Гемохроматоз диагностика

Гемохроматоз.

Экзистенциальный анализ наиболее распространенных мутаций в гемохроматозе Анализ самых частых мутаций при гемохроматозе. Также известный как наследственный гемохроматоз (hematochromatosis), что связано с хромосомой 6 . Существуют два вида мутации гемохроматоза , которые приводят к нарушенияю метаболизма железа в генах. Симптомы часто появляются в возрасте от 40 до 60 лет. Наиболее распространенными ( 50 – 90 % пациентов) являются кожный меланоцит- когда кожа становится бронзовой, и гемосидероз — кожа цвета металла или синевато-серая. Пигментация кожи на таких участках тела, как боковая поверхность шеи, спины и предплечья, разгибателей, нижних конечностей, половых органов, кожных складок и рубцов является наиболее очевидной. У 10 — 15% пациентов пигментация в слизистой оболочке полости рта. Каталог • описание болезни • Признаки и симптомы • этиологии заболевания • патофизиологии Описание болезней Гемохроматоз Наследственный гемохроматоз (hematochromatosis) связывают с возникновением гена мутации, расположенного на коротком плече 6 хромосомы. Существуют два вида гемохроматоза, которые при мутации в генах приводят к нарушению метаболизма железа. Так же называют пигментный цирроз печени и бронзовый диабет. С 1889 г. vonReckling – случаи белуги тщательно наблюдались в большинстве органов тела пациента с пигментацией железа. Эти пигменты железа на основе гемоглобина в красных кровеносных клетках назвали гемохроматоз, и так называют по сей день. Полагают, что железо вызывает расстройство обмена веществ, которое приводит к увеличению расходов на всасывание железа из пищи, эти процессы связаны с человеческим лейкоцитарным антигеном (HLA) и вызывают аутосомно-рецессивные заболевания перегрузки железом. При превышении среднего уровня железа в организме, происходит, безусловно, перегрузка. Гемохроматоз проявляется на начальных стадиях, но в большинстве случаев на его проявление влияют генетические факторы , еще его называют наследственный гемохроматоз. Гемохроматоз очень часто возникает из-за осадка железа на тканях и систематических заболеваниях. Гемохроматоз делится на первичный и вторичный. Первичный гемохроматоз является рецессивным генетическим заболеванием, чаще встречается у мужчин. Вторичный гемохроматоз в основном связан с тяжелой хронической анемией (бета-талассемия тяжелая и апластическая анемия). Лечится долгосрочным массивным переливанием (как правило, после переливания крови более чем в 100 раз), в результате чего избыток железа накапливается в организме. Иногда происходят повторные случаи через несколько лет после приема медикаментозного железа или железа в рационе питания. У значительного числа пациентов, которые принимают спиртные напитки, некоторые вина с высоким содержанием железа, алкоголь стимулирует абсорбцию железа, долгосрочную дисфункцию печени, также повышает всасывание железа. Так же у пациентов очень много случаев, таких как осаждение железа на ткани и распространение фиброзной ткани, а также повреждения функции органа. Клинические проявления пигментации кожи, гипертрофический цирроз печени, сахарный диабет, нарушения функций сердца и мужской половой дисфункции являются не нормальными. Примерно 50- 90% пациентов с гиперпигментацией, кожей бронзового цвета, и часто проявлением диабета, так что некоторые люди называют «бронзовый диабет». У большинства пациентов есть возможность получать больше железа, накапливать и у них нет никаких клинических симптомов. Признаки и симптомы Гемохроматоз Так как железо в организме накапливается медленно, симптомы чаще проявляются в возрасте от 40 до 60. Наиболее распространенными проявлениями у пациентов, а именно у 50-90 %, являются кожный меланоцит, когда кожа становится бронзовой, также гемосидероз, когда кожа приобретает цвет металла или синевато-серый. Возникают слабость, вялость, потеря веса и другие симптомы, вызванные сахарным диабетом, сердечной недостаточностью, циррозом печени, а также сексуальная дисфункция, боль в суставах. Пигментация кожи по всему телу и поверхности шеи, спины и предплечья, нижних конечностей, подмышечных впадин, половых органов, кожных складок и рубцов являются наиболее характерными. У 10- 15% пациентов пигментация в слизистой оболочке полости рта. В печени трудно найти общие признаки. Желтуха не имеет ничего общего, кроме случаев, когда тяжелый цирроз или рак печени могут быть видны. Спленомегалия также наиболее распространенное явление. У 15% пациентов могут возникать болезни сердца, которые чаще встречаются у молодых пациентов. Повреждения, вызванные переизбытком железа, приводят к синдрому миокарда. Заболевания сердца трудно обнаружить. У некоторых пациентов без клинических симптомов обнаруживают аритмию, преждевременные сокращения желудочков, суправентрикулярную и желудочковую тахикардию, фибрилляцию желудочков и в тяжелых случаях может быть острая сердечная недостаточность . 1 год прогрессивного лечения сердечно — сосудистых заболеваний можно избежать смерти. При гемохроматозо — эндокринных заболеваниях, включая диабет, функции щитовидной железы выполняются плохо , а недостаток секреции гонадотропинов вызывает гипогонадизм. Диабет определяется симптомами различной степени тяжести и низким уровнем железа . Заболевания, вызванные сахарным диабетом, приводят к патофизиологическим изменениям в организме . Большинству пациентов требуется инсулин для контроля состояния, но только у некоторых резистентность к инсулину, хотя требуются сотни единиц инсулина в день. Около десятка пациентов с гипофизарной недостаточностью, в первую очередь из-за влияния гонадотропина. Атрофия яичек, снижение либидо, импотенция — являются общим проявлением, могут также иметь азооспермию. Около 10% мужчин с дисфункцией щитовидной железы. Диагноз перфоративной язвы основывается на внезапном развитии резчайщих болезней в верхнем отделе живота, коликах, наличии свободного газа в брюшной полости , камни в почках. Эта болезнь может повлиять на размер конечностей, талии, бедер, локтей, запястья, у половины больных могут выявиться заболевания суставов, и эти симптомы могут возникать раньше других проявлений. Артралгия может оказаться маркером, первым симптомом серьезного заболевания. Типичная артралгия проявляется на суставах лица, , пальцев и на крупных суставах. Как правило, артралгия является предвестником органических поражений суставов с развитием артроза и артритом. Этиологии заболевания Впервые гемохроматоз описал Труссо в 1865 году. Его пациентом был мужчина 28 лет, страдающий тяжелым сахарным диабетом. После того, как типы HLA были проверены и проведен статистический анализ, чтобы доказать возникновение этого заболевания , ученый выяснил , что комплекс генов HLA компактно расположен на коротком плече 6 аутосомной хромосомы . Частота HLA-A3,-B14, HLA-A3, В7 значительно выше, чем обычно. В 1989 году обнаружили, что HLA-A2 и A11 принадлежат ко второй наиболее распространенной аллели, есть также мнение, что HLA-A1-B3, и HLA-A3, -B15 аномального гена является аутосомно-рецессивным генетическим заболеванием. Чтобы это доказать, исследовали семейство типа HLA. H (гемохроматоз) принадлежит аллели семейства HLA , и антиген HLA связан с локусом H для того, чтобы происходило формирование гомозиготных или гетерозиготных клеток. Многие ученые на коротком плече хромосомы № 6 при секвенировании ДНК-маркеров на анализ родословной часто обнаруживали в генах D6S105 гемохроматоз (Jazwinska, 1993). D6S105 и HLA тесно связаны с гемохроматозом, между которых генетическое расстояние около 2 см (РСТ CentiMorgan). В 1996 Федер при проведении секвенировании гена и анализе кристалла белка подтвердил, что болезнь ВПО в генах мутирует наиболее распространенным способом: 845 нуклеозид-G → 282 аминокислота, часть кислоты в цистин → тирозин именно 845A ( или C282Y от имени цистин, Y представляет тирозин). Еще одна распространенная мутация: 187 нуклеозидов С → G первые 63 части аминокислоты гистидина , кислота → аспартат 187G; H63D (H от имени гистидин, D представляет собой аспарагиновую кислоту), а третья мутация гена HFE 193T (S65C) 65 частей серин S → цистин C и т.д. Трансферриновый рецептор вызывает патогенез наследственного гемохроматоза и мутацию HFE в генах. Ген HFE раньше назывался HLA-H. В генах HFE существует семейство MHC Ⅰ, это своего рода MHC I класса 321 аминокислоты белка. В клетке три области α1, α2 и α3, которые тесно связаны с β2-микроглобулина. В области α1 содержится рецептор трансферрина . Наследственный гемохроматоз обусловлен быстрым поглощением железа в первые годы, что приводит к переизбытку железа в тканях и прогрессивному развитию. Это связано с комплексом HFE, когда белок работает, то ненормально, то нормально, когда внутри HFE рецепторы мембраны трансферрина . Вследствии замедленного попадания железа в ядрышко от рецептора трансферрина — белка трансферрина Fe3 комплекса мутаций 845A или 187G, многие клетки, которые должны ограничивать поглощение железа из плазмы крови, не могут нормально механизировать, что приводит к повышенному всасыванию железа, что приводит к накоплению железа в паренхиматозных клетках тканей и органов (parenchymalcell). Некоторые исследования показывают, что всасывание железа в слизистую оболочку двенадцатиперстной кишки приводит к аномальному увеличению рецепторов трансферрина, в котором железа слишком много. рритин и гемосидерин находятся в большинстве клеток организма, особенно в клетках печени и макрофагов. Гемосидерин в печени впервые появилось в клетках Купфера, а затем в клетках печени. Железо может привести к микросомальному окислению, митохондрии и возникновению липидных мембран перекисного окисления, так же вызывает повреждение тканей. Свободные ионы железа для получения токсичных гидроксильных радикалов могут вызвать повреждение клеток различными способами, такими как прямой результат ДНК или гиалуроновой кислотой или повреждением клеток из-за липидной мембраны лизосом и перекисного окисления мембран. Болезни, которые хранят железо у пациентов с моноцитами и нейтрофилами, вызывают снижение фагоцитарной функции, а богатая железом среда предоставляет хорошие условия для роста бактерий. Таким образом, у пациентов могут появиться редкие и серьезные инфекции. Диагностические тесты Диагноз: При типичных симптомах (таких как артрит, диабет или цирроза печени, и т.