Антикоагулянтная терапия

• Антикоагулянтная терапия
• ОРСАВ — аортокоронарное шунтирование без аппарата ИК
• Применение гомографтов во взрослой клинической практике
• Сравнение стентирования коронарных артерий и аорто-коронарного шунтирования
• Клеточная трансплантация
• Хирургия синдрома Марфана
• АКШ без ИК: миф, логика и наука
• «Плетью обуха… перешибёшь!», или правда об аортокоронарном шунтировании и стентировании
• Задержки в выписке рецептов на клопидогрель пациентам после выполненного стентирования являются частой и смертельно опасной проблемой
• Значимый аортальный стеноз без симптомов: когда вмешиваться?

Применение препаратов, препятствуюших свертыванию крови, или так называемая антикоагулянтная терапия, заняло свое законное место в лечении заболеваний, сопровождающихся различными тромбозами, лишь в середине двадцатого века, хотя сами вещества, обладающие противосвертывающим действием известны давно.

е в древности было обнаружено, что ранка, остающаяся после укуса пиявки достаточно долго кровоточит, однако это было лишь наблюдение, т.к. основной целью гирудотерапии (от лат. Hirudo – пиявка) было «отсасывание дурной крови» и не более того. В 30-х годах ХХ века из слюнных желез пиявок было получено вещество, названное гирудином. Однако ни гирудин, ни сама гирудотерапия распространения не получили. Во-первых, по причине трудности соблюдения условий асептики, во-вторых, по причине недоказанности общего антикоагулянтного действия пиявок. Более того, некоторые авторы описывали парадоксальный эффект от их применения – гирудотерапия с успехом использовалась для остановки носовых и горловых кровотечений.

Еще в 80-х годах ХIX века русский ученый И. П. Павлов обнаружил в крови, поступающей в малый круг кровообращения, вещество, затрудняющее ее свертывание. Он же первый высказал предположение о печеночной природе последнего. Лишь через 50 лет это вещество было выделено Хоуэллом из печени быка и названо гепарином (от лат. hepar – печень). Дальнейшими исследованиями шведских авторов Холмгрена и Виландера было показано, что гепарин синтезируется особыми клетками печеночных капилляров – клетками Эрлиха – и является естественным антикоагулянтом.
строе и отчетливое противосвертывающее действие гепарина очень подходило для использования его в лечебных целях, однако имелись и некоторые неудобства. Во-первых, гепарин невозможно применять перорально, так как он распадается под действием пищеварительных ферментов и, естественно, теряет свои свойства. Во-вторых, продолжительность его действия невелика, что требует повторных введений препарата каждые четыре часа или длительной капельной инфузии. Все это в сочетании с относительной дороговизной производства гепарина (во всяком случае, по тем временам) заставляло ученых искать более удобные и доступные средства.

В поисках препарата, лишенного недостатков гепарина, были использованы наблюдения, над массовым падежом скота, имевшим место в США в 20-х годам ХХ века. Причиной гибели животных были массивные кровоизлияния во внутренние органы. Этот случай получил название «болезни загнивающего клевера», так как позже выяснилось, что животные получали корм, содержащий донник, в котором в результате плохого силосирования накапливалось токсическое вещество 3:3’-метилен-бис- (4-оксикумарин), обладавшее выраженными антикоагуляционными свойствами. Это вещество было синтезировано Линком и названо дикумаролом.

nbsp;1938 году учеными Солондтом и Бестом было высказано предположение о возможности использования дикумарола для лечения тромбозов камер сердца и коронарных артерий, а в 1945 году И. Райтом, Е. Николем, С. Пейджем были описаны первые убедительные результаты применения препарата на практике. Отечественный аналог дикумарола был синтезирован в Уральском филиале ВНИХФИ И. Я. Постовским и М. А. Понюковой в 1946 году и назван дикумарином. Вскоре чешскими химиками Росицким и Фучиком было синтезировано еще одно производное кумарина – препарат пелентан (в России более известный как неодикумарин). Препарат отличался от дикумарина более быстрым наступлением эффекта менее выраженными кумулятивными свойствами и более быстрым выведением из организма. Еще через некоторое время в Ленинградском институте гематологии был синтезирован препарат фенилиндандион, близкий по фармакологическим свойствам к пелентану. Этот препарат, более известный как фенилин, и получил наибольшее распространение в нашей стране.

Каким же образом действуют антикоагуляниты? Чтобы понять механизм их действия, рассмотрим в упрощенном варианте процесс свертывания крови.

В первую фазу процесса свертывания происходит синтез основного фермента тромбина из протромбина, который, в свою очередь, синтезируется в печени. Этот процесс активируется тканевым тромбопластином и ионами кальция. Во вторую фазу под действием тромбина происходит образование фибрина из фибриногена. Нити фибрина и образуют прочный «каркас» тромба.

