Широко используемые в практической медицине блокаторы кальциевых каналов представляют собой гетерогенный класс лекарственных средств. Он состоит из 4 групп химических веществ, разделенных на три поколения, согласно времени открытия конкретного представителя. Они используются более 30 лет, а первым препаратом группы стал верапамил, синтезированный А. Флекенштейном. Также существуют антагонисты кальция (АК), химическая структура которых не позволяет относить их к определенным категориям.
Полный список блокаторов кальциевых каналов состоит из 20 с лишним лекарственных веществ (ЛВ), каждое из которых отличается своими особенностями влияния на биологические ткани человека. По причине различий в химическом строении, их эффект неодинаков и выражен по-разному у представителей различных поколений препаратов класса. Ряд БКК нашел применение в терапевтической отрасли, тогда как некоторые используются в неврологии и гинекологии.
Несмотря на разность в эффектах, все известные блокаторы кальциевых каналов имеют общий механизм фармакологического действия – препятствуют току ионов кальция внутрь клетки через потенциалзависимые медленные каналы. Последние носят название L-каналов и встроены в мембраны клеток гладких мышц сосудов, сократительных кардиомиоцитов, сарколемм скелетных мышц. Также их находят в мембранах нейронов коры мозга (в дендритах и дендритных шипиках нейронов).
Помимо L-каналов в организме существует еще 4 вида специфических белков, изменение структуры которых изменяет внутриклеточную и замембранную концентрацию кальция. Наибольшее значение, помимо оговоренных ранее каналов типа L, имеют потенциалзависимые каналы Т-типа. Они располагаются в клетках с пейсмейкерной активностью. Ими являются атипичные кардиомиоциты, автоматически генерирующие импульс для сокращения миокарда в заданном ритме.
Известные блокаторы кальциевых каналов характеризуются конкурентным ингибированием рецепторов L-типа, в ходе чего внутрицеллюлярная концентрация кальция меняется. Это нарушает процессы сокращения мускулатуры, делает контракцию слабой и неполной из-за невозможности полного контакта актиновых и миозиновых цепей мышечных белков. В атипичных кардиомиоцитах эффекты блокаторов кальциевых каналов позволяют угнетать автоматизм атипичных кардиомиоцитов, оказывая полезный антиаритмический эффект.
Классификация по химическому строению
В химической классификации блокаторы кальциевых каналов, список препаратов которых незначительно расширяется с новыми исследованиями, состоит из 4 главных классов: представителей группы дифенилалкиламинов, дифенилпиперазинов, бензодиазепинов и дигидропиридинов. Все производные данных химических веществ являются (или являлись) лекарственными веществами.
Вещества группы дифенилалкиламинов являются самыми первыми из числа тех составов класса, которые начали использоваться как новогаленовые препараты. Бензотиазепины считаются следующей ветвью, на которую ответвились блокаторы кальциевых каналов. Сейчас препараты группы используются широко в терапевтической и акушерской практике.
Самой динамично развивающейся и наиболее перспективной является группа дигидропиридинов. Она состоит из максимального количества лекарственных веществ, ряд которых входит в стандартные протоколы лечения заболеваний. Чуть меньшее значение имеют дифенилпиперазины – блокаторы медленных кальциевых каналов, препараты на основе которых часто используются в неврологии.
Поколения препаратов антагонистов кальция
БКК (или блокаторы медленных кальциевых каналов) – препараты с разнотипным строением. Они разрабатывались на основе 4 указанных выше классов веществ. Лекарственные вещества, которые отличались меньшим количеством побочных эффектов и имели важное терапевтическое значение, выделены заранее и стали прародителями группы препаратов (первое поколение). Другие средства, превосходящие БКК первого поколения по клинически важным эффектам, в классификации были отнесены ко II и III поколению БКК.
Ниже представлена классификация фенилалкиламинов, дифенилпиперазинов и бензодиазепинов по поколениям, где к конкретному классу отнесены первоначальные лекарственные вещества. Они указаны в виде международных непатентованных названий.
Дифенилпиперазины и бензодиазепины различны по структуре, но эти блокаторы медленных кальциевых каналов имеют общий недостаток – быстро выводятся из крови и имеют малую широту терапевтического действия. Примерно за 3 часа выводится половина всей дозы препарата, потому для создания стабильной терапевтической концентрации требовалось назначать 3- и 4-кратный прием в течение суток.
В связи с малыми различиями терапевтической и токсической дозы увеличение кратности приема препаратов I поколения обуславливает риск интоксикации организма. При этом дигидропиридиновые блокаторы кальциевых каналов I поколения плохо переносятся при назначении в таких дозах. По этой причине их прием ограничивается с ослаблением терапевтических эффектов, ввиду чего для монотерапии они непригодны.
Им на смену были синтезированы и испробованы блокаторы кальциевых каналов 3 поколения, которые представлены только в группе дигидроперидинов. Это лекарственные средства, способные дольше оставаться в крови и оказывать свое терапевтическое действие. Они эффективнее и безопаснее, могут применяться шире при ряде патологий. Классификация этих препаратов представлена ниже.
Современные дигидропиридиновые блокаторы кальциевых каналов – препараты с увеличенной продолжительностью действия. Их фармакодинамические характеристики позволяют назначать их на 2-кратный и однократный прием в течение суток. Также лекарственные средства ряда дигидропиридинов характеризуются тканевой специфичностью по отношению к сердцу и сосудам периферического русла.
Среди представителей III поколения присутствуют блокаторы медленных кальциевых каналов, препараты на основе которых уже сегодня широко применяются в терапии. Лерканидипин и лацидипин способны расширять сосуды, позволяя значительно усилить антигипертензивное лечение. Чаще они комбинируются с диуретиками и традиционными ингибиторами АПФ.
Фенилалкиламиновый ряд БКК
Данный раздел содержит блокаторы кальциевых каналов, препараты которых используются около 30 лет. Первым является верапамил, который на аптечном рынке представлен в виде следующих препаратов: «Изоптин», «Финоптин», «Вероголид». В составе препарата «Тарка» также присутствует верапамил в комбинации с трандолаприлом.
Такие вещества, как анипамил, фалипамил, галлопамил и тиапамил, отсутствуют в списке доступных и не зарегистрированы в фармакопее. Для некоторых пока не закончены испытания, призванные допустить их к клиническому использованию. Потому пока из числа БКК фенилалкиламинов наиболее безопасным и доступным является верапамил, который используется как антиаритмик.
Ряд дигидропиридинов
В ряду дигидропиридинов присутствуют блокаторы кальциевых каналов, список препаратов на основе которых является самым широким. Эти лекарственные вещества используются очень часто ввиду наличия спазмолитической активности. Наиболее безопасными сейчас считаются дигидропиридины III поколения. Среди них присутствуют лерканидипин и лацидипин.
Лерканидипин производится только двумя фармакологическими компаниями и выпускается в виде препарата «Леркамен» и «Занидип-Рекордати». Лацидипин доступен в более широком разнообразии: «Лаципин», «Лаципил» и «Сакур». Эти торговые наименования препаратов встречаются чаще, хотя по мере расширения доказательной базы лацидипин прочнее укрепится в терапевтической практике.
Среди представителей второго поколения дигидропиридинов представлены блокаторы кальциевых каналов, препараты которых имеют максимально возможное количество дженериков. К примеру, только амлодипин производится более чем 20 фармакологическими компаниями под следующими названиями: «Амлодипин-Фарма», «Тенокс», «Норваск», «Амлокордин», «Асомекс», «Васкопин», «Калчек», «Кардиолопин», «Стамло», «Нормодипин», «Амлотоп».
У исрадипина список дженериков отсутствует, так как этот препарат представлен только одним торговым названием – «Ломир» и его модификацией «Ломир СРО». Также слабое распространение характеризует фелодипин, риодипин, нитрендипин и нисолдипин. В основном данная тенденция обусловлена наличием «Амлодипина» – дешевого и эффективного препарата. Однако при наличии аллергических реакций на «Амлодипин» пациенты вынуждены искать замену среди других представителей класса дигидропиридинов.
Лекарственное вещество риодипин на рынке представлено препаратом «Форидон», а нитрендипин – «Октидипином». Фелодипин в аптечной сети имеет два дженерика – это «Фелодип» и «Плендил». Нисолдипин пока не производится ни одной из фармакологических компаний, а потому пациентам недоступен. Нимодипин предлагается в виде препарата «Нимотоп» и «Нитоп».
Несмотря на уменьшение важности представителей первых поколений, блокаторы кальциевых каналов, лекарства которых использовались ранее, широко представлены на рынке. Нифедипин – самый массовый из числа всех короткодействующих БКК, так как имеет максимальное количество дженериков: «Адалат», «Веро-нифедипин», «Кальцигард», «Занифед», «Кордафлекс», «Коринфар», «Кордипин», «Никардия», «Нифадил», «Нифедекс», «Нифедикор», «Нифекард», «Осмо», «Нифелат», «Фенигидин». Эти лекарства доступны по цене, однако их распространенность постепенно снижается из-за появления более эффективных средств.
