Фактор фон виллебранда

1. Клинические рекомендации по диагностике и лечению болезни Виллебранда. Национальное гематологическое общество. 2014.
2. Лихачева Е.А. с соавт. Международный опыт диагностики и лечения болезни Виллебранда. Гематология и трансфузиология. 2013;58(4):45-49. 
3. Приказ Министерства здравоохранения Российской Федерации от 20 декабря 2012 г. № 1237н «Об утверждении стандарта первичной медико-санитарной помощи детям при гемофилии А, гемофилии В, болезни Виллебранда, редких геморрагических коагулопатиях и тромбоцитопатиях, протромботических состояниях, плановая первичная диагностика». 2012. 
4. Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению детей с гемофилией А, гемофилией В и болезнью Виллебранда у детей. — М. 2015. 
5. Чернецкая Д.М. с соавт. Болезнь Виллебранда: сопоставление клинических, коагулологических и молекулярно-генетических данных. Гематология и трансфузиология. 2019;64(3):246–255. https://doi.org/10.35754/0234-5730-019-64-3-246-255. 


6. Castaman G. Changes of von Willebrand Factor during Pregnancy in Women with and without von Willebrand Disease. Mediterranean journal of hematology and infectious diseases. 2013;5(1):e2013052. DOI: 10.4084/MJHID.2013.052  
7. Gragnano F. et al. The Role of von Willebrand Factor in Vascular Inflammation: From Pathogenesis to Targeted Therapy. Mediators Inflamm. 2017;2017:5620314. DOI: 10.1155/2017/5620314.  
8. Itzhar-Baikian N. et al. Updated overview on von Willebrand disease: focus on the interest of genotyping. Expert Review of Hematology. 2019. DOI: 10.1080/17474086.2019.1670638 
9. Jodkowska A. et al. Thrombocytopenia in pregnancy – pathogenesis and diagnostic approach. Postepy Higieny I Medycyny Doswiadczalnej Impact Factor. 2015;69:1215-1221 
10. Joly B.S., Coppo P., Veyradier A. Thrombotic thrombocytopenic purpura. Blood. 2017;129(21):2836-2846. DOI:10.1182/blood-2016-10-709857 
11. The Merck Manual. Руководство по медицине. Диагностика и лечение. 19-е изд. — М.: Изд. «Ремедиум». 2015:4594. 
12. Van Belle E. et al. von Willebrand Factor and Management of Heart Valve Disease. Journal of anaesthesia and critical care. 2019;73(9):1078-1088. 
13. Wu M.D., Atkinson T.M., Lindner J.R. Platelets and von Willebrand factor in atherogenesis. Blood. 2017;129(11):1415-1419. DOI: 10.1182/blood-2016-07-692673. 
14. Материалы фирмы-производителя реагентов.

Источник: www.invitro.ru

Референтные величины (норма) активности фактора фон Виллебранда — 58-166%.

Фактор фон Виллебранда синтезируют эндотелиальные клетки и мегакариоциты. Он необходим для нормальной адгезии тромбоцитов и обладает способностью удлинять период полувыведения фактора VIII. Фактор VIII свёртывания плазмы — антигемофильный глобулин А — циркулирует в крови в виде комплекса из трёх субъединиц, обозначаемых VIII-к (коагулирующая единица), VIII-Аг (основной антигенный маркёр) и VIII-фВ (фактор фон Виллебранда, связанный с VIII-Аг). Считают, что фактор фон Виллебранда регулирует синтез коагуляционной части антигемофильного глобулина А (VIII-к) и участвует в сосудисто-тромбоцитарном гемостазе.

Болезнь фон Виллебранда — наследственное заболевание, для которого характерны увеличение длительности кровотечения, уменьшение ристоцетиновой кофакторной активности и снижение (в разной степени) коагулянтной активности фактора VIII. Клинические проявления заболевания сходны с таковыми при тромбоцитопатиях. Вместе с тем у пациентов со значительным снижением активности фактора VIII могут наблюдаться гематомы и гемартрозы.

На основе лабораторных исследований, позволяющих определить структуру и активность фактора фон Виллебранда, различают следующие формы болезни.

