Адренокортикотропный гормон где вырабатывается

Предшественник АКТГ – ПОМК состоит из:

β-липотропный гормон
α-,β-меланостимулирующий гормон
β-эндорфин
аминотермальный фрагмент

При распаде ПОМК в результате химической реакции образуются: АКТГ, β-липотропин, β-меланостимулирующий гормон, β-эндорфин.

Образуется гормон благодаря клеткам передней доли гипофиза. Содержание адренокортикотропного гормона в крови можно выявить радиоиммунологическим анализом, норма расположена в широких пределах — от 16,4 до 32,8 нмоль/литр.

Строение и действие АКТГ

Сама молекула кортикотропина представляет собой длинную цепочку белков, в состав которой входит 39 аминокислотных остатков. Но самое интересное – биологическое действие АКТГ обусловлено работой только «хвоста» цепи – с 25 по 39 фрагментов. Именно они обеспечивают все основные влияния данного гормона.

АКТГ подвержен, так называемым, циркадным ритмам, т.е. зависит от смены дня и ночи. Повышение уровня адренокортикортикотропного гормона наблюдается с 6.00 до 8.00, а снижение – с 21.00 по 22.00. Нарушение цикла могут вызывать разнообразные факторы, это и сильный стресс, голод, ночная работа, длительное переутомление.

Кортикотропин влияет на работу надпочечников и выполняет две основные функции. Первая заключается в воздействии на стероидогенез – у здорового человека оказывает мощное влияние на выработку кортизола (глюкокортикоида), в меньшей степени влияет на образование остальных гормонов надпочечников. И вторая — поддержание массы надпочечников на постоянном уровне.

АКТГ играет и определенную роль вне надпочечников. Он стимулирует высвобождения инсулина из b-клеток поджелудочной железы и побуждает мышечную ткань к захвату глюкозы. В некоторых случаях усиливает расщеплении жиров, участвует в регуляции пигментации кожи. Также установлено, что АКТГ и его фрагменты влияют на память, мотивацию, процессы обучения. Поэтому, знающие студенты в качестве оправдания, говорят о недостаточности адренокортикотропного гормона у них в организме.

Чем грозит повышение или понижение уровня адренокортикотропного гормона

Нарушение образования кортикотропина может идти в двух направлениях:

гиперпродукция
снижение выработки гормона

Повышение уровня адренокортикотропного гормона приводит к болезни или синдрому Иценко-Кушинга, клиническая картина включает в себя следующие симптомы:

диспластичное (кушингоидное) ожирение (отложение жира на лице и верхней половине толовища)
атрофия мышц живота, нижних конечностей, ягодиц
остеопороз
различные кожные проявления (гиперпигментация, акне, сосудистые звездочки)
стероидный сахарный диабет
рецидивирующий, с трудом поддающийся лечению пиелонефрит
психо-неврологическая симптоматика (депрессии, психозы, склонность к суициду)
гирсутизм
снижение либидо
нарушение фертильности у женщин
импотенция у мужчин

Еще одной болезнью, которая стимулируется гиперпродукцией АКТГ, является болезнь Адиссона. Механизм развития заключается в подъеме уровня АКТГ и a — меланоцитостимулирующего гормона, что сопровождается дефицитом кортизола. Характерными симптомами являются:

слабость, утомляемость
гиперпигментация кожи (отсюда и широко известное название «Бронзовая» болезнь)
тошнота, рвота
полиурия
парестезии, тетанические судороги
снижение давления

Но и недостаток данного гормона также пагубно влияет на организм. Снижение выработки АКТГ происходит в результате нарушения функции гипофиза и развития вторичной недостаточности надпочечников. Данное нарушение проявляется, как и болезнь Адиссона с одним основным отличием – никогда не возникает гиперпигментации.

Автор статьи: врач Гураль Тамара Сергеевна.

Источник: gormons.ru

Адренокортикотропный гормон, или АКТГ, кортикотропин, адренокортикотропин, кортикотропный гормон (лат. adrenalis-надпочечный, лат. cortex-кора и греч. tropos — направление) — тропный гормон, вырабатываемый базофильными клетками передней доли гипофиза. По химическому строению АКТГ является пептидным гормоном.

Строение

Молекула АКТГ человека состоит из 39 аминокислотных остатков 4,540 Да (атомная единица массы).

Биосинтез

АКТГ, как и некоторые другие гормоны (меланоцитостимулирующий гормон, липотропины и β-эндорфин), синтезируется из белка-предшественника проопиомеланокортина (пре-проопиомеланокортина).