Исходя из механизмов действия антикоагулянтов, эти препараты делят на две большие группы: прямые и непрямые. Прямые антикоагулянты вмешиваются в процесс свертывания непосредственно, прямо угнетая действие какого-либо фактора. Так гепарин обладает антитромбиновым эффектом, т. е. он препятствует действию тромбина на процесс перехода фибриногена в фибрин. Исходя из этого становится ясно, что прямые антикоагулянты действуют не только в организме (in vivo), но и in vitro.

Механизм действия непрямых антикоагулянтов иной. Обладая структурным сходством с витамином К (викасолом), веществом, участвующим в синтезе протромбина, но не обладая его свойствами, эти препараты вытесняют викасол из процесса синтеза протромбина, снижая концентрацию последнего в крови с возникновением гипокоагуляции. Непрямые антикоагулянты не изменяют свойств крови in vitro, т. к. действуют не на факторы коагуляции, а на процесс их синтеза.

Применение непрямых антикоагулянтов в лечебной практике поставило медиков перед серьёзной проблемой. Было необходимо каким-то образом оценивать степень достигнутой гипокоагуляции, так как при передозировке могли развиться серьёзные осложнения. В результате было предложено определять так называемый протромбиновый индекс. Методика его определения была предложена Квиком, и суть ее заключалась в следующем. К крови пациента, забранной в специальную кювету, содержащую цитрат натрия для предотвращения ее свертывания, добавлялся тромбопластин и ионы кальция, в результате чего происходила активация процесса коагуляции. Время, прошедшее от момента активации до образования нитей фибрина на стенках пробирки, получило название протромбинового времени. Однако более удобным оказалось вычислять не протромбиновое время, а протромбиновый индекс или отношение (ПТИ, ПТО). Индекс является отношением протромбинового времени данного пациента к протромбиновому времени здорового человека (примерно 16 сек.), принятому за 100%. В норме он варьирует от 70 до 110%, а при лечении антикоагулянтами достигает значений в диапазоне от 30 до 60%.

Использование в течение 60-ти лет непрямых антикоагулянтов в клинической практике с контролем за их эффектом с помощью ПТИ показало, что при определении индекса у здоровых людей с нормальной концентрацией факторов протромбинового комплекса, все используемые лабораторные реактивы (так называемые тромбопластины), показывают примерно одну и ту же активность от 14 до 18 сек.
 при определении ПТИ у пациентов, принимающих антикоагулянты, различные тромбопластины дают сильно отличающиеся результаты. К примеру, при 50%-ном понижении концентрации факторов протромбинового комплекса, один тромбопластин дает удлинение времени свертывания плазмы в три раза, а другой реактив – в два. В результате, полученные лабораторные показатели резко отличаются друг от друга. Для характеристики степени реагирования тромбопластинов удлинением времени свертывания на один и тот же уровень снижения концентрации факторов протромбиновогокомплекса был введен показатель чувствительности тромбопластина (не путать с активностью тромбопластина!). Активность тромбопластина может быть приемлемой, к примеру, 15 секунд, но увеличение времени свертывания, соответствующее снижению концентрации факторов протромбинового комплекса на 50%, незначительным (т.е. тромбопластин имеет низкую чувствительность). В результате, такой тромбопластин даст завышенный результат ПТИ, а врач, регулирующий антикоагулянтную терапию, будет увеличивать дозу препарата с опасностью геморрагических осложнений.
ли же тромбопластин имеет высокую чувствительность, т.е. резко удлиняет время свертывания при том же 50%-ном снижении концентрации факторов протромбинового комплекса, то даже при незначительном снижении концентрации последних лаборант может выдать низкое значение ПТИ. В этом случае, врач будет необоснованно уменьшать дозу антикоагулянта с опасностью возникновения у больного тромбоза или эмболии.

Для того, чтобы преодолеть возникающую путаницу при определении ПТИ, предпринимаются действия по стандартизации тромбопластинов по отношению к стандартному тромбопластину Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) с выведением для каждого вида тромбопластина так называемого международного индекса чувствительности (МИЧ). Тромбопластин не должен давать удлинение времени свертывания на стандартное снижение концентрации факторов тромбопластинового комплекса более или менее, чем на 20% от стандарта ВОЗ. Протромбиновое отношение (время,индекс) стали выражать в виде так называемого МНО (Международное нормализованное отношение). Показатель МНО в единицах уже не будет меняться в зависимости от чувствительности и активности каждого тромбопластина, если известен его МИЧ и активность.

Наиболее точное определение МНО может быть выполнено с помощью коагулометров, основанных на оптическом или механическом методах регистрации свертывания крови. Самым доступным из таких приборов является МИНИЛАБ 701 (рис.1) производства фирмы ЮНИМЕД (г. Москва) (www.unimedao.ru). Показатели МИЧ и активности используемого тромбопластина вводятся в параметры прибора, а результат МНО выдается автоматически.

Однако даже достоверное определение МНО не убавляет огромного количества проблем, возникающих при применении антикоагулянтов.

