Л.О. Минушкина
ФГБУ «Учебно-научный медицинский центр» Управления делами Президента Российской Федерации, Москва
В обзоре литературы представлены современные представления о взаимосвязи когнитивной дисфункции с основными факторами риска и неблагоприятными сердечно-сосудистыми исходами. Проанализированы основные подходы к антигипертензивной терапии для первичной и вторичной профилактики инсульта, а также предотвращения сосудистой деменции. Подробно рассмотрена эффективность блокатора ангиотензиновых рецепторов олмесартана в лечении артериальной гипертензии. Представлены доказательства его ангиопротективных и церебропротективных свойств. Они позволяют рекомендовать препарат в первую очередь для лечения пожилых больных с артериальной гипертензией, для которых задача сохранения когнитивных функций является одной из приоритетных.
Ключевые слова: олмесартан, артериальная гипертензия, когнитивные функции, деменция, инсульт.
Сведения об авторе:
Минушкина Лариса Олеговна – д.м.н., профессор кафедры терапии, кардиологии и функциональной диагностики ФГБУ «Учебно-научный медицинский центр» УД Президента РФ
Rational Antihypertensive Treatment as Basis for Cerebral Protection and Cognitive Decline Prevention
L.O. Minushkina
Educational and Science Medicine Center of RF President Administration Department for Property Management, Moscow
The review of literature presents modern concepts of the relationship between cognitive decline and major cardiovascular risk factors, adverse cardiovascular outcomes. Basic approaches to antihypertensive therapy for primary and secondary prevention of stroke and vascular dementia are described. The article details effectiveness of angiotensin receptor blocker called olmesartan in the treatment of hypertension. The drug presents vascular and cerebral protective properties; so olmesartan should be used primarily in elderly patients with hypertension in order to maintain cognition.
Keywords: olmesartan, hypertension, cognition, dementia, stroke.
===
Снижение когнитивных функций является очень значимым фактором риска развития неблагоприятных исходов. В большом исследовании, включившем более 30000 больных, наблюдавшихся около 5 лет, было показано, что наличие деменции ассоциируется с риском инсульта, сердечной недостаточности, сердечно-сосудистой смертности.
ижение количества баллов менее 24 по краткой шкале оценки психического статуса (MMSE) было аналогично перенесенному инсульту по влиянию на риск повторных событий [1]. Ассоциация когнитивной дисфункции с другими неблагоприятными исходами связана с тем, что деменция может быть маркером тяжести поражения органов-мишеней. Кроме того, для больных с деменцией характерна низкая приверженность к лечению. Больные со снижением когнитивных функций имеют особенности образа жизни, связанные с ограничением физических нагрузок, характером питания, частым развитием психической депрессии. Все это способствует прогрессированию сосудистых заболеваний. Артериальная гипертензия (АГ) является одним из ведущих факторов риска развития проградиентных форм цереброваскулярной патологии и формирования когнитивных нарушений.
Антигипертензивная терапия – основа профилактики инсульта
Для большинства больных снижение риска осложнений достигается при снижении артериального давления (АД) до 140/90 мм рт. ст [2]. Этот же уровень АД рассматривается в качестве целевого при вторичной профилактике инсультов. Достижение более низких уровней АД не приводит к улучшению прогноза этих больных. Для пожилых больных с АГ рассматривается в качестве целевого даже более высокий уровень систолического АД – 150 мм рт ст. При снижении АД у этих групп больных особенно важно учитывать переносимость лечения.
При метаанализе крупнейших исследований по вторичной профилактике инсульта у больных, перенесших ишемический, геморрагический инсульт или транзиторную ишемическую атаку, оказалось, что успех вторичной профилактики зависит в первую очередь от достигнутого при лечении уровня систолического артериального давления.
щее снижение риска повторных инсультов составляло 24%. При этом отмечались различия в эффективности разных классов антигипертензивных препаратов. Применение тиазидных диуретиков, и особенно комбинации последних с ингибиторами АПФ, позволяло более существенно снизить риск неблагоприятных исходов, чем антигипертензивная терапия бета-адреноблокаторами [3]. Одним из наиболее известных исследований, продемонстрировавших эффективность антигипертензивной терапии при вторичной профилактике инсульта, было исследование PROGRESS (Perindopril protection against recurrent stroke study), в котором было показано снижение риска развития повторного инсульта на 28% в группе активного лечения (больные получали периндоприл в качестве монотерапии и в комбинации с индапамидом). В группе, получавшей только периндоприл, АД снижалось на 5/3 мм рт. ст, а достоверного снижения риска инсульта по сравнению с группой плацебо не происходило. У больных, получавших комбинированную терапию периндоприлом и индапамидом, снижение АД было более значительным – 12/5 мм рт. ст., а риск инсульта уменьшился на 46%, что было достоверно по сравнению с плацебо [4]. Эффективность антигипертензивной терапии при вторичной профилактике инсульта была показана и в ряде других исследований – таких как PATS, ACCESS.
В первичной профилактике инсульта у больных с артериальной гипертензией также наиболее значимым для прогноза является степень снижения артериального давления. При достижении целевых значений АД снижение риска инсульта достигает 40%. У больных с преимущественным повышением диастолического АД, его снижение на 5–6 мм рт. ст. приводит к уменьшению риска инсульта на 40%. У больных с изолированной систолической артериальной гипертензией снижение систолического АД уменьшает риск нарушений мозгового кровообращения на 30%. К значимым факторам также относятся применение статинов, терапия ингибиторами АПФ, проведение эндартериоэктомии у больных с гемодинамически значимыми стенозами коронарных артерий. Применение аспирина приводит к снижению риска инсульта у больных группы высокого сердечно-сосудистого риска. У больных с низким и умеренным риском осложнений применение аспирина не приводило к снижению риска инсульта [5].
До недавнего времени оставался открытым вопрос об эффективности антигипертензивной терапии у больных старших возрастных групп. Специально спланированное для оценки эффективности лечения у больных с артериальной гипертензией старше 80 лет исследование HYVET показало, что комбинированная антигипертензивная терапия позволила снизить риск инсульта на 39% [6].
Имеются данные о возможных церебропротективных свойствах блокаторов ангиотензиновых рецепторов. Так, в исследовании SCOPE было показано, что у больных с артериальной гипертензией в возрасте старше 70 лет терапия блокатором рецепторов ангиотензина кандесартаном достоверно снижала риск нефатальных инсультов.
обенно значимым оказалось снижение риска инсульта при лечении блокаторами рецепторов ангиотензина у больных с изолированной систолической гипертензией. Это подтверждено результатами исследования LIFE, где у больных с ИСАГ лозартан снижал риск инсульта на 40% и исследования SCOPE, где в этой подгруппе достигнуто снижение риска инсульта на 42% [7, 8].
Механизм, за счет которого блокаторы ангиотензиновых рецепторов обладают церебропротективными свойствами, связывают с эффектом стимуляции рецепторов ангиотензина 2 типа. Именно этот тип рецепторов экспрессируется в центральной нервной системе. Их стимуляция приводит к существенному увеличению церебрального кровотока. При лечении селективными блокаторами рецепторов ангиотензина 1 типа, отмечается повышение плазменного уровня ангиотензина II, который воздействуя на рецепторы 2 типа, создает условия для церебропротекции [9].
Профилактика сосудистой деменции
Одним из наиболее частых проявлений хронической цереброваскулярной болезни является сосудистая деменция. Вместе с тем данные о связи прогрессирования сосудистой деменции с уровнем артериального давления и эффективностью антигипертензивной терапии противоречивы. Повышение артериального давления является фактором, способствующим прогрессированию атеросклеротического поражения сосудов, вызывающим протромботические сдвиги, а с другой стороны является компенсаторной реакцией, связанной с нарушением ауторегуляции церебрального кровообращения.
язь прогрессирования сосудистой деменции с уровнем артериального давления носит нелинейный характер. Кроме того, на выраженность когнитивных нарушений влияет и наличие других сопутствующих заболеваний и состояний – дислипидемии, сахарного диабета. Следует отметить, что сам по себе перенесенный инсульт – это один из наиболее значимых факторов, приводящих к развитию деменции. Она фиксируется у 10% больных после первого инсульта и у 30% больных – при повторных инсультах. Это повышает значимость профилактики инсульта как возможности предотвратить появление тяжелых когнитивных нарушений.
