Бластный криз при лейкозах

Среди тяжелых состояний при онкологическом поражении крови стоит выделить бластный криз. Он является одним из этапов хронического миелолейкоза (ХМЛ).

Последний представляет собой заболевание крови, характеризующееся стремительным, бесконтрольным делением в костном мозге клеток (в основном миелоидного ряда). Отличительная особенность ХМЛ – «филадельфийская хромосома» и стадийность.

Бластный криз – что это такое?

На основании клинического симптомокомплекса и результатов лабораторной диагностики, выделяют несколько стадий прогрессии хронического миелолейкоза:

хроническая;
акселерация;
бластный криз.

Как видно из классификации, бластный криз относится к последней стадии. Она наступает при отсутствии лечения, хотя онкологический процесс можно остановить на первой и второй фазе при условии правильно подобранной терапии.

Криз, являясь завершающей стадией, характеризуется нарастанием количественного состава бластов в костном мозге (свыше 20%) и крови (больше 10%). Зачастую в детском возрасте бластоз постоянно обнаруживается в анализах крови и варьирует от 10% до 15%. В то же время, клеточный состав костного мозга полиморфный и не имеет признаков терминального этапа, поэтому может устанавливаться развернутая стадия.

При кризе морфологически и цитохимически клеточный состав характеризуется большим количеством молодых клеток (миело-, моно-, миеломонобласты, лимфо-, эритро-, мегакариобласты, недифференцированные и атипичные формы).

Важно знать: Лейкоз: прогноз и выживаемость

В чем заключается опасность для жизни?

Данное состояние проявляется несколькими клиническими симптомами, однако может провоцировать развитие тяжелых осложнений. Среди признаков необходимо акцентировать внимание на:

фебрильной (38⁰С-39⁰С) или гектической (выше 39⁰С) лихорадке с ознобами, выраженным потоотделением и слабостью;
геморрагическом синдроме, когда повышается кровоточивость и проявляется на коже, слизистых, маточными или кишечными необильными кровотечениями;
болевом синдроме в костях;
изменении кожных покровов (лейкемиды);
частых инфекционных болезнях;
увеличении лимфоузлов;
отсутствии результата при применении цитостатиков.

В лабораторных анализах наблюдается повышение или снижение уровня лейкоцитов, больше 20% бластных клеток, свыше 10% промиелоцитов, тяжелая анемия и тромбоцитопения.

На основании полученных данных можно предположить развитие таких осложнений, как кровотечение в виду недостаточного количества тромбоцитов. Это приводит к коагулопатии и нарушению свертывания крови.

Низкий уровень гемоглобина или эритроцитов приводит к головокружениям, слабости, бледности кожных покровов. Клетки не получают достаточный объем кислорода, вследствие чего развивается гипоксия. Наиболее чувствительный орган к гипоксии – головной мозг, поэтому возможна потеря сознания.

Симптомы

Предкризовый период заболевания проявляется выраженной усталостью, вялостью, отсутствием аппетита, снижением массы тела и повышенной кровоточивостью. При объективном обследовании прощупывается увеличенная селезенка, а в лабораторных анализах регистрируется лейкоцитоз (повышенное количество).

Спустя 3-5 лет, по мере прогрессирования, болезнь переходит в терминальный этап – это бластный криз. Он может продолжаться от 4-х месяцев до полугода.

Лабораторно выявляется стремительное увеличение количества трансформированных клеток – лейкоцитов и незрелых бластов. Кроме того, нарастает анемия, тромбоцитопения и отсутствует эффект от применяемой терапии.

В некоторых случаях возможна внекостная бластная трансформация, например, в лимфоузлах, кожных покровах, селезенке или мягкой мозговой оболочке.

Криз можно разделить на два, наиболее часто встречаемых, вида:

Лимфоидный.
Миелоидный.

Первый тип встречается в 30% случаев, при котором бластные клетки сходны с формой острого лейкоза лимфобластного вида.

