ингибиторов АПФ Престариум имеет самый высокий коэффициент Т/P(соотношение конечной эффективности препарата к максимальной), что подтверждено FDA(Управлением по контролю за качеством пищевых продуктов и медикаментов США) И Консенсусом Европейского Общества кардиологов. Благодаря этому, Престариум обеспечивает истинный контроль артериального давления на протяжении 24-часов и надежно защищает от подъема АД в наиболее «опасное» утреннее время, когда риск таких осложнений как инфаркт или инсульт особенно высок.

По соотношению «Цена — Качество» следует отметить препарат Берлиприл как один из высококачественных генериков при лечении ингибиторами АПФ.

Источник: bezgipertonii.ru

Что такое АПФ

Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) — группа природных и синтетических химических соединений, использование которых помогло достигнуть больших успехов в лечении пациентов с сердечно-сосудистыми патологиями. Используются АПФ уже больше 40 лет. Самым первым препаратом был каптоприл. Далее синтезировали лизиноприл и эналаприл, на смену которым пришли ингибиторы нового поколения. В кардиологии АПФ препараты используются в качестве главных средств, оказывающих сосудосуживающее действие.

Польза ингибиторов состоит в длительном блокировании гормона ангиотензин II – основного фактора, который оказывает воздействие на повышение АД. Кроме того, средства ангиотензинпревращающего фермента предупреждают распад брадикинина, способствуют снижению резистентности эфферентных артериол, осуществляют выброс оксида азота, увеличивают сосудорасширяющий простагландин I2 (простациклин).

Препараты АПФ нового поколения

В фармакологической группе препаратов АПФ лекарства с неоднократным приемом (Эналаприл) считаются устаревшими, т.к. они не обеспечивают необходимый комплаенс. Но при этом Эналаприл остается самым популярным средством, который демонстрирует отличную эффективность при лечении гипертонии. Кроме того, нет подтвержденных данных о том, что блокаторы АПФ последнего поколения (Периндоприл, Фозиноприл, Рамиприл, Зофеноприл, Лизиноприл) имеют больше преимуществ перед ингибиторами, выпущенными 40 лет назад.

Какие лекарства относятся к ингибиторам АПФ

Сосудорасширяющие мощные средства ангиотензинпревращающего фермента в кардиологии часто используются для лечения артериальной гипертензии. Сравнительная характеристика и перечень ингибиторов АПФ, которые являются самыми популярными среди пациентов:

1. Эналаприл

• Кардиопротектор непрямого действия быстро снижает АД (диастолическое, систолическое) и уменьшает нагрузку на сердце.
• Действует до 6 часов, выводится почками.
• Редко может вызвать ухудшение зрения.
• Цена – 200 рублей.

2. Каптоприл

• Средство короткого срока действия.
• Хорошо стабилизирует давление, но препарат требует многократного приема. Дозировку устанавливать может лишь врач.
• Обладает антиоксидантной активностью.
• Редко может спровоцировать тахикардию.
• Цена – 250 рублей.

3. Лизиноприл

• Лекарственный препарат обладает долгим сроком воздействия.
• Работает самостоятельно, ему не надо метаболизироваться в печени. Выводится через почки.
• Лекарство подходит всем пациентам, даже тем, кто страдает ожирением.
• Можно использовать пациентам с хроническими болезнями почек.
• Может вызвать головную боль, атаксию, сонливость, тремор.
• Стоимость препарата – 200 рублей.

4. Лотензин

• Способствуют снижению давления.
• Обладает вазодилатирующей активностью. Приводит к снижению брадикинина.
• Противопоказан для кормящих и беременных женщин.
• Редко может вызывать рвоту, тошноту, диарею.
• Стоимость лекарства в пределах 100 рублей.

5. Моноприл.

• Замедляет метаболизм брадикинина. Объем циркулирующей крови не меняется.
• Эффект достигается через три часа. Препарат, как правило, не вызывает привыкание.
• С осторожностью средство надо принимать больным с хроническими заболеваниями почек.
• Цена – 500 рублей.

6. Рамиприл.

• Кардиопротектор вырабатывает рамиприлат.
• Уменьшает общее сосудистое периферическое сопротивление.
• Противопоказано использование при наличии значимого гемодинамически артериального стеноза.
• Стоимость средства – 350 рублей.

7. Аккуприл.

• Способствует снижению давления.
• Устраняет сопротивление в легочных сосудах.
• Редко препарат может вызывать вестибулярные нарушения и потерю вкуса.
• Цена – в среднем 200 рублей.