Эффективность антигипертензивной терапии в отношении профилактики когнитивных нарушений изучалась в нескольких крупных рандомизированных исследованиях. В исследовании Syst-Euro было показано, что терапия нитрендипином позволяет снизить частоту сосудистой деменции на 50%. В исследовании PROGRESS частота сосудистой деменции в группе, получавшей периндоприл (в виде монотерапии и в сочетании с индапамидом), снизилась на 19%. С другой стороны, в таких исследованиях как SHEP, SCOPE, HYVET-COG терапия не влияла на частоту выявления когнитивных нарушений.
Блокаторы ангиотензиновых рецепторов способствуют профилактике развития когнитивной дисфункции. Это было показано в большом метаанализе, включавшем данные исследований ONTARGET и TRANSDENT. Лечение препаратами этой группы позволило достичь снижения риска развития сосудистой деменции на 10% при длительном лечении [10].
Интересно отметить, что, по данным метаанализов, при небольшом снижении АД (на 4,6/2,7 мм рт. ст.) отмечается улучшение показателей теста кратковременной памяти. В исследованиях, где достигалось более значимое снижение АД (на 17/10 мм рт. ст.), показатели тестирования ухудшались.
Тактика снижения АД для профилактики цереброваскулярных осложнений
Следует отметить, что выбор того или конкретного препарата чаще всего не является принципиально важным. У большинства больных для достижения целевых значений АД приходится прибегать к назначению комбинированной терапии двумя, тремя и более лекарственными препаратами разных групп. Монотерапия может быть оправдана как стартовая у больных с АГ 1 степени тяжести и низким или умеренным риском осложнений. У больных с артериальной гипертензией 2–3 степени тяжести, имеющих высокий или очень высокий дополнительный риск осложнений, лечение можно начинать сразу с использованием комбинированной терапии.
Следует отметить, что больные с цереброваскулярной болезнью, пожилые больные не всегда хорошо переносят такое снижение АД. При подборе терапии необходимо учитывать индивидуальную переносимость и избегать эпизодов гипотензии. При этом необходимо принимать во внимание возрастные особенности, в частности, оптимальная величина систолического АД для пожилых обычно составляет 135–150 мм рт.
., дальнейшее его снижение ведет к усугублению клинической картины когнитивной дисфункции и повышению риска развития ишемического инсульта. Особенно осторожно следует снижать АД у больных с гемодинамически значимым атеросклерозом сонных артерий. В качестве одного из методов контроля, облегчающего подбор терапии, может использоваться суточное мониторирование АД. Этот метод позволяет контролировать АД в ночные часы, скорость и величину утреннего подъема АД, наличие эпизодов избыточной гипотензии. При анализе всех параметров суточного мониторирования АД оказалось, что наибольшей прогностической значимостью в отношении риска инсульта является уровень систолического АД в ночное время [2].
Для профилактики цереброваскулярных событий существенное значение имеет также способность препаратов воздействовать на состояние сосудистой стенки и влиять на центральное давление. Значимость этих эффектов была продемонстрирована в исследовании CAFE, проводившегося в рамках проекта ASCOT [11]. Было показано, что комбинация амлодипина и периндоприла в большей степени снижает центральное давление в аорте, чем лечение атенололом и бендрофлуметиазидом. Как известно, центральное АД тесно связано с жесткостью/эластичностью сосудистой стенки и скоростью пульсовой волны, что, в свою очередь, может оказать влияние на возникновение сердечно-сосудистых событий, особенно инсульта.
Наиболее рациональными и патогенетически обоснованными представляются на сегодняшний день комбинация блокатора ренин-ангиотензиновой системы (ингибитора АПФ или блокатора ангиотензиновых рецепторов) с антагонистом кальция или тиазидным диуретиком. Комбинация из двух препаратов в полных дозах не позволяет нормализовать АД у 10–20% больных. При необходимости комбинировать три антигипертензивных средства предпочтительно сочетание блокатора ренин-ангиотензиновой системы, тиазидного диуретика или антагониста кальция.
У пожилых больных определенными преимуществами обладают препараты из группы блокаторов ангиотензиновых рецепторов. Для этой группы антигипертензивных средств характерны церебропротективные свойства, а также очень хорошая переносимость, низкий риск развития побочных эффектов, что обусловливает хорошую приверженность больных к лечению. Одним из препаратов этой группы является олмесартан (КардосалR, «Берлин-Хеми/А.Менарини»), для которого показана хорошая эффективность у пожилых больных, ангио- и церебропротективные свойства.
Эффективность олмесартана у пожилых
Олмесартана медоксомил после приема внутрь быстро всасывается в ЖКТ. Биодоступность препарата составляет 26–28%, 35–50% дозы выводится в неизмененном виде почками, остальное – с желчью. Фармакокинетика олмесартана у пожилых и молодых больных существенно не отличается. В лечении АГ препарат назначается в дозе 10–40 мг в сутки при однократном режиме назначения.
Метаанализ рандомизированных исследований с использованием блокаторов ангиотензиновых рецепторов, включивший 4892 больных, получавших олмесартан, показал, что снижение АД на фоне терапии олмесартаном более значительное, чем на фоне терапии лозартаном и валсартаном. При этом переносимость олмесартана не хуже, чем у других сартанов [12].
Эффективность олмесаратана у пожилых больных была оценена в двух аналогичных по дизайну исследованиях. Всего в них участвовало 1646 больных старше 65 лет. В одном из исследований эффективность олмесартана оценивалась у больных с изолированной систолической АГ, в другом – с систоло-диастолической АГ. Олмесартан назначался в дозе 20–40 мг/сут. У больных с изолированной систолической АГ через 12 недель терапии систолическое АД снизилось на 30 мм рт. ст. при незначительной динамике диастолического АД. Через 24 недели терапии АД нормализовалось у 62,5% пациентов. Препарат хорошо переносился и у больных в возрасте 65-74 года, и у больных старше 75 лет [13].
При метаанализе 2 рандомизированных исследований, в которых сравнивалась эффективность рамиприла и олмесартана, были проанализированы данные о лечении 1400 больных АГ 1 и 2 степени в возрасте старше 65 лет. Оказалось, что олмесартан более эффективен в отношении снижения АД. Терапия олмесартаном создает более стабильный антигипертензивный эффект на протяжении всех суток, не зависящий от времени приема пищи. Переносимость обоих препаратов оказалась хорошей [14].
В двух идентичных по дизайну исследованиях (европейском и итальянском) сравнили эффективность рамиприла и олмесартана у пожилых больных. Доза рамиприла титровалась от 2,5 до 10 мг, олмесартана – от 10 до 40 мг. Всего в исследованиях участвовали 1453 больных. У 715 из них контроль за эффективностью терапии осуществлялся с помощью суточного мониторирования АД. Снижение АД было более выраженным на фоне терапии олмесартаном – разница в достигнутом уровне систолического АД составила 2,2 мм рт. ст., диастолического АД – 1,3 мм рт. ст. Олмесартан создавал достоверно более выраженное снижение АД в последние 6 ч перед приемом следующей дозы. Индекс гладкости снижения АД также оказался выше в группе олмесартана. Только при лечении этим препаратом отмечалось достоверное уменьшение скорости утреннего повышения АД, в группе рамиприла подобной динамики не было. Таким образом, олмесартан у пожилых оказался более эффективным [15]. Показано, что при длительной терапии у больных с АГ олмесартан не только приводит к стойкому снижению АД, но и способствует уменьшению вариабельности давления и улучшает состояние вегетативной регуляции сосудистого тонуса [16].
735 больных в этом исследовании страдали метаболическим синдромом, и у них анализ эффективности препаратов проводился отдельно. В целом по группе нормализации АД удалось достичь у 46% больных в группе олмесартана и у 35,8% больных – в группе рамиприла. Такие же закономерности удалось проследить в группах больных как с наличием, так и отсутствием метаболического синдрома. Среди пожилых больных с метаболическим синдромом на фоне терапии олмесартаном среднесуточное систолическое АД снизилось на 10,2 мм рт. ст. и диастолическое АД – на 6,6 мм рт. ст., а на фоне назначения рамиприла – на 8,7 и 4,5 мм рт. ст. соответственно. Частота побочных эффектов была аналогичной при лечении обоими препаратами [17].