д.) на диагностике не возникнет никаких затруднений при обнаружении повреждений органов. Если появились осложнения, то как можно скорее нужно сделать диагностику для профилактики серьезных осложнений, особенно, чтобы предотвратить возникновение рака печени, что очень важно. настоящее время не существует эффективных способов, чтобы заранее поставить диагноз. Если одновременно будет инфекция и рак печени, то самым простым и практичным является скрининг-тест, при котором происходит насыщение сывороткой железа (SI), сывороткой ферритина, которые обладают способностью определять насколько насыщен организм трансферрином . При использовании скрининг — теста применяется сыворотка ферритина. Также рекомендуют применять дифероксамин пациентам с подозрением на desferrioxamine после внутримышечной инъекции desferrioxamine нормой 10mg/kg через 24h произойдет выделение железа с мочей, как правило, не более 2 мг. Этот тест позволяет косвенно заглянуть на содержание железа в паренхиматозных клетках в организме и способствует клиническому диагнозу. Отсутствие выделений приводит к нарушению функций почек и к выделению аскорбиновой кислоты (витамин С). Симптомы очевидны у пациентов в возрасте до 30 лет, у которых уровень ферритина и трансферрина может быть слегка приподнят, при которых биопсия может вызывает гемосидероз, концентрация железа в печени меньше 100μmol / г сухого веса ткани, индекс печеночного железа часто больше, чем 1.9. Генотипы HLA у братьев и сестер гомозиготные. Такие пациенты должны проверяться каждый раз 2 — 3 года на количество сыворотки трансферрина и ферритина, чтобы определить, когда накопится чрезмерное количество железа, чтобы знать когда приступить к своевременному лечению. оверка HLA общей численности населения очень дорогостоящая. Население в основном имеет антиген HLA-A3 и HLA-B7,это нормально. Отмечена достоверная связь заболевания с типом HLA-A3, при этом около 71% пациентов с артериальной гипертонией (АГ), гемохроматоз 4%. 3 ‰. 28% от общей численности населения владеют HLA-A3. В общей численности населения 1000 случаев с HLA-A3, из которых 277 случаев являются антигенами здоровых людей, только в трех случаях пациентов. Средний возраст появления симптомов было 50 лет, но ранними клиническими проявлениями, вызванными гемохроматозом , часто пренебрегают и, следовательно, через 4-5 лет устанавливают диагноз. Это заболевание чаще встречается у мужчин, соотношение у мужчин и женщин 8:1. Основные симптомы гемохроматоза — пигментация кожи, сахарный диабет, цирроз печени, и гипогонадизм. В связи с улучшением современных методов диагностики, можно обнаружить заболевания, когда еще не появились симптомы или некоторые не типичные симптомы. Не так давно был проведен анализ 163 пациентов, который показал, что проявлениями гемохроматоза являлись у 83% — слабость и вялость, 58% боли в животе, боли в суставах 43%, 38% потеря либидо, 15% симптомы сердечной недостаточности, 69% цирроз печени, гепатомегалия 83%, 13% спленомегалия, 20% потеря волос на теле, 8% — у мужчин развитие молочной железы, 75% пигментации кожи, 55% клинический диабета. 1. печень. При циррозе печени происходит увеличение печени. тепень расширения и степень осаждения железа зависит от степени заболеваемости. Считается, что отложение железа в печени играет главную роль. Цирроз печени вызывает дисфункцию печени и портальную гипертензию, сывороточный альбумин может оказаться ниже при печеночных пробах, может быть слегка повышен трансаминаз, также цирроз вызывает другие неспецифические проявления , такие как потеря либидо, аменорея, гинекомастия. Цирроз печени и фиброз печени возникает из-за отложений железа в печени ( порог сухого веса 22 мг / г). При гемохроматозе и циррозе печени возникновение рака в 200 раз выше, чем обычно. В основном возникает гепатоцеллюлярная карцинома (ГЦК), в большинстве возникает в желчных внутрипеченочных каналах, внепеченочная заболеваемость раком невелика. Появляются хронические, иногда острые боли в правом верхнем квадранте, очень тяжелые и острые боли в животе, в некоторых случаях бывает болевой шок, но причина пока не ясна. 2. сахарный диабет. При гемохроматозе и циррозе печени 71% пациентов болеют диабетом, из которых 60% инсулино – зависимые при сахарном диабете, 31% инсулино – зависимый при диабете; 20% пациентов без с цирроза печени болеют клиническим сахарным диабетом, 60% инсулино — зависимым диабетом. Остальные, у которых диабет не являются доминирующей болезнью, 31% имели нарушение толерантности к глюкозе. У пациентов больных гемохроматозом с сахарным диабетом происходят такие осложнения, как ретинопатия, нейропатия, нефропатия и заболевания периферических сосудов и другими видами диабета. 3. пигментация кожи. Почти у всех пациентов происходит пигментация кожи, гиперпигментация, особенно на открытых частях, но в связи с оккультным прогрессом пациенты и их родственники часто не обращают на это внимание. 4.Сердце 1/3 пациентов с аритмией, у 15% пациентов сердечная недостаточность, низкое напряжение ЭКГ, изменение зубца Т, преждевременное мерцание или трепетание предсердий и желудочков, ножки пучка Гиса, эхокардиограмма показывает, что сердце расширяется. 5. Заболевания суставов. Заболеваемость возникает от 43% до 57% случаев, из которых только 55% совместно болевые. Обнаружить симптомы можно при обычном физическом обследовании, рентгене, с помощью которых могут быть установлены такие повреждения, как кистозная дегенерация, склероз , боли в суставах коленей , также в тазобедренных суставах. 6. Эндокринные нарушения. У пациентов мужского пола может быть потеря либидо, импотенция, связанная с вторичными характеристиками полового изменения. Эти изменения часто связывают между собой с печенью. При циррозе печени возникает женская аменорея ,у мужчин развитие молочных желез , гипогонадизм у большинства пациентов, который связан с низкой секрецией гонадотропина, низким прогестероном, ФСГ и низким ответом гормона гонадотропин — рилизинг. Главные функции гипофиза надпочечника и щитовидной железы должны быть в норме. Лабораторные анализы при гемохроматозе: На поздних стадиях цирроза печени периферической крови больше, чем обычно и может возникнуть анемия, нейтропения и тромбоцитопения. У 60% мужчин и более 50% женщин насыщены трансферрином часто больше, чем сывороткой железа (СИ) и сывороткой ферритина более 32μmol / л (180μg/dl), которые обеспечивают нормальный уровень общей железосвязывающей способности (ОЖСС). Цирроз при ОЖСС может уменьшаться. Количество сыворотки ферритина > 500μg/dl и часто превышает 1000μg/dl. После лечения уровень ферритина снижается быстрее, чем сыворотка ферритина. Гистология наблюдает фиброз и цирроз печени имеющимися химическими методами и определять концентрацию железа в печени. Это и есть точный диагноз гемохроматоза. На практике клинически рассчитывают индекс железа в печени. Определяют увеличение гранул гемосидерина в мазке костного мозга или биопсии. В моче также можно найти такие частицы. Биопсия кожи у большинства пациентов показывает наличие гранул меланина и гемосидерина , можно увидеть серый пигмент — отложение железа в базальных клетках эпидермиса и потовых желез. Часто увеличивается уровень трансаминаза, но печень может нормально функционировать. Плазменные лютеинизирующие гормоны, фолликулостимулирующие гормоны и уровень тестостерона снижаются. Дифференциальная диагностика гемохроматоза. Клинические проявления наследственного гемохроматоза могут быть неправильно изложены, ссылаясь на сахарный диабет, гипертоническую кардиомиопатию, ревматоидный артрит, артроз, алкогольный цирроз печени, гипотиреоз и многие другие заболевания. Улучшить бдительность больных при гемохроматозе и поставить дифференциальный диагноз не сложно с помощью сыворотки ферритина и скринингового теста с трансферрином. Основные заболевания: апластическая анемия, сидеробластная анемия, серповидно-клеточная анемия, почечная анемия. При этом нужно 2 переливания крови. Переливание крови по 500 мл, каждое из которых содержит около 65 г гемоглобина / л 330mg железа на 100 г / л гемоглобина, а именно железо 215mg. Каждый год при Β-талассемии или хронической апластической анемии вливается от 12 до 50 единиц крови, а это означает, что железа 2.5 ~ 11.0g, и повседневная перегрузка хелатирующего железа около 1 мг. Слишком много для тех, у кого увеличивается выделение железа в три раза, что затем приводит к увеличению кишечной абсорбции