Что касается второго типа, отмечается миелоидное разнообразие (миелобласты, мегакариобласты, эритробласты). Иногда встречается Т-лимфоцитарная форма. Также различают смешанный вид и много других, в зависимости от клеточного преобладания.

Как распознать бластный криз?

Бластный криз по сути это завершающая фаза ХМЛ. Он проявляется симптомокомплексом острого лейкоза. Изменений претерпевает гемограмма, а также миелограмма.

Чтобы распознать патологию необходимо провести анализ крови, где будет обнаружена:

тяжелая анемия с нормальным клеточным составом или достаточным цветным показателем. При этом уровень ретикулоцитов резко снижен, или они вовсе отсутствуют;
лейкоцитоз или лекопения (повышение или уменьшение лейкоцитов);
увеличение бластов до 30% и больше;
«провал» в лейкоцитарной формуле, что является сходством с острым лейкозом;
низкий уровень тромбоцитов;
иногда наблюдается увеличение численности базофилов за счет зрелых или молодых форм.

В анализах стернального пунктата (взятие костного мозга из грудины), на себя обращает внимание увеличение бластов (более 30%) с огромными, измененными ядрами, а также промиелоцитов. Что касается зрелых гранулоцитов, мегакариоцитарного и эритрокариоцитарного ростков, то их количественный состав значительно уменьшается.

Бластное «разнообразие» основано на различиях морфологии, результатах цитохимического исследования и иммунофенотипирования.

При трепанобиопсии подвздошной кости можно обнаружить выраженную бластную метаплазию, прогрессирование фиброза, существенное сокращение мегакариоцитарного и эритрокариоцитарного ростков.

Результаты исследования пунктата опухолевых внекостных очагов (лейкемиды, лимфоузлы) указывают на наличие бластов. В некоторых случаях необходимо проведение дифференциальной диагностики с лимфосаркомой с помощью биопсии лимфоузла, так как на последней стадии повышается вероятность развития солидной опухоли.

Лечение и сколько живут такие пациенты?

Лечебная тактика определяется в каждом отдельном случае индивидуально в зависимости от стадии онкологического процесса и общего состояния здоровья человека.

Наиболее часто назначается химиотерапия, эффективность которой контролируется лабораторной диагностикой. Иногда рассматривается вопрос о трансплантации костного мозга. Данный способ применяется в молодом возрасте, причем донором выступает сестра или брат больного.

При кризе назначаются ингибиторы тирозинкиназ. Также, используется интерферон-альфа. Иногда целесообразно назначение химиотерапии несколькими препаратами. Необходимо контролировать уровень лейкоцитов, так как их повышенный уровень может обтурировать просвет кровеносного сосуда.

Кроме того, проводится симптоматическая терапия. Хороший эффект был получен при совместном проведении высокодозной химиотерапии с пересадкой стволовых клеток.

Также стоит обратить внимание на переливание донорских лимфоцитов, которые помогают организму справиться с онкологическим процессом. Они вводятся внутривенно, требуется несколько процедур.

Источник: orake.info

Что такое бластный криз?

Бластный криз (БК) — самая тяжёлая стадия хронического миелоидного лейкоза. Характеризуется массивным размножением бластных клеток в органах кроветворения и их распространением в кровеносном русле. Состояние пациента значительно ухудшается, развивается резистентность к проводимой терапии. Течение болезни сходно с агрессивным острым лейкозом.

Хронический миелоидный лейкоз (ХМЛ) — заболевание, при котором происходит прогрессирующее разрастание незрелых клеток кровяной системы в органах гемопоэза. В основе патологии лежит перестройка 9-й и 22-й хромосом, они меняются местами, образуя гибридный ген BCR-ABL 1, который провоцирует синтез гибридного белка BCR-ABL. Гибридный белок является по сути активной тирозинкиназой, продуцирующей процесс канцерогенеза. Клетки начинают делиться независимо от естественных факторов роста, происходят нарушения в их развитии, активации, дифференцировке и апоптозе.