Олмесартан эффективен и в комбинированной терапии. В японском исследовании олмесартана у пожилых (Miyazaki Olmesartan Therapy for Hypertension in the EldeRly – MOTHER) сравнили эффективность олмесартана у больных с АГ в комбинации с антагонистом кальция и тиазидным диуретиком. Комбинация с антагонистом кальция оказалась несколько более эффективной у больных с нормальной массой тела, а комбинация с тиазидным диуретиком имела незначительные преимущества у больных избыточной массой тела. Уровень креатинина крови оставался стабильным на протяжении всех 6 месяцев лечения. В группе больных с нормальной массой тела, независимо от типа лечения, отмечалось достоверное снижение активности альдостерона крови, чего не выявлено у больных с ожирением [18].
У больных пожилого возраста показана хорошая эффективность комбинации олмесартана и гипотиазида. Антигипертензивная эффективность комбинации 40 мг олмесартана и 25 мг гипотиазида была изучена на группе из 176 больных с АГ старше 65 лет. 116 больных имели АГ 1 степени, 60 больных – АГ 2 степени, 98 больных – изолированную систолическую АГ. Титрация антигипертензивной терапии проводилась по схеме олмесартан 20 мг в стуки, затем – 40 мг в сутки, комбинация с гипотиазидом 12,5 мг, затем – 25 мг. Комбинированная терапия потребовалась 159 больным. Нормализации АД на фоне лечения далось достичь у 88% больных с АГ 1 степени, у 56% больных – с АГ 2 степени и у 73% больных – с изолированной систолической АГ. Суточное мониторирование АД показало достаточную длительность антигипертензивного действия при приеме комбинации 1 раз в сутки. Частота побочных эффектов, связанных с гипотензией, не превышала 3% [19].
Ангиопротективные эффекты олмесартана
Олмесартан способен тормозить прогрессирование атеросклеротического поражения сосудов, что было показано в крупном рандомизированном исследовании MORE (The Multicentre Olmesartan atherosclerosis Regression Evaluation study). В исследовании сравнили влияние олмесартана и атенолола на толщину комплекса интима-медиа сонных артерий и объем атеросклеротических бляшек. Олмесартан назначался в дозе 20–40 мг/сут, атенолол – 50–100 мг сутки. Исследование сонных артерий с использование 2- и 3-мерного ультразвука проводилось на 28, 52 и 104 неделе лечения. Толщина комплекса интима-медиа сонных артерий уменьшилась в обеих группах, достоверных межгрупповых различий не было. Уменьшение объема атеросклеротических бляшек было более значительным на фоне терапии олмесартаном, причем в группе больных, имевших исходно объем поражения больше медианы группы, различия в эффективности препаратов оказались достоверными [20].
Ангиопротективное действие олмесартана было показано и в сравнительном исследовании с дигидропиридиновым антагонистом кальция амлодипином. Больные с АГ и сахарным диабетом получали либо 20 мг олмесартана либо 5 мг амлодипина в течении года. При одинаковом антигипертензивном действии олмесартан способствовал также достоверному уменьшению кардио-лодыжечного индекса, отражающего выраженность артериальной регидности. Авторы исследования связывают ангиопротективное действие олмесартана с наличием у него антиоксидантных свойств [21].
Показано также снижение центрального давления при лечении олмесартаном. Особенно эффективной оказывается комбинация олмесартана с дигидропиридиновыми антагонистами кальция. В рандомизированном исследовании сравнили влияние двух комбинаций на уровень центрального АД. 486 больных были распределены для лечения олмесартаном и амлодипином в дозе 40/10 мг или периндоприлом и амлодипином в дозе 8/10 мг. Центральное систолическое давление на фоне приема первой комбинации снизилось на 14,5 мм рт ст, а при использовании второй комбинации на 10,4 мм рт. ст. Различия между группами оказались достоверны. В группе олмесартана нормализация АД была достигнута у 75,4% больных, при лечении периндоприлом – у 57,5%. [22].
В комбинированной терапии более эффективной для снижения центрального давления в аорте оказывается комбинация олмесартана с дигидропиридиновым антагонистом кальция, по сравнению с комбинацией олмесартана и тиазидного диуретика. Снижение давления на плечевой артерии при этом было одинаковым [23].
Основой ангиопротективного действия олмесартана может быть его воздействие на процессы перекисного окисления, функцию сосудистого эндотелия, уровень медиаторов воспаления, некоторых биомаркеров. Антиоксидантное действие олмесартана было показано в небольшом исследовании, где 20 больных с АГ получали терапию олмесартаном в дозе 20 мг/сут в течении 6 месяцев. Препарат был эффективен и позволил нормализовать АД у всех больных. При этом существенно снизился уровень маркеров окислительного стресса и окисленных липопротеидов, а также маркеров воспаления [24].
В сравнительном исследовании на группе из 31 больного с АГ сравнили эффективность олмесартана и амлодипина. Оба препарата одинаково эффективно снижали АД, однако только при использовании олмесартана были выявлены признаки улучшения функции эндотелия. Только при лечении олмесартаном улучшалась степень реактивной гиперемии. В этой же группе зарегистрировано уменьшение уровня альбуминурии, снижение С-реактивного белка. Вырос уровень антиоксидантов мочи. Динамики плазменного уровня супероксиддисумутазы не выявлено, однако отмечалась корреляция уровня этого фермента антиоксидантной защиты со степенью эндотелий-зависимой вазодилатации [25].
На группе из 30 больных с АГ оценили эффекты длительной (6 месяцев) терапии олмесартаном в дозе 20 мг/сут. Олмесартан эффективно снижал АД, способствовал достоверному уменьшению кардио-лодыжечного индекса, отражающего жесткость артериальной стенки. Достоверно снизился уровень С-реактивного белка и протеина, связывающего жирные кислоты адипоцитов [26].
Все эти ангиопротективные свойства создают предпосылки для эффективности олмесартана в профилактике сосудистой деменции и церебрального инсульта.
Церебропротективные свойства олмесартана
Основой церебропротективного эффекта олмесартана может быть его воздействие на состояние мозгового кровотока. Это было показано в исследовании, где группа пожилых больных с АГ без признаков поражениия ЦНС в анамнезе получала олмесартан в течении 24 месяцев. Исходно было показано снижение регионарного кровотока в лобных, теменных, височных и затылочных долях на 11–20% по сравнению с группой контроля, в которую вошли лица, сопоставимые по возрасту, но не имеющие АГ. Исходно в группе больных с АГ среднее АД составило 156/88 мм рт. ст., а на фоне лечения олмесартаном – 136/78 мм рт. ст. При этом в конце лечения показатели регионарного мозгового кровотока не отличались от показателей кровотока у контрольной группы [27].
В группе больных, перенесших инсульт, оценили эффективность терапии олмесартаном в дозе 10–20 мг в сутки в течении 8 недель. На фоне лечения у больных отмечалось существенное улучшение состояния регионарного мозгового кровотока. Прирост мозгового кровотока в пораженной области составил 11,2%, в контралатеральной зоне – 8,9%. Улучшилось состояние ауторегуляции тонуса церебральных сосудов. В итоге это привело к улучшению процессов реабилитации больных после инсульта и уменьшению неврологического дефицита. Зарегистрировано улучшение состояния больных по индексу Бартельса и шкале MMSE [28, 29]. При сравнении эффективности терапии олмесартаном и амлодипином у больных после ОНМК оказалось, что при одинаковом воздействии на периферическое АД, только терапия олмесартаном улучшала мозговой кровоток. Только в группе, получавшей после инсульта олмесартан, отмечался прирост мозгового кровотока как со стороны поражения, так и в здоровом полушарии, а также увеличение цереброваскулярного резерва. Увеличивался объем движений в кисти на 30%, руке – на 40%, ноге – на 100%. При этом прирост движений в руке и ноге был достоверно большим, чем на фоне терапии амлодипином. Увеличивались также показатели индекса Бартельса и MMSE [30].