железа, это очень плохо. В этих случаях после 3 — 5 лет переливания крови запасы железа (1.5g) значительно превысили максимальный уровень нормы взрослого человека. Программы лечения. Ранняя диагностика и своевременное лечение. Покраснение кожи в связи с существующим циррозом печени у пациентов является плохим диагнозом, сокращается продолжительность жизни, также велика вероятность появления одновременно рака печени. Набрав гомозиготные HLA можно определить, что даже при отсутствии значительных накоплений железа нужно проводить ежегодные проверки на трансаминаз, насыщая организм сыворотками трансферрина и ферритина, чтобы своевременно выявлять на ранних стадиях накопления железа. Как только определилась болезнь пациента, нужно немедленно лечиться, чтобы снизить количество железа в организме. Таким образом, нужно сделать количество железа в организме нормального или почти нормального уровня, которое должно продлить жизнь. Часто используемые методы лечения заключаются в следующем: Чтобы уменьшить нагрузку железа в организме, самыми важными и эффективными мерами являются внутривенные инъекции и кровопускание. Каждое кровопускание по 400 ~ 500 мл, 1 или 2 раза в неделю. Каждое кровопускание «вынимает» 200 ~ 300 мг железа, понижая содержания железа и гемоглобина в крови. Следует назначать конкретные программы кровопускания больным с различным уровнем содержания железа в теле. Сыворотка ферритина постепенно удаляет железо, а насыщение трансферрином остается высоким. Гемоглобин снижается до <100 г> ферритина <12 г> в течение трех – четырех месяцев, то после кровопускания 500 мл венозной крови болезнь будет приостановлена. При помощи кровопускания можно существенно улучшить и даже исключить клинические проявления, в том числе болезни сердца, печени, портальной гипертензии, пигментации кожи, эндокринной системы. В последние годы применяют сепаратор клеток в системе непрерывного потока крови, при котором большое количество красных кровяных телец быстро удаляются, а затем переливанием плазмы или заменой агента добиваются быстрого железа. Для предотвращения или устранения медикаментозного лечения и железодефицитного накопления переходят на хелаторы, в настоящее время насчитывается более 100 видов хелата железа, полученных в естественных условиях и пробирках, также наиболее часто используется дезферриоксамин внутривенно, внутримышечно или подкожно. Обычно используют дефероксамин внутримышечного путем введения 10 мг / (кг / сут) и железо выходит с мочой 10 ~ 20 мг / сут. В настоящее время выступают за использование 20 ~ 40 мг / (кг / сут), чтобы в течение 12 ~ 16 часов происходило выделение железа и снижение побочных эффектов. Витамин С может способствовать выделению растворимого железа у пациентов с клеток моноцитов и макрофагов, также может замедлить удаление ферритин, нерастворимого гемосидерина и увеличивать скорость сочетания хелатообразователей, способствуя тем самым выполнению функций железа. Но переизбыток витамина С может, в частности, вызвать кардиотоксичность, фатальную аритмию и сердечную недостаточность, также может вызвать существующую дисфункцию сердца. По отношению к хронической анемии и сердечной недостаточности этот препарат является вторичным после венозной крови. Наркотики могут вызвать заболевание печени, повышенную утомляемость, нарушение функций сердца и эндокринных функций, но не влияют на заболевания суставов и диабед, иногда вызывают зависимость к инсулину. Наследственный гемохроматоз лечится менее эффективно и дорого. Дезферриоксамин раздражителен для горла, глаз, ушей, легких и токсичен для нервной системы, замедляет роста, вызывает костные патологии, тромбоцитопению. Нейтропения и другие побочные эффекты. С 1980-х существует хелат железа , который обычно используется в деферидроне. Этот препарат быстро впитывается, от 5 до 6 часов после применения. Этот препарат является более надежным дешевле, чем дефероксамин. Не вызывает боли в мышцах, костях, дискомфорт в желудке, дефицит цинка, нейтропению, и так далее. За рубежом в последние годы используют для лечения пиридоксаль isonicotinoyl, гидразона, гидроксамовую кислоту и др. Трансплантации печени в лечении этого заболевания с 1999 г. не происходило. Осложнения лечения. 1) Диабет: в некоторых случаях чтобы уменьшить симптомы производят кровопускание терапии. При приеме пероральных сахароснижающих и инсулинпонижающих препаратов можно достичь эффекта, но нужно придерживаться диеты и возможна потеря веса. 2) Болезнь сердца: дисфункция левого желудочка и тахиаритмия. Застойной сердечной недостаточности и аритмии, часто желудочковая тахикардия может быть фатальной. Придерживаться стандартного лечения. 3) Гипогонадизм: После тщательного лечения кровопусканием, лишь у немногих счастливчиков гипофиз — яички и менструальная функция нормализуется. Во многом благодаря гипофизу , фиброз и вызванная сексуальная дисфункция не являются необратимыми. Сексуальную дисфункцию, анемию можно вылечить тестостероном. 4) Заболевания суставов: боли в суставах прекратились после лекарственной терапии и венозной крови у 1/3 пациентов, никакого изменения или ухудшения произошли у 1/3. Изменения при артрите сохраняются. Кроме того, пациенты должны строго воздерживаться и не допускать употребления препаратов, которые вызывают печеночную токсичность. Большое количество железа вызывает целый ряд факторов у пациентов для предотвращения инфекции, и это очень важно. Бактерии значительно повышают инвазивность и приводят к опухоли в окружающей среде, где избыток железа в сочетании со средой, в которой слишком много железа и может привести к иммунной дисфункции и бактериальной инфекции. В частности, нельзя есть морских моллюсков в связи с морскими бактериями (Vibrio Vulnificus), которые живут в среде, богатой железом ,которые быстро размножаются и могут вызвать смертельный сепсис. Осложнения при гемохроматозе. В 29% случаев возникают заболевания при циррозе печени: болезни желудочно-кишечного пищевода, кровотечение в связи с варикозным расширением вен, гепатоцеллюлярная карцинома, порочные осложнения. По сравнению с другими типами цирроза, рак печени встречается чаще. Сердечные осложнения и внезапное появление сердечной аритмии могут возникнуть в течение нескольких дней. У алкоголиков повышен риск сердечно — сосудистых заболеваний. Острая сильная боль в животе, вздутие живота часто осложняются бактериальным перитонитом и являются серьезными фатальными осложнениями этого заболевания. 4) Вместе с к раком печени болезнь также может быть осложнена другими опухолями у пациентов пожилого возраста. Также возникают другие опухоли, включая рак мочевого пузыря, рак толстой кишки, рак простаты. Считается, что очищать организм от избытка железа нужно, по крайней мере, семь лет после появления опухоли. Сахарный диабет и болезни суставов также наиболее распространенные осложнения болезни, но на ранних стадиях можно вылечить. Прогноз и профилактика Прогноз: В 1994г в Школе медицины Университета Дюссельдорфа, Германия провели статистический анализ и определили, что если обнаружить на ранних стадиях у больных гемохроматозом диабет и цирроз печени, то можно предотвратить повреждение тканей и сохранить кровь в венах. В 1976 г, до открытия инсулина, некоторые статистические данные показали, что из 85 случаев больных гемохроматозом, большинство пациентов умерли от диабетической комы, которым диагноз поставили в течение первых месяцев после 12 лет болезни. Терапия кровопускания и применение инсулина внутривенно дает 5-летнюю выживаемость — 66%, 10-летнюю выживаемость — 32%. Наибольшую эффективность в 1980 году дала терапия 5-летнюю выживаемость — 92%, 10% выживаемость — 76%, 15-летняя выживаемость составила 59%, 20-летняя выживаемость составляет 49%. Недавно Адамс (1991) сообщил, что после установления диагноза от 15 до 20 лет выживаемость у пациентов до 70%, Причины смерти: около 1/3 пациентов умирают от опухолей, включая рак печени, также цирроз печени, болезни сердца не редкость, в результате диабета умирают меньше. Профилактика: При повторном лечении анемии с множественной миеломой, как правило, не используют лечения венозной крови, так как использование терапии отравляет железом. Повторный диабет, сердечная недостаточность, цирроз печени, потеря либидо и т. д. должны лечиться в соответствии с симптомами. Эпидемиология. Наследственный гемохроматоз географически распространен в Западной и Северной Европе, наиболее во Франции, не редки случаи в Швеции;в Испании примерно в 100 раз меньше, чем во Франции, более высокий уровень в Южной Африке, Австралии, Канаде, Соединенных Штатах, Кавказе. Солт-Лейк-Сити, штат Юта, США, исследовали 11065 человек , оказалось здоровых доноров крови мужчин 0,008, женщин 0,0003, частота гомозиготных 0,0025, частота генных случаев 0,067. Оказалось в Северной Швеции носителей 1:20 ;заболеваемость в сельских местностях больше чем в городе, больше мужчин, чем женщин, мужчин и женщин от 2:1 до 18:1. У 28% нормального населения обнаружен антиген HLA-A3 , при этом заболеваний достигает 70%; антиген HLA-B7 составил 23% от здоровых людей, у больных достигает 50%, частота обнаружения HLA-B14 не значительно. Большое содержание HLA-A3 и HLA-B7 в генах может побудить мутацию гемохроматоза очень редко. Появления ее можно проследить в Северной Америке, Австралии и Южной Африки чаще. Этим можно объяснить значительную разницу в расах.