БК отличается агрессивным течением заболевания, ускоренным зарождением и распространением лимфобластов и миелобластов, замещением здоровых клеток крови на мутантные клоны. Резко падает число эритроцитов, тромбоцитов и лейкоцитов в токе крови. Происходит «лейкемический провал» — преобладание в крови бластных клеток на фоне значительного снижения либо отсутствия дозревающих и зрелых форм клеток.

Механизм развития

Выделяют 3 этапа ХМЛ:

хронический;
акселерация (прогрессия);
БК.

Хроническая стадия обычно длится несколько лет, характеризуется постепенным, доброкачественным течением болезни. По мере развития патологии перетекает во вторую фазу, во время которой развивается анемия, ускоряются процессы роста числа лейкоцитов, уровень мутировавших клеток растёт, количество незрелых форм гранулоцитов увеличивается в несколько раз, число тромбоцитов уменьшается, клетки теряют способность к дифференцировке, чувствительность к терапии падает.

Прогрессирующая стадия может протекать в течение нескольких месяцев, если усиленное лечение не даёт результатов, механизм развития дополняется последующими изменениями хромосом. Чаще всего выявляется изменение структуры гена Р53, трисомия хромосомы 8, множественные аберрации на фоне делеции 17р, дупликация Ph-хромосомы; могут встречаться аномалии в гене RB1, MYC и генах RAS, трисомии хромосом 10, 17, 19, 21, моносомии хромосом 7, 18. В некоторых случаях отмечена модификация ДНК гена BCR-ABL 1.

Всевозможные мутации неизменно приводят к терминальной стадии – БК. Происходит быстропрогрессирующее истощение, могут развиваться опухоли, состоящие из миелобластов — миелоидные саркомы. Они локализуются в любой ткани организма, но преимущественно поражают кожные покровы и дёсны. В ряде случаев болезнь переходит из хронической стадии в финальную, минуя фазу акселерации. Принцип перехода из одной стадии ХМЛ в другую, а также образование новых мутировавших клонов и субклонов до конца не изучен.

Формы бластного криза

Для идентификации бластных клеток терминальной стадии ХМЛ используют цитохимические методы, морфологические способы диагностики и иммунофенотипирование.

Выделяют 4 формы БК:

миелобластная (55%) — преобладают предшественники миелоидного ряда.
лимфобластная (25%) — наличие лимфоидных бластных клеток.
эритробластная (10%) — выявляются клетки, относящиеся к эритроидному ряду.
недифференцированная (10%) — классифицировать не представляется возможным.

Как проявляется бластный криз?

Характерные показатели перехода ХМЛ в стадию БК:

отсутствие ответа на терапию;
увеличение размеров селезёнки и печени, иногда до аномально больших форм;
симптомы общей интоксикации, потеря аппетита, снижение массы тела;
нарастающая слабость, головокружения, выраженная бледность;
периодическое повышение температуры более 38-39 градусов;
спонтанные кровотечения;
ноющие либо резкие боли в костях;
поражения кожных покровов опухолевыми образованиями зеленоватого, серого, фиолетового оттенков;
инфекционные заражения, резистентные к лечению, склонные к быстрому развитию осложнений;
редкие проявления: инфаркт либо разрыв селезёнки.

Диагностика

В лабораторной диагностике выявляют характерные для всех форм ХМЛ показатели: транслокация 9-й и 22-й хромосом (филадельфийская хромосома); гибридный ген BCR-ABL 1. Цитогенетический анализ позволяет диагностировать переход в стадию БК раньше других исследований. Дополнительные аномалии хромосом, выявленные при данном анализе, могут указать на приближающуюся терминальную стадию ХМЛ.