Таким образом, олмесартан обладает не только хорошей антигипертензивной эффективностью, способностью снижать артериальную ригидность, улучшать функцию эндотелия сосудов, но и обладает церебропротективными свойствами. Это позволяет рекомендовать препарат в первую очередь для лечения пожилых больных с АГ, для которых задача сохранения когнитивных функций является одной из приоритетных.
Литература
1. O’Donnell M., Teo K., Gao P. et al. Cognitive impairment and risk of cardiovascular events and mortality. Eur Heart J. 2012 Jul; 33 (14): 1777–86.
2. ESH/ESC Task Force for the Management of Arterial Hypertension. 2013 Practice guidelines for the management of arterial hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and the European Society of Cardiology (ESC): ESH/ESC Task Force for the Management of Arterial Hypertension. J Hypertens. 2013 Oct; 31 (10): 1925–38.
3. Rashid P., Leonardi-Bee J., Bath P. Blood pressure reduction and secondary prevention of stroke and other vascularevents: a systematic review. Stroke. 2003 Nov; 34 (11): 2741–8.
4. Psaty B.M., Weiss N.S., Furberg C.D. The PROGRESS trial: questions about the effectiveness of angiotensin converting enzyme inhibitors. Perindopril pROtection aGainst REcurrent Stroke Study. Am J Hypertens. 2002 May; 15 (5): 472-4.
5. Straus S. E.; Majumdar S.R.; McAlister F.A. New Evidence for Stroke Prevention: Scientific Review JAMA. 2002; 288 (11): 1388–1395.
6. Beckett N.S., Peters R., Fletcher A.E. et al. HYVET Study Group. Treatment of hypertension in patients 80 years of age or older. N Engl J Med. 2008; 358: 1887–1898.
7. Lithell H., Hansson L., Skoog I. et al. SCOPE Study Group. The Study on Cognition and Prognosis in the Elderly (SCOPE). Principal results of a randomised double-blind intervention trial. J Hypertens. 2003; 21: 875–886.
8. Dahlof B., Devereux R.B., Kjeldsen S.E. et al. LIFE Study Group. Cardiovascular morbidity and mortality in the Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension study (LIFE): a randomized trial against atenolol. Lancet. 2002; 359: 995–1003.
9. Dalmay F., Mazouz H., Allard J. et al. Non-AT(1)-receptor-mediated protective effect of angiotensin against acute ischaemic stroke in the gerbil. J Renin Angiotensin Aldosterone Syst. 2001 Jun; 2 (2): 103–6.
10. Anderson C., Teo K., Gao P. et al. Renin-angiotensin system blockade and cognitive function in patients at high risk of cardiovascular disease: analysis of data from the ONTARGET and TRANSCEND studies. Lancet Neurol. 2011 Jan; 10 (1): 43–53.
11. Williams B., Lacy P.S., Thom S.M. et al. Differential impact of blood pressure-lowering drugs on central aortic pressure and clinical outcomes: principal results of the Conduit Artery Function Evaluation (CAFE) study. Circulation. 2006 Mar 7; 113 (9): 1213–25.
12. Wang L., Zhao J.W., Liu B. et al. Antihypertensive effects of olmesartan compared with other angiotensin receptor blockers: a meta-analysis. Am J Cardiovasc Drugs. 2012 Oct 1; 12 (5): 335–44.
13. Heagerty A.M., Mallion J.M. Olmesartan medoxomil in elderly patients with essential or isolated systolic hypertension : efficacy and safety data from clinical trials. Drugs Aging. 2009; 26 (1): 61–76.
14. Omboni S., Malacco E., Mallion J.M. et al. Olmesartan vs. Ramipril in Elderly Hypertensive Patients: Review of Data from Two Published Randomized, Double-Blind Studies. High Blood Press Cardiovasc Prev. 2014 Mar; 21 (1): 1–19.
15. Omboni S., Malacco E., Mallion J.M. et al. Twenty-four hour and early morning blood pressure control of olmesartan vs. ramipril in elderly hypertensive patients: pooled individual data analysis of two randomized, double-blind, parallel-group studies. J Hypertens. 2012 Jul; 30 (7): 1468–77.
16. Okano Y., Tamura K., Masuda S. et al. Effects of angiotensin II receptor blockers on the relationships between ambulatory blood pressure and anti-hypertensive effects, autonomic function, and health-related quality of life.Clin Exp Hypertens. 2009 Nov; 31 (8): 680–9.
17. Omboni S., Malacco E., Mallion J.M. et al. Antihypertensive efficacy and safety of olmesartan medoxomil and ramipril in elderly mild to moderate essential hypertensive patients with or without metabolic syndrome: a pooled post hoc analysis of two comparative trials. Drugs Aging. 2012 Dec; 29 (12): 981–92.
18. Kato J., Yokota N., Tamaki N. et al. Differential blood pressure reductions by angiotensin receptor blocker plus calcium channel blocker or diuretic in elderly hypertension with or without obesity. J Am Soc Hypertens. 2012 Nov-Dec; 6 (6): 393–8.
19. Germino F.W., Neutel J.M., Dubiel R. et al. Efficacy of olmesartan medoxomil and hydrochlorothiazide fixed-dose combination therapy in patients aged 65 years and older with stage 1 and 2 hypertension or isolated systolic hypertension. Am J Cardiovasc Drugs. 2012 Oct 1; 12 (5): 325–33.
20. Stumpe K.O., Agabiti-Rosei E., Zielinski T. et al. Carotid intima-media thickness and plaque volume changes following 2-year angiotensin II-receptor blockade. The Multicentre Olmesartan atherosclerosis Regression Evaluation (MORE) study.Ther Adv Cardiovasc Dis. 2007 Dec; 1 (2): 97–106.
21. Miyashita Y., Saiki A., Endo K. et al. Effects of olmesartan, an angiotensin II receptor blocker, and amlodipine, a calcium channel blocker, on Cardio-Ankle Vascular Index (CAVI) in type 2 diabetic patients with hypertension. J Atheroscler Thromb. 2009 Oct; 16 (5): 621–6.
22. Ruilope L., Schaefer A. The fixed-dose combination of olmesartan/amlodipine was superior in central aortic blood pressure reduction compared with perindopril/amlodipine: a randomized, double-blind trial in patients with hypertension. Adv Ther. 2013 Dec; 30 (12): 1086–99.
23. Matsui Y., Eguchi K., O’Rourke M.F. et al. Differential effects between a calcium channel blocker and a diuretic when used in combination with angiotensin II receptor blocker on central aortic pressure in hypertensive patients. Hypertension. 2009 Oct; 54 (4): 716–23.
24. Cal L.A., Maso L.D., Caielli P. et al. Effect of olmesartan on oxidative stress in hypertensive patients: mechanistic support to clinical trials derived evidence. Blood Press. 2011 Dec; 20 (6): 376–82.
25. Takiguchi S., Ayaori M., Uto-Kondo H. et al. Olmesartan improves endothelial function in hypertensive patients: link with extracellular superoxide dismutase. Hypertens Res. 2011 Jun; 34 (6): 686–92.
26. Kamikawa S., Usui S., Ogawa H. et al. Miyoshi T., Doi M., Hirohata S. et al. Olmesartan reduces arterial stiffness and serum adipocyte fatty acid-binding protein in hypertensive patients. Heart Vessels. 2011 Jul; 26 (4): 408–13.
27. Nagata R., Kawabe K., Ikeda K. Olmesartan, an angiotensin II receptor blocker, restores cerebral hypoperfusion in elderly patients with hypertension. J Stroke Cerebrovasc Dis. 2010 May; 19 (3): 236–40.
28. Matsumoto S., Shimodozono M., Miyata R. et al. The angiotensin II type 1 receptor antagonist olmesartan preserves cerebral blood flow and cerebrovascular reserve capacity, and accelerates rehabilitative outcomes in hypertensive patients with a history of stroke.Int J Neurosci. 2010 May; 120 (5): 372–80.
29. Matsumoto S., Shimodozono M., Miyata R., Kawahira K. Effect of the angiotensin II type 1 receptor antagonist olmesartan on cerebral hemodynamics and rehabilitation outcomes in hypertensive post-stroke patients.Brain Inj. 2009 Dec; 23 (13-14): 1065–72.