Синтез АКТГ подчинён особому ритму, который, в свою очередь, подчинён ритму выделения кортиколиберина. Максимальная секреция АКТГ (а также либерина и глюкокортикоидов) наблюдается утром в 6-8 часов, а минимальная — между 18 и 23 часами.

Рецепторы АКТГ

Специфическим рецептором АКТГ считается MC2R — один из меланокортиновых рецепторов, расположенных в основном на клетках коры надпочечников и жировой ткани. Это семиспиральный рецептор, связанный c Gs-белком.

Кроме того, АКТГ связывается с разной степенью аффинности с остальными меланокортиновыми рецепторами, которые расположены на многих типах клеток — клетках кожи, меланоцитах, клетках иммунной системы и др.

Физиологическая роль

Кортикотропин контролирует синтез и секрецию гормонов коры надпочечников (особенно их пучковой зоны).

В основном кортикотропин влияет на синтез и секрецию глюкокортикоидов — кортизола, кортизона, кортикостерона. Попутно повышается синтез надпочечниками прогестерона, андрогенов и эстрогенов. Это может иметь как хронический, так и кратковременный характер.

Относительно механизма стимуляции АКТГ синтеза кортикостероидов считается, что АКТГ стимулирует аденилатциклазу в мембранах клеток и увеличивает поступление циклического 3’,5’- АМФ в цитоплазму, где 3’,5’- цАМФ взаимодействует с комплексом рецепторный белок — протеинкиназа и, вызывая его диссоциацию, активирует протеинкиназу. Протеинкиназа фосфорилирует рибосомы и стимулирует в них синтез специального белка, проходящий с использованием стабильной иРНК в качестве матрицы.

Образовавшийся белок производит перенос свободного холестерина из жировых капель цитоплазмы в митохондрии, где находится белок P450scc, имеющий ферментативную функцию. Он ускоряет образование стероидов, началом которого является разложение холестерина, вследствие чего, из него образуется прегненолон, а затем и кортикостероиды (транскрипцию генов стероидогенных ферментов, к которым и принадлежит P450scc, способен стимулировать сам АКТГ при длительном действии).

В некоторой степени кортикотропин повышает также синтез и секрецию минералокортикоидов — дезоксикортикостерона и альдостерона. Однако кортикотропин не является основным регулятором синтеза и секреции альдостерона. Основной механизм регуляции синтеза и секреции альдостерона находится вне влияния оси гипоталамус — гипофиз — кора надпочечников — это ренин-ангиотензин-альдостероновая система.

Кортикотропин также в небольшой степени увеличивает синтез и секрецию катехоламинов мозговым веществом надпочечников. Однако кортикотропин не является основным регулятором синтеза катехоламинов в мозговом веществе надпочечников.

Регуляция синтеза катехоламинов осуществляется в основном через симпатическую стимуляцию хромаффинной ткани надпочечников либо через реакцию хромаффинной ткани надпочечников на такие факторы, как её ишемия или гипогликемия.

Кортикотропин также повышает чувствительность периферических тканей к действию гормонов коры надпочечников (глюкокортикоидов и минералокортикоидов).

В больших концентрациях и при длительном воздействии кортикотропин вызывает увеличение размеров и массы надпочечников, особенно их коркового слоя, увеличение запасов холестерина, аскорбиновой и пантотеновой кислот в коре надпочечников, то есть функциональную гипертрофию коры надпочечников, сопровождающуюся увеличением общего содержания в них белка и ДНК.

Объясняется это тем, что под влиянием АКТГ в надпочечниках повышается активность ДНК-полимеразы и тимидинкиназы — ферментов, участвующих в биосинтезе ДНК. Длительное введение АКТГ ведёт к увеличению активности 11-бета-гидроксилазы, сопровождающееся появлением в цитоплазме белкового активатора фермента.

При повторных инъекциях АКТГ в организме человека также изменяются соотношения секретируемых кортикостероидов (гидрокортизона и кортикостерона) в сторону значительного увеличения секреции гидрокортизона.

Также АКТГ способен к меланоцитостимулирующей активности (он способен активировать переход тирозина в меланин) за счет последовательности 13-ти аминокислотных остатков N-концевого участка. Это объясняется схожестью последней с последовательностью аминокислот в α-меланоцитостимулирующем гормоне.