8. Периндоприл.

• Помогает формироваться в организме активному метаболиту.
• Максимальная эффективность достигается уже через 3 часа после использования.
• Редко может спровоцировать диарею, тошноту, сухость во рту.
• Средняя стоимость лекарства в России примерно 430 рублей.

9. Трандолаприл.

• При долгом использовании снижает выраженность гипертрофии миокарда.
• Передозировка может вызвать резкую гипотензию и ангионевротический отек.
• Цена – 500 рублей.

10. Хинаприл.

• Влияет на ренин-ангиотензиновую систему.
• Значительно уменьшает нагрузку на сердце.
• Редко может вызвать аллергические реакции.
• Цена – 360 рублей.

Классификация ингибиторов АПФ

Существует несколько ингибиторных классификаций АПФ, в их основу положена химическая группа в молекуле, которая взаимодействует с центром АПФ; путь выведения из организма; активность действия. Исходя из характера группы, которая соединяется с атомом цинка, ингибиторы разделяются на 3 категории. В современной медицине широко применяется химическая иАПФ-классификация препаратов, содержащих:

• сульфгидрильную группу;
• карбоксильную группу (дикарбоксилат-содержащие препараты);
• фосфинильную группу (фосфонат-содержащие препараты);
• группу природных соединений.

Сульфгидрильная группа

При помощи специфичных реагентов сульфгидрильные группы ферментов вызывают полное или частичное торможение активности разных ферментов. Средства данной группы являются антагонистами кальция. Список самых известных средств сульфгидрильной группы ферментов:

• Беназеприл (препарат Потензин);
• Каптоприл (средства Эпситрон, Капотен, Алкадил);
• Зофеноприл (препарат Зокардис).

Ингибиторы АПФ с карбоксильной группой

Функциональная одновалентная карбоксильная группа положительно влияет на жизнь больных с гипертонией. Как правило, дикарбоксилат-содержащие препараты используют всего раз за день. Нельзя применять такие средства при ишемической болезни сердца, сахарном диабете, почечной недостаточности. Перечень самых известных дикарбоксилат-содержащих препаратов:

• Периндоприл (Престариум);
• Эналаприл (Энап, Эдит, Энам, Рениприл, Берлиприл, Ренитек);
• Лизиноприл (Диротон, Лизинотон);
• Рамиприл (Тритаце, Хартил, Амприлан);
• Спираприл (Квадроприл);
• Квинаприл;
• Трандолаприл;
• Цилазаприл.

Фосфонат-содержащие препараты

Фосфинильная группа связывается с ионом цинка в активном центре АПФ, при этом ингибируя его активность. Используются такие средства для лечения почечной недостаточности и гипертонии. Фосфонат-содержащие препараты АПФ, как правило, считаются средствами нового поколения. Они обладают высокой способностью проникать в ткани, поэтому давление стабилизируется на длительный период. Самые популярные препараты АПФ этой группы:

• Фозиноприл;
• Фозикард.

Природные ингибиторы АПФ

Препараты АПФ природного происхождения были открыты при изучении пептидов, которые содержатся в яде жарараки. Такие средства выступают в качестве своеобразных координаторов, которые ограничивают процессы сильного растяжения клеток. Давление уменьшается за счет уменьшения периферического сосудистого сопротивления. Природные ингибиторы АПФ, которые поступают в организм с молочными продуктами, называются лактокининами и казокининами. В небольших количествах они могут содержаться в чесноке, гибискусе, сыворотке.

Ингибиторы АПФ — показания к применению

Средства с ангиотензинпревращающими ферментами используют даже в пластической хирургии. Но, как правило, чаще их назначают больным для снижения артериального давления и тем пациентам, которые имеют нарушения в деятельности сердечно-сосудистой системы (для лечения артериальной гипертензии). Самостоятельно использовать лекарства не рекомендуется, поскольку эти средства имеют много побочных эффектов и противопоказаний. Основные показания к применению ингибиторов АПФ:

• диабетическая нефропатия;
• дисфункции ЛЖ (левого желудочка) сердца;
• атеросклероз сонных артерий;
• перенесенный инфаркт миокарда;
• сахарный диабет;
• микроальбуминурия;
• обструктивное заболевание бронхов;
• фибрилляция предсердий;
• высокая активность ренин-ангиотензивной системы;
• метаболический синдром.