Синтез протромбина в организме человека зависит от многих факторов, но главный – это количество витамина К, поступающего в организм с пищей. В связи с этим подобрать дозу антикоагулянта, которая бы обеспечивала стабильный уровень МНО достаточно сложно. Поэтому пациенту, получающему антикоагулянты, необходимо регулярно определять этот показатель с тем, чтобы периодически (хотя бы один раз в месяц) корректировать дозу лекарства. А это не всегда возможно, особенно в условиях России, где до ближайшей больницы, способной определить МНО (даже не говоря о точности определения), может оказаться не одна сотня километров.
nbsp;если для больного, к примеру, варикозным расширением вен голени уровень МНО имеет не фатальное значение, то для человека с механическим протезом клапана сердца значительные отклонения могут привести к смертельному осложнению. Кроме того, нередко наблюдается повышенная устойчивость к антикоагулянтам, когда должный уровень свертываемости удается поддержать лишь назначением больших доз препарата (до 8 таблеток фенилина в сутки).

Абсолютными противопоказаниями для антикоагулянтной терапии являются:

• язвенная болезнь желудка и другие заболевания желудочно-кишечного тракта с наклонностью к кровотечениям
• заболевания почек с признаками гематурии или с симптомами явной почечной недостаточности
• заболевания печени, сопровождающиеся недостаточностью протромбиноообразовательной и желчевыделительной функции (циррозы, хронические гепатиты и холангиты)
• заболевания крови с нарушением гемостатических механизмов и гипопротромбинемией
• К- и С-витаминная недостаточность
• подострый септический эндокардит
• беременность
• травмы головного мозга, сопровождающиеся заторможенностью, а также при наличии крови в спиномозговой жидкости

Отдельной проблемой является проведение антикоагулянтной терапии во время беременности из-за повышения риска развития серьезных послеродовых кровотечений. Следует также отметить, что непрямые антикоагулянты пагубно влияют на плод, поэтому их применение во время беременности противопоказано.

 

Источник: www.cardiosur.ru

Описание группы, механизм действия

Антикоагулянты – это группа препаратов разжижающих кровь, влияя на систему свертываемости, меняют ее реологические свойства, облегчают движение форменных элементов и плазмы по кровотоку. Лекарственные средства не имеют альтернативы, поэтому, несмотря на риск неконтролируемых кровотечений, широко применяются в медицинской практике.

По своему действию антикоагулянты напоминают антиагреганты, но обладают более мощным эффектом, поэтому никогда не используются без строго контроля врача. Разница между препаратами двух групп заключается в точке приложения их действия.

Препараты-антикоагулянты:

• уменьшают слипание тромбоцитов;
• повышают проницаемость сосудистой стенки;
• способствуют развитию коллатералей в обход формирующегося тромба;
• работают, как спазмолитики за счет антагонизма к адреналину;
• балансируют липидный обмен.

Антиагреганты – инактивируют рецепторы на поверхности тромбоцитов. В процессе образования сгустка крови активируются специальные медиаторы, которые клетки всех тканей выбрасывают в кровоток при повреждениях. Тромбоциты в ответ на это направляют к ним химические вещества, способствующие коагуляции. Антиагреганты тормозят этот процесс.

Читатйте также: антиагреганты – что это такое, список препаратов

Препараты, относящиеся к противосвертывающим, назначают в качестве профилактики или лечения. Вопросы профилактики – наиболее важны для людей, имеющих генетически заложенную или приобретенную в процессе жизни склонность к тромбообразованию. Любая травма сосудов требует остановки кровотечения, чтобы избежать аномальной кровопотери. В норме проблема решается локальным тромбозом сосудов.

Но если в организме существуют (возникают) условия для развития периферического тромбоза нижних конечностей, ситуация грозит отрывом тромба от стенок сосудов во время обычной ходьбы, резких движений. Для предупреждения такого развития событий назначают антикоагулянты. Если этого не сделать, образовавшийся тромб с током крови может попасть в легочные артерии, что вызовет смерть из-за ТЭЛА или хроническую легочную гипертензию, требующую постоянной коррекции.

Второй вариант тромбоза – обструкция вен с поражением клапанов, которая порождает посттромботический синдром. Для терапии этой патологии тоже нужны противосвертывающие средства. Экстренное развитие событий требует инфузий антикоагулянтов прямого действия (Гепарин, Гирудин).

Хронические заболевания предполагают назначение антитромботических препаратов, которые блокируют образование тромбина в печени: Дикумарин, Варфарин, Пелентан, Фенилин, Синкумар.

Высокая вязкость крови может стать причиной тромбообразования в коронарах на фоне атеросклероза, вызвать ишемию миокарда, некроз кардиоцитов, инфаркт. Именно поэтому всем пациентам с сердечно-сосудистой патологией назначаются непрямые антикоагулянты в качестве пожизненной профилактики. Экстренные ситуации решаются препаратами прямого действия в условиях ПИТ.

Выпускаются антикоагулянты в форме таблеток, мазей, растворов для внутривенного и внутримышечного введения.