Классификация неспецифических БКК
Данная группа лекарств содержит блокаторы кальциевых каналов, список препаратов которых ограничен 5 веществами. Это мибефрадил, пергексилин, лидофлазин, кароверин и бепридил. Последний относится к классу бензодиазепинов, но отличается рецептором. Он избирательно ограничивает проходимость ионов кальция по Т-каналам пейсмейкеров и способен блокировать натриевые каналы проводящей системы сердца. В связи с данным механизмом действия бепридил используется как антиаритмик.
Еще более перспективным препаратом является «Мебефрадил», который тестируется как антиангинальное средство. На данный момент существует ряд публикаций авторов, доказывающих его эффективность при инфаркте миокарда и стенокардии. Потому он будет отнесен к категории веществ, в которых присутствуют блокаторы медленных кальциевых каналов, способные продлевать жизнь пациента с острой коронарной патологией. В этой группе пока очень мало доступных и высокоэффективных средств.
Исключением может стать более доступный по цене «Лидофлазин». Исследования позволяют заключить, что последний обладает способностью не только расширять артерии сердца, одновременно снижая артериальное давление, но и стимулировать рост новых сосудов. Развитие коллатерального кровообращения в сердце имеет огромную важность. Поскольку блокаторы кальциевых каналов – препараты преимущественно гетерогенные, а лидофлазин структурно схож с фенилалкиламином, закономерно, что он имеет аналогичные побочные эффекты и может применяться только вне острой коронарной патологии.
Терапевтическое применение «Лидофлазина»
«Лидофлазин» является представителем категории препаратов, обладающих слабовыраженной блокирующей способностью в отношении кальциевых каналов. Терапевтический эффект «Лидофлазина» схож с таковым у флунаризина, однако отличается расширением венечных артерий сердца, в связи с чем используется при ишемической болезни миокарда вне острых проявлений. Препараты, в которых действующим веществом является лидофлазин, имеют несколько торговых наименований: «Ордифлазин»,»Клиниум», «Клавиден», «Клинтаб» и «Корфлазин». Они могут применяться при нетяжелой стенокардии, не сопряженной с наличием протяженных стенозов венечных артерий сердца.
Суточная доза «Лидофлазина» составляет 240-360 мг. В таком режиме (по 2-3 раза в сутки) вещество применяется почти полгода. Безопасность препарата доказывает ряд исследований, тогда как у препаратов кароверина и пергексилина их не имеется. Эти вещества находятся на стадии изучения клинической эффективности и токсичности.
Сферы применения БКК
Современные блокаторы кальциевых каналов, список препаратов которых пополняется новыми веществами, используются в терапевтической практике с целью достижения нескольких типов эффектов: гипотензивного, антиангинального, антиишемического и антиаритмического. С этой целью БКК применяются в следующих случаях:
- при стенокардии напряжения для расширения сосудов сердца (дигидроперидины, преимущественно амлодипин);
- при вазоспастической стенокардии (амлодипин);
- при синдроме Рейно (дигидропиперидины, преимущественно амлодипин);
- при артериальной гипертензии (дигидроперидины, преимущественно амлодипин, реже лерканидипин и лацидипин);
- при наджелудочковых тахиаритмиях (фенилалкиламины, преимущественно верапамил).
В остальных случаях считается, что блокаторы кальциевых каналов, классификация которых указана выше, не показаны. Исключением является только группа дифенилпиперазинов, представленная «Циннаризином» и «Флунаризином». Эти лекарственные средства могут применяться при артериальной гипертензии подростков и беременных, а также при профилактике сосудистых нарушений в головном мозге, спровоцированных гипертоническими кризами.
Главные терапевтические эффекты антагонистов кальция
В связи с блокадой потенциалзависимых кальциевых каналов, у АК существует ряд полезных терапевтических эффектов, имеющих важность при лечении стенокардии, артериальной гипертензии, аритмий. Это позволяет использовать селективные блокаторы кальциевых каналов для их лечения вместе с рядом вспомогательных препаратов других классов.
При стенокардии за счет антагонистов кальция происходит расширение артериальных сосудов миокарда и полезное угнетение сократимости сердечной мышцы. Этим улучается питание миокардиальных клеток с одновременным снижением их потребности в кислороде. При терапии ангинозные приступы развиваются реже и являются менее продолжительными. Также при вазоспастической стенокардии антагонисты кальция считаются самыми эффективными препаратами для предупреждения и купирования приступа ангинозных болей.
Препараты группы способствуют усилению эндокардиально-эпикардиального кровотока, улучшая кровоснабжение миокарда на фоне его гипертрофии. АК обладают свойством снижения преднагрузки за счет значительного уменьшения количества притекающей к сердцу крови. Лекарственные вещества группы блокаторов кальциевых каналов снижают и кардиальную постнагрузку, способствуя стабилизации метаболических процессов при ишемической болезни миокарда.
При артериальной гипертензии блокаторы кальциевых каналов опосредуют снижение общего периферического сопротивления сосудистого русла. Эффект достигается за счет расширения мышечных стенок артерий и сопровождается снижением систолического и диастолического давления в сосудах. Также кальциевые блокаторы ослабляют эффекты ангиотензина на сосудистую стенку, препятствуя росту АД. Они же являются лекарственными препаратами второго ряда, необходимыми для лечения АГ у беременных женщин.
Сопутствующие терапевтические эффекты
Любые блокаторы кальциевых каналов, механизм действия которых изучен недостаточно, имеют и второстепенные эффекты. Также их применение ограничивается недостаточной информативностью имеющихся научных исследований, призванных доказать уместность применения данного лекарственного вещества при хронической ишемии миокарда. Здесь также оказываются полезными следующие эффекты группы препаратов:
- блокада каналов кальция в тромбоцитах со снижением скорости их агрегации;
- улучшение почечного кровотока с ослаблением активности РААС и падением АД.
Нимодипин селективен в отношении сосудов головного мозга, а потому снижает вероятность развития вторичного вазоспазма при субарахноидальных кровоизлияниях. Но при ХСН БКК нежелательны, так как ухудшают прогноз для жизни. Допускается только прием амлодипина и фелодипина, если имеется тяжелая артериальная гипертензия или стенокардия, не корригируемые бетаблокаторами, иАПФ, диуретиками. С этой же целью могут применяться лерканидипин и лацидипин.
Побочные эффекты
Регулярный прием короткодействующих БКК (нифедипина) недопустим, так как вызывает рефлекторную активацию симпатической нервной системы и способен развивать постуральную гипотензию, повышая риск развития ишемического инсульта и инфаркта миокарда. Также они способны вызывать повторный гипертонический криз или стенокардитический приступ ввиду синдрома отмены.
Короткодействующие препараты БКК пригодны только для купирования кризов и приступа стенокардии, но затем должны добавляться длительнодействующие иАПФ и бетаблокаторы. Совместное применение БКК с нитратами и ИАПФ приводит к появлению отеков конечностей, покраснению кожи и лица. Без нитратов побочный эффект слабее.
Дигидропиридины вызывают гиперплазию десен при длительном применении. Эти же препараты противопоказаны при стенозах аорты и каротидных сосудов из-за риска ишемического инсульта. Их применение недопустимо в острой фазе ИМ и при нестабильной стенокардии (синдром обкрадывания), и также не доказана их эффективность при вторичной профилактике ИМ.
Источник: www.syl.ru
Классификация по химическому строению
В химической классификации блокаторы кальциевых каналов, список препаратов которых незначительно расширяется с новыми исследованиями, состоит из 4 главных классов: представителей группы дифенилалкиламинов, дифенилпиперазинов, бензодиазепинов и дигидропиридинов. Все производные данных химических веществ являются (или являлись) лекарственными веществами.
Вещества группы дифенилалкиламинов являются самыми первыми из числа тех составов класса, которые начали использоваться как новогаленовые препараты. Бензотиазепины считаются следующей ветвью, на которую ответвились блокаторы кальциевых каналов. Сейчас препараты группы используются широко в терапевтической и акушерской практике.
Самой динамично развивающейся и наиболее перспективной является группа дигидропиридинов. Она состоит из максимального количества лекарственных веществ, ряд которых входит в стандартные протоколы лечения заболеваний. Чуть меньшее значение имеют дифенилпиперазины – блокаторы медленных кальциевых каналов, препараты на основе которых часто используются в неврологии.
Поколения препаратов антагонистов кальция
БКК (или блокаторы медленных кальциевых каналов) – препараты с разнотипным строением. Они разрабатывались на основе 4 указанных выше классов веществ. Лекарственные вещества, которые отличались меньшим количеством побочных эффектов и имели важное терапевтическое значение, выделены заранее и стали прародителями группы препаратов (первое поколение). Другие средства, превосходящие БКК первого поколения по клинически важным эффектам, в классификации были отнесены ко II и III поколению БКК.
Ниже представлена классификация фенилалкиламинов, дифенилпиперазинов и бензодиазепинов по поколениям, где к конкретному классу отнесены первоначальные лекарственные вещества. Они указаны в виде международных непатентованных названий.
Дифенилпиперазины и бензодиазепины различны по структуре, но эти блокаторы медленных кальциевых каналов имеют общий недостаток – быстро выводятся из крови и имеют малую широту терапевтического действия. Примерно за 3 часа выводится половина всей дозы препарата, потому для создания стабильной терапевтической концентрации требовалось назначать 3- и 4-кратный прием в течение суток.