 

---

Источник: i-medcenter.com

Что такое гемохроматоз?

Гемохроматозом называется заболевание печени, которое характеризуется нарушением обмена железа. Это провоцирует к накоплению железосодержащих элементов и пигментов в органах. В дальнейшем такое явление приводит к возникновению полиорганной недостаточности. Свое название заболевание получило из-за характерного окраса как кожных покровов, так и внутренних органов.

Очень часто встречается именно наследственный гемохроматоз. Его частота составляет около 3-4 случаев на 1000 человек населения. При этом, гемохроматоз чаще встречается у мужчин, нежели у женщин. Активное развитие, и первые признаки недуга начинают себя проявлять в возрасте 40-50 лет. Так как гемохроматоз поражает практически все системы и органы, лечением заболевания занимаются врачи разных направлений: кардиология, гастроэнтерология, ревматология, эндокринология.

Специалисты различают два основных типа недуга: первичный и вторичный. Первичный гемохроматоз — дефект ферментных систем. Данный дефект провоцирует накопление железа во внутренних органах. В свою очередь, первичный гемохроматоз делится на 4 формы, в зависимости от дефективного гена:

• Аутосомно-рецессивный классический;
• Ювенильный;
• Наследственный неассоциированный;
• Аутосомно-доминантный.

Развитие вторичного гемохроматоза происходит на фоне приобретенной дисфункции ферментных систем, которые принимают участие в процессе обмена железа. Вторичный гемохроматоз тоже делится на несколько типов: алименарный, посттрансфузионный, метаболический, неонатальный, смешанный. Развитие любой формы гемохроматоза происходит в 3 этапа — без избытка железа, с избытком железа (без симптоматики), с избытком железа (с проявлением яркой симптоматики).

Основные причины гемохроматоза

Наследственный гемохроматоз (первичный) — болезнь аутосомно-рецессивного типа передачи. Основной причиной такой формы можно назвать мутацию гена, который называется HFE. Он находится на коротком плече в шестой хромосоме. Мутации данного гена провоцируют нарушения захвата железа клетками кишечника. В результате этого формируется ложный сигнал о нехватке железа в организме и крови. Такое нарушение ставится причиной повышенного выделения белка DCT-1, который связывает железо. Следовательно, абсорбция элемента в кишечнике усиливается.

Далее, патология приводит к избытку пигмента железа в тканях. Как только возникает избыток пигмента, наблюдается гибель многих активных элементов, что становится причиной склеротических процессов. Причиной появления вторичного гемохроматоза является излишнее поступление железа в организм извне. Данное состояние нередко возникает на фоне следующих проблем:

• Чрезмерный прием препаратов с железом;
• Талассемия;
• Анемия;
• Кожная порфирия;
• Алкогольный цирроз печени;
• Вирусные гепатиты В, С;
• Злокачественные опухоли;
• Соблюдение низкобелковой диеты.

Симптоматика заболевания

Гемохроматоз печени характеризуется яркой симптоматикой. Но, первые признаки недуга начинают проявлять себя в зрелом возрасте — после 40 лет. Именно к этому периоду жизни в организме скапливается до 40 граммов железа, что значительно превышает все допустимые нормы. В зависимости от этапа развития гемохроматоза различают и симптомы заболевания. Стоит рассмотреть их более подробно.