Антикоагулянты прямого действия

Противосвертывающие лекарственные средства этой группы созданы, в основном, для решения экстренных ситуаций. Под влиянием антикоагулянтов прямого действия осуществляется купирование патологического процесса, тромбы лизируются, после чего препараты метаболизируются и выводятся из организма. Эффект краткосрочный, но и его хватает для возникновения обильных кровотечений при неверно подобранной дозе лекарства. Самоназначение противосвертывающих средств – смерти подобно.

Показания к приему

Используются прямые антикоагулянты при постоянном мониторинге осложнений в лечении целого ряда заболеваний с высокой свертываемостью крови:

• острые венозные тромбозы: геморрой, варикоз, флебит, послеоперационные осложнения (пересадка клапанов, длительное лежачее положение), закупорка нижней полой вены, послеродовые тромбоэмболии;
• острые артериальные тромбозы: приступ стенокардии, ОИМ (острый инфаркт миокарда), ишемическое ОНМК (острое нарушение мозгового кровообращения), ТЭЛА, острая сердечная недостаточность, пристеночный тромб в области сердца;
• острые травмы артерий нижних конечностей на фоне атеросклероза, воспаления, разрыв аневризмы;
• синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания на фоне: сепсиса, шока, травм;
• аутоиммунные патологии: красная волчанка, ревматоидный артрит, склеродермия, дерматомиозит, ювенильный артрит;
• любые микроциркуляторные нарушения.

Список антикоагулянтов прямого действия

В эту группу лекарственных средств входят классические гепарины разной степени молекулярной массы: низкие и средние, а также ряд других аналогичных по механизму действия препаратов. Все их можно поделить на две большие группы: для местного применения и инъекционного использования.

Гепарины местного действия

Одна из наиболее популярных основ классических антикоагулянтов наружного действия – гепарин. Вещество взаимодействует с белками плазмы, эндотелием сосудов, макрофагами. Препараты на основе гепарина не полностью гарантируют защиту от тромбоза: если тромб уже появился и располагается на атеросклеротической бляшке, то гепарин не в силах подействовать на него.

Используются для решения проблем тромбообразования локально:

• Гепариновая мазь – гепарин в составе снимает воспаление, пастозность тканей, растворяет старые тромбы, предупреждает формирование новых, другие компоненты расширяют сосуды, что улучшает всасывание мази, обезболивают (35 рублей);
• Венолайф – балансирует микроциркуляцию крови, демонстрирует ангиопротекторное, флеботонизирующее действие (400 рублей);
• Лиотон-гель – уменьшает активность тромбина, агрегацию тромбоцитов, увеличивает почечный кровоток, обладает гиполипидемическим действием (322 рубля);
• Венитан – антикоагулянт со свойствами венопротектора (250 рублей);
• Лавенум – противосвертывающий препарат прямого действия для наружного применения, входящий в группу среднемолекулярных гепаринов, обладает антитромботическим, противоэкссудативным, умеренно противовоспалительным эффектом (180 рублей);
• Тромблесс – оказывает противовоспалительное, антипролиферативное, противоотечное и анальгезирующее действие (250 рублей);
• Гепарин-Акрихин – проявляет противоотечное, умеренное противовоспалительное действие, при наружном применении препятствует образованию тромбов (215 рублей);
• Гепатромбин – помимо тромборассасывающих свойств препарат обладает регенерирующим эффектом (120 рублей);
• Гепатромбин Г – наличие гормональной добавки (преднизолон) усиливает противовоспалительное действие (165 рублей);
• Гепароид Зентива – представитель антикоагулянтов с выраженным местным анальгезирующим эффектом (175 рублей);
• Троксевазин – комбинация венотоника, флебопротектора и антикоагулянта (170 рублей)
• Троксерутин Врамед – флавоноид с Р-витаминной активностью, ангиопротектор (38 рублей).

Гепарины внутривенного и подкожного введения

Механизм действия препаратов – сочетание торможения факторов свертывания в плазме крови и тканях. С одной стороны, антикоагулянты блокируют тромбин, что тормозит образование фибрина. С другой, снижают активность факторов свертывания плазмы крови и калликреина.

Гепарины разрушают фибрин и тормозят склеивание тромбоцитов. Вводятся в вену или подкожно, не взаимозаменяемы (нельзя во время курса менять препараты). Различают низко- и среднемолекулярные гепарины.

Низкомолекулярные лекарственные средства мало влияют на тромбин, тормозя Ха-фактор системы свертывания крови, что улучшает их переносимость. Препараты обладают высокой биодоступностью, антитромботическим действием, полностью купируют все факторы патологической свертываемости крови. Прямые низкомолекулярные антикоагулянты имеют свой список наиболее эффективных препаратов:

• Фраксипарин (Надропарин кальций) – 380 рублей/шприц;
• Гемапаксан (Эноксапарин натрий) – 1000 рублей/6 штук;
• Клексан, Анфибра, Эниксум (Эноксапарин натрий) – 350 рублей/шприц;
• Фрагмин (Далтепарин натрий) – 1300 рублей/10 штук по 2500 МЕ или 1800/10 штук по 5000 МЕ;
• Кливарин (Ревипарин натрий) – 198 рублей/шприц;
• Тропарин (Гепарин натрий) – 237 рублей/шприц;
• Вессел Дуэ Ф – 2 834 рублей.