• Тип I (70% всех случаев) характеризуется незначительным снижением ристоцетин-кофакторной (фактора фон Виллебранда) и коагулянтной активности (VIII-к) при нормальной макромолекулярной структуре фактора фон Виллебранда.
• Тип II: в основе лежит избирательный дефицит высокомолекулярных полимеров фактора Виллебранда вследствие нарушений в структуре этого белка.
  • Тип IIВ обусловлен усиленным взаимодействием между фактором фон Виллебранда и тромбоцитами, а повышенный клиренс агрегатов тромбоцитов приводит к тромбоцитопении.
• Тип III характеризуется тяжёлым количественным дефицитом фактора фон Виллебранда, что приводит к клинически значимому снижению активности фактора VIII (VIII-к).

Содержание фактора фон Виллебранда определяют в тех случаях, когда увеличено время кровотечения, количество тромбоцитов находится в пределах референтных величин и нет явных причин дисфункции тромбоцитов. Для оценки фактора фон Виллебранда определяют количественное содержание фактора фон Виллебранда (исследование ристоцетин-кофакторной активности), исследуют индуцированную ристоцетином агглютинацию тромбоцитов и антигенную структуру фактора Виллебранда, связанного с фактором VIII (VIII-фВ).

Определение агрегации тромбоцитов с ристоцетином в плазме применяют для количественной оценки фактора фон Виллебранда.
тановлена линейная зависимость между степенью ристоцетиновой агрегации и количеством фактора фон Виллебранда. В основе метода лежит способность этого антибиотика (ристоцетина) стимулировать in vitro взаимодействие фактора фон Виллебранда с тромбоцитарным гликопротеином Ib. В большинстве случаев болезни фон Виллебранда отмечается нарушение ристоцетин-агрегации при нормальном ответе на воздействие АДФ, коллагена и адреналина. Нарушение ристоцетин-агрегации выявляют и при макроцитарной тромбодистрофии Бернара-Сулье (отсутствие на мембране тромбоцитов рецепторов ристоцетиновой агрегации). Для дифференциации применяют тест с добавлением нормальной плазмы: при болезни фон Виллебранда после добавления нормальной плазмы ристоцетин-агрегация нормализуется, в то время как при синдроме Бернара-Сулье этого не происходит.

Исследование также можно использовать в дифференциальной диагностике гемофилии А (недостаток фактора VIII) и болезнью фон Виллебранда. При гемофилии резко снижено содержание VIII-к, а содержание VIII-фВ находится в пределах нормы. Клинически это различие проявляется тем, что при гемофилии возникает гематомный тип повышенной кровоточивости, а при болезни фон Виллебранда — петехиально-гематомный.

Индуцированная ристоцетином агглютинация тромбоцитов снижена при большинстве случаев болезни фон Виллебранда, кроме типа IIВ.

Антигенную структуру фактора Виллебранда, связанного с фактором VIII (VIII-фВ), выявляют различными иммунологическими методами, а распределение фактора Виллебранда по размерам молекул определяют путём электрофореза в агарозном геле. Эти тесты применяют для установления типа болезни фон Виллебранда.

Исследование агрегации тромбоцитов с различными индукторами проводят не только для выявления нарушений агрегационных функций тромбоцитов. Это исследование позволяет оценить эффективность терапии антиагрегантами, подобрать индивидуальные дозы лекарств и проводить лекарственный мониторинг.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8], [9], [10], [11], [12], [13], [14], [15]

Источник: ilive.com.ua

Москва. 30 июня. INTERFAX.RU — Ученые Санкт-Петербургского государственного университета полагают, что тяжелое течение COVID-19 может зависеть от фактора Виллебранда — одного из главных компонентов системы свертывания крови, сообщает пресс-служба вуза.

Гипотезу выдвинула старший научный сотрудник лаборатории биологии амилоидов СПбГУ Анна Аксенова, которая предположила, что размножение вируса способствует развитию микроповреждений на стенках сосудов, в ответ на которые организм выбрасывает в кровь фактор Виллебранда, пытаясь «залатать» возможные пробоины, но в результате повышая риск тромбозов. Именно с ними связана немалая часть смертельных случаев от COVID-19.