В связи с малыми различиями терапевтической и токсической дозы увеличение кратности приема препаратов I поколения обуславливает риск интоксикации организма. При этом дигидропиридиновые блокаторы кальциевых каналов I поколения плохо переносятся при назначении в таких дозах. По этой причине их прием ограничивается с ослаблением терапевтических эффектов, ввиду чего для монотерапии они непригодны.
Им на смену были синтезированы и испробованы блокаторы кальциевых каналов 3 поколения, которые представлены только в группе дигидроперидинов. Это лекарственные средства, способные дольше оставаться в крови и оказывать свое терапевтическое действие. Они эффективнее и безопаснее, могут применяться шире при ряде патологий. Классификация этих препаратов представлена ниже.
Современные дигидропиридиновые блокаторы кальциевых каналов – препараты с увеличенной продолжительностью действия. Их фармакодинамические характеристики позволяют назначать их на 2-кратный и однократный прием в течение суток. Также лекарственные средства ряда дигидропиридинов характеризуются тканевой специфичностью по отношению к сердцу и сосудам периферического русла.
Среди представителей III поколения присутствуют блокаторы медленных кальциевых каналов, препараты на основе которых уже сегодня широко применяются в терапии. Лерканидипин и лацидипин способны расширять сосуды, позволяя значительно усилить антигипертензивное лечение. Чаще они комбинируются с диуретиками и традиционными ингибиторами АПФ.
Фенилалкиламиновый ряд БКК
Данный раздел содержит блокаторы кальциевых каналов, препараты которых используются около 30 лет. Первым является верапамил, который на аптечном рынке представлен в виде следующих препаратов: «Изоптин», «Финоптин», «Вероголид». В составе препарата «Тарка» также присутствует верапамил в комбинации с трандолаприлом.
Такие вещества, как анипамил, фалипамил, галлопамил и тиапамил, отсутствуют в списке доступных и не зарегистрированы в фармакопее. Для некоторых пока не закончены испытания, призванные допустить их к клиническому использованию. Потому пока из числа БКК фенилалкиламинов наиболее безопасным и доступным является верапамил, который используется как антиаритмик.
Ряд дигидропиридинов
В ряду дигидропиридинов присутствуют блокаторы кальциевых каналов, список препаратов на основе которых является самым широким. Эти лекарственные вещества используются очень часто ввиду наличия спазмолитической активности. Наиболее безопасными сейчас считаются дигидропиридины III поколения. Среди них присутствуют лерканидипин и лацидипин.
Лерканидипин производится только двумя фармакологическими компаниями и выпускается в виде препарата «Леркамен» и «Занидип-Рекордати». Лацидипин доступен в более широком разнообразии: «Лаципин», «Лаципил» и «Сакур». Эти торговые наименования препаратов встречаются чаще, хотя по мере расширения доказательной базы лацидипин прочнее укрепится в терапевтической практике.
Среди представителей второго поколения дигидропиридинов представлены блокаторы кальциевых каналов, препараты которых имеют максимально возможное количество дженериков. К примеру, только амлодипин производится более чем 20 фармакологическими компаниями под следующими названиями: «Амлодипин-Фарма», «Тенокс», «Норваск», «Амлокордин», «Асомекс», «Васкопин», «Калчек», «Кардиолопин», «Стамло», «Нормодипин», «Амлотоп».
У исрадипина список дженериков отсутствует, так как этот препарат представлен только одним торговым названием – «Ломир» и его модификацией «Ломир СРО». Также слабое распространение характеризует фелодипин, риодипин, нитрендипин и нисолдипин. В основном данная тенденция обусловлена наличием «Амлодипина» – дешевого и эффективного препарата. Однако при наличии аллергических реакций на «Амлодипин» пациенты вынуждены искать замену среди других представителей класса дигидропиридинов.
Лекарственное вещество риодипин на рынке представлено препаратом «Форидон», а нитрендипин – «Октидипином». Фелодипин в аптечной сети имеет два дженерика – это «Фелодип» и «Плендил». Нисолдипин пока не производится ни одной из фармакологических компаний, а потому пациентам недоступен. Нимодипин предлагается в виде препарата «Нимотоп» и «Нитоп».
Несмотря на уменьшение важности представителей первых поколений, блокаторы кальциевых каналов, лекарства которых использовались ранее, широко представлены на рынке. Нифедипин – самый массовый из числа всех короткодействующих БКК, так как имеет максимальное количество дженериков: «Адалат», «Веро-нифедипин», «Кальцигард», «Занифед», «Кордафлекс», «Коринфар», «Кордипин», «Никардия», «Нифадил», «Нифедекс», «Нифедикор», «Нифекард», «Осмо», «Нифелат», «Фенигидин». Эти лекарства доступны по цене, однако их распространенность постепенно снижается из-за появления более эффективных средств.
Классификация неспецифических БКК
Данная группа лекарств содержит блокаторы кальциевых каналов, список препаратов которых ограничен 5 веществами. Это мибефрадил, пергексилин, лидофлазин, кароверин и бепридил. Последний относится к классу бензодиазепинов, но отличается рецептором. Он избирательно ограничивает проходимость ионов кальция по Т-каналам пейсмейкеров и способен блокировать натриевые каналы проводящей системы сердца. В связи с данным механизмом действия бепридил используется как антиаритмик.
Еще более перспективным препаратом является «Мебефрадил», который тестируется как антиангинальное средство. На данный момент существует ряд публикаций авторов, доказывающих его эффективность при инфаркте миокарда и стенокардии. Потому он будет отнесен к категории веществ, в которых присутствуют блокаторы медленных кальциевых каналов, способные продлевать жизнь пациента с острой коронарной патологией. В этой группе пока очень мало доступных и высокоэффективных средств.
Исключением может стать более доступный по цене «Лидофлазин». Исследования позволяют заключить, что последний обладает способностью не только расширять артерии сердца, одновременно снижая артериальное давление, но и стимулировать рост новых сосудов. Развитие коллатерального кровообращения в сердце имеет огромную важность. Поскольку блокаторы кальциевых каналов – препараты преимущественно гетерогенные, а лидофлазин структурно схож с фенилалкиламином, закономерно, что он имеет аналогичные побочные эффекты и может применяться только вне острой коронарной патологии.
Терапевтическое применение «Лидофлазина»
«Лидофлазин» является представителем категории препаратов, обладающих слабовыраженной блокирующей способностью в отношении кальциевых каналов. Терапевтический эффект «Лидофлазина» схож с таковым у флунаризина, однако отличается расширением венечных артерий сердца, в связи с чем используется при ишемической болезни миокарда вне острых проявлений. Препараты, в которых действующим веществом является лидофлазин, имеют несколько торговых наименований: «Ордифлазин»,»Клиниум», «Клавиден», «Клинтаб» и «Корфлазин». Они могут применяться при нетяжелой стенокардии, не сопряженной с наличием протяженных стенозов венечных артерий сердца.
Суточная доза «Лидофлазина» составляет 240-360 мг. В таком режиме (по 2-3 раза в сутки) вещество применяется почти полгода. Безопасность препарата доказывает ряд исследований, тогда как у препаратов кароверина и пергексилина их не имеется. Эти вещества находятся на стадии изучения клинической эффективности и токсичности.
Сферы применения БКК
Современные блокаторы кальциевых каналов, список препаратов которых пополняется новыми веществами, используются в терапевтической практике с целью достижения нескольких типов эффектов: гипотензивного, антиангинального, антиишемического и антиаритмического. С этой целью БКК применяются в следующих случаях:
- при стенокардии напряжения для расширения сосудов сердца (дигидроперидины, преимущественно амлодипин);
- при вазоспастической стенокардии (амлодипин);
- при синдроме Рейно (дигидропиперидины, преимущественно амлодипин);
- при артериальной гипертензии (дигидроперидины, преимущественно амлодипин, реже лерканидипин и лацидипин);
- при наджелудочковых тахиаритмиях (фенилалкиламины, преимущественно верапамил).
В остальных случаях считается, что блокаторы кальциевых каналов, классификация которых указана выше, не показаны. Исключением является только группа дифенилпиперазинов, представленная «Циннаризином» и «Флунаризином». Эти лекарственные средства могут применяться при артериальной гипертензии подростков и беременных, а также при профилактике сосудистых нарушений в головном мозге, спровоцированных гипертоническими кризами.
Главные терапевтические эффекты антагонистов кальция
В связи с блокадой потенциалзависимых кальциевых каналов, у АК существует ряд полезных терапевтических эффектов, имеющих важность при лечении стенокардии, артериальной гипертензии, аритмий. Это позволяет использовать селективные блокаторы кальциевых каналов для их лечения вместе с рядом вспомогательных препаратов других классов.
При стенокардии за счет антагонистов кальция происходит расширение артериальных сосудов миокарда и полезное угнетение сократимости сердечной мышцы. Этим улучается питание миокардиальных клеток с одновременным снижением их потребности в кислороде. При терапии ангинозные приступы развиваются реже и являются менее продолжительными. Также при вазоспастической стенокардии антагонисты кальция считаются самыми эффективными препаратами для предупреждения и купирования приступа ангинозных болей.