К среднемолекулярным гепаринам относятся: Гепарин, Гепарин Ферейн (Кибернин) – 500 рублей за 5 ампул. Механизм действия аналогичен классическим низкомолекулярным гепаринам.

Для тромбозов (тромбоэмболий) лучше использовать Кливарин, Тропарин. Тромболитические осложнения (ОИМ, ТЭЛА, нестабильная стенокардия, глубокий венозный тромбоз) лечат Фраксипарином, Фрагмином, Клексаном. Для профилактики тромбоза при гемодиализе применяют Фраксипарин, Фрагмин.

Ингибиторы тромбина – гирудины

Препараты гирудины представители прямых антикоагулянтов обладают гепариноподобным действием за счет включения в состав белка из слюны медицинской пиявки, который выполняет блокировку тромбина, полностью ликвидируя его, тормозит образование фибрина.

Гирудины предпочтительны для пациентов с сердечными заболеваниями, поскольку обладают пролонгированным действием. Выпускаются инъекционно и в таблетках, но пероральные антикоагулянты этой подгруппы – совсем новые средства, поэтому изучены мало, нет отдаленных результатов наблюдения. Принимать антикоагулянты с гирудином нужно только по рекомендации врача и под строгим лабораторным контролем.

Список антикоагулянтов на основе гирудина постоянно расширяется, но основу составляют несколько препаратов:

• Пиявит – 1090 рублей;
• Фондапаринукс (Арикстра) – 1 200 рублей;
• Аргатробан (Аргатра, Новастан) – 30 027 рублей;
• Ривароксабан – 1000 рублей;
• Лепирудин (Рефлудан, Бивалирудин, Ангиокс) – 118 402 рубля;
• Мелагатран (Эксанта, Ксимелагатран) – 464 рубля;
• Дабигатран (Прадакса, Этексилат) – 1667 рублей;

Новый антикоагулянт Ксимелагатран обнадеживал врачей в профилактике инсультов, но оказался токсичным для печени при длительном использовании. Варфарин (антикоагулянт непрямого действия) по-прежнему фаворит в этом направлении.

Еще один прямой антикоагулянт – Гидроцитарт натрия применяется исключительно для консервации крови и ее компонентов.

Противопоказания

Перед приемом антикоагулянтов требуется полное клинико-лабораторное обследование, консультация врача с детальным анализом прилагаемой к препаратам инструкции. Прямые антикоагулянты имеют общие противопоказания:

• любые кровотечения;
• признаки аневризмы;
• ЯБЖ, эрозивные процессы в кишечнике;
• портальная гипертензия;
• тромбоцитопения;
• болезни крови;
• злокачественные новообразования;
• ХПН;
• высокое артериальное давление;
• алкоголизм;
• любые проблемы, связанные с системой свертываемости крови;
• геморрагический инсульт;
• индивидуальная непереносимость препаратов;
• недавно перенесенные оперативные вмешательства;
• беременность.

Побочные эффекты

Побочных эффектов у прямых антикоагулянтов несколько, но наиболее распространены следующие:

• внутренние кровотечения;
• гематомы;
• диспепсия;
• мигрень;
• бледность кожи;
• сильные головокружения с головными болями;
• аллергические высыпания;
• примеси крови в моче, кале, рвотных массах;
• длительные носовые кровотечения;
• подкравливание десен;
• изменение месячных у женщин (продолжительность, обильность).

Непрямые антикоагулянты

К препаратам этой группы относятся лекарственные средства, механизм действия, которых связан с антагонизмом витамину К. Антикоагулянты непрямого действия уменьшают синтез белков С и S, принимающих участие в системе свертывания крови или тормозят образование в печени протромбина и факторов свертываемости крови. Различают три основных вида непрямых антикоагулянтов: монокумарины, дикумарины, индандионы (в настоящее время не применяется в медицине из-за высокой токсичности и множества побочных эффектов).

Цель назначения препаратов непрямого действия – долгосрочная терапия заболеваний или профилактика возможных тромбозов и тромбоэмболий, поэтому выпускаются такие лекарственные средства, в основном, в таблетках или капсулах. В таком варианте непрямые антикоагулянты удобны для домашнего использования.

Показания к назначению

Антикоагулянты непрямого действия рекомендованы при следующих состояниях:

• ХСН;
• в период реабилитации после оперативных вмешательств на сосудах и сердце;
• в качестве основы терапии рецидивирующего инфаркта миокарда;
• ТЭЛА – тромбоэмболии легочной артерии;
• мерцательной аритмии;
• аневризме левого желудочка;
• тромбофлебите;
• облитерирующем эндартериите, тромбангиите.