Научная статья с гипотезой Аксеновой опубликована в журнале «Экологическая генетика». В ней исследователь отмечает, что зависимость течения болезни от разного уровня фактора Виллебранда (ФВ) в крови пациентов может объяснить, почему люди одного возраста и с сопоставимыми показателями здоровья могут переносить инфекцию настолько отлично друг от друга: одних приходится переводить на аппараты искусственной вентиляции легких, а другие и вовсе не чувствуют, что заболели.

«Этот белок синтезируется в эндотелиальных клетках и тромбоцитах, а его главная функция — формировать каркас для крепления тромбоцитов. Сегодня то, каким образом в крови регулируется уровень фактора Виллебранда, еще не до конца изучено, но известно, что в клетках эндотелия сосудов он хранится в специальных органеллах, где накапливается в виде мультимеров. Как только происходит какое-то повреждение сосуда, то, чтобы его устранить, в организме запускается каскад свертываемости крови, в котором ФВ принимает активное участие», — объясняет ученый.

Аксенова добавляет, что уровень и активность ФВ в крови у людей может быть разным: он выше у темнокожих, чем у белых европейцев; выше у мужчин, чем у женщин; выше у взрослых, чем у детей; выше у пожилых, чем у людей среднего возраста. Также в научных работах описана связь ФВ с группой крови — его уровень ниже у обладателей первой группы (0), а выше — у второй (A).

Ученый отмечает: раньше считалось, что коронавирус нового типа поражает преимущественно легкие, прикрепляясь к рецепторам ACE2 (мембранный белок, является точкой входа в клетку для некоторых коронавирусов) на поверхности альвеолоцитов (клеток, выстилающих легкие), а сегодня появляется все больше информации о том, что нечто подобное происходит и с клетками эндотелия — внутренней поверхности сосудов.

Биолог полагает, что вирус способен вызывать локальное воспаление стенок сосудов и капилляров, что приводит к повышенному выбросу фактора Виллебранда в кровь, который, в свою очередь, и провоцирует образование тромбов.

«Я предполагаю, что уровень и активность ФВ могут являться важными прогностическими факторами заболеваемости и смертности от COVID-19, а сам он может оказаться вовлеченным в патогенез заболевания. Для того чтобы подтвердить эту гипотезу, необходимо провести масштабное и тщательное исследование уровня и активности ФВ у групп людей, инфицированных SARS-CoV-2, у которых наблюдается легкое или тяжелое течение инфекции», — говорит Аксенова, добавляя, что все больше научных работ в мире говорят в пользу этой гипотезы.

Фактор Виллебранда — гликопротеин плазмы крови, играет важную роль в гемостазе, а именно отвечает за прикрепление тромбоцитов к поврежденному участку сосуда. Назван по имени финского врача Эрика Адольфа фон Виллебранда, благодаря которому и был открыт этот белок.

Источник: www.interfax.ru

Болезнь Виллебранда (ангиогемофилия, сосудистая гемофилия)

Болезнь фон Виллебранда (или ангиогемофилия) — это состояние, которое провоцирует появление кровотечения. Чаще всего заболевание наследуется, но в редких случаях развивается уже во взрослом возрасте.

Причина болезни Виллебранда — дефицит или ухудшение качества белка, называемого фактором фон Виллебранда, – важного компонента процесса свертывания крови. В отличие от обычной гемофилии, при ангиогемофилии формирование тромбов занимает больше времени, чем у здорового человека, но меньше, чем у человека с гемофилией. При правильном лечении этого недуга человек может прожить вполне нормальную, здоровую жизнь.

У многих больных признаки заболевания умеренны или не проявляются вообще. При появлении симптомов необходимо начать лечение, поскольку сами по себе признаки заболевания не исчезнут.

Классификация заболевания (типы болезни Виллебранда)

Существует три основных типа болезни Виллебранда:

Тип 1. Мягкие симптомы, низкий уровень фактора В.

Тип 2. Более выраженные симптомы, аномальная функция фактора В.

Тип 3. Наиболее редкий тип заболевания, фактор В полностью отсутствует, уровень фактора VIII очень низкий. Сопровождается такими симптомами, как суставные и мышечные боли, кровотечения.