Характерные особенности финальной стадии ХМЛ:

бластные клетки в крови и костном мозге составляют > 30%;
наличие осколков ядер мегакариоцитов в крови;
скопления бластов в биоптате костного мозга;
образование очагов саркомного характера;
тромбоцитопения;
увеличение размеров селезёнки и печени.

В чем заключается опасность для жизни

Опасность для жизни заключается в замещении здоровых клеток клонами, быстро прогрессирующем разрастании злокачественных образований. Из-за выраженного снижения тромбоцитов происходят кровотечения, которые тяжело остановить, повышается риск внутренних кровоизлияний. Снижение эритроцитов приводит к анемии, упадок числа лейкоцитов — к незащищённости организма от патогенных микроорганизмов. Пациента сопровождают инфекционные заболевания, характеризующиеся тяжёлыми осложнениями.

Лечение бластного криза

Благодаря выявлению гибридного белка BCR-ABL было создано эффективное средство для борьбы с ХМЛ — ингибиторы тирозинкиназ. Первое средство, применяемое в лечебной практике с начала XXI века — Иматиниб, позже были зарегистрированы его комбинации. Применяются на всех этапах заболевания, при БК в некоторых случаях удаётся продлить жизнь пациента.

При лечении БК учитываются препараты, принимавшиеся в предыдущих стадиях. Если Иматиниб уже использовался перед переходом болезни в БК, его рекомендуется заменить одним из ингибиторов второго поколения. При образовании резистентности и к этому средству, заменяют следующим. Дозировка на этапе БК обычно в 2 раза выше, чем при хроническом течении. Терапия ингибиторами позволяет достичь у некоторых пациентов большого и полного цитогенетических ответов, но они не стабильны.

Параллельно во многих случаях назначают химиотерапию, которая оказывает больший эффект для лимфобластной формы. Также применяются противоопухолевые препараты (Цитозар, Алексан). Пациенту может быть проведена трансплантация стволовых клеток. Однако риск осложнений очень высок. Если было принято решение провести трансплантацию, предварительно обязательно назначают высокую дозу химиотерапии или лучевой терапии.

Прогноз

Прогноз БК неблагоприятный, патология развивается бурно, затрагивая многие ткани организма. Продолжительность жизни составляет несколько месяцев. При лимфобластной форме БК пациенты имеют шанс на несколько более длительный срок жизни, средняя выживаемость в этом случае составляет до 6 месяцев.

Источник: gidanaliz.ru

ЛЕЧЕНИЕ ХМЛ

Первые попытки лечения ХМЛ были предприняты во второй половине XIX века раствором мышьяка. В 1903 году было использовано рентгеновское облучение селезенки. В течение первой половины ХХ века предпринимались попытки лечения бензолом, радиоактивным фосфором, уретаном, эмбхином и допаном, однако, недостаточный лечебный эффект, плохая переносимость и наличие большого количества осложнений диктовали необходимость поиска новых лекарственных средств. Таким препаратом в лечении ХМЛ стал миелосан.

Терапия миелосаном (милераном) существенно улучшила качество жизни больных и способствовала существенному увеличению продолжительности жизни.

Следует отметить, что лечение миелосаном достаточно просто и в некоторых случаях продолжает использоваться и по сегодняшний день. При невысоком лейкоцитозе и небольших размерах селезенки доза препарат составляет 2 мг 2-3 раза в неделю.

При лейкоцитозе 100-500 х 10 9/л и выше, больших размерах селезенки, выраженных изменениях в лейкоцитарной формуле назначают 6-8 мг миелосана ежедневно. При уменьшении количества лейкоцитов вдвое дозу препарата уменьшают наполовину. По мере достижения уровня лейкоцитов 10-20*10 9/л пациента переводят на поддерживающую терапию, которая предполагает назначение 2 мг мелосана 1-3 раз в неделю.

Принципы лечения больных с вновь выявленным ХМЛ существенно изменились за последние 10-15 лет.