Список препаратов непрямого действия

Эта группа лекарственных средств имеет, в основном, своей целью длительную терапию патологического процесса, связанного с нарушением свертываемости крови.

Усиливают эффект антикоагулянта – Аспирин и другие НПВС, Гепарин, Дипиридамол, Симвастатин, а ослабляют – Холестирамин, витамин К, слабительные препараты, Парацетамол.

Список непрямых антикоагулянтов:

• Синкумар (Аценокумарол) – таблетки с кумулятивным эффектом, отлично всасываются, пик действия – через сутки, после отмены протромбин приходит в норму за 2-4 дня (460 рублей);
• Неодикумарин (Пелентан, Тромбарин, Дикумарил) – таблетизированный препарат экстренной помощи, эффект проявляется через 2-3 часа после приема, но достигает максимума в период 12-30 часов и продолжается еще двое суток после отмены лекарства, применяется самостоятельно или же в дополнение к гепаринотерапии (480 рублей);
• Фениндион (Финилин) – кумулирующие таблетки с максимальным эффектом через сутки (72 рубля);
• Пелентан – блокирует витамин K-редуктазу и нарушает печеночный биосинтез факторов свертывания крови (823 рубля).

Противопоказания

Непрямые антикоагулянты имеют, как и любые лекарственные препараты, ограничения к назначению:

• диатезы с геморрагическим синдромом;
• геморрагический инсульт;
• гемофилия;
• высокая проницаемость сосудистой стенки, в том числе, наследственного характера;
• опухолевый рост;
• эрозивно-язвенные патологические процессы в системе пищеварения;
• тяжелая недостаточность печени, почек;
• перикардит любого генеза;
• инфаркт на фоне гипертонического криза;
• месячные;
• возраст за 80 лет;
• беременность с угрозой выкидыша;
• лактация;
• маточные кровотечения в анамнезе;
• миомы больших размеров.

Побочные эффекты

Антикоагулянты непрямого действия могут давать побочные эффекты:

• кровотечения любой локализации, вплоть до желудочков головного мозга;
• цирроз;
• анафилаксию;
• некроз конечностей на фоне тромбоза (кумулятивный эффект требует подключения прямых антикоагулянтов);
• синдром фиолетового пальца стопы (отложение холестерина в венах);
• тератогенный эффект;
• выкидыши на любом сроке беременности.

Мониторинг приема антикоагулянтов

В случае назначения антикоагулянтов непрямого действия необходим постоянный мониторинг показателей свертываемости крови через систему МНО (международное нормализованное отношение). Это контроль и гарантия качества проводимой терапии. Такое наблюдение дает возможность своевременной корректировки дозы или отмены препарата, помогает оценить риск осложнений. МНО – производное протромбинового времени, за которое происходит коагуляция биологической жидкости.

По сути, МНО – это корреляция протромбинового времени конкретного пациента стандартной нормой свертываемости крови. Показатель МНО лежит в рамках от 0,85 до 1,25 единиц. Лечение непрямыми коагулянтами (в основном, Варфарином) предполагает достижение стабильного уровня в 2-3 единицы.

Кратность измерений:

• первый раз – перед началом терапии;
• второй – на вторые-пятые сутки;
• третий (итоговый) – на 10 день.

Дальнейший мониторинг осуществляют раз в месяц (при необходимости: раз в полмесяца). Если доза антикоагулянта непрямого действия мала (меньше 2) добавляю по таблетке в неделю до достижения нормального уровня. При высоком МНО (более 3) – точно также снижают дозу. При МНО выше 6 непрямой коагулянт отменяют. Мониторинг обязателен, поскольку высок риск спонтанных, неуправляемых кровотечений с летальным исходом.

Литература

1. Карпов Ю. А. Апиксабан: новые возможности профилактики осложнений у больных с фибрилляцией предсердий //Атмосфера. Новости кардиологии. – 2013. – №. 4.
2. Воробьёва Н. М., Панченко Е. П. Апиксабан: новые возможности в лечении венозных тромбоэмболических осложнений //Атмосфера. Новости кардиологии. – 2015. – №. 2.
3. Гиляров М. Ю., Константинова Е. В. Пероральные антикоагулянты в лечении венозных тромбоэмболических осложнений: фокус на апиксабан //Медицинский совет. – 2017. – №. 7.
4. Raval A. N. et al. Management of Patients on Non–Vitamin K Antagonist Oral Anticoagulants in the Acute Care and Periprocedural Setting: A Scientific Statement From the American
5. Heart Association //Circulation. – 2017.
6. Sarah S. The pharmacology and therapeutic use of dabigatran etexilate //The Journal of Clinical Pharmacology. – 2013.
7. Cannon C. P. et al. Dual antithrombotic therapy with dabigatran after PCI in atrial fibrillation //New England Journal of Medicine. – 2017.

---

Источник: sosudy.info

Классификация

В зависимости от точки приложения различают антикоагулянты прямого и непрямого действия. Антикоагулянты прямого действия угнетают синтез тромбина, тормозят образование фибрина из фибриногена в крови. Антикоагулянты непрямого действия угнетают процессы образования в печени факторов свертывания крови.