Приобретенная болезнь Виллебранда. Этот тип заболевания не наследуется. Развивается в зрелом возрасте в результате аутоиммунного заболевания, нарушений функции щитовидной железы или приема некоторых лекарственных препаратов.

Причины болезни фон Виллебранда

Причина болезни фон Виллебранда — наследственный генетический дефект фактора Виллебранда, который важен для процесса свертывания крови. Когда присутствует дефицит этого фактора или аномальная его функция, тромбоциты не могут склеиваться и «закупоривать» травмированный сосуд, кроме того, они теряют способность прикрепляться к стенкам сосуда. Фактор Виллебранда содержит вещество, называемое фактором VIII, оно помогает стимулировать процесс свертывания крови. Многие больные с болезнью Виллебранда имеют низкие уровни фактора VIII.

В редких случаях заболевание развивается у взрослых людей, не являющихся носителями аномального гена. В таком случае болезнь называется приобретенной. Точная причина такого состояния до сих пор не установлена. Существуют предположения, что это аутоиммунное заболевание, которое также связано с гипотиреозом или приемом лекарств, например, противосудорожных препаратов, например, вальпроевой кислоты или ципрофлоксацина.

Носитель аномального гена в 50% случаев может передать его потомству. Наиболее тяжелой формой заболевания (тип 3) является аутосомно-рецессивный путь передачи.

Симптомы болезни Виллебранда

Наиболее распространенные симптомы заболевания — это аномальные кровотечения, возникающие без соответствующей причины.

Дополнительные симптомы: удлинение менструального цикла, чрезмерная кровоточивость ран, например, после удаления зуба, кровотечения из носа, присутствие крови в стуле и моче, кровотечения после пореза бритвой или другого незначительного повреждения тканей.

У людей с болезнью Виллебранда часто присутствуют кровоподтеки и синяки с подкожными гематомами.

Лечение болезни Виллебранда

Наиболее часто для лечения применяют такие препараты:

1. Десмопрессин (DDAVP). Вводят внутривенно или в виде назального спрея Stimate. Это синтетический гормон, подобный естественному гормону вазопрессину, контролирующий кровотечение и стимулирующий организм вырабатывать фактор фон Виллебранда, тем самым автоматически повышая уровень фактора VIII. Эффективен при типе заболевания 1 и 2.
2. Заместительная терапия. Инъекции доз фактора свертывания 8 и фактора Виллебранда.
3. Контрацептивы.
4. Внутриматочные контрацептивы (например, Мирена).
5. Антифибринолитические препараты (например, аминокапроновая и транексамовая кислота).
6. Герметики фибриновые. Вещества, применяемые в качестве клея для «склеивания» краев раны. Уменьшают длительность кровотечения, применяются при удалении зубов или обширных травмах.

Дефицит фактора VIII

Дефицит фактора VIII — это классическая гемофилия, или гемофилия А. Причинами такого заболевания является отсутствие или повреждение фактора свертывания VIII.

Несмотря на то, что заболевание нередко передается по наследству, около трети случаев связаны со спонтанными мутациями в генах, то есть, по сути, являются приобретенными.

Существует три формы заболевания: мягкая, средняя и тяжелая. При тяжелом дефиците фактора VIII его показатель в крови составляет менее 1%.

Лечение дефицита фактора VIII

Осуществляется за счет введения фактора VIII внутривенно. Доступен в виде инъекций и назального спрея, может применяться периодически, например, перед операциями или стоматологическими процедурами. В комплексе с фактором свертывания вводится аминокапроновая кислота. Она удерживает сформировавшийся фибриновый сгусток от разрушения до окончания операции.

Источник: www.MedicInform.net

Болезнь Виллебранда – это наследственное заболевание крови, характеризующееся нарушением ее свертываемости.

Процесс свертывания крови – гемостаз достаточно сложен и состоит из ряда последовательных стадий. Конечным результатом является образование тромба, который надежно закупоривает место повреждения сосуда.

При болезни Виллебранда нарушается одно из звеньев гемостаза из-за сниженного количества либо полного отсутствия фактора Виллебранда – сложного белка, обеспечивающего фиксацию тромбоцитов между собой и на внутренней стенке сосуда.