Ингибиторы АПФ при гипертонии

Препараты АПФ блокируют ангиотензин-превращающий фермент. Эти современные лекарства имеют положительные эффекты на здоровье человека, защищая его почки и сердце. Кроме того, нашли широкое использование ингибиторы АПФ при сахарном диабете. Эти лекарства увеличивают чувствительность клеток к инсулину, улучшают усвоение глюкозы. Как правило, все средства от гипертонии надо принимать всего раз в день. Перечень препаратов, используемых при гипертонии:

• Моэксжрил;
• Лозжоприл (диротон, лизорил);
• Рамиприл (тритаце);
• Талинолол (бета-блокатор);
• Физиноприл;
• Цилазаприл.

Ингибиторы АПФ при сердечной недостаточности

Часто лечение хронической сердечной недостаточности предполагает использование ингибиторов. Эта группа кардиопротекторов в тканях и плазме крови препятствует превращению неактивного ангиотензина I в активный ангиотензин II, тем самым предупреждая его неблагоприятное влияние на сердце, почки, сосудистое периферическое русло, нейрогуморальный статус. Список кардиозащитных препаратов, которые разрешено принимать при сердечной недостаточности:

• Эналаприл;
• Каптоприл;
• антиангинальное средство Верапамил;
• Лизиноприл;
• Трандолаприл.

Ингибиторы АПФ при почечной недостаточности

Долгое время считалось, что ингибиторы плохо влияют на работу почек и поэтому они были противопоказаны даже на начальной стадии почечной недостаточности. Сегодня данные средства, наоборот, прописывают пациентам для лечения нарушения работы функции почек вместе с диуретиками. Препараты ангиотензин-превращающего фермента уменьшают протеинурию и улучшают общее состояние почек. Можно принимать следующие ингибиторы АПФ при хпн:

• Каптоприл;
• Лизиноприл;
• Периндоприл;
• Трандолаприл.

Ингибиторы АПФ — механизм действия

Механизм действия ингибиторов АПФ состоит в уменьшении активности ангиотензин-превращающего фермента, который ускоряет переход биологически неактивного ангиотензина I в активный II, оказывающий вазопрессорный выраженный эффект. Препараты АПФ сдерживают распад брадикинина, который считается мощным вазодилятатором. Кроме того, эти средства снижают приток крови к сердечной мышце, при этом уменьшая нагрузку, защищают почки от влияния диабета и гипертонии. Применяя ингибиторы, можно ограничить активность калликреин-кининовой системы.

Прием ингибиторов АПФ

Многих пациентов с гипертонией часто интересует вопрос, как принимать блокаторы АПФ? Использование любых препаратов обязательно необходимо согласовывать с врачом. Как правило, ингибиторы следует принимать за час до еды натощак. Дозировку, частоту использования, промежуток между приемами должен определить специалист. Во время лечения с помощью ингибиторов, стоит отказаться от противовоспалительных нестероидных средств (Нурофен), заменителей соли и продуктов, богатых калием.

Ингибиторы АПФ — противопоказания

Перечень относительных противопоказаний приема ингибиторов:

• артериальная умеренная гипотония;
• хроническая тяжелая почечная недостаточность;
• детский возраст;
• тяжелая анемия.

Абсолютные противопоказания иАПФ:

• гиперчувствительность;
• лактация;
• двусторонний стеноз почечных артерий;
• выраженная гипотония;
• аортальный тяжелый стеноз;
• беременность;
• выраженная гиперкалиемия;
• порфирия;
• лейкопения.

Побочные эффекты ингибиторов АПФ

Во время приема ингибиторов необходимо помнить о развитии побочных метаболических эффектов. Часто может появляться головокружение, ангионевротический отек, сухой кашель, рост калия в крови. Эти осложнения можно полностью ликвидировать, если прекратить прием препарата. Существуют и другие побочные эффекты АПФ:

• зуд, высыпание;
• слабость;
• гепатотоксичность;
• снижение либидо;
• фетопатический потенциал;
• стоматит, лихорадка, учащенное сердцебиение;
• отек ног, шеи, языка, лица;
• есть риск падения и переломов;
• диарея или тяжелая рвота.

Цена ингибиторов АПФ

Купить ингибиторы можно в специализированном отделе магазина или в любой аптеке Москвы. Цена их может отличаться, исходя из формы выпуска и фирмы производителя. Вот небольшой список препаратов ингибиторов последнего поколения и их примерная стоимость:

Название	Цена в рублях
Каптоприл	250
Эналаприл	200
Спираприл	260
Периндоприл	430
Беназеприл	800
Лизиноприл	200
Трандолаприл	490
Квинаприл	350
Фосиноприл	250
Моэксприл	450
Рамиприл	350

Источник: sovets.net