Симптомы начальной стадии развития

Заболевание развивается постепенно. На начальном этапе симптоматика не выражена. В течение многих лет больной может жаловаться на общую симптоматику: недомогание, слабость, повышенная утомляемость, снижение массы тела, снижение потенции у мужчин. Далее, к этим признакам начинают присоединяться и более выраженные признаки: болевой синдром в области печени, боль в суставах, сухость кожных покровов, атрофические изменения яичек у мужчин. После этого возникает активное развитие гемохроматоза.

Признаки развернутой стадии гемохроматоза

Основными признаками данной стадии являются следующие осложнения:

• Пигментация кожных покровов;
• Пигментация слизистых оболочек;
• Цирроз печени;
• Сахарный диабет.

Наследственный гемохроматоз, как и любая другая форма, характеризуется пигментацией. Это самый частые и основной признак перехода недуга в развернутую стадию. Яркость симптома зависит от давности течения заболевания. Дымчатый и бронзовый оттенок кожи, чаще всего проявляется на открытых участках кожи — лице, руках, шее. Также, характерная пигментация наблюдается на половых органах, в подмышечных впадинах.

Избыток железа, в первую очередь откладывается именно в печени. Поэтому, почти у каждого больного при диагностике фиксируется увеличение железы. Меняется и структура печени — она становится более плотной, болезненной при пальпации. У 80% больных развивается сахарный диабет, и в большинстве случаев он инсулинозависимый. Эндокринные изменения проявляются и в таких признаках:

• Дисфункция гипофиза;
• Гипофункция эпифиза;
• Нарушение работы надпочечников;
• Дисфункция половых желез, щитовидной железы.

Излишнее накопление железа в органах сердечно-сосудистой системы при первичном наследственном гемохроматозе происходит в 95% случаев. Но, симптоматика со стороны работы сердца проявляется только в 30% всех случаев заболевания. Так, диагностируется увеличение сердца, аритмия, рефрактерная сердечная недостаточность. Есть характерные симптомы в зависимости от пола. Так, мужчин наблюдается атрофия яичек, полная импотенция, гинекомастия. У женщин часто возникает бесплодие, аменорея.

Симптоматика термальной стадии гемохроматоза

В этот период специалисты наблюдают процесс декомпенсации органов. Проявляется это в виде развития портальной гипертензии, печеночной недостаточности, желудочковой сердечной недостаточности, истощения, дистрофии, комы диабетической. В таких случаях смертность наступает, чаще всего, от кровотечения расширенных варикозных вен пищевода, перитонита, диабетической и печеночной комы. Возрастает риск развития опухолевых новообразований. Редкой формой считается ювенильный гемохроматоз, который активно развивается в возрасте 20-30 лет. В основном, поражаются печень и сердечная система.

Диагностика гемохроматоза

Диагностика проводится специалистом, в зависимости от основного симптома. Так, пациент может обратиться за помощью к кардиологу, гастроэнтерологу, гинекологу, эндокринологу, ревматологу, урологу или дерматологу. При этом, варианты диагностики одинаковы, независимо от клинических проявлений гемохроматоза. После проведения первичного осмотра, сбора анамнеза, жалоб пациента назначаются лабораторные и инструментальные исследования, которые позволят подтвердить или опровергнуть диагноз.

По результатам лабораторных исследований можно будет поставить точный диагноз. Так, на наличие гемохроматоза будут указывать следующие показатели:

• Высокий уровень железа в крови;
• Повышение уровня трансферрина и ферритина в сыворотке крови;
• Повышенное выделение железа с уриной;
• Низкая железосвязывающая способность сыворотки крови.

Далее, специалист может назначить проведение биопсии печени или кожных покровов при помощи пункции. Во взятых образцах будут обнаружены отложения гемосидерина, что тоже укажет на гемохроматоз. Наследственный гемохроматоз устанавливается при помощи молекулярно-генетического исследования. Для установления степени поражения, состояния пораженных внутренних органов требуется проведение инструментальной диагностики.

Наиболее популярным методом исследования является УЗИ пораженных органов. Есть возможность оценить состояние печени, сердца, кишечника. Для более детальной диагностики назначают МРТ или КТ, рентгенографию суставов. Дополнительно можно провести исследование печеночных проб, мочи, уровня сахара в крови, гликозилированного гемоглобина.

Лечение гемохроматоза

Терапия гемохроматоза проводится обязательно комплексная. Основной задачей такого лечения является выведение железа из организма. Но, очень важно, чтобы диагноз был поставлен правильно. Только после этого назначается лечение. Заниматься самолечением категорически запрещено. Итак, первым этапом терапии считается прием железосвязывающих препаратов.

Такие препараты при попадании в организм начинают активно связываться с молекулами железа, с дальнейшим их выведением. С этой целью часто используется 10-% раствор десферала. Он предназначен для внутривенного введения. Курс терапии назначается исключительно доктором, в зависимости от тяжести течения гемохроматоза. В среднем курс длится 2-3 недели.

Обязательным условием в комплексном лечении гемохроматоза является проведение флеботомии. Данная процедура еще известна под названием кровопускания. Еще с давних времен кровопусканием лечение разнообразные заболевания. А гемохроматоз отлично поддается такому варианту терапии. Благодаря пусканию уменьшается количество эритроцитов в общем количестве крови. Следовательно, снижается и уровень железа. Помимо этого, флеботомия быстро устраняет пигментацию, дисфункции печени. Но, важно соблюдать все дозировки и правила проведения процедуры. Так, допустимым считается спуск 300-400 мл крови за раз. А вот при потере 500 мл крови у пациента может ухудшиться самочувствие. Достаточно проводить процедуру 1-2 раза в неделю.

В период лечения стоит соблюдать такие условия:

• Полное исключение алкоголя;
• Отказ от приема БАДов;
• Отказ от приема витамина С, мультивитаминных комплексов;
• Исключение из рациона питания продуктов с высоким уровнем железа;
• Отказ от употребления легкоусвояемых углеводов.

Для очищения крови, специалисты могут прибегнуть к помощи плазмафереза, цитафереза или гемосорбции. Одновременно с выведением железа стоит проводить симптоматическое лечение печени, сердечной недостаточности, сахарного диабета. Комплексное лечение заболевания включает в себя и соблюдение определенной диеты.

Диета гемохроматозе

Соблюдение диеты при таком заболевание играет важную роль в процессе лечения. Так, из рациона больного полностью исключаются продукты, которые являются источником большого количества железа. К таким можно отнести следующие:

• Свинина, говядина;
• Гречневая крупа;
• Фисташки;
• Яблоки;
• Бобы;
• Кукуруза;
• Шпинат;
• Петрушка.

Стоит помнить, что, чем темнее мясо, тем больше в нем находится данного микроэлемента. При гемохроматозе категорически запрещено употреблять любые алкогольные напитки. К усиленному усвоению железа приводит потребление витамина С. Поэтому, аскорбиновую кислоты тоже стоит исключить. Специалисты утверждают, что не нужно полностью отказываться от продуктов, содержащих железо. Необходимо просто минимизировать количество их потребления.

Ведь гемохроматоз — болезнь избытка железа. Стоит нормализовать его уровень. А вот дефицит железа спровоцирует тяжелые заболевания крови. Все должно быть в меру. При составлении диетического меню, нужно заменить темное мясо на светлое, гречневую кашу на пшеничную. Соблюдение такой диеты ускорит процесс выздоровления, улучшит общее состояние больного.

Каков прогноз?

В случае своевременного выявления гемохроматоза жизнь пациента продлевается на десятилетия. В целом, прогноз определяется с учетом перегрузки органов. К тому же, гемохроматоз возникает в зрелом возрасте, когда нередко развиваются сопутствующие хронические недуги. Если не заниматься терапией гемохроматоза длительность жизни будет составлять максимум 3-5 лет. Неблагоприятный прогноз наблюдается и в случае поражения печени, сердца и эндокринной системы при данном недуге.