Препараты группы способствуют усилению эндокардиально-эпикардиального кровотока, улучшая кровоснабжение миокарда на фоне его гипертрофии. АК обладают свойством снижения преднагрузки за счет значительного уменьшения количества притекающей к сердцу крови. Лекарственные вещества группы блокаторов кальциевых каналов снижают и кардиальную постнагрузку, способствуя стабилизации метаболических процессов при ишемической болезни миокарда.
При артериальной гипертензии блокаторы кальциевых каналов опосредуют снижение общего периферического сопротивления сосудистого русла. Эффект достигается за счет расширения мышечных стенок артерий и сопровождается снижением систолического и диастолического давления в сосудах. Также кальциевые блокаторы ослабляют эффекты ангиотензина на сосудистую стенку, препятствуя росту АД. Они же являются лекарственными препаратами второго ряда, необходимыми для лечения АГ у беременных женщин.
Сопутствующие терапевтические эффекты
Любые блокаторы кальциевых каналов, механизм действия которых изучен недостаточно, имеют и второстепенные эффекты. Также их применение ограничивается недостаточной информативностью имеющихся научных исследований, призванных доказать уместность применения данного лекарственного вещества при хронической ишемии миокарда. Здесь также оказываются полезными следующие эффекты группы препаратов:
- блокада каналов кальция в тромбоцитах со снижением скорости их агрегации;
- улучшение почечного кровотока с ослаблением активности РААС и падением АД.
Нимодипин селективен в отношении сосудов головного мозга, а потому снижает вероятность развития вторичного вазоспазма при субарахноидальных кровоизлияниях. Но при ХСН БКК нежелательны, так как ухудшают прогноз для жизни. Допускается только прием амлодипина и фелодипина, если имеется тяжелая артериальная гипертензия или стенокардия, не корригируемые бетаблокаторами, иАПФ, диуретиками. С этой же целью могут применяться лерканидипин и лацидипин.
Побочные эффекты
Регулярный прием короткодействующих БКК (нифедипина) недопустим, так как вызывает рефлекторную активацию симпатической нервной системы и способен развивать постуральную гипотензию, повышая риск развития ишемического инсульта и инфаркта миокарда. Также они способны вызывать повторный гипертонический криз или стенокардитический приступ ввиду синдрома отмены.
Короткодействующие препараты БКК пригодны только для купирования кризов и приступа стенокардии, но затем должны добавляться длительнодействующие иАПФ и бетаблокаторы. Совместное применение БКК с нитратами и ИАПФ приводит к появлению отеков конечностей, покраснению кожи и лица. Без нитратов побочный эффект слабее.
Дигидропиридины вызывают гиперплазию десен при длительном применении. Эти же препараты противопоказаны при стенозах аорты и каротидных сосудов из-за риска ишемического инсульта. Их применение недопустимо в острой фазе ИМ и при нестабильной стенокардии (синдром обкрадывания), и также не доказана их эффективность при вторичной профилактике ИМ.
Источник: www.syl.ru
А.Н. Бритов
Государственный научно-исследовательский центр профилактической медицины, Москва
Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И.Пирогова, Москва
В статье обсуждаются клинико-фармакологические свойства лерканидипина и место этого препарата в лечении артериальной гипертонии.
Ключевые слова: лерканидипин, артериальная гипертензия, лечение.
Сведения об авторе:
Бритов Анатолий Николаевич – д.м.н., профессор, руководитель лаборатории профилактики артериальной гипертонии ФГБУ ГНИЦ профилактической медицины, профессор кафедры кардиологии ФУВ РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России.
Dihydropyridine Calcium Antagonists in the Treatment of Hypertension, Focus on Lercanidipine
A.N. Britov
State Science and Research Center for Preventive Medicine, Moscow
N.I.Pirogov Russian National Research Medicine University, Moscow
The paper discusses clinical and pharmacological properties of lercanidipine and its usage in the treatment of hypertension.
Keywords: lercanidipine, hypertension, treatment.
===
Артериальная гипертония (АГ) остается одной из наиболее актуальных проблем отечественного здравоохранения, что обусловлено ее высокой распространенностью (в России АГ страдают около 40% лиц старше 18 лет), а также способностью АГ вызывать поражение органов-мишеней (мозг, сердце, почки, сосуды). В конечном счете, это повышает частоту развития таких тяжелых осложнений, как инсульт, инфаркт миокарда, хроническая сердечная недостаточность, хроническая болезнь почек вплоть до развития терминальной почечной недостаточности. Несмотря на тенденцию последних лет к снижению смертности от болезней системы кровообращения (БСК) в России, этот показатель на 100000 населения остается существенно выше при сравнении со странами Евросоюза (573 против 81 – для мужчин и 173 против 28 – для женщин) [1]. Естественно контроль основных факторов риска БСК, в первую очередь АГ, является приоритетной задачей здравоохранения. Наряду с немедикаментозными методами (оптимизация двигательной активности, отказ от курения, ограничение потребления поваренной соли и др.) большое значение имеют медикаментозные методы лечения АГ.
Европейские рекомендации по диагностике и лечению АГ 2013 года [2] по-прежнему выделяют пять основных классов антигипертензивных препаратов: диуретики, бета-адреноблокаторы, антагонисты кальция, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента и блокаторы ангиотензиновых рецепторов. Антагонисты кальция (АК), используемые в клинической практике с 70-х годов прошлого века, в значительной степени расширили возможности лечения больных АГ, особенно при ее сочетании с ишемической болезнью сердца (ИБС). В наше же время этот класс антигипертензивных препаратов широко используется практическими врачами для лечения больных АГ, в том числе с поражением органов мишеней и различными ассоциированными с ней клиническими состояниями. При этом хорошо известные побочные эффекты, в первую очередь ангионевротические отеки, при лечении современными АК III поколения возникают значительно реже благодаря их меньшим влиянием на сосудистую проницаемость. А кроме того это вполне компенсируются достигаемыми благоприятными эффектами. АК были рекомендованы как препараты первой линии для лечения АГ и в качестве одного из базовых средств при лечении стабильной стенокардии [3].
Как уже сказано АГ как фактор риска поражает сердце, вызывая даже при сравнительно умеренных повышениях уровня артериального давления (АД) гипертрофию миокарда левого желудочка (ГЛЖ), дисфункцию и дилатацию полостей сердца, раннее всего левого предсердия. Это может приводить к диастолической, а изредка и к систолической дисфункции сердца. В последнее время все чаще и справедливо данный симптомокомплекс именуется как гипертоническая болезнь сердца (по МКБ-10 – I11) [4]. Поэтому одно из направлений в терапии дисфункции ЛЖ осуществляется применением различных фармакологических препаратов, нацеленных на восстановление жизнеспособности миокарда путем снижения потребления кислорода и/или увеличения коронарного кровотока.
Все еще не существует неоспоримых доказательств, что такие препараты, как антагонисты кальция, ингибиторы АПФ и b-блокаторы способны оказывать долговременное благоприятное влияние на хроническую дисфункцию ЛЖ, особенно, если она связана с ишемией. Однако очевидно, что в данной ситуации миокард должен быть защищен, пока не будет восстановлен нормальный или почти нормальный кровоток. Кардиопротекция, достигаемая с помощью фармакологических средств, направлена на снижение или сведение к минимуму метаболических затрат, с целью избежать крайне нежелательной метаболической ишемии. Это очень важная терапевтическая цель, так как возникающий в дальнейшем неблагоприятный дисбаланс между потребностью миокарда в кислороде и его доставкой, как правило, приводит к некрозу миокарда, т.е. оказывается причиной острого коронарного синдрома и инфаркта миокарда. Это особенно характерно для пациентов с прогрессирующей гибернацией, у которых снижение функции по отношению к кровотоку достигает такой чрезмерной выраженности, при которой миокард едва только способен сохранять свою жизнеспособность [5–7]. Поэтому у пациентов с хронической дисфункцией ЛЖ, обусловленной гибернацией, необходимо избегать использования положительных инотропов. В этом случае целесообразно применение вазодилататоров, которые способны снижать постнагрузку и потребление миокардом кислорода [8].
Среди большого числа препаратов весьма эффективными в лечении дисфункции левого желудочка являются антагонисты кальция. Теоретически дигидропиридиновые антагонисты кальция могут иметь благоприятное влияние на эти процессы по трем направлениям. Во-первых, в связи со свойством коронарной вазодилататации они способны улучшать региональную перфузию посредством коллатеральных сосудов или корректируя избыточную вазоконстрикцию мелких артериол. Во-вторых, снижая постнагрузку, они могли бы уменьшать механическое напряжение в этих областях и снижать асинхронность движения стенок. В-третьих, они способны улучшать кальциевый гомеостаз клеток. Это последнее утверждение является, однако, в большей степени теоретическим, так как еще мало что известно о процессах возбуждения сокращения и состоянии различных кальциевых каналов в гибернирующем миокарде человека [6, 9]. Антагонисты кальция дигидропиридинового ряда имеют четкий артериоло- дилатирующий эффект и вследствие этого способны снижать системное сосудистое сопротивление. А благоприятный эффект антагонистов кальция на расслабление левого желудочка может также вести к улучшению диастолической функции [10]. Таким образом, антагонисты кальция первого поколения (нифедипин, дилтиазем и верапамил) были исследованы и показали наличие положительного, но кратковременного действия у пациентов с сердечной недостаточностью.
Результаты длительных клинических исследований не были положительными, и имеющаяся информация демонстрирует риск, связанный с использованием первого поколения антагонистов кальция (и особенно дигидропиридинов) у пациентов с сердечной недостаточностью, обусловленной систолической дисфункцией левого желудочка. В исследованиях средней продолжительности было показано, что эти препараты вызывают гемодинамическое и клиническое ухудшение у значительного числа больных и способны увеличивать распространенность сердечно-сосудистых осложнений в постинфарктном периоде с клинически документированной сердечной недостаточностью [6, 11]. Механизм, ответственный за отсутствие эффекта и клиническое ухудшение, связанный с антагонистами кальция при сердечной недостаточности, по-видимому, многофакторный. Гемодинамическое ухудшение, вероятно, обусловлено отрицательным внутренним инотропным эффектом этих препаратов, главным образом из-за того, что в основном использовались большие дозы антагонистов кальция. Выявленные эпизоды клинического ухудшения могут являться свидетельством активации неблагоприятных нейрогормональных механизмов. Исследования с антагонистами кальция дигидропиридинового ряда продемонстрировали активацию симпатической нервной системы, ренин-ангиотензиновой системы и вазопрессина. Еще одним возможным неблагоприятным механизмом может быть увеличение объема крови, так как при применении антагонистов кальция было выявлено увеличение массы тела и снижение гематокрита [6, 11].
Приведенные оценки влияния антагонистов кальция или блокаторов медленных кальциевых каналов (БКК) относятся в основном к 80-м – 90-м годам прошлого века. Они послужили стимулом к созданию новых дигидропиридиновых АК III поколения. Важной особенностью их явилась выраженная вазоселективность при минимальной влиянии на сократимость миокарда и проводящую систему сердца. Одним из новейших препаратов данной группы является лерканидипин. Лерканидипин – дигидропиридиновый БКК, обладающий выраженной липофильностью, что позволяет ему проявлять свои свойства непосредственно в гладкомышечных клетках сосудов и в кардиомиоцитах. Он конкурентно связывается с дигидропиридиновыми локусами кальциевых канальцев L-типа и ингибирует трансмембранный ток ионов кальция, тем самым вызывая расслабление гладкомышечной стенки сосудов [12].
Лерканидипин обладает высокой липофильностью, что позволяет ему накапливаться в мембранах гладкомышечных клеток, проявляя максимальную фармакологическую активность, с последующим медленным освобождением. Это позволяет ему проявлять антигипертензивное действие в течение более 24 ч. Высокая липофильность позволяет лерканидипину активно влиять на сосуды уже пораженные атеросклерозом, что также выгодно отличает его от других БКК, в частности, амлодипина и фелодипина [13]. Таким образом, антигипертензивное действие лерканидипина проявляется главным образом через снижение общего периферического сосудистого сопротивления, главным образом на уровне артериол. Лерканидипин меньше влияет на проницаемость сосудов. Понимание этой его особенности весьма ценно при комбинировании с другими антигипертензивными средствами. Это же объясняет и то, что лерканидипин весьма редко проявляет нежелательный побочный эффект – отек лодыжек, свойственный другим БКК. Ценным свойством лерканидипина является его благоприятное влияние на почечный кровоток, что проявляется снижением внутриклубочкового давления и уменьшение альбуминурии [14].
Эффективность и безопасность лерканидипина были апробированы в нескольких рандомизированных многоцентровых сравнительных исследованиях. В исследовании LEAD лерканидипин сравнивался с другими БКК – фелодипином и нифедипином GITS. На 325 больных с диастолическим АД от 95 до 108 мм рт. ст. были рандомизированы в три группы (лерканидипина, фелодипина, нифедипина); суточные дозы лерканидипина и фелодипина – 10 мг, нифедипина – 30 мг, продолжительность терапии – 8 недель, при необходимости дозу удваивали через 4 недели. Антигипертензивный эффект был сопоставимым для всех групп, а в плане безопасности было показано преимущество лерканидипина, где побочные реакции отмечались лишь в 5,5%, в группе нифедипина – в 6,6%, а в группе фелодипина – в 13% (р<0,05). Лерканидипин не оказывал существенного влияния на ЧСС и биохимические параметры [15].
Другое сравнительное исследование COHORT было выполнено на 828 пациентах с АГ старше 60 лет, сравнивалась терапия Л с терапией амлодипином и лацидипином. Продолжительность лечения от 6 до 24 недель; была показана сопоставимость антигипертензивого эффекта. Показана хорошая переносимость всех применяемых БКК [16]. В еще одном сравнительном исследовании лерканидипин (10 мг) или гидрохлоротиазид (12,5 мг) использовали как препараты второго ряда, добавляя их к первично назначенному эналаприлу (20 мг) при условии не достижения целевого давления у 174 больных с АГ и контролируемым сахарным диабетом 2 типа. Суммарная продолжительность терапии – 20 недель. Уровень диастолического АД в группах снизился соответственно на 9,3 и 7,4 мм рт. ст. (р<0,05). Целевого уровня АД (130/85 мм рт. ст.) удалось достигнуть в 30% при добавлении лерканидипина и только в 23% при добавлении гидрохлортиазида. [17]. Данная работа представляет ценнность еще и потому, что показывает безопасность лерканидипина у больных с коморбидными состояниями (АГ + сахарный диабет). В другом исследовании [18] также показано, что лерканидипин не нарушает липидный углеводный и электролитный метаболизм и даже благодаря плейотропному действию замедляет прогрессирование атеросклеротического процесса.
Благоприятный эффект лерканидипина в отношении гипертонической болезни сердца не ограничивается только воздействием на процесс ремоделирования миокарда, что при длительном (подчас годами) лечении приводит даже к обратному развитию гипертрофии миокарда. Наблюдается также благоприятное воздействие на коронарный кровоток при сопутствующей стабильной стенокардии. А особенно выраженный клинический эффект отмечен у «трудных больных», у которых АГ сочетается с вазоспастической или микроциркулярной стенокардией [19].
Фармакокинетика. Лерканидипин полностью всасывается после приема внутрь. Максимальная концентрация в плазме крови достигается приблизительно через 1,5–3 ч; степень связывания с белками сыворотки крови – 98%. Вследствие интенсивного метаболизма при первичном прохождении через печень абсолютная биодоступность лерканидипина, принятого после еды, составляет приблизительно 10%, при этом она снижается до 1/3 от того значения, если препарат применяют у здоровых добровольцев натощак. T1/2 составляет 8–10 ч, а терапевтическое действие продолжается на протяжении 24 ч, вследствие высокой степени связывания с липидной мембраной. При повторном применении кумуляция не отмечена. Препарат принимают натощак. При пероральном применении лерканидипина его концентрация в плазме крови не прямо пропорциональна принятой дозе (нелинейная кинетика). После приема 10; 20 и 40 мг Cmax в плазме крови имели соотношение 1:3:8, а AUC соответственно 1:4:18, что указывает на постепенное насыщение метаболизма при первом прохождении. Таким образом, биодоступность лерканидипина увеличивается с повышением дозы.
Фармакокинетика лерканидипина у лиц пожилого возраста и у пациентов с дисфункцией почек или печени легкой и средней степени тяжести мало отличимая от таковой в общей популяции. При тяжелой степени дисфункции почек или у пациентов, находящихся на гемодиализе, концентрация препарата в плазме крови повышается (приблизительно 70%). При средней или тяжелой степени дисфункции печени системная биодоступность лерканидипина, вероятно, повышается, поскольку он метаболизируется главным образом в печени. Лерканидипин метаболизируется ферментом CYP 3A4 до неактивных метаболитов, около 50% которые выводится с мочой.
Рекомендованная доза для взрослых – 10 мг 1 раз в сутки, не менее чем за 15 мин до еды. В зависимости от индивидуальной чувствительности пациента и достигнутого эффекта доза может быть повышена до 20 мг. Максимальное антигипертензивное действие развивается в течение 2 недель лечения. Лерканидипин можно назначать больным с почечной и печеночной дисфункцией легкой и средней тяжести, но требуется соблюдение осторожности в случае превышения у них суточной дозы до 20 мг. Антигипертензивное действие препарата может усиливаться при нарушении функций печени, поэтому может быть необходима коррекция дозы.
Применение у женщин в период беременности и кормления грудью, а также у детей не рекомендуется ввиду отсутствия клинического опыта.
Комбинированная антигипертензивная терапия. Исследования последних лет убедительно продемонстрировали необходимость применения двух или более препаратов у большинства пациентов для достижения адекватного контроля АД без ухудшения качества жизни. В исследовании НОТ, в частности, было показано, что для снижения диастолического АД до уровня 80 мм рт. ст. 3/4 пациентов потребовалась комбинированная антигипертензивная терапия. В Европейских рекомендациях 2013 г. [2] особое внимание уделяется желательным, допустимым и нежелательным комбинациям антигипертензивных препаратов. К первым относят комбинации препаратов, блокирующих РАС и БКК. Подчеркиваются несколько резонов применения комбинированной терапии на достаточно ранних стадиях лечения АГ. Во-первых, отмечается лучшая приверженность пациентов к терапии сравнительно небольшими дозами каждого из составляющих препаратов. Во-вторых, лучшая возможность добиваться целевых уровней АД при АГ с исходно более высоким АД. В-третьих, подчеркивается желательность антигипертензивного синергизма препаратов с разными механизмами действия. Наконец, отмечается меньшая частота побочных эффектов по сравнению с подходом значительного увеличения дозы при монотерапии. Правда, отмечается и недостаток ранней комбинированной терапии, т.к. один из препаратов может оказаться у конкретного пациента неэффективным.
В Рекомендациях отмечается, что в настоящее время имеется единственное рандомизированное исследование ACCOMPLISH [20], в котором сравнивалась комбинация ингибитора АПФ беназеприла с дигидропиридиновым БКК амлодипином или с гидрохлоротиазидом. Первая комбинация по сосудистым или органным осложнениям АГ показала большую эффективность на 21%, хотя по степени снижения уровней АД различия были недостоверны. В рекомендациях [2] делается предположение, что дело здесь в более выраженном снижении центрального АД при применении БКК по сравнению с диуретиком.
Есть и другие работы, показавшие преимущество комбинации БКК и ингибиторов АПФ в плане профилактики не только тяжелых проявлений коронарной болезни сердца, но инсультов. В том числе и за счет снижения центрального АД [21, 22].
Взаимодействия с другими лекарствами. Следует избегать одновременного применения препарата лерканидипина с ингибиторами CYP 3A4 (например с кетоконазолом, итраконазолом, ритонавиром, эритромицином или тролеандомицином). Результаты исследований свидетельствуют, что одновременное применение кетоконазола и лерканидипина приводит к значительному повышению в плазме крови концентрации последнего. Сочетанное применение лерканидипина с циклоспорином приводит к повышению концентрации обоих препаратов в плазме крови, поэтому лерканидипин и циклоспорин не следует применять одновременно. Метаболизм лерканидипина, как и других дигидропиридинов, замедляется при сочетанном приеме с соком грейпфрута, который приводит к повышению его системной биодоступности и гипотензивного действия, поэтому запивать лекарнидипин грейпфрутовым соком не следует. Необходима осторожность при сочетании лерканидипина с терфенадином, астемизолом, амиодароном, квинидином. Одновременное применение лерканидипина с индукторами CYP 3A4, такими как противосудорожные препараты (например фенитоин, карбамазепин), и с рифампицином может приводить к уменьшению выраженности его антигипертензивного действия, в таком случае необходимо чаще контролировать АД. Следует учитывать, что сочетанное применение Леркамена с метопрололом (или другими блокаторами b-адренорецепторов) приводит к снижению его биодоступности на 50% ввиду снижения печеночного кровотока, поэтому может понадобиться коррекция дозы препарата. При одновременном применении лерканидипина с блокаторами b-адренорецепторов возможно потенцирование отрицательного инотропного эффекта. Сочетанное назначение лерканидипина в дозе 20 мг и β-метилдигоксина не приводит к их фармакокинетическому взаимодействию. Одновременное применение дигоксина и лерканидипина в дозе 20 мг приводит к повышению концентрации дигоксина в плазме крови на 33%, поэтому необходим контроль в отношении возможного проявления интоксикации дигоксином. При одновременном приеме алкоголя и антигипертензивных препаратов повышается вазодилатирующее действие последних.
Таким образом, в арсенале антигипертензивных фармакопрепаратов мы имеем весьма эффективный и в то же время безопасный дигидропиридиновый блокатор медленных кальциевых канальцев, с минимальным количеством нежелательных побочных эффектов, в частности отеков голеней. Этот препарат благодаря фирме «Берлин-Хеми/А.Менарини», производящей его под торговым названием Леркамен в виде таблеток по 10 и 20 мг, является доступным большинству больных гипертонией, что позволит ему получить более широкое применение в повседневной клинической практике.
Литература
1. Оганов Р.Г., Масленникова Г.Я. Демографические тенденции в Российской федерации; вклад болезней системы кровообращения. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2012; 1: 5–10.
2. 2013 ESH/ESC Guidelines for the management of arterial hypertension. J. Hypertension. 2013; 1281–13.
3. Карпов Ю.А. Лечение артериальной гипертонии: выбор первого препарата. РМЖ. 2001; 9: 10.
4. Georgiopoulou V.V., Kalogeopoulos A.P., Raggi P., Butler J. Prevention, diagnosis, and treatment of hypertensive heart disease. Cardiology clinics. Hypertension and Hypertensive Heart Disease. 2010; 28: 4: 675–692.
5. Rahimtoola S.H. Eur. Heart. J. 1993; 14: Suppl A: 22–26.
6. Карнута Г.Г., Гасилин В.С., Чернышева Г.В., Гороховская Г.Н.. Клиническое значение дисфункции левого желудочка при ишемической болезни сердца. Кремлевская медицина. Клинический вестник. 1999; 2.
7. Sheiban I. , Tonni S. , Marini A. et al. Am. J. Cardiol. 1995; 75: 23E–30E.
8. Opie L. H. Drugs Ther. 1994; 8: 297–364.
9. Ferrari R. Am. J. Cardiol. 1995; 75: 71E–76E.
10. Lahiri A., Rodrigues E. A., Carboni G. P. et al. Circulation. 1990; 81: 130–138.
11. Elkayam V. , Shotan A. , Mehra A. et al. J. Am. Coll. Cardiol. 1993; 22: 139A–144A.
12. Лукина Ю.В., Марцевич С.Ю. Позиции антагониста кальция лерканидипина по данным доказательной медицины. Рациональная Фармакотерапия в Кардиологии. 2010; 6: 4: 558–564.
13. Burnier M., Pruijm M., Wuerzner G. Treatment of essential hypertension with calcium channel blockers: what is the place the lercanidipine. Expert Opinion Drug Metabol Toxicol. 2009; 5: 8: 981–987.
14. Messerli F.H. Calcium antagonists in hypertension: from hemodynamics to outcomes. Amer J Hypertens. 2002; 15: 945–975.
15. Romito R., Pancini M., Francesco P.F. et al. Comparative effect of Lercanidipine Felodipine and Nifedipine GITS on blood pressure and heart rate in patient with mild and moderate arterial hypertension. The Lercanidine in adults (LEAD) study. JCN. 2003; 4: 5: 249–253.
16. Zancetti A., Bond G., Henning M et al., Emerging data on calcium channel blockers: the COHORT study. Clin Cardiol. 2003; 26: Supple 2, II: 17–20.
17. Agrawal R., Marx A., Haller Y. Efficiency and safety of lercanipine versus hydrochlorothiazide as add on to enalapril in diabetic population with uncontrolled hypertension. J Hypertens. 2006; 24 (1): 185–192.
18. McClellan K.J., Jarvis B. Lercanipine. A review of its use in hypertension. Drugs. 2000; 60 (5): 1123–1140.
19. Трисветова Е.Л. Оптимизация лечения лерканидипином пациентов с артериальной гипертензией и ишемической болезнью сердца. Рациональная фармакотерпия в Кардиологии. 2014; 10 (3): 339–45.
20. Jamerson K., Weber M.A., Baker G.L., et al. Benezepril hlus amlodipine or hydrochlorthiazide for hypertension in high risk patients. N Engl J Med. 2008; 359: 2417–2428.
21. Verdecchia P., Reboldi G., Angeli F. et al. Angiotensin-converting enzyme inhibitors and Calcium channel blockers for coronary heart disease and stroke prevention. Yypertension. 2005; 46: 386–392.
22. Boutouyrie P., Achouba A., Trunet P., Laurent S. Amlodipin-Valsartan combination decrease central systolic blood pressure more effectively than amlodipine-atenolol combination: EXPLOR Study. Hypertension. 2010; 55:.1314–1322.
Источник: t-pacient.ru
При этом артериальное давление (АД) является модифицируемым фактором риска сердечно-сосудистых осложнений, принципиально определяющим величину сердечно-сосудистой смертности.
В настоящее время выделяют пять классов препаратов первой линии терапии АГ:
- диуретики;
- бета-адреноблокаторы;
- антагонисты кальция;
- ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента;
- блокаторы ангиотензиновых рецепторов.
Все они снижают повышенное артериальное давление (АД) посредством воздействия на различные механизмы. Современный подход определяет основную цель антигипертензивной терапии не только как стабильную нормализацию уровня АД, но и как предотвращение серьезных осложнений: инсульта, инфаркта миокарда и связанной с ними смерти [1, 2, 16].
Выбор лечения артериальной гипертензии базируется на предыдущем опыте применения препарата у конкретного пациента, профиле сердечно-сосудистого риска, наличии поражений органов-мишеней, сердечно-сосудистых заболеваний, заболеваний почек и сахарного диабета (СД). Как правило, у одного пациента имеется несколько факторов риска, поэтому терапию АГ следует проводить дифференцированно, с учетом сопутствующей патологии.
В настоящее время для достижения целевого АД используют две терапевтические стратегии — монотерапию и комбинированное лечение. При этом проведенные проспективные исследования убедительно показывают, что в подавляющем большинстве случаев невозможно достичь целевых значений АД с помощью монотерапии, так как ни один класс препаратов не в состоянии контролировать все патогенетические механизмы повышения АД: активность симпатической нервной системы, ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, объем-зависимые и многие другие механизмы.