30. Matsumoto S., Shimodozono M., Miyata R., Kawahira K. Benefits of the angiotensin II receptor antagonist olmesartan in controlling hypertension and cerebral hemodynamics after stroke.Hypertens Res. 2009 Nov; 32 (11): 1015–21.
Источник: t-pacient.ru
О.Д. ОСТРОУМОВА, д.м.н. профессор, И.И. КОПЧЕНОВ, к.м.н., кафедра факультетской терапии и профболезней МГСМУ им. А.И. Евдокимова
В статье представлены современные подходы к дифференцированному выбору антигипертензивных препаратов. Описаны преимущества и ограничения основных 5 классов антигипертензивных медикаментов. Приводятся данные о выборе препарата внутри класса с учетом конкретных клинических ситуаций.
Основная цель лечения больных артериальной гипертонии (АГ) заключается в максимальном снижении риска развития сердечно-сосудистых осложнений (ССО) и смерти от них [1]. Для реализации этой задачи требуется не только снижение артериального давления (АД) до целевого уровня, но и коррекция всех модифицируемых факторов риска (курение, дислипидемия, гипергликемия, ожирение), профилактика, замедление темпа прогрессирования и/или уменьшение поражения органов-мишеней (ПОМ), а также лечение ассоциированных и сопутствующих заболеваний (ИБС, сахарный диабет и др.).
Целевым уровнем АД считается показатель, не превышающий 140/90 мм рт. ст. При хорошей переносимости назначенной терапии рекомендуется снижение АД до более низких значений. У пациентов с высоким и очень высоким риском ССО необходимо поддерживать АД на уровне 140/90 мм рт. ст. и ниже в течение 4 недель [1]. В дальнейшем при условии хорошей переносимости рекомендуется снижение АД до 130–139/80–89 мм рт. ст.
В настоящее время для лечения АГ используют 5 основных классов антигипертензивных препаратов (АГП): ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ), блокаторы АТ1-рецепторов к ангиотензину II (БРА), антагонисты кальция (АК), бета-адреноблокаторы (БАБ) и диуретики [1]. В качестве дополнительных препаратов в комбинированной терапии могут использоваться альфа-адреноблокаторы (ААБ), агонисты имидазолиновых рецепторов и прямые ингибиторы ренина [1].
На выбор препарата оказывает влияние целый ряд факторов, наиболее важными из которых являются [1]:
• наличие у больного других факторов риска;
• ПОМ;
• ассоциированные клинические состояния (АКС), поражения почек, метаболический синдром (МС), сахарный диабет;
• сопутствующие заболевания, при которых необходимо назначение или ограничение применения АГП различных классов;
• индивидуальная непереносимость ЛС в анамнезе;
• вероятность лекарственного взаимодействия с препаратами, назначенными пациенту по поводам других заболеваний;
• социально-экономические факторы, в т. ч. стоимость лечения.
При выборе АГП необходимо в первую очередь оценить его эффективность, вероятность развития побочных эффектов и преимущества лекарственного средства в определенной клинической ситуации (рис. 1 и 2). Согласно результатам многоцентровых рандомизированных исследований, ни один из основных классов АГП не имеет существенного преимущества как в снижении АД, так и в уменьшении риска ССО и смерти от них. Более значимым фактором снижения риска ССО на фоне антигипертензивной терапии имеет величина, на которую снижается АД, поэтому невозможно точно предсказать, какой из АГП окажется максимально эффективным у данного пациента. У любого из представителей основных классов АГП существуют свои плюсы и минусы (рис. 1 и 2), поэтому универсальное ранжирование АГП не представляется необходимым. В каждой конкретной клинической ситуации необходимо учитывать особенности действия АГП различных классов, выявленные в ходе рандомизированных исследований [1]. Таким образом, выбор того или иного АГП, особенно на старте лечения, должен основываться на результатах крупных клинических исследований, в которых доказана высокая эффективность и безопасность применения именно этого препарата у пациентов в подобной клинической ситуации [1].
Ингибиторы АПФ
Согласно данным российских фармакоэпидемиологических исследований, ИАПФ являются самым назначаемым классом препаратов для лечения сердечно-сосудистых заболеваний, в т. ч. АГ, что обусловлено важной ролью активации ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) в патогенезе этих состояний [1].
В зависимости от химической структуры активной части молекулы, связывающейся с АПФ, препараты этого класса разделяют на 3 группы [2]:
• ингибиторы АПФ, содержащие сульфгидрильную группу (каптоприл);
• ингибиторы АПФ, содержащие карбоксильную группу или карбоксилкилдипептиды (эналаприл, лизиноприл, рамиприл, периндоприл, цилазаприл, беназеприл, квинаприл, трандолаприл, спираприл);
• ингибиторы АПФ, содержащие фосфорильную группу (фозиноприл).
На эффективность терапии оказывают значительное влияние такие параметры фармакокинетики ингибиторов АПФ, как биодоступность, биотрансформация (является ли препарат активным веществом или пролекарством, которое превращается в организме в активные метаболиты), пути элиминации и продолжительность торможения активности АПФ. Исходя из этого, ингибиторы АПФ разделяют на 2 группы соответственно их фармакокинетическим свойствам:
• активные вещества (каптоприл, лизиноприл);
• пролекарства: предшественники ингибиторов АПФ (фозиноприл, все карбоксилкилдипептиды за исключением лизиноприла). Пролекарства превращаются в активную форму путем гидролиза эфирной связи при прохождении через слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта и в печени (например, эналаприл превращается в эналаприлат). Действие препаратов этой группы реализуется медленнее, а эффект длится дольше. При нарушении функции печени (циррозы печени, тяжелые гепатиты и т. п.) эффективность их снижается, что требует коррекции дозы [2].
Среди ЛС этой группы особое место занимает фозиноприл. Особенностью препарата является двойной сбалансированный путь выведения – через печень и через почки (в соотношении примерно 50:50). Это означает, что у пациентов с нарушением функции печени данный фозиноприл будет выводиться через почки, а у больных с нарушением функции почек – через печень (ЖКТ) [2]. В клинической практике это обеспечивает преимущество препарата, которое выражается в отсутствии необходимости коррекции дозы у пациентов с сопутствующей почечной или печеночной недостаточностью [2].
Ингибиторы АПФ доказали свою эффективность в снижении скорости прогрессирования ПОМ и уменьшении степени патологических изменений. Терапия ИАПФ приводит к уменьшению выраженности гипертрофии миокарда левого желудочка (ГМЛЖ), в т. ч. фиброзного компонента, значимому снижению уровня микроальбуминурии (МАУ) и протеинурии и предотвращает ухудшение функции почек [1]. Наиболее выраженное антигипертензивное действие ИАПФ отмечено у пациентов с повышенной активностью РААС [1,2]. Помимо этого, ИАПФ замедляют деградацию брадикинина, что, с одной стороны, усиливает их антигипертензивную эффективность, а с другой – способствует развитию таких характерных побочных эффектов, как сухой кашель и ангионевротический отек.
Как известно, у пациентов с сахарным диабетом АГ многократно повышает риск развития как макрососудистых (инфаркт миокарда, инсульт), так и микрососудистых (ангиопатия, ретинопатия, нефропатия) осложнений. Было обнаружено, что ингибиторы АПФ обладают дополнительными преимуществами для этой группы больных по сравнению с другими классами антигипертензивных препаратов: они в большей степени снижают риск всех осложнений и тормозят развитие хронической почечной недостаточности (ХПН), т. е. оказывают нефропротективное действие [1]. Применение ингибиторов АПФ достоверно замедляет наступление «почечной смерти» (диализ или трансплантация почек) как при диабетической нефропатии, так и при АГ с протеинурией без СД [3]. Именно поэтому они показаны всем больным с сочетанием СД и АГ, а также пациентам с АГ и микроальбуминурией без СД [1].
Надежным клиническим маркером повышенного риска осложнений, как сердечнососудистых, так и почечных, у больных АГ, особенно в сочетании с СД, является микроальбуминурия [1]. По степени уменьшения микроальбуминурии в процессе лечения можно судить о снижении риска развития осложнений. Эффективность ингибиторов АПФ у пациентов с микроальбуминурией обусловлена тем, что ангиотензин II играет ключевую роль в развитии органных поражений при АГ, особенно нефропатии и хронической почечной недостаточности. Ангиотензин II стимулирует активность симпатической нервной системы, что влечет за собой увеличение продукции ангиотензина II почками, активацию РААС, запуск каскада нейрогуморальных и структурно-функциональных изменений, которые приводят к развитию протеинурии, клеточной пролиферации, аккумуляции матрикса и в конечном итоге – формированию гломерулосклероза [3].
Установлено, что ингибитор АПФ лизиноприл снижает уровень микроальбуминурии на 48% [4]. Кроме того, у больных с АГ и СД лизиноприл оказывает ряд дополнительных положительных эффектов на углеводный обмен, в частности, снижает уровень гликозилированного гемоглобина, повышает чувствительность тканей к инсулину [5].
Интересны результаты исследования, изучавшего влияние другого ингибитора АПФ – фозиноприла – на риск микро- и макрососудистых осложнений.
В исследовании PREVEND-IT (n = 864) было доказано, что терапия другим ИАПФ фозиноприлом предотвращает прогрессирование микроальбуминурии, а также развитие ССО у пациентов с АГ [6, 7]. На фоне терапии фозиноприлом в дозе 20 мг/сут в течение 46 месяцев у больных с АГ и микроальбуминурией уровень экскреции альбумина с мочой снизился на 26% по сравнению с плацебо, а основной комбинированный показатель сердечно-сосудистой смертности и частоты госпитализации по поводу заболеваний сердца – на 40%. Применение правастатина у этой категории больных не влияло на уровень микроальбуминурии, а показатель сердечно-сосудистой смертности и частоты госпитализации уменьшился на 13% [6, 7].
Одной из актуальных проблем является лечение АГ у пациентов с МС. Как известно, абдоминальное ожирение – независимый фактор риска развития осложнений у пациентов с АГ [1, 8]. Установлено, что у пациентов среднего возраста с избыточной массой тела риск развития АГ увеличивается в 3 раза, а у молодых людей – в 6 раз. По данным Фрамингемского исследования каждые 4,5 кг лишнего веса увеличивают систолическое АД у мужчин на 4,4 мм рт. ст., а у женщин на 4,2 мм рт. ст. Лечение таких больных вызывает определенные сложности [8].
По данным исследования TROPHY, количество пациентов, у которых удалось добиться нормализации АД, было достоверно больше в группе лизиноприла по сравнению с группой гидрохлоротиазида (при использовании препарата в дозах до 50 мг/сут) [9]. При этом уровень глюкозы в сыворотке крови в группе лизиноприла снижался, а в группе гидрохлоротиазида – повышался. Уровень калия в группе лизиноприла практически не изменился, тогда как в группе гидрохлоротиазида он достоверно снизился. Указанные свойства убедительно демонстрируют целесообразность применения лизиноприла у тучных пациентов с АГ.
Еще одним важным свойством ИПФ является антиатеросклеротический эффект. Так, результаты исследования PHYLLIS [10] показали замедление прогрессирования атеросклероза сонных артерий у больных с АГ на фоне терапии фозиноприлом. В исследовании участвовало 508 больных с АГ с бессимптомным атеросклеротическим поражением сонных артерий. Пациенты были разделены на группы в зависимости от проводимой терапии: 127 больных получали гидрохлоротиазид в дозе 25 мг/сут, 127 – фозиноприл в дозе 20 мг/сут, 126 – 25 мг гидрохлоротиазида и дополнительно 40 мг правастатина, 128 – 20 мг фозиноприла и 40 мг правастатина. Средний срок наблюдения составил 2,6 года [12, 13]. Достигнутый на фоне лечения уровень АД при измерении в клинике и амбулаторно у пациентов между группами не различался. Толщина комплекса интима-медиа (КИМ) достоверно увеличивалась в группе пациентов, получавших только гидрохлоротиазид. В группах больных, принимавших фозиноприл, наблюдалось достоверное уменьшение толщины КИМ [10]. Таким образом, показано, что фозиноприл оказывает антиатерогенный эффект у больных с АГ.
Блокаторы рецепторов ангиотензина II
В действии ангиотензина II (АII) на сосуды различают два механизма – прессорный и депрессорный. Первый опосредуется влиянием АII на рецепторы 1-го типа и приводит к вазоконстрикции, задержке натрия и жидкости, увеличению симпатической активности, снижению тонуса блуждающего нерва, клеточной пролиферации и положительному инотропному эффекту. Депрессорное действие АII реализуется через стимуляцию рецепторов 2-го типа, что приводит к вазодилатации, особенно выраженной в сосудах головного мозга и почек, натрийуретическому действию, антипролиферативному эффекту, активации кининогена, высвобождению оксида азота и простагландина I2 [1, 2]. В основе антигипертензивного действия и других фармакологических эффектов блокаторов рецепторов АТ1 (БРА, сартаны) лежат два механизма – прямой и косвенный. Первый связан с ослаблением эффектов АII в условиях селективной блокады АТ1-рецепторов. Второй обусловлен реактивной гиперактивацией РААС в условиях блокады АТ1-рецепторов и дополнительной стимуляцией АТ2-рецепторов [1, 2]. На антигипертензивную эффективность БРА не оказывают влияние активность РААС, пол и возраст пациента.
Для БРА доказано положительное влияние на состояние органов-мишеней и снижение риска развития всех ССО [1, 2]. Кроме того, для препаратов этой группы характерна наиболее высокая приверженность пациентов лечению за счет высокой эффективности и наилучшей среди всех классов АГП переносимости лечения [1, 2]. За последние годы область применения БРА существенно расширилась. К списку показаний (диабетическая нефропатия, протеинурия/МАУ, хроническая сердечная недостаточность, ГМЛЖ, мерцательная аритмия пароксизмальная, кашель при приеме ИАПФ и т. д.) были добавлены ИБС, недиабетическая нефропатия, дисфункция левого желудочка; помимо этого, БРА теперь могут назначаться пожилым пациентам [1].
Первым и исключительно важным исследованием, подтверждающим огромные возможности cартанов в лечении АГ, стало исследование LIFE (Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension study) [11]. В нем приняли участие более 9 000 пациентов с АГ и ГМЛЖ. Больные получали либо лозартан 50 мг, либо атенолол 50 мг с возможностью добавления 12,5 мг гидрохлоротиазида и последующим увеличением дозы препаратов до достижения целевого уровня АД. В течение последующего 5-летнего наблюдения у больных, получавших лозартан, по сравнению с группой атенолола, наблюдалось 13%-ное снижение частоты основных сердечно-сосудистых событий (первичная конечная точка), в т. ч. с 25%-ным различием в частоте инсультов. Безусловно, основным механизмом такой эффективности лозартана является его способность уменьшать выраженность ГМЛЖ (р < 0,0001 для индекса Соколова – Лайона и для Корнельского произведения) [11]. Известно, что гипертрофия ЛЖ является независимым серьезным фактором риска ССО [1]. В этом же исследовании было продемонстрировано уменьшение частоты возникновения новых случаев СД 2 типа (на 25%) и снижение выраженности инсулинорезистентности при лечении лозартаном [11].
Стоит отметить, что среди всех БРА только лозартан с доказанной эффективностью значительно увеличивает экскрецию мочевой кислоты (до 300%), что делает привлекательным его применение у пациентов с подагрой [13]. Как известно, гиперурикемия является одним из компонентов метаболического синдрома и независимым фактором риска CCЗ. В эксперименте показано, что лозартан обладает способностью блокировать транспорт уратов через мембраны в проксимальном отделе почечных канальцев [2]. Таким образом, БРА уменьшают риск развития сахарного диабета, благодаря чему их применение особенно актуально у пациентов с АГ и МС [1].
Для БРА характерен также выраженный нефропротективный эффект, что было доказано результатами крупного исследования RENAAL (n = 1 513), в котором оценивалась эффективность лозартана у пациентов с АГ, сахарным диабетом 2 типа и диабетической нефропатией. В результате приема лозартана (50–100 мг/сут) риск двойного увеличения плазменной концентрации креатинина снижался на 25%, а риск развития терминальной стадии хронической почечной недостаточности – на 28%. Кроме того, по сравнению с группой плацебо у пациентов из группы лозартана статистически достоверно снижался уровень протеинурии и частота первичной госпитализации [12].
Таким образом, БРА зарекомендовали себя как незаменимые препараты при лечении такого социально значимого заболевания, как АГ. Действие их многогранно и определяется не только влиянием на АД, но и нормализацией функционирования РААС, органопротективным эффектом; препараты отличаются благоприятным метаболическим профилем и крайне низкой частотой побочных эффектов.
Антагонисты кальция
Эффективность АК в качестве антигипертензивных средств обусловлена замедлением тока Са через α1- и α2-адренергические пути и кальциевые каналы периферических сосудов, уменьшением чувствительности артериальных сосудов к эндогенным влияниям норадреналина, вазопрессина, гистамина, серотонина, ацетилхолина, что приводит к снижению общего периферического сосудистого сопротивления и АД [1, 2, 14]. АК делят на 3 подгруппы в зависимости от химической структуры [1, 2, 14]:
1) дигидропиридины (нифедипин, амлодипин, фелодипин и др.);
2) фенилалкиламины (верапамил);
3) бензодипины (дилтиазем).
Существуют значительные различия в способности АК влиять на миокард, сосудистую стенку и проводящую систему сердца. Дигидропиридины оказывают выраженное селективное действие на мускулатуру сосудов, приводя к расширению периферических артерий, не влияют на проводящую систему сердца и практически не вызывают снижения сократительной функции миокарда [1, 2, 14]. Для недигидропиридиновых АК (верапамил и дилтиазем) характерно отрицательное ино- и дромотропное действие. Все АК метаболически нейтральны и не оказывают отрицательного действия на углеводный, липидный и пуриновый обмен. Помимо антигипертензивного эффекта, АК обладают органопротективными и антиангинальными свойствами, тормозят агрегацию тромбоцитов, достоверно уменьшают риск развития инсульта и являются препаратами первого выбора у пожилых пациентов и больных с изолированной систолической АГ [1, 2, 14].
Важнейшей характеристикой АК является их способность тормозить прогрессирование атеросклероза [14]. Механизмы антиатеросклеротического эффекта заключаются в замедлении пролиферации гладкомышечных клеток путем подавления высвобождения соответствующего фактора роста, ингибировании гиперплазии интимы сосудов, уменьшении адгезии моноцитов и захвата макрофагами эфиров холестерина, ингибировании экспрессии гена ГМГ-КоА-редуктазы, благоприятном влиянии на соотношение ЛВП/ЛНП, стабилизации плазматической мембраны, что препятствует проникновению свободного холестерина в стенку сосуда, и антиоксидантном действии АК [14]. В проспективном рандомизированном двойном слепом исследовании сосудистых эффектов амлодипина (PREVENT) оценивалось влияние препарата на прогрессирование начального атеросклероза [15]. Результаты терапии Амлодипина бесилатом в дозе 10 мг один раз в сутки сравнивались с эффектом от обычной терапии (врачам разрешалось использовать любые препараты или вмешательства, которые они считали нужными). В исследовании участвовали 825 больных, длительность наблюдения составила 3 года. Первичной конечной точкой являлась динамика состояния коронарных артерий с начальными атеросклеротическими изменениями (исходный стеноз 30%), которую оценивали с помощью количественной коронарной ангиографии (ККА). В качестве других конечных точек были выбраны динамика изменения диаметра пораженных атеросклерозом сегментов коронарных артерий по данным ККА, частота прогрессирования каротидного атеросклероза, которую определяли с помощью двухмерной эхографии, и клинические исходы. Амлодипин назначали в дозе 5 мг/сут, затем увеличивали ее до 10 мг/сут в течение 4 недель. В исследование включали больных в возрасте 30–80 лет с фракцией выброса левого желудочка 40% и более.
При ультразвуковом исследовании сонных артерий было показано, что у больных коронарным атеросклерозом длительная терапия амлодипином достоверно замедляет прогрессирование каротидного атеросклероза [15]. Измерения в 12 сегментах сонных артерий проводили перед началом лечения, в конце 4-недельного периода титрования дозы и через 6, 12, 24, 30 и 36 месяцев (последний визит). У больных, получавших амлодипин, толщина комплекса интима-медиа в течение 3 лет уменьшилась на 0,013 мм, а в группе плацебо увеличилась на 0,033 мм (р = 0,007).
В исследовании PREVENT 3-летняя терапия амлодипином привела к значительному снижению частоты неблагоприятных клинических исходов у больных коронарным атеросклерозом. При длительном лечении амлодипином частота госпитализаций по поводу нестабильной стенокардии и застойной сердечной недостаточности снизилась на 35% по сравнению с таковой в группе плацебо (р = 0,01). Частота операций на коронарных артериях в группе амлодипина снизилась на 43% по сравнению с таковой группе плацебо (р = 0,001) [15]. Через 36 месяцев терапия амлодипином привела к снижению суммарной частоты любых ССО или вмешательств на коронарных артериях на 31% (р = 0,01), в основном за счет значительного снижения (на 33%) частоты госпитализаций по поводу нестабильной стенокардии и оперативных вмешательств на коронарных артериях (на 43%) [15].
АК показаны при сочетании АГ и ИБС [1]. У этих больных дигидропиридиновые АК III поколения (прежде всего амлодипин) показаны в следующих ситуациях [1, 14]:
• в качестве препаратов первой линии при вариантной стенокардии;
• у больных со стенокардией в случае сохраняющихся приступов стенокардии на фоне терапии бета-блокаторами показана их комбинация с пролонгированными дигидропиридинами.
Следует отметить, что ретроспективные исследования типа «случай – контроль» показали: относительный риск развития ССО или смерти у больных АГ при лечении нифедипином короткого действия значительно выше, чем при ле¬чении диуретиками или БАБ [14]. В то же время примене¬ние дигидропиридинов длительного действия не приводит к увеличению риска раз¬вития инфаркта миокарда по сравнению с таковым при использовании диуретиков, БАБ, ИАПФ и БРА [14]. Поэтому в клинической практике предпочтительным является использование пролонгированных дигидропиридиновых АК (IIb и особенно III поколения).
Тиазидные и тиазидоподобные диуретики
Тиазидные и тиазидоподобные диуретики (ТД) оказывают выраженное антигипертензивное действие. Эффективность лечения ТД в снижении АД и уменьшении сердечно-сосудистой смертности доказана в многочисленных контролируемых сравнительных рандомизированных исследованиях, а также результатами метаанализов [1].
ТД действуют на кортикальный сегмент петли Генле и в начальной области дистальных канальцев, где у здоровых людей реабсорбируется до 5–8% отфильтрованного натрия, они угнетают активность специального натриево-хлорного транспортера и способствуют повышенному выведению ионов натрия, хлора, а также воды, ионов калия и магния [2].
За счет прямого и косвенного вазодилатирующего действия диуретиков отмечается снижение АД, уменьшение общего периферического сосудистого сопротивления, венозного возврата к сердцу. Действие тиазидных и тиазидоподобных диуретиков начинается через 1–2 часа после приема внутрь и продолжается у большинства пациентов в течение 12–24 часов (24 часа – для тиазидоподобного диуретика индапамида).
Следует отметить, что большинство ТД характеризуются неблагоприятным метаболическим действием. Лечение высокими дозами ТД (гидрохлоротиазид 50–100 мг/сут) способно ухудшать показатели углеводного, липидного, пуринового обмена и снижать величину калия в плазме крови [1]. Это обстоятельство ограничивает применение ЛС данной группы у пациентов с МС и высоким риском сахарного диабета. Препаратом выбора в таких случаях становится тиазидоподобный диуретик индапамид: он метаболически нейтрален и не оказывает негативного влияния на углеводный и липидный обмен [2].
Индапамид занимает особое место в группе диуретиков. Терапевтическая эффективность препарата обусловлена двойным действием. Во-первых, он ингибирует реабсорбцию ионов натрия, хлора, в меньшей степени – калия и магния, в проксимальных и дистальных канальцах короткого сегмента нефрона; во-вторых – устраняет избыточное содержание ионов натрия в сосудистой стенке, повышает синтез простагландина E2 и J2, угнетает приток ионов кальция в гладкомышечные клетки сосудистой стенки, в результате чего происходит расширение сосудов и снижается их чувствительность к вазопрессорным агентам (катехоламинам, тромбоксану) [2, 16, 17]. Индапамид оказывает диуретический эффект при применении дозы 5 мг/сут, суточный диурез увеличивается на 20%. В дозах 1,25–2,5 мг/сут препарат действует главным образом как периферический артериальный вазодилататор. При этом антигипертензивная эффективность индапамида в дозе 2,5 мг/сут сравнима с действием 20 мг/сут эналаприла или 5 мг/сут амлодипина [3, 9].
Общее периферическое сосудистое сопротивление при лечении индапамидом 2,5 мг/сут снижается на 10–15%. По данным суточного холтеровского мониторирования АД, на фоне лечения индапамидом отмечается равномерное снижение АД в течение суток, без подъема в ранние утренние часы [1]. Препарат эффективен при нормальной и нарушенной функции почек.
Антигипертензивное действие индапамида отмечается при нетяжелой АГ примерно у 70% больных. Эффект проявляется через несколько дней лечения и постепенно нарастает. При длительной терапии у 60% пациентов сохраняется антигипертензивное действие этого препарата [2, 16].
Уникальным свойством индапамида как диуретика является его положительное воздействие на липидный обмен. Так, отмечено, что на фоне лечения индапамидом снижается уровень холестерина липопротеидов низкой плотности и триглицеридов и увеличивается показатель холестерина липопротеидов высокой плотности [16].
Помимо антигипертензивного действия, индапамид способствует уменьшению гипертрофии левого желудочка больных с АГ. Шестимесячная терапия индапамидом 2,5 мг/сут приводила к уменьшению индекса массы левого желудочка на 13,3% [16].
В отличие от тиазидных диуретиков индапамид обладает нефропротективным действием. Длительное (в течение 2 лет) лечение этим препаратом у пациентов с АГ и функциональной недостаточностью почек сопровождалось увеличением скорости клубочковой фильтрации на 28% [16].
Таким образом, среди тиазидных диуретиков индапамид является средством выбора для лечения больных с АГ и дислипопротеидемией, МС, сахарным диабетом и начальной почечной недостаточностью.
Бета-адреноблокаторы
Для БАБ доказана высокая эффективность в снижении риска ССО при лечении больных АГ [1]. В настоящее время показаниями для назначения БАБ у больных АГ является стабильная стенокардия, перенесенный инфаркт миокарда, хроническая сердечная недостаточность, тахиаритмия, глаукома и беременность.
БАБ конкурируют с катехоламинами за связывание с бета-адренорецепторами сердца. Основные эффекты БАБ – уменьшение частоты и силы сердечных сокращений, антиаритмическое и гипотензивное действие – обусловлены блокированием влияния медиаторов на бета1-адренорецепторы.
Проблема, возникающая при использовании БАБ, заключается в неблагоприятном метаболическом действии ряда представителей этого класса на углеводный и липидный обмен, что ограничивает их применение в качестве монотерапии у лиц с МС и высоким риском развития сахарного диабета. Стоит подчеркнуть, что данные о негативных метаболических эффектах БАБ были получены при анализе исследований, в которых главным образом применялся атенолол. Указанные ограничения не распространяются на высокоселективные БАБ (бисопролол, небиволол), а также препарат III поколения карведилол, который помимо выраженного вазодилатирующего действия оказывает еще и кардиопротективный эффект, обусловленный его антиоксидантными свойствами [1].
Таким образом, дифференцированный подход к выбору класса антигипертензивных препаратов и препарата внутри класса позволит индивидуализировать лечение конкретного пациента и повысить его эффективность.
Литература
1. Диагностика и лечение артериальной гипертензии. Российские рекомендации (четвертый пересмотр). Системные гипертензии 2010; 3: 5–26.
2. Клиническая фармакология. Под ред. В.Г. Кукеса, издание 4, М.: «ГЭОТАР-Медиа», 2008. С. 321–396, 458–479.
3. Rizzoni D., Muiesan M.L., Porteri E. Effects of long-term antihypertensive treatment with lisinopril on resistance arteries in hypertensive patients with left ventricular hypertrophy. J. Hypertens., 1997; 15 (2): 197-204.
4. Balázsi I., Takács J. The effect of lisinopril on hypertensive patients suffering in diabetic nephropathy Diabetologia Hungarica, 1999; 7.(N2.): 101-106.
5. Kawahara J., Hsieh ST., Tanaka S. et al. Effects of lisinopril on lipid peroxidation, cell membrane fatty acids, and insulin sensitivity in essential hypertension with impaired glucose tolerance. Am J Hypertens 1994; 7: 23A.
6. Asselbergs F.W., Diercks G.F.H., Hillege H.L. et al. for the Prevention of Renal and Vascular Endstage Disease InterventionalTrial (PREVEND IT) Investigators. Effect of fosinopril and pravastatin on cardiovascular events in subjects with microalbuminuria // Circulation. – 2004. – Vol. 110. – P. 2809-2816.
7. Diercks G.F., Janssen W.M., van Boven A.J. et al. Rationale, design, and baseline characteristics of a trial of prevention of cardiovascular and renal disease with fosinopril and pravastatin in nonhypertensive, nonhypercholesterolemic subjects with microalbuminuria (the Prevention of REnal and Vascular ENdstage Disease Intervention Trial [PREVEND IT]) // Amer. J. Cardiology. – 2000. – Vol. 86. – P. 635-638.
8. Чазова И.Е., Мычка В.Б. Метаболический синдром. М.: Меdia Меdica, 2004. – 163c.
9. Reisin E. TROPHY study. Hypertens. 1997; 30 [part 1]: P.140-145.
10. Zancetti A., Crepaldi G., Bond G. et al. on behalf of PHYLLYS Investigators. Different effects of antihypertensive regimens based on fosinopril or hydrochlorthiazide with or without lipid lowering with pravastatin on progression of asymptomatic carotid atherosclerosis. Princioal results of PHYLLIS – a randomized double-blind trial // Stroke. – 2004. – Vol. 35. – P. 2807-2812.
11. Dahlof B., Devereux R.B., Kjeldsen S.E., et al. Cardiovascular morbidity and mortality in the Losartan Intervention for Endpoint reduction in hypertension study (LIFE): a randomized trial against atenolol. //Lancet.– 2002– 359(9311) – P. 995–1003.
12. Brenner B.M., Cooper M.E., de Zeeuw D., Grunfeld J.–P., Keane W.F., Kurokawa K., McGill J.B., Mitch W.E., Parving H.H., Remuzzi G., Ribeiro A.B., Schluchter M.D., Snavely D., Zhang Z., Simpson R., Ramjit D., Shahinfar S: Reduction of Endpoints in NIDDM with the Angiotensin II Antagonist Losartan (RENAAL). JRAAS 2000;1:328–35.
13. Dang A., Zhang Y., Liu G. et al: Effects of losartan and irbesartan on serum uric asid in hipertensiv patients with hyperuricaemia in Chinese population. J hum Hypertense 2006; 20:45–49.
14. Кукес В.Г., Остроумова О.Д., Стародубцев А.К. Антагонисты кальция: современные аспекты применения в кардиологии. Consilium medicum, 2006; Том 8 (№11): 113–117.
15. Pitt B., Byington R.P., Furberg C.D. et al. (for the PREVENT investigators). Effect of amlodipine on progression of atherosclerosis and the occurrence of clinical events. Circulation 2000; 102 (13): 1503–10.
16. Преображенский Д.В., Сидоренко Б.А. Дифференциальная медикаментозная терапия при артериальной гипертензии. Сonsilium Medicum. 2001; Том 3 (10): 83–87.
17. Passeron J., Panly N., Despart J. International multicentre study of indapamide in the treatment of essential arterial hypertension. Postgrad. Med. J., 1981; 57: 53–64.
Источник: remedium.ru