Чтобы избежать развития вторичного гемохроматоза стоит следовать правилам профилактики. Основными являются рациональное, сбалансированное питание, прием препаратов железа только под контролем врача, периодическое переливание крови, исключение алкоголя, наблюдение у рвача при наличии заболеваний сердца и печени. Первичный гемохроматоз требует семейного скрининга. После этого начинается максимально эффективное лечение.

Источник: vpecheni.ru

Hemochromatosis – modern condition of the problem

N.B. VOLOSHINА1, M.F. OSIPENKO1, N.V. LITVINOVA1, A.N.VOLOSHIN2
1Novosibirsk State Medical University FGBOU in the NSMU of the Ministry of Health of Russia, Russia;
2Novosibirsk City Clinical Hospital 2, Russia

The iron overload syndrome can be associated with various acquired states and hereditary factors. Hereditary hemochromatosis is the most common genetic disorder. Without therapeutic intervention the disease can lead to the development of life-threatening complications such as cirrhosis, hepatocellular carcinoma. The article presents data on pathogenesis, diagnosis and treatment of hereditary hemochromatosis. Own clinical observation is given.
Keywords: hereditary haemochromatosis, treatment, phlebotomy.

Гемохроматоз – заболевание, связанное с накоплением в организме высоких патологических уровней железа, что приводит к функциональным нарушениям некоторых органов. Обычно абсорбция железа жестко регулируется, вследствие чего организм не способен выделять избыток железа. Избыток железа накапливается в клетках в виде гемосидерина. Это в конечном итоге приводит к гибели клеток и замене этих клеток фиброзной тканью, что ведет к нарушению структуры и функции органов. При гемохроматозе возможно поражение печени, поджелудочной железы, сердца, щитовидной железы, суставов, кожи, гонад, гипофиза. 
Перегрузка железом, вызывающая гемохроматоз, может происходить тремя способами: массивное пероральное потребление железа, повышенная абсорбция железа при нормальном потреблении железа, а также чрезмерное производство или массовое, частое переливание эритроцитов.
При наследственном гемохроматозе избыток железа обычно депонируется в паренхиматозных клетках, тогда как при трансфузионном гемохроматозе оно преимущественно депонируется в ретикулоэндотелиальных клетках [1–3]. 
Наследственный гемохроматоз включает в себя группу генетических нарушений, характеризующихся повышенной абсорбцией железа. Преобладающим механизмом в большинстве типов наследственного гемохроматоза является эффект гепсидина, который играет ключевую роль в гомеостазе железа [4–6]. Гепсидин синтезируется главным образом в гепатоцитах и контролирует концентрацию железа в плазме путем связывания с ферропортином (также называемым SLC40A1), единственным известным трансмембранным транспортером железа из тканей доноров железа. Ферропортин экспортирует железо из двенадцатиперстной кишки, из макрофагов и гепатоцитов. 
В плазме железо связывается с трасферрином, таким образом, насыщенность железа трансферрином в среднем составляет 35% (среднее утреннее значение). Гепсидин ингибирует освобождение железа из макрофагов (из старых эритроцитов и ферритина), гепатоцитов и энтероцитов двенадцатиперстной кишки путем связывания с ферропортином. А при отсутствии ферропортина выход железа из энтероцитов, гепатоцитов и макрофагов блокирован. Таким образом, гепсидин снижает уровень всасывания железа в кишечнике, снижает уровень освобождаемого железа из гепатоцитов и макрофагов, что приводит к низкому уровню железа в плазме и повышению в тканях.
Причиной наследственного гемохроматоза является мутация в гене HFE. Впервые дефект в гене HFE описан в 1996 г., который представляет собой мутацию, приводящую к замене тирозина на цистеин в положении аминокислоты 282 (С282Y) [7]. Мутация в гене HFE вызывает повышенную абсорбцию железа, несмотря на нормальное потребление железа. Белок HFE регулирует производство гепсидина. Пациенты с наследственным гемохроматозом гомозиготы C282Y составляют от 80 до 85% [1, 8].
Существуют еще две мутации: одна – связанная с заменой аспартата гистидином в положении 63 (H63D), и вторая – замещающая цистеин серином в положении 65 (S65C). Эти мутации не связаны с синдромом перегрузки железом, если только C282Y не является составной частью гетерозиготы C282Y/H63D или C282Y/S65C. Таким образом, HFE-ассоциированная форма наследственного гемохроматоза может быть верифицирована при бессимптомном течении заболевания. Соответственно, генетический диагноз может быть применен у пациентов, у которых гемохроматоз еще не проявился фенотипически. Эта группа пациентов с генетической предрасположенностью к гемохроматозу. У гетерозигот повышенный риск развития диабета по сравнению с общей популяцией, механизм развития при этом неизвестен [9–11]. 
Ранее считалось, что у всех пациентов с дефектом гена HFE со временем проявится клиника гемохроматоза. Однако в настоящее время выяснено, что фенотипическая экспрессия встречается лишь у приблизительно 70% гомозигот C282Y и у менее 10% из них развивается тяжелая перегрузка железом с повреждением внутренних органов [12, 13]. 
В таблице представлена классификация синдромов перегрузки железом в зависимости от причины его возникновения.
В зависимости от причины развития заболевания пациентов с синдром перегрузки железом можно подразделить на 4 группы: пациенты с наследственным гемохроматозом, пациенты с вторичным гемохроматозом, вызванным различными причинами, и небольшая группа пациентов, которая выделяется как «разное». 
Причиной вторичного гемохроматоза является эритропоэтический гемохроматоз. Наиболее часто это происходит в результате основного заболевания крови, при котором эритроциты имеют сокращенную продолжительность жизни. Эта группа заболеваний включает в себя железодефицитную анемию, талассемию, сидеробластическую анемию, хроническую гемолитическую анемию, апластическую анемию, пиридоксин-чувствительную анемию, недостаточность пируваткиназы. 
Синдром перегрузки железом может возникнуть у пациентов, которые получают длительные и множественные переливания эритроцитарной массы. Как видно из таблицы, другие достаточно редкие заболевания, такие как, например, порфирия, также могут вызвать синдром перегрузки железом. 
Наконец, чрезмерное потребление железа может вызвать гемохроматоз. Известный исторический факт: употребление пива, приготовленного в стальных барабанах, явилось причиной синдрома перегрузки железом. Также передозировка препаратами железа может стать причиной синдрома перегрузки железом. Надо помнить, что многие безрецептурные пищевые добавки содержат железо в достаточно большой дозировке, поэтому недопустимо их бесконтрольное применение.
Симптомы заболевания зависят от органа, который более всего поражен, однако почти все пациенты жалуются на значительную слабость и быструю утомляемость. Никаких специфических симптомов гемохроматоза не существует. Чаще всего диагноз ставится на стадии заболевания, когда уже пострадали несколько систем. От первых симптомов заболевания до верификации диагноза проходит обычно не менее десяти лет. У женщин с гемохроматозом симптомы заболевания проявляются в более позднем возрасте, чем у мужчин, из-за менструальной кровопотери, потери «материнского железа» во время беременности и антиоксидантным эффектом эстрогена, и заболевание до наступления климактерического периода клинически ничем себя не проявляет [14]. 
Приблизительно у 50% у пациентов с симптомами наследственного гемохроматоза наблюдается сахарный диабет, риск его возникновения значительно возрастает у гетерозигот. Цирроз печени присутствует у 70% пациентов с гемохроматозом. В этой группе пациентов заметно повышается частота гепатоцеллюлярной карциномы, которая является основной причиной смерти. 
Поражение суставов при гемохроматозе проявляется в виде артралгии (обычно второго и третьего метакарпофангеанских суставов). Деформации суставов при гемохроматозе обычно не наступает, хотя возможны дегенеративные изменения суставов. У этих пациентов, как правило, в синовиальной жидкости можно найти кристаллы пирофосфата кальция. Для полиартрита при гемохроматозе характерно, что даже после нормализации запасов железа он может по-прежнему прогрессировать.
Отложение железа в волокнах сердечной мышцы и клетках проводящей системы сердца может привести к нарушению ритма сердца и/или дилятационной кардиомиопатии, с развитием в дальнейшем сердечной недостаточности. В некоторых случаях происходит полная компенсация левожелудочковой недостаточности после нормализации уровня железа в организме [9 – 12]. 
При гемохроматозе возможно развитие гипогонадизма и соответственно импотенции, обусловленного гипоталамической и/или гипофизарной недостаточностью, приводящей к нарушению высвобождения гормона гонадотропина. В случаях превышения запасов железа в пять раз и более возникает гиперпигментация кожи, которая является результатом осаждения железа и меланина. Перегрузка железом макрофагов может привести к нарушению фагоцитоза и снижению иммунитета, что приводит к увеличению риска инфицирования от Listeria, Yersinia enterocolitica и Vibrio vulnificus. Отложение железа в щитовидной железе обычно вызывает гипотиреоз. 
Для развернутой стадии гемохроматоза характерно наличие цирроза печени, сахарного диабета и пигментации кожи (так называемый бронзовый диабет). У пациентов, злоупотребляющих алкоголем и инфицированных гепатитом вируса В и/или С, патология печени и поджелудочной железы, связанная с гемохроматозом, протекает значительно тяжелее [1–3]. 
На схеме представлены диагностические мероприятия при подозрении на гемохроматоз. Известно, что только около 70% гомозигот C282Y имеют повышенный уровень ферритина, который соответствует увеличению запасов железа, и лишь у небольшого процента этих пациентов имеются клинические проявления заболевания. Безусловно, все пациенты с симптомами, которые могут наблюдаться при гемохроматозе, должны проходить дальнейшее обследование для исключения заболевания. Особое внимание необходимо уделять пациентам с немотивированной слабостью, артралгией, болевым синдромом в правом верхнем квадранте живота, импотенцией, снижением либидо, синдромом сердечной недостаточности, пигментацией кожи, наличием диабета. Кроме того, у всех пациентов с гепатомегалией, цитолитическим синдромом, при цирротической стадии заболевания необходимо кроме всех возможных этиологических причин заболевания помнить о возможности гемохроматоза. Безусловно, наследственный гемохроматоз должен быть исключен у больных, имеющих родственников I степени родства страдающих гемохроматозом. 

Исследование должно начинаться с измерения насыщения сывороточного трансферрина или концентрации ферритина в сыворотке крови. Следует отметить, что определение трансферрина в случаях эритропоэтического гемохроматоза не столь эффективно для верификации синдрома перегрузки железом. Специфичность ферритина во многом зависит от наличия воспалительных заболеваний. Если уровень ферритина выше 200 мкг/л у женщин или 300 мкг/л у мужчин или насыщение трансферрина более 40% у женщин или 50% у мужчин, необходимо провести дальнейшее тестирование для исключения гемохроматоза [1, 2, 10, 11]. 
Согласно рекомендациям Американской ассоциации по изучению болезней печени 2011 г. (AASLD 2011) в случае, если у пациентов сывороточный трансферрин <45% и нормальный уровень ферритина, то диагностический поиск должен быть прекращен, данных за гемохроматоз нет. 
В тех случаях, когда сывороточный трансферрин ≥45% и/или увеличен уровень ферритина в сыворотке крови, то продолжается диагностический поиск [3]. 
Следующим шагом диагностических мероприятий является генетическое исследование – определение HFE генотипа. При выявлении гомозиготы (С288Y/C288Y) диагноз наследственного гемохроматоза подтвержден. Эта форма в основном присутствует в популяциях североевропейского происхождения, где один из 200–300 человек гомозиготы [15]. Хотя распространенность гомозиготности для мутации C282Y высока, пенетрация болезни относительно низкая. По мнению различных авторов, в среднем у 1–33% гомозигот развиваются клинические проявления заболевания, связанные с перегрузкой железом [15–18]. Затем для верификации диагноза и определения тактики ведения пациента необходимо оценить уровень активности аминотрансфераз и концентрации ферритина в сыворотке крови (<1000 мг/л и/или >1000 мг/л), и в зависимости от этих показателей принимается решение о терапевтической тактике и необходимости проведения пункционной биопсии печени (см. схему). 
У пациентов при сочетании гетерозигот C288Y/H63D, а также C288Y гетерозигот или не C288Y – необходимо тщательное исключение других заболеваний печени или крови (при необходимости проведение пункционной биопсии печени) и затем принимается решение о лечебных кровопусканиях. 
Нет достоверных доказательств того, что те или иные диеты влияют на возникновение или прогрессирование гемохроматоза. Однако некоторые авторы считают, что больным наследственным гемохроматозом показана диета с исключением чая и цитрусовых, которые, по их мнению, способствуют накоплению железа [19]. Безусловно, больным гемохроматозом должен быть строго запрещен алкоголь, который является основным гепатотоксичным веществом. Кроме того, было доказано, что этанол снижает синтез гепсидина [20, 21].
Терапией выбора при первичном гемохроматозе является кровопускание. Уменьшая количество эритроцитов, которые являются основным мобилизатором железа в организме, тем самым уменьшается и сводится к минимуму токсическое действие железа. Пациентам может потребоваться 50–100 кровопусканий в год по 500 мл каждый, чтобы снизить уровень железа до нормы. Как только уровень железа нормализуется, требуется пожизненное, но менее частое кровопускание, обычно 3–4 раза в год. Цель кровопускания состоит в поддержании уровня ферритина на значениях 50–100 мкг/л. В случаях значительного снижения гемоглобина после проведения кровопускания, целесообразно совместное лечение с эритропоэтином. 
Если гемохроматоз обнаружен на ранней стадии заболевания, лечение кровопусканием может предотвратить дисфункцию пораженных органов и тем самым увеличить продолжительность жизни больного. Тем не менее, пациенты редко живут более двух лет после постановки диагноза, в случаях поздней диагностики на стадии развернутых клинических проявлений [22, 23].
Согласно Европейской ассоциации по изучению печени (EASL 2010) показанием к лечебному кровопусканию является повышенный уровень ферритина в сыворотке крови. Рекомендовано проведение лечебного кровопускания объемом 400–500 мл 1 раз в неделю или 1 раз в 2 недели до достижения уровня ферритина <300 мкг/л. Затем проводится пожизненное поддерживающее кровопускание, уровень ферритина рекомендован <50 мкг/л [1]. 
Гадлайн Американской ассоциации по изучению болезней печени 2011 г. (AASLD 2011) рекомендует начинать терапию при повышенном уровне ферритина у пациентов с наличием или без клинических признаков заболевания. Рекомендовано проведение кровопусканий по 500 мл 1 или 2 раза в неделю до достижения целевого уровня ферритина 50–100 мкг/л, и затем данный уровень ферритина необходимо поддерживать пожизненно [3].
Альтернативными методами лечения являются хелатирующие препараты, которые рекомендованы в тех случаях, когда кровопускания по тем или иным причинам невозможны и обычно не рекомендованы при наследственном гемохроматозе. Безусловно, целевая концентрация ферритина ниже 50–100 мкг/л ассоциирована с высоким риском развития анемии и требует использования хелатирующих препаратов. Deferasirox – новый хелатирующий препарат, показавший свою эффективность при наследственном гемохроматозе, однако высокая цена и гепато- и нефротоксичность значительно снижают спектр его применения [24]. 
Еще одним методом терапии гемохроматоза является эритроцитоферез, однако он не получил широкого распространения из-за высокой стоимости и меньшей эффективности в сравнении с кровопусканием [23]. В некоторых работах продемонстрировано, что 80% пациентов предпочли эритроцитоферез вместо флеботомии. Уменьшение количества процедур кровопускания с помощью эритроцитофереза также может оказать положительное влияние на соблюдение продолжительного поддерживающего лечения [25]. 
В настоящее время разрабатываются такие методы терапии, как мини-гепсидин, агонист BMP6 и антагонист TMPRSS6, которые, возможно, будут доступны по стоимости терапии, не будут иметь серьезных побочных эффектов и будут использоваться для терапии наследственного гемохроматоза. 
В заключение приводим собственное клиническое наблюдение. 
Больная К., 1958 г. р., обратилась за консультацией в 2015 г. по поводу немотивированной слабости, повышенной утомляемости, которые беспокоят пациентку на протяжении около 10 лет. С 2007 г. (с 49 лет) при многократном амбулаторном и стационарном обследовании выявлен цитолитический синдром с повышением аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (АСТ) от 2 до 4 норм. Другие биохимические показатели крови: билирубин, креатинфосфокиназа (КФК), холестерин, липопротеиды высокой плотности (ЛПВП), щелочная фосфатаза (ЩФ), гамма-глутамилтранспептидаза (ГГТП), сахар крови и др. всегда были в норме. Пациентке проводилось обследование – исключены вирусный гепатит В, С, D – HBsAg, anti-HCV, HBV-ДНК и HCV-РНК многократно отрицательные. Маркеры аутоиммунных заболеваний печени ANA, AMA-M2 , LKM-1, LC-1, SLA/LP и пр. не выявлены также при многократном обследовании. Циркулирующие иммунные комплексы (ЦИК) не найдены. Общий белок, уровень гамма-глобулинов всегда находились в норме. Пациентка никогда не злоупотребляла и не злоупотребляет алкоголем. Лекарственные препараты и биологически активные добавки не принимала.
При многократных ультразвуковых исследованиях (УЗИ) органической патологии не выявлено. Так, при УЗИ органов брюшной полости от 22.04.2015: печень – контуры ровные, четкие. Эхоструктура усилена незначительно, гомогенная, признаков холангита нет. Размеры в норме – кранио-каудальный (ККР) размер левой доли – 8,7 см, косой вертикальный размер (КВР) правой доли– 13,1 см. Воротная вена 1,2 см, не расширена. Брюшной отдел аорты 1,6–1,7 см, не расширен. Со стороны билиарного тракта и желчного пузыря изменений не найдено. Поджелудочная железа – контуры ровные. Эхоструктура усилена незначительно, размеры головки 2,3 см, хвоста 1,3 см. Почки, селезенка без изменений. Заключение: незначительные диффузные изменения паренхимы печени и поджелудочной железы.
30.04.2015 проведена магниторезонансная томография (МР-томография) органов брюшной полости и забрюшинного пространства в аксиальной, сагиттальной и фронтальной плоскостях с шагом сканирования 4–5 мм. Заключение: гепатомегалия на фоне выраженных диффузных дистрофических изменений паренхимы печени преимущественно по типу фиброзно-склеротических, нельзя исключить болезни накопления. Умеренные дистрофические изменения паренхимы поджелудочной железы.
Проведена фиброэластометрия печени – фиброз 1-й степени (FibroScan, Metavir 6,6 кПа). 
При осмотре состояние удовлетворительное, сознание ясное, положение активное. Пациентка правильного телосложения, нормального питания (индекс массы тела – ИМТ – 25 кг/м2). Периферических отеков нет. Кожные покровы темного цвета, периферические лимфатические узлы не пальпируются. Со стороны дыхательной, сердечно-сосудистой, мочеполовой и других систем патологии не выявлено. Живот мягкий, при пальпации безболезненный. Печень по краю реберного края, эластической консистенции, безболезненная при пальпации. Селезенка не пальпируется. 
Дополнительно из анамнеза выяснено: из перенесенных заболеваний в детстве отмечает корь, скарлатину и ветряную оспу. В раннем школьном возрасте произведена тонзиллэктомия по поводу хронического тонзиллита. В 1988 г., в 30-летнем возрасте, перенесла клещевой энцефалит, без последствий. 
Менструальный период с 12 лет, менструации обильные по 6–7 дней. Менопауза с 48 лет, с 2006 г. Беременностей 6, 2 нормальных родов, 2 раза прерывала беременность в медицинском учреждении. Одно самопроизвольное прерывание беременности с обильным кровотечением. 
До 2005 г. пациентка была добровольным донором крови, всего 8–9 эпизодов сдачи крови. 
Данные обследования – АЛТ 56 ЕД/л (1,8 норм), АСТ 48 ЕД/л (1,5 нормы), панкреатическая амилаза, общий билирубин, ГГТП, ЩФ, общий белок, триглицериды, холестерин, сахар крови, холестерин ЛПВП и холестерин липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) в норме. 
Железо сыворотки крови 44,5 мкмоль/л (норма 8,95–30,43 мкмоль/л), латентная железосвязывающая способность <7,3 мкмоль/л (норма 20 – 62 мкмоль/л), трансферрин 1,86 г/л (норма 2,5–3,8 г/л), % насыщения трансферрина 95,2 % (норма 15–50 %), ферритин 1444 мкг/л (норма 10–120 мкг/л).
Больная проконсультирована эндокринологом – сахарный диабет не обнаружен. 
Учитывая повышение сывороточного трансферрина >45% и значительное увеличение ферритина в сыворотке крови до 1444 мкг/л, диагноз гемохроматоза бесспорный. Произведен анализ образцов ДНК на выявление мутаций в гене HFE – обнаружена мутация С282Y (c.845 G > A) в гомозиготном состоянии с.845А / с.845 А.
Таким образом, диагноз у больной К. – наследственный гемохроматоз, гомозиготная мутация в гене HFE (С288Y / C288Y) с преимущественным поражением печени, фиброз 1-й степени (FibroScan, Metavir 6,6 кПа). 
Позднее проявление и диагностика заболевания в возрасте 58 лет в 2015 г. обусловлены длительной компенсацией заболевания ввиду массовых кровопотерь за счет менструальной крови, донорства крови, кровопотерь во время прерывания беременности и родов. 
Обращает внимание, что от появления первых признаков заболевания до верификации диагноза прошло 8 лет! Больной с конца 2015 г. назначена терапия – кровопускание по 500 мл 1 раз в неделю. Кровопускания пациентка переносила хорошо, отмечала значительное улучшение в состоянии уже после первой процедуры. Проводился контроль общего анализа крови и ферритина крови, уровень которого постепенно снижался. Всего было проведено более 100 кровопусканий за 2 года, однако до настоящего времени целевой уровень трансферрина (100 мкг/л) достичь не удалось из-за того, что пациентка периодически пропускает процедуры, объясняя хорошим самочувствием. В настоящее время пациентка продолжает терапию, удалось ее убедить о необходимости пожизненной терапии. 
Таким образом, необходимо помнить, что при наличии цитолитического синдрома у пациентов в диагностический поиск должен быть включен наследственный гемохроматоз. Терапией выбора при наследственном гемохроматозе в настоящее время остается кровопускание. Вовремя начатая адекватная терапия позволяет избежать развития цирротической стадии заболевания и тем самым увеличить продолжительность жизни больных. 

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Сведения об авторах: 
Волошина Наталья Борисовна – к.м.н., доцент каф. пропедевтики внутренних болезней лечебного ф-та 
Осипенко Марина Федоровна – д.м.н., проф., зав. каф. пропедевтики внутренних болезней лечебного ф-та 
Волошин Андрей Николаевич – врач Новосибирской городской клинической больницы 2

Контактная информация:
Литвинова Наталья Владимировна – к.м.н., доцент каф. пропедевтики внутренних болезней лечебного ф-та, orcid.org/0000-0002-9143-6330. E-mail: [email protected]; тел.:  +7(913)914-34-64

Источник: con-med.ru