Основным проявлением заболевания являются кровотечения различной степени выраженности. В большинстве случаев тяжелые кровотечения возникают при травмах или инвазивных процедурах.

Это наследственное заболевание аутосомно-доминантного типа: для развития данной патологии достаточно передачи дефектного гена от одного из родителей (гена, отвечающего за продукцию фактора Виллебранда).

Распространенность болезни Виллебранда составляет около 120 человек на 1 миллион. Тяжелые формы наблюдаются примерно у 1-5 человек из миллиона.

Лечение консервативное. Терапия состоит во введении препаратов, которые замещают фактор Виллебранда, замедляют растворение кровяных сгустков, увеличивают количество высвобождающегося фактора Виллебранда при кровотечении.

Синонимы русские

Ангиогемофилия, конституциональная тромбопатия фон Виллебранда – Юргенса.

Синонимы английские

Von Willebrand disease, Angiohemophilia, Willebrand-Juergens Disease.

Симптомы

• Образование больших синяков, гематом даже при легких травмах;
• длительные, трудно останавливающиеся кровотечения при порезах и других повреждениях кожных покровов;
• длительные, трудно останавливающиеся кровотечения из носа;
• продолжительное кровотечение из десен после чистки зубов;
• обильные и длительные менструальные кровотечения;
• примесь крови в кале (при кровотечении из желудочно-кишечного тракта);
• примесь крови в моче (при кровотечении из мочеполового тракта).

Общая информация о заболевании

Болезнь Виллебранда – наследственное заболевание, характеризующееся нарушением свертываемости крови.

Процесс свертывания крови запускается при повреждении стенки сосуда. Он проходит ряд стадий, на каждой из которых необходимо присутствие определенных компонентов (факторов свертывания). В итоге образуется тромб (кровяной сгусток), который плотно закупоривает место повреждения, что предотвращает чрезмерную кровопотерю.

При болезни Виллебранда нарушается одно из звеньев образования кровяного сгустка. Это обусловлено генетическим дефектом, в результате которого в крови таких пациентов снижено количество одного из факторов свертывания крови – фактора Виллебранда (или он полностью отсутствует).

Фактор Виллебранда – сложный белок, необходимый для склеивания тромбоцитов между собой и прикрепления их к месту повреждения сосуда. Он вырабатывается в клетках внутренней стенки сосудов (эндотелиальных клетках). Также он препятствует преждевременной инактивации VIII фактора свертывания крови, выступая в роли его переносчика.

Заболевание развивается в случае присутствия дефектного гена, ответственного за синтез фактора Виллебранда, и имеет аутосомно-доминантный тип наследования: при наличии дефектного гена у одного из родителей в 50  % случаев эта патология передается будущему потомству. В зависимости от комбинаций дефектных генов выделяют несколько типов болезни Виллебранда, отличающихся по выраженности своих проявлений.

• I тип характеризуется количественным дефицитом фактора Виллебранда легкой или умеренной степени выраженности. Наиболее легкая и распространенная форма. У трех из четырех пациентов с болезнью Виллебранда I тип заболевания.
• При II типе наблюдается качественный дефицит фактора Виллебранда. Его количество в крови может быть нормальным или несколько сниженным, но его функциональная активность будет значительно нарушена. Это объясняется синтезом данного фактора с измененной молекулярной структурой. Этот тип подразделяется на несколько подтипов, каждый из которых имеет свои особенности.
• III тип – наиболее тяжелая форма, которая встречается редко. Характеризуется крайне низким уровнем либо полным отсутствием фактора Виллебранда.

В большинстве случаев (при I типе заболевания) болезнь Виллебранда протекает со склонностью к повышенной кровоточивости. Могут возникать трудноостанавливаемые кровотечения при порезах, ранах, кровотечения из носа, из десен после чистки зубов. Подкожные и внутрисуставные гематомы могут формироваться даже после легких травм. У женщин основной жалобой бывают обильные и длительные менструации.

Прогноз заболевания при I типе обычно благоприятный. Серьезные, угрожающие жизни кровотечения могут возникать при II и III типах.

Кто в группе риска?