Прямые коагулянты: гепарин и его производные, прямые ингибиторы тромбина, а также селективные ингибиторы фактора Ха (одного из факторов свертывания крови). К непрямым антикоагулянтам относятся антагонисты витамина К.

1. Антагонисты витамина К:
   • Фениндион (фенилин);
   • Варфарин (варфарекс);
   • Аценокумарол (синкумар).
2. Гепарин и его производные:
   • Гепарин;
   • Антитромбин III;
   • Далтепарин (фрагмин);
   • Эноксапарин (анфибра, гемапаксан, клексан, эниксум);
   • Надропарин (фраксипарин);
   • Парнапарин (флюксум);
   • Сулодексид (ангиофлюкс, вессел дуэ ф);
   • Бемипарин (цибор).
3. Прямые ингибиторы тромбина:
   • Бивалирудин (ангиокс);
   • Дабигатрана этексилат (прадакса).
4. Селективные ингибиторы фактора Ха:
   • Апиксабан (эликвис);
   • Фондапаринукс (арикстра);
   • Ривароксабан (ксарелто).

Антагонисты витамина К

Антикоагулянты непрямого действия – основа профилактики тромботических осложнений. Их таблетированные формы можно принимать длительное время в амбулаторных условиях. Применение антикоагулянтов непрямого действия доказанно снижает частоту тромбоэмболических осложнений (инфаркта, инсульта) при фибрилляции предсердий и наличии искусственного сердечного клапана.

Фенилин в настоящее время не используется в связи с высоким риском нежелательных эффектов. Синкумар имеет длительный период действия и накапливается в организме, поэтому применяется нечасто из-за трудностей контроля терапии. Самым распространенным препаратом из группы антагонистов витамина К является варфарин.

Варфарин отличается от других антикоагулянтов непрямого действия ранним эффектом (через 10 – 12 часов после приема) и быстрым прекращением нежелательных эффектов при снижении дозы или отмене препарата.

Механизм действия связан с антагонизмом этого препарата и витамина К. Витамин К участвует в синтезе некоторых факторов свертывания крови. Под действием варфарина этот процесс нарушается.

Варфарин назначается для профилактики образования и роста венозных тромбов. Он используется для длительной терапии при фибрилляции предсердий и при наличии внутрисердечного тромба. При этих состояниях значительно повышен риск инфарктов и инсультов, связанных с закупоркой сосудов оторвавшимися частицами тромбов. Применение варфарина помогает предотвратить эти тяжелые осложнения. Этот препарат часто применяется после перенесенного инфаркта миокарда с целью профилактики повторной коронарной катастрофы.

После протезирования клапанов сердца прием варфарина необходим в течение как минимум нескольких лет после операции. Это единственный антикоагулянт, применяющийся для предотвращения образования тромбов на искусственных клапанах сердца. Постоянно принимать это лекарство нужно при некоторых тромбофилиях, в частности, антифосфолипидном синдроме.

Назначается варфарин при дилатационной и гипертрофической кардиомиопатиях. Эти заболевания сопровождаются расширением полостей сердца и/или гипертрофией его стенок, что создает предпосылки для образования внутрисердечных тромбов.

При лечении варфарином необходимо оценивать его эффективность и безопасность путем контроля МНО – международного нормализованного отношения. Этот показатель оценивается через каждые 4 – 8 недель приема. На фоне лечения МНО должно составлять 2,0 – 3,0. Поддержание нормального значения этого показателя очень важно для профилактики кровотечений, с одной стороны, и повышенной свертываемости крови, с другой.

Некоторые продукты питания и лекарственные травы усиливают действие варфарина и повышают риск кровотечений. Это клюква, грейпфрут, чеснок, корень имбиря, ананас, куркума и другие. Ослабляют антикоагулянтный эффект лекарства вещества, содержащиеся в листьях кочанной, брюссельской, китайской капусты, свеклы, зелени петрушки, шпината, салата латук. Пациентам, принимающим варфарин, можно не отказываться от этих продуктов, но принимать их регулярно в небольших количествах, чтобы не допустить резких колебаний лекарства в крови.

Побочные эффекты включают кровоточивость, анемию, локальные тромбозы, гематомы. Может нарушаться деятельность нервной системы с развитием утомляемости, головной боли, нарушений вкуса. Иногда возникает тошнота и рвота, боли в животе, поносы, нарушение функции печени. В некоторых случаях поражается кожа, появляется пурпурная окраска пальцев стоп, парестезии, васкулиты, зябкость конечностей. Возможно развитие аллергической реакции в виде кожного зуда, крапивницы, ангионевротического отека.

Варфарин противопоказан при беременности. Он не должен назначаться при любых состояниях, связанных с угрозой кровотечения (травмы, операции, язвенные поражения внутренних органов и кожи). Не применяют его при аневризмах, перикардите, инфекционном эндокардите, тяжелой артериальной гипертензии. Противопоказанием является невозможность адекватного лабораторного контроля из-за недоступности лаборатории или особенностей личности пациента (алкоголизм, неорганизованность, старческие психозы и т. п.).