В хронической стадии ХМЛ Ph-негативного варианта наиболее оправданна терапия гидроксимочевиной (гидреа). Гидреа назначается по 20-30мг/кг в один или два приема. Препарат можно принимать в течение неограниченного времени.

Однако оптимальной схемой терапии хронического Ph-негативного миелолейкоза в хронической стадии на сегодняшний день следует считать применение гидреа до снижения лейкоцитов до 10 х 10 9/л с последующей отменной и назначения интрона А (ИА) в различных вариантах:

ИА вводится по 5 MЕ/м2 ежедневно, подкожно;
ИА по 5 MЕ/м2назначается ежедневно с цитозаром по 10 мг/м2 2 раза в день в течение 10 дней каждого месяца.

Подобная терапия проводится до достижения полной клинико-гематологической ремиссии. После двухнедельного перерыва проводят лечение комбинацией ИА и малых доз цитозара.

При отсутствии побочных эффектов продолжают на протяжении всей хронической фазы заболевания. Больным, у которых через 12 месяцев лечения не получено цитогенетического ответа (уменьшение количества Ph-позитивных клеток до 50% и менее), больным с рецидивом после цитогенетического улучшения, а также пациентам с диагнозом хронического миелоза установленным в поздней хронической стадии.

Совершено иная тактика терапии принята при Ph-позитивном варианте болезни. Препаратом первого ряда при обнаружении филадельфийской хромосомы стал гливек (иматиниб мезилат) – синтетичесая малая молекула из группы анилинохиназолинов. Препарат является ингибитором тирозинкиназы белка BCR-ABL, специфического для хронического миелоидного лейкоза. Ингибиция BCR-ABL ведет а апоптозу BCR-ABL-позитивных клеток. Использование гливека в качестве препарата первой линии терапии позволяет достигнуть клинической ремиссии у 95% больных и цитогенетической ремиссии в более чем 70% случаев.

Рефрактерность к терапии гливеком, «уход» опухоли из-под его контроля или непереносимость иматиниба позволяет обсуждать переход к терапии второй линии. Препаратом выбора в подобных случаях является тасигна (нилотиниб). Тасигна эффективнее чем гливек связывается с BCR-ABL, достигает более высокой внутриклеточной концентрации и не имеет перекрестной непереносимости с гливеком.

Показания к назначению тасигны можно сформулировать следующим образом:

Отсутствие успеха в достижении полного гематологического ответа через 3 месяца;
Отсутствие успеха в достижении цитогенетического ответа через 6 месяцев
Отсутствие успеха в достижении большого цитогенетического ответа через 12 месяцев
Прогрессирование заболевания после предшествующего достижения цитогенетического или гематологического ответа.

Препаратом третьей линии терапии ХМЛ можно считать спрайсел (дазатиниб). Препарат показан больным хроническим миелоидным лейкозом в хронической фазе или фазе акселерации, лимфоидном или миелоидном бластном кризе при резистентности или непереносимости предыдущей терапии.

Лечение в терминальной стадии заболевания остается практически не решенной проблемой и проводится по программам терапии острых лейкозов.

Однако, несмотря на успехи химиотерапии в лечении ХМЛ, единственным методом, позволяющим добиться излечения, остается трансплантация костного мозга, причем, учитывая достаточно большое количество осложнений при аллогенной трансплантации, наиболее перспективным методом лечения является аутотрансплантация костного мозга и стволовых клеток периферической крови, полученных в периоде восстановления после высокодозной терапии. Следует отметить, что ранняя трансплантация костного мозга проводится преимущественно больным в возрасте до 50 лет.

Из немедикаментозных методов лечения на сегодняшний день можно обсуждать проведение лейкоцитафереза (при беременности для исключения тератогенного эффекта и в случаях развития лейкостазов с целью быстрого уменьшения лейкоцитарной массы) и спленэктомию, которая применяется достаточно редко при гиперспленизме и рецидивирующих инфарктах селезенки.

Источник: sestrinskij-process24.ru