Сегодня целесообразность использования комбинации антигипертензивных препаратов становится неоспоримой, особенно при лечении пациентов высокого риска [22]. Это пациенты, страдающие сахарным диабетом, для которых целевые значения АД составляют менее 130/80 мм рт.ст., а при наличии микроальбуминурии — 125/75 мм рт.ст.
В сентябре 2009 года в городе Барселона состоялся ежегодный конгресс Европейского общества кардиологов, на котором в рамках научной программы обсуждались вопросы рациональной терапии АГ. На этом конгрессе говорилось о том, что:
- рациональная комбинация препаратов более эффективна, чем повышение дозы одного лекарственного средства;
- комбинированная терапия значимо повышает эффективность лечения, предупреждает развитие толерантности и способствует большей приверженности больных к лечению.
Наиболее эффективные комбинации гипотензивных препаратов, исходя из современной базы исследований (ACCOMPLISH, ADVANCE, HYVET, ASCOT, ONTARGET), — ингибиторы ангиотензиновых рецепторов (иАПФ) + антагонисты кальциевых каналов (АКК), антагонисты рецепторов ангиотензина II (АРА) + АКК, иАПФ + тиазидный диуретик, АРА + тиазидный диуретик.
Преимущество комбинированной терапии заключается в том, что одновременное использование препаратов двух различных фармакологических групп не только более активно снижает АД, но и обеспечивает воздействие на различные патогенетические механизмы гипертензии. Это позволяет более эффективно предупреждать поражение органов-мишеней, а также уменьшить количество побочных эффектов [8, 24].
Среди современных комбинаций антигипертензивных препаратов особое внимание привлекает сочетание антагонистов кальция (АКК) и ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ). Именно эта комбинация, по данным двух крупных международных исследований ASCOTT [41] и ACCOMPLISH [20], позволяет дополнительно снизить риск основных сердечно-сосудистых осложнений.
Так, в декабре 2004 года появились первые результаты самого крупного в Европе исследования ASCOT (19 341 больной с АГ), в котором сравнивались 2 вида комбинированной терапии: бета-блокатор + диуретик и дигидропиридиновый АКК + иАПФ по их способности предупреждать сердечно-сосудистые осложнения (в первую очередь инфаркты и инсульты).
В группе терапии, основанной на амлодипине, частота инсульта была ниже на 23%, общая частота сердечно-сосудистых событий и вмешательств — на 16%, а общая смертность — на 11%. Частота нефатального ИМ снизилась недостоверно (на 10%). В то же время в группе терапии, основанной на атенололе, частота возникновения новых случаев СД была достоверно выше на 30%.
Преимущество антигипертензивной терапии с помощью комбинации иАПФ с АКК в сравнении с комбинацией иАПФ с тиазидным диуретиком в снижении риска сердечно-сосудистых событий и смерти от сердечно-сосудистой причины у пациентов с АГ высокого риска показано также в исследовании ACCOMPLISH [20].
В данном исследовании сравнивали комбинацию иАПФ беназеприла с блокатором кальциевых каналов амлодипином с комбинацией иАПФ с гидрохлортиазидом у 12 600 больных гипертензией с высоким риском (старше 60 лет, САД > 160 мм рт.ст. и поражение органов-мишеней: у 60% больных был СД, у 46% — ИБС, у 13% — инсульт в анамнезе). Комбинация иАПФ с АКК обеспечила снижение риска смерти, инфаркта или инсульта на 20% по сравнению с комбинацией иАПФ/диуретик при одинаковом снижении уровня АД.
Это дало ученым основания сделать заключение, что результаты ACCOMPLISH приводят неопровержимые доказательства для стартовой терапии комбинацией иАПФ/АКК и бросают вызов современным рекомендациям (JNC VII), основанным на использовании диуретиков.
Еще в одном исследовании, FACET (сравнение влияния фозиноприла, амлодипина и их комбинации на частоту сердечно-сосудистых осложнений у больных с сахарным диабетом II типа), наименьшее число сердечно-сосудистых осложнений (3,7%) наблюдали в группе пациентов, находившихся на комбинированной терапии АКК дигидропиридинового ряда и иАПФ [31, 37].
Необходимо отметить, что кроме повышения эффективности антигипертензивной терапии использование комбинации иАПФ с АКК позволяет значительно уменьшить частоту появления побочных эффектов каждого из препаратов. Такой частый побочный эффект дигидропиридиновых АКК, как периферические отеки, при присоединении к лечению иАПФ возникает значительно реже, при этом значительно уменьшается его выраженность. Применение АКК позволяет уменьшить частоту сухого кашля, который относится к наиболее частым побочным эффектам лечения иАПФ.
Результаты этих исследований нашли отражение в Европейских клинических рекомендациях по лечению АГ [1]. Особое внимание уделено лечению АГ у отдельных категорий лиц. Так, отмечено, что при лечении АГ у больных с высоким риском развития СД (отягощенный семейный анамнез по СД, ожирение, нарушение толерантности к глюкозе) рекомендуется использовать препараты с благоприятным метаболическим профилем (например, пролонгированные АКК, иАПФ или АРА).
Антагонисты кальциевых каналов используются для лечения АГ более 20 лет. Их клиническая эффективность показана практически у всех категорий больных АГ [10, 17, 39, 44].
В основе антигипертензивного действия АКК лежит механизм неконкурентной блокады медленных кальциевых каналов в кардиомиоцитах и гладкомышечных клетках сосудистой стенки, в результате чего происходит стойкое снижение тонуса крупных артерий и артериол, уменьшение общего периферического сосудистого сопротивления, системного систолического и диастолического АД. Снижая постнагрузку и уменьшая перегрузку кардиомиоцитов ионами кальция, антагонисты кальциевых каналов оказывают кардиопротективный эффект.
Антагонисты кальциевых каналов уменьшают гипертрофию левого желудочка (ЛЖ), улучшают его диастолическую функцию, особенно у пациентов с АГ и ИБС. Важным аспектом органопротективного действия АКК является предупреждение или замедление ремоделирования сосудов (снижается жесткость сосудистой стенки, улучшается эндотелий-зависимая вазодилатация за счет увеличения продукции NO) [36, 45].
В соответствии с современными данными, дигидропиридиновые антагонисты кальция длительного действия являются высокоэффективными препаратами для предотвращения инсульта.
Так, итальянские ученые выполнили мета-анализ, включивший 13 крупных исследований и 103 793 больных с АГ. Оказалось, что риск инсульта в группе антагонистов кальция, а именно производных дигидропиридина, был достоверно ниже, чем при приеме других препаратов, независимо от степени снижения артериального давления [5].
В исследовании PREVENT [42] продемонстрировано влияние амлодипина на прогрессирование атеросклероза сонных артерий по данным ультразвукового исследования. Оказалось, что амлодипин достоверно снижает прогрессирование атеросклероза (p < 0,001) у больных с исходным атеросклеротическим поражением сонных артерий более 70%. Возможно, антиатерогенное действие антагонистов кальция связано с их антиоксидантными и антипролиферативными свойствами, со снижением депонирования эфиров холестерина в сосудистой стенке [30]. Результатом этого стало снижение риска основных сердечно-сосудистых осложнений на 31% при применении АКК.
Особое место занимают исследования, посвященные оценке отдаленной эффективности антагонистов кальция у пациентов с АГ пожилого возраста, например SYST-Eur [43]. Это исследование доказало способность антагонистов кальция дигидропиридинового ряда предупреждать развитие различных сердечно-сосудистых осложнений (в том числе инсультов) у пожилых пациентов. Результаты этих исследований нашли отражение в современных рекомендациях по лечению артериальной гипертензии.
Таким образом, в настоящее время АКК дигидропиридинового ряда благодаря своей метаболической нейтральности, антиишемическим и органопротективным свойствам рассматриваются как один из самых эффективных классов антигипертензивных средств в профилактике инсультов при АГ.
Наиболее часто в клинической практике используются препараты 3-го поколения — амлодипин, лерканидипин и лацидипин.
В последнее время в литературе широко обсуждается вопрос о новой форме амлодипина — L-амлодипине. Согласно некоторым данным, левовращающий изомер амлодипина имеет меньше побочных реакций.
В научных публикациях описываются результаты многоцентрового исследования SESA (2002), проведенного в Индии. В котором после переключения 314 больных АГ с периферическими отеками на фоне приема обычного амлодипина в дозе 10 мг/сут на терапию L-амлодипином в дозе 5 мг/сут отеки исчезли у 310 пациентов (98,75%) при сохранении антигипертензивного эффекта [33]. Однако следует отметить, что в настоящее время это единственное относительно крупное исследование, в котором проводился анализ снижения АД и уменьшения побочных эффектов.
За пределами внимания остался и тот факт, что пока отсутствует доказательная база сопоставимой эффективности классического рацемата амлодипина и L-амлодипина в плане профилактики риска развития осложнений, хотя давно известно, что целью лечения пациента с АГ является не только снижение уровня АД. В процессе лечения мы должны предотвратить развитие органных поражений, сердечно-сосудистых осложнений и смерти.
За последние годы проведено много работ, продемонстрировавших ряд дополнительных эффектов АКК, которые и стали основанием для пересмотра взглядов на роль дигидропиридинов в лечении пациентов с АГ. Несмотря на то что исследование SESA было опубликовано еще в 2002 году, в рекомендациях по лечению АГ, которые с тех пор пересматривались трижды, эти данные в отношении L-амлодипина не нашли своего отражения.
Амлодипин, который применяется в лечении АГ, уже более 20 лет является рацемической смесью L- и R-изомеров. В основе терапевтического действия данного препарата лежит способность блокировать медленные каналы L-типа в гладкомышечных клетках сосудов. Этот эффект реализуется за счет L-изомера.
Как известно, все побочные реакции амлодипина связаны именно со способностью L-изомера вызывать периферическую артериолярную вазодилатацию. Функция R-изомера состоит в умеренной стимуляции синтеза NO эндотелиальными клетками. Известно, что при атеросклерозе нарушается баланс между гуморальными факторами, оказывающими защитное действие (NO, эндотелиальный фактор гиперполяризации, простагландин — PGI), и факторами, повреждающими стенку сосуда (эндотелин-1, тромбоксан А2, супероксид-анион). Основная защитная роль NO опосредована через вазодилатацию, антипролиферативное, антиапоптотическое и антитромботическое действие [13, 19, 25–27].
Снижение или отсутствие эндогенной продукции NO при эндотелиальной дисфункции считают одной из ключевых причин развития атеросклеротических и ишемических изменений, прежде всего в коронарном русле, следствием которых становятся проявления различных вариантов течения ИБС [12, 14, 15, 23]. Таким образом, именно благодаря наличию двух изомеров возможны все те терапевтические свойства амлодипина, которые в настоящее время вывели этот препарат на лидирующие позиции в лечении АГ и профилактике сердечно-сосудистых катастроф. Препарат, лишенный R-изомера, не будет оказывать антиатерогенное воздействие, и не будет обладать аналогичными рацемату органопротективными свойствами.
Поэтому нельзя говорить не только о преимуществах данного препарата, но и вряд ли можно с уверенностью рекомендовать левовращающий амлодипин в тех клинических ситуациях, когда АКК дигидропиридинового ряда рекомендованы в Европейских рекомендациях по лечению АГ.
Антагонисты кальция наряду с кардиопротективным эффектом способны проявлять и нефропротективное действие у пациентов с АГ. Присущий последнему поколению дигидропиридиновых АКК нефропротективный эффект осуществляется за счет устранения вазоконстрикции почечных сосудов, повышения почечного кровотока, увеличения скорости клубочковой фильтрации и подавления пролиферации мезангиальных клеток. Наиболее выражены нефропротективные свойства у препарата 3-го поколения лерканидипина.
В исследовании DIAL [11], в котором изучалось влияние лерканидипина по сравнению с рамиприлом на уровень экскреции альбумина у гипертензивных пациентов с сахарным диабетом, оценивали эффективность и безопасность лерканидипина по сравнению с рамиприлом в отношении скорости экскреции альбумина у пациентов с сахарным диабетом (СД) и умеренной АГ. В результате проведенного исследования были сделаны следующие выводы:
- лечение лерканидипином не ухудшает протеинурию у пациентов с микроальбуминурией и СД 2-го типа с АГ;
- как лерканидипин, так и рамиприл вызывают значительное снижение альбуминурии;
- как лерканидипин, так и рамиприл вызывают значительное снижение систолического и диастолического АД;
- пациенты хорошо переносят лечение как лерканидипином, так и рамиприлом;
- лерканидипин вместе с ингибиторами АПФ может использоваться для терапии пациентов, которые требуют комбинированной терапии для достижения целевых уровней АД [40].
Необходимо отметить, что способность снижать альбуминурию наравне с иАПФ в настоящее время не доказана для других дигидропиридиновых производных.
Интересные данные получены в исследовании ZAFRA [32], в котором лерканидипин назначался 175 пациентам с хроническим заболеванием почек (клиренс креатинина < 70 мл/мин), у которых не было достигнуто целевое АД 130/85 мм рт.ст., несмотря на прием иАПФ или АРА. Добавление к терапии леркарнидипина обеспечило существенное снижение АД у 89,2% пациентов, а в 58,1 % случаев удалось достичь его целевого значения. Хотя изменений плазменной концентрации креатинина не было выявлено, отмечалось достоверное увеличение его клиренса с 41,8 ± 16,0 до 45,8 ± 18,0 мл/мин (р = 0,019), а также снижение концентрации холестерина в плазме с 221 ± 46 до 211 ± 35 мг/дл (р = 0,001). При этом частота побочных эффектов была крайне низкой (1,48%), ни у одного пациента не отмечено отеков.
M. Sabbatini с соавт. показали, что в отличие от большинства АКК лерканидипин расширяет не только приводящие, но и отводящие артериолы [34] и тем самым предупреждает повреждение клубочков и собирательных трубочек при спонтанной АГ [34].
Таким образом, лерканидипин доказал наличие определенных нефропротективных свойств.
Лерканидипин, как и другие АКК дигидропиридинового ряда, обратимо связывается с кальциевыми каналами L-типа гладкомышечных клеток сосудов, что приводит к вазодилатации и снижению АД. Препарат вызывает вазодилатацию без существенного повышения ЧСС. Являясь препаратом третьего поколения, отличается от других АКК уникальной структурой и фармакокинетикой [38].
Обладая высоким мембранным коэффициентом распределения, лерканидипин депонируется внутри двойного липидного слоя мембран гладкомышечных клеток сосудов. Здесь он оказывает медленное и пролонгированное действие на кальциевые каналы [18]. Именно эти фармакокинетические и фармакодинамические особенности лерканидипина связывают с подтвержденным в международных исследованиях [7] минимальным количеством побочных эффектов в классе АКК.
Проведен ряд экспериментальных и клинических работ по изучению влияния лерканидипина на показатели мозгового кровотока [3, 4]. Результаты этих исследований позволяют говорить о наличии у препарата дополнительных нейропротективных свойств, не зависящих от снижения АД.
В литературе имеются данные, подтверждающие антиатеросклеротическую эффективность лерканидипина как при повышенном, так и при нормальном АД. Это свойство авторы объясняют наличием активного R-изомера, который способен потенцировать продукцию NO и оказывать антиоксидантный эффект [26, 35]. Препарат, лишенный R-изомеров, не может противодействовать агрессивному развитию атеросклероза и развитию ишемической болезни сердца.
Лерканидипин также способен уменьшать явления апоптоза за счет снижения синтеза матриксной металлопротеиназы [21].
Благодаря особой фармакокинетике и, возможно, более выраженным нейропротективным свойствам лерканидипин (Леркамен) продемонстрировал значительные преимущества перед другими современными дигидропиридиновыми антагонистами кальция. Так, в ноябре 2008 года в Австралии были доложены результаты сравнительного ретроспективного исследования по изучению влияния ряда современных дигидропиридиновых АКК на показатель общей смертности пациентов с АГ. Анализировались амлодипин, фелодипин, нифедипин и лерканидипин [28]. Исследование было проведено на базе статистических отчетов крупнейшей страховой компании Австралии Medicare.
Проанализированы пациенты, которые с 2003 по 2006 год включительно получали один из четырех вышеназванных АКК как в качестве монотерапии, так и в составе комбинированного лечения АГ. В публикации имеется ссылка на то, что данные базируются на отчетах, включающих одну десятую населения Австралии, имеющего гражданство этой страны. Было обнаружено, что показатель общей смертности (суммарно за 4 года) в группах нифедипина, амлодипина и фелодипина был на 75 % выше, чем в группе Леркамена.
Различия показателей смертности на протяжении всего периода исследования представлены на рис. 1.
Рисунок 1. Показатели четырехлетней смертности пациентов с АГ на фоне применения Леркамена и других дигидропиридиновых антагонистов кальция (Ortiz M., Calcino G. Inferred Mortality Differences Between Dihydropyridine Antihypertensives // Hypertension. — 2009. — 53. — 1116)
Интересно, что отказ от лечения в группах амлодипина, фелодипина и различных пролонгированных нифедипинов был на 88% выше, чем в группе Леркамена.
Безусловно, данные, полученные в анализах такого типа, обладают менее сильными доказательными свойствами, чем результаты рандомизированных проспективных исследований. Тем не менее, на основании таких данных можно определить направление для будущих исследований.
Выводы
- Дигидропиридиновые АКК длительного действия ― высокоэффективные антигипертензивные средства с выраженными нейропротективными свойствами — способны эффективно предотвращать возникновение инсультов.
- Данные последних международных исследований свидетельствуют в пользу целесообразности использования комбинации дигидропиридиновых АКК и иАПФ в качестве стартовой терапии АГ.
- АКК в сочетании с иАПФ продемонстрировали максимальную из изученных к настоящему времени комбинаций эффективность в плане снижения риска развития сердечно-сосудистых осложнений.
- При ретроспективном анализе лерканидипин (Леркамен) продемонстрировал более выраженное снижение числа летальных исходов у пациентов с АГ по сравнению с другими дигидропиридиновыми АКК.
Сиренко Ю.Н., профессор ННЦ «Институт кардиологии им. акад. Н.Д. Стражеска» АМНУ, г. Киев
«Новости медицины и фармации», № 1 (306)
Материал предоставлен компанией «Берлин-Хеми»
Источник: medstrana.com