Большое число данных указывает на то, что АКТГ/МСГ-подобные пептиды способны ингибировать процессы воспаления.

АКТГ способен к взаимодействию с другими пептидными гормонами (пролактином, вазопрессином, TRH, VIP, опиоидными пептидами), а также с медиаторными системами моноаминов гипоталамуса. Установлено, что АКТГ и его фрагменты способны влиять на память, мотивацию, процессы обучения.

Помимо ключевой функции, заключающейся в регуляции секреции коры надпочечников, АКТГ регулирует многие процессы в различных клетках, например, в остеобластах, отвечающих за образование костной ткани.

Влияние АКТГ на остеобласты было обнаружено в 2005 году. Исследования показали, что ответная реакция остеобластов на АКТГ включает в себя выработку фактора роста эндотелия сосудов, сигнального белка, стимулирующего формирование кровеносных сосудов. Такая ответная реакция в некоторых случаях может играть важную роль в выживании остеобластов.

Медицинское значение

В ряде случаев с пациентами проводится АКТГ-тест (определение уровня АКТГ в крови). Нормальным считается уровень АКТГ 9-52 пг/мл. Повышенный уровень АКТГ наблюдается при болезни Аддисона (или первичной недостаточности) (возникает в результате хронически повышенного уровня АКТГ, что является причиной дефицита кортизола), болезни Кушинга, вызываемой опухолью гипофиза, ренолейкодистрофии, синдроме Нельсона и эктопических опухолях, продуцирующих АКТГ.

Пониженный уровень АКТГ может наблюдаться при синдроме Кушинга, связанном с опухолями надпочечников, и при гипофизарной недостаточности.

При рецессивно-аутосомных мутациях рецептора АКТГ наблюдается семейный дефицит глюкокортикоидов.

Регуляция секреции

У человека синтез и секреция АКТГ в кровь регулируется гипоталамусом, выделяющим кортиколиберин — АКТГ-рилизинг-фактор. Синтезированные под действием АКТГ кортикостероиды выходят в кровь и воздействуют на гипоталамус и по механизму отрицательной обратной связи подавляют секрецию кортиколиберина. Кроме того, известно, что глюкокортикоиды могут также подавлять транскрипцию гена проопиомеланокортина и синтез полипептидной цепи.

Период полураспада АКТГ в крови человека составляет приблизительно десять минут.

Искусственный АКТГ

Искусственный АКТГ, состоящий из первых 24 аминокислот природного гормона, был впервые получен Клаусом Гофманном в Питтсбургском Университете. В синтетических формах АКТГ известен как Синактен или Кортрозин. Эти два вещества используются в Австралии и Великобритании для проведения АКТГ-тестов, показывающих эффективность работы надпочечников в стрессовых ситуациях.

Поначалу искусственный АКТГ использовали в качестве замены так называемого Актар геля для лечения эпилептических спазмов. Но из-за резко возросших цен лекарство потеряло популярность. Вскоре оно было также предложено для лечения аутоиммунных заболеваний и нефротических синдромов.

Источник: www.sdorov.ru

Что такое АКТГ гормон ?

АКТГ в медицине расшифровывается как адренокортикотропный гормон. Нередко пациентам назначают сдавать кровь на АКТГ.

За что отвечает адренокортикотропный гормон АКТГ?

В каких случаях следует сдавать анализы на АКТГ?

постоянная слабость и быстрая утомляемость;
частые скачки артериального давления;
после проведения операции, касающейся опухоли гипофиза;
при наличии кортизола в крови в малом либо чересчур большом количестве;
при подтверждении или подозрении на болезнь Иценко-Кушинга.
Направление на анализ крови может выдать кардиолог, терапевт, онколог, а также эндокринолог.

Правила, которых следует придерживаться перед анализом.

Где можно сдать анализ?

Сдать анализ крови на адренокортикотропный гормон можно в специализированных лабораториях эндокринологии. Только здесь имеется необходимое оборудование современного поколения заграничного производства.

После того как результаты будут готовы следует немедленно обратится за консультацией к специалистам. Только они на основе анализа крови на АКТГ смогут правильно подобрать лечение и назначить требуемую терапию.

Что показывает анализ на АКТГ

Адренокортикотропный гормон выделяется передней долей гипофиза. Он стимулирует выработку кортизола в надпочечниках. Также это вещество стимулирует выработку андрогенов, в нормальных количествах не влияет на выработку альдостерона.