Гепарин

Одним из основных факторов, препятствующих свертыванию крови, является антитромбин III. Нефракционированный гепарин связывается с ним в крови и повышает активность его молекул в несколько раз. В результате подавляются реакции, направленные на образование тромбов в сосудах.

Гепарин применяется уже более 30 лет. Раньше его вводили подкожно. Сейчас считается, что нефракционированный гепарин должен вводиться внутривенно, что облегчает контроль за безопасностью и эффективностью терапии. Для подкожного применения рекомендуются низкомолекулярные гепарины, о которых мы поговорим ниже.

Гепарин применяется чаще всего для профилактики тромбоэмболических осложнений при остром инфаркте миокарда, в том числе при проведении тромболизиса.

Лабораторный контроль включает определение активированного частичного тромбопластинового времени свертывания. На фоне лечения гепарином через 24 – 72 часа оно должно быть в 1,5 – 2 раза больше исходного. Необходимо также контролировать число тромбоцитов в крови, чтобы не пропустить развитие тромбоцитопении. Обычно гепаринотерапия продолжается в течение 3 – 5 дней с постепенным снижением дозы и дальнейшей отменой.

Гепарин может вызвать геморрагический синдром (кровоточивость) и тромбоцитопению (снижение количества тромбоцитов в крови). При длительном применении его в больших дозах вероятно развитие алопеции (облысения), остеопороза, гипоальдостеронизма. В некоторых случаях возникают аллергические реакции, а также повышение уровня аланинаминотрансферазы в крови.

Гепарин противопоказан при геморрагическом синдроме и тромбоцитопении, язвенной болезни желудка и 12-перстной кишки, кровотечении из мочевыводящих путей, перикардите и острой аневризме сердца.

Низкомолекулярные гепарины

Далтепарин, эноксапарин, надропарин, парнапарин, сулодексид, бемипарин получают из нефракционированного гепарина. От последнего они отличаются меньшим размером молекулы. При этом увеличивается безопасность препаратов. Действие становится более продолжительным и предсказуемым, поэтому использование низкомолекулярных гепаринов не требует лабораторного контроля. Его можно проводить с помощью фиксированных доз – шприцов.

Преимуществом низкомолекулярных гепаринов является их эффективность при подкожном введении. Кроме того, у них существенно ниже риск развития побочных эффектов. Поэтому в настоящее время производные гепарина вытесняют гепарин из клинической практики.

Низкомолекулярные гепарины применяются с целью профилактики тромбоэмболических осложнений при хирургических операциях и тромбозе глубоких вен. Они используются у больных, находящихся на постельном режиме и имеющих высокий риск таких осложнений. Кроме того, эти препараты широко назначаются при нестабильной стенокардии и инфаркте миокарда.

Противопоказания и нежелательные эффекты у этой группы те же, что и у гепарина. Однако выраженность и частота побочных эффектов значительно меньше.

Прямые ингибиторы тромбина

Прямые ингибиторы тромбина, как понятно из названия, непосредственно инактивируют тромбин. Одновременно они подавляют активность тромбоцитов. Применение этих препаратов не требует лабораторного контроля.

Бивалирудин вводится внутривенно при остром инфаркте миокарда для профилактики тромбоэмболических осложнений. В России этот препарат пока не применяется.

Дабигатран (прадакса) – таблетированное средство для снижения риска тромбозов. В отличие от варфарина, он не взаимодействует с пищевыми продуктами. Сейчас продолжаются исследования этого лекарства при постоянной форме фибрилляции предсердий. Препарат разрешен для применения в России.

Селективные ингибиторы фактора Ха

Фондапаринукс связывается с антитромбином III. Такой комплекс интенсивно инактивирует Х-фактор, снижая интенсивность тромбообразования. Назначается он подкожно при остром коронарном синдроме и венозных тромбозах, в том числе при тромбоэмболии легочной артерии. Лекарство не вызывает тромбоцитопению и не приводит к остеопорозу. Лабораторный контроль его безопасности не требуется.

Фондапаринукс и бивалирудин особенно показаны больным с повышенным риском кровотечения. Снижая частоту образования тромбов у этой группы пациентов, указанные препараты существенно улучшают прогноз заболевания.

Фондапаринукс рекомендован для использования при остром инфаркте миокарда. Его нельзя применять лишь при ангиопластике, так как повышается риск образования тромбов на катетерах.

Проходят клинические испытания ингибиторы фактора Ха в форме таблеток.

Наиболее частые побочные эффекты включают анемию, кровоточивость, боль в животе, головную боль, кожный зуд, повышение активности трансаминаз.

Противопоказания – активное кровотечение, тяжелая почечная недостаточность, непереносимость компонентов препарата и инфекционный эндокардит.

Источник: doctor-cardiologist.ru