• Лица, близкие родственники которых страдают болезнью Виллебранда. Генетическая предрасположенность является основным фактором риска. Если у одного из родителей имеется дефектный ген этого заболевания, то в 50  % случаев патология передается потомству.

Диагностика

Ключевое значение в диагностике имеют лабораторные методы исследования, которые необходимы для выявления дефицита фактора Виллебранда, оценки показателей свертывающей системы крови.

Лабораторные исследования

• Антиген фактора Виллебранда. Метод служит для количественного определения фактора Виллебранда в крови. При I типе заболевания уровень данного показателя снижен. При III типе фактор Виллебранда практически отсутствует, при II типе его уровень может быть снижен незначительно, но нарушена его функциональная активность.
• Агрегация тромбоцитов с ристоцетином в плазме. Данное исследование показывает эффективность действия фактора Виллебранда. Ристоцетин – антибиотик, который стимулирует агрегацию (склеивание) тромбоцитов. При болезни Виллебранда она будет снижена.
• Активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ). АЧТВ – время, за которое образуется сгусток после добавления в плазму крови специальных реагентов. Этот показатель имеет большое значение для выявления недостатка определенных факторов свертывания. При болезни Виллебранда это время увеличено, что говорит о снижении способности к формированию кровяного сгустка.
• Определение коагулянтной (свертывающей) активности VIII фактора. При болезни Виллебранда она может быть нормальной или сниженной.
• Время кровотечения – интервал от начала кровотечения до его остановки. При болезни Виллебранда увеличено.
• Коагулограмма № 3 (протромбин (по Квику), МНО, фибриноген, АТIII, АЧТВ, D-димер). Комплексный анализ различных звеньев системы гемостаза, оценка которых необходима при любых нарушениях свертывания крови.

• Общий анализ крови. Позволяет количественно оценить основные параметры крови. При болезни Виллебранда количество тромбоцитов находится в пределах нормы, уровень эритроцитов и гемоглобина может быть снижен.

Основное значение в диагностике болезни Виллебранда имеют лабораторные анализы. Инструментальные исследования служат для диагностики ее возможных осложнений: различных кровотечений, кровоизлияний.

•           Эзофагогастродуоденоскопия (ЭФГДС). Обследование пищевода, желудка, двенадцатиперстной кишки с помощью эндоскопа. Позволяет выявить изменения в стенках данных органов, обнаружить источник кровотечения (например, язву желудка).
•           Ультразвуковое исследование (УЗИ). Позволяет визуализировать внутренние органы и выявить свободную жидкость (кровь) в полостях. Это необходимо для диагностики внутренних кровотечений, которые при болезни Виллебранда бывают особенно интенсивными.

Лечение

Лечение болезни Виллебранда консервативное. Оно направлено на увеличение количества фактора Виллебранда в крови и восстановление параметров свертываемости крови. Применяются следующие группы препаратов:

•           препараты, содержащие VIII фактор свертывания крови и фактор Виллебранда – служат для восполнения дефицита фактора Виллебранда и могут использоваться при любых формах заболевания;
•           препараты, усиливающие высвобождение запасов фактора Виллебранда из сосудистой стенки – могут быть эффективны при I и некоторых формах II типа заболевания;
•           гормональные контрацептивы (эстрогены, содержащиеся в противозачаточных таблетках, способствуют увеличению количества и активности фактора Виллебранда) – могут применяться при длительных менструальных кровотечениях, обусловленных дефицитом фактора Виллебранда;
•           антифибринолитические препараты – препараты, которые замедляют разрушение факторов свертывания крови, это помогает сохранить уже сформировавшиеся кровяные сгустки; могут назначаться до и после хирургических манипуляций, удаления зубов и прочих инвазивных процедур.

Профилактика

Болезнь Виллебранда – наследственная патология. Если в семье есть родственники, страдающие ею, при планировании беременности рекомендуется пройти генетическое обследование, оценивающее вероятность передачи дефектного гена будущему потомству.

Рекомендуемые анализы

•           Активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ)
•           Время свертывания крови и длительность кровотечения
•           Коагулограмма № 3 (протромбин (по Квику), МНО, фибриноген, АТIII, АЧТВ, D-димер)
•           Общий анализ крови

Источник: helix.ru