Определение АКТГ в крови

Уровень АКТГ в крови может существенно понижаться при возрастании продукции кортизола. При синдроме Иценко Кушинга формируется кортикостерома, которая приводит к тому, что уровень кортизола повышается. Также при этом синдроме наблюдается резко возросшая функциональная активность гипофиза.

При дифференциальной диагностике врач может рекомендовать своим пациентам пройти пробу с кортикотропин-рилизинг гормоном. Если в организме развивается синдром Иценко, то после введения в кровь этого гормона происходит значительное возрастание концентрации АКТГ. При негипофизарных опухолях уровень АКТГ остается почти тем же.

Наконец, это обследование крови необходимо применять и в случае диагностики синдрома Нельсона. При такой болезни отмечается наличие опухоли в гипофизе, из-за чего количество АКТГ неуклонно возрастает.

Исследование используется еще и для таких целей:

для определения дисфункции надпочечниковой коры (в то же время и с определением продукции кортизола);
с целью дифференциальной диагностики большого количества патологий, связанных с нарушением продукции гормонов, вырабатываемых в гипофизе;
для мониторинга терапии опухолей (в том числе и после их хирургического удаления;
при диагностике АКТГ-продуцирующей опухоли;
после удаления опухоли гипофиза.

Анализ АКТГ (адренокортикотропный гормон) имеет референсное значение до 46 пг в миллилитре крови. Что показывает анализ АКТГ? В случае повышения уровня этого гормона можно заподозрить у пациента такие патологии:

первичную недостаточность надпочечниковой коры;
врожденную гиперплазию надпочечников;
синдрома Иценко Кушинга;
синдром эктопического выделения АКТГ;
болезнь Нельсона;
паранеопластический синдром;
состояния после травм и операций;
вирилизм надпочечникового типа.

Кроме того, анализ показывает такие причины повышения АКТГ в крови, как употребление синтетических аналогов такого гормона, амфетамина, глюконата кальция, инсулина, метопирона, вазопрессина, алкоголя, синтетических аналогов эстрогена, глюкокортикостероидных препаратов, лекарств, в которых содержится литий. Повышение АКТГ происходит и при хронических стрессах, чрезмерных физических нагрузках, других состояниях, отрицательно влияющих на количество гормонов.

При обнаружении пониженного уровня АКТГ врач может заподозрить наличие у пациента таких проблем:

вторичной недостаточности надпочечников;
рака коры этого органа;
опухоли, находящаяся в коре надпочечников;
опухоли, способствующей продукции кортизола.

Анализ на гормон АКТГ

Многие пациенты не знают, как сдать кровь на АКТГ, что это за обследование. Для анализа кровь берут из вены по стандартной методике. Назначается анализ на гормон АКТГ в утреннее время.

Чтобы такое обследование показало точные результаты, необходимо соблюдать такие рекомендации:

сдавать кровь надо только натощак (последние 8 часов ничего не кушать);
за сутки до взятия крови пациенту нужно отказаться от приема алкогольных напитков и прекратить применение лекарство (за исключением тех препаратов, которые необходимо употреблять по показаниям);
перед взятием крови запрещено нервничать (стресс заметно ухудшает результаты обследования);
за три часа до обследование надо воздержаться от курения.

При пробе с кортикотропин-рилизинг гормоном кровь для обследования берется по такой же методике. Потом больному струйно внутривенно вводят 100 микрограммов кортикотропин-рилизинг гормона. Через полчаса, 45 мин и час кровь берется из вены повторно. Анализ крови на АКТГ показывает, что это обследование выявляет многие серьезные патологии, и к самой процедуре надо тщательно готовиться.

Некоторые пациенты не знают, где сдать анализ на АКТГ, что это. Его делают в специализированных диагностических центрах больших городов. В них используются современные анализаторы, способные дать максимальную точность результатов.

АКТГ: цена анализа может варьировать в зависимости от города, лаборатории. Средняя стоимость такого обследования в городах России составляет около 800 руб. Некоторые клиники устанавливают более низкую стоимость своих услуг, но это не означает, что качество и результативность такого анализа будет ниже.

В Москве и Санкт-Петербурге цена обследования крови на АКТГ может существенно отличаться от указанного ранее числа и в некоторых центрах доходить даже до 2,5 тыс. руб. На это влияют разные факторы: престижность клиники, его нахождения в том или ином районе города. Перед тем, как сдавать кровь, надо поинтересоваться о стоимости такого обследования. Узнать отзывы о клинике и о процедуре можно в Интернете.

В муниципальных поликлиниках такое сложное и дорогостоящее обследование не делают. Чтобы выполнить все рекомендации врача, нужно ехать в клинику другого города. Перед тем, как спланировать поездку, важно учесть все нюансы, связанные с подготовкой к обследованию. Особенно это касается режима приема пищи, устранения стрессового фактора и др. Любые отклонения в рекомендаций врача могут быть причиной установки неправильного диагноза.

Норма АКТГ

Этот гормон вырабатывается в передней доле гипофиза и имеет важное значение для слаженной работы всего организма.

Норма АКТГ в крови у женщин

Норма у женщин составляет от 9 до 52 пг в одном миллилитре. Функции гормона разнообразны.

Стимулирование выработки белка, необходимого для выработки достаточного количества гормона надпочечников.
Увеличение синтеза кортизола. Норма гормона АКТГ говорит о том, что и кортизола вырабатывается достаточно. Кортизол обеспечивает прилив крови к мускулам, повышает количество сахара крови, борется с проявлениями аллергии, оказывает выраженное обезболивающее действие. В то же время, он обнаруживает и такие отрицательные эффекты, как снижение активности иммунной системы, понижает массу тела за счет усиления распада протеинов, замедляет процессы пищеварения, перистальтики кишечника.
Влияет на синтез альдостерона.
Приводит к повышению количества предшественников андрогена. АКТГ гормон, норма у мужчин которого больше, говорит о том, что продукция половых гормонов значительно снижена, что чревато половой дисфункцией.
Повышение синтеза холистерола.
Стимулирует активность меланоцитов.
Усиливает действие пептидных гормонов — пролактина, соматотропина, вазопрессина.

АКТГ норма у женщин по возрасту может не наблюдаться в некоторых условиях. Это бывает, например, при опухолях гипофиза. Нормы АКТГ у детей обычно постоянны, но и у них в ряде случаев (например, при развитии тех же опухолей) могут наблюдаться неблагоприятные процессы в организме.

Избыток рассматриваемого гормона нарушает все обменные процессы в человеческом организме. И это бывает даже в тех случаях, когда АКТГ повышен кортизол в норме. Проявление повышенного адренокортикотропного гормона такие.

Характерное изменение внешнего вида пациента. При этом наблюдаются чрезмерные отложения жира на животе, в области спины, лица и шеи.
Формирование так называемого климактерического горба.
Истончение конечностей.
Покраснение лица (часто оно приобретает характерную цианотическую окраску).
Появление выраженной угревой сыпи, растяжек на животе или бедрах, сосудистых звездочек.
Учащение сокращений сердца, боль в грудной клетке и другие симптомы, связанные с расстройством функции этой важной системы.
Понижение работы иммунитета и связанные с этим частые простудные патологии.
«Вымывание» кальция из костной ткани, на что организм реагирует повышенной ломкостью костей и частыми переломами.
Рост сахара в крови, что непременно может привести к развитию у человека сахарного диабета. Параллельно происходит усиление инсулинорезистентности, так что даже если в крови будет наблюдаться достаточное количество инсулина, то у пациента все равно будет наблюдаться гипергликемия.
Повышение количества мужских половых гормонов. У женщин это может отражаться в повышенном и интенсивном росте волос над верхней половой губой, нарушением менструального цикла (иногда могут даже полностью отсутствовать менструации), понижением либидо. Такие женщины не могут забеременеть из-за расстройства работы женских половых гормонов.
У детей наблюдается изменение полового развития. У девочек оно проявляется сниженным ростом молочных желез, уменьшением размера половых губ, увеличением размера клитора, оволосением области подмышек, лобка, ускоренным ростом. Кроме того, у девочек могут рано начинаться месячные (бывают случаи, когда они начинаются до восьмилетнего возраста.

Бывает и кратковременное повышение уровня адренокортикотропного гормона. Это — нормальная реакция на внешние раздражители. Она не являет опасности для человека.

Бывает и другое изменение уровня АКТГ гормона: норма у женщин может понижаться. При этом интенсивность метаболических процессов значительно снижается. Признаки такого явления следующие.

Повышение пигментации (так называемая бронзовая болезнь). Наиболее резко темнее область возле сосков, наружные половые органы и кожные складки.
Потеря веса (иногда на 10 килограммов и даже больше.
Нарушение пищеварения. Оно проявляется в запорах, атрофии желудка, понижением аппетита, тошнотой, болями в абдоминальной области.
Понижение сахара крови (при этом ткани обретают высокую чувствительность к инсулину. После еды у таких пациентов наблюдается плохое самочувствие в течение нескольких часов.
Падение артериального давления (оно вызывается нарушением процессов метаболизма).
Выраженное нарушение психических функций. Из-за этого женщина страдает депрессией, нарушением памяти, безучастностью, вялостью, психозами, у нее резко снижается двигательная активность.
Из-за гипогонадизма возникает дефицит половых гормонов. Это может проявляться отсутствием менструаций, недоразвитием гениталий.

Повышенный АКТГ: как снижать

Показатели анализа на АКТГ могут быть, как повышени, так и низкие. В любом случае, это является в той или иной степени отклонением от нормы. Поэтому следует тщательно разобраться в возможных причинах нарушения и восстановить стабильную выработку кортизола в коре надпочечников.

Причины высокого АКТГ

Болезнь Иценко-Кушигна. Как правило, начинает прогрессировать после развития аденомы в гипофизе. Происходит увеличение железы и вследствие этого, происходит активная выработка гормона.
Болезнь Аддисона. Данный недуг характеризируется гиперплазией надпочечников врожденного характера. Кора надпочечников не способно вырабатывать кортизол. Для того чтобы восстановить баланс, происходит усиленная выработка АКТГ гипофизом.
Синдром Нельсона. Может возникнуть после хирургического вмешательства в надпочечники.
Употребление медицинских препаратов. Среди которых: инсулин, глюконат кальция этанол, литий и т.д.
Повышенные показатели наблюдаются при нехарактерной реакции организма на опухоль (злокачественную), которая располагается в каком-либо из органов. Как правило, в легких, нервной системе или поджелудочной.
Порой выработка кортизола происходит за счет опухоли расположенной в другом органе. Для этого анализ сдается дважды (второй раз минут через 40-60). Таким образом, выясняется истинная причина отклонения. Если повторно ВКТГ возрастет недуг в гипофизе, если не изменится это опухоль.

Если у женщин кратковременно снижается уровень АКТГ, это неопасно для жизни.

Развивается болезнь постепенно, ее проявления связаны с недостатком гипофизарных гормонов.

Что такое гипофиз

Гипофиз это маленькая, размером с ноготь мизинца, округлой формы железа, деятельность которой крайне важна. Располагается она в костном кармане черепа, на нижней его поверхности, в специальной терминологии именуемом турецким седлом.

Назначение гипофиза

Задача этого органа выработка гормонов, участвующих в обменных и репродуктивных процессах. Происходит это так: химические соединения, которые производит гипофиз, движутся по кровяному руслу и стимулируют деятельность желез внутренней секреции, а те синтезируют собственные гормоны для слаженной работы главных систем организма. Увеличение концентрации этих секретов, в свою очередь, подавляет выработку гормонов гипофиза. Так регулируется деятельность эндокринной системы.

Существует две основные группы гормонов, выделяемых гипофизарной железой:

Ростовые, обеспечивающие рост человека в молодости,
Регуляторные, они координируют синтез половых секретов, яичников, надпочечников, щитовидной железы.

Без гипофизарных гормонов, следовательно, невозможна работа перечисленных органов.

Гипофиз разделен на три доли переднюю, среднюю, заднюю. Передняя синтезирует тропины, стимулирующие функцию эндокринных органов.

Как гипофиз связан с потерей крови при родах, абортах и после них?

Поскольку деятельность этого органа непосредственно связана с обращением крови, он очень чувствителен к ее дефициту. Резкое снижение в кровообращении гипофиза может привести к его кислородному голоданию или даже к некрозу.

Формы синдрома

Специалисты выделили этот недуг в конце девятнадцатого века, но научное обоснование он нашел только в конце тридцатых годов прошлого столетия. Ученый, именем которого называют это заболевание, доказательно связал опасность значительной кровопотери при родовых процессах и травмах с эндокринными расстройствами.

Позже специалисты выделили три по степени тяжести формы заболевания.

Легкая форма выраженных гормональных нарушений не имеет.
При средней форме тяжести присутствуют признаки гипотиреоза (нехватки гормонов щитовидной железы).
Тяжелая форма форма выраженного гипотиреоза единственная, которая диагностируется врачом, тогда как симптомы двух предыдущих обычно связывают с послеродовой усталостью. Диагноз устанавливают исходя из анамнеза и снижения уровня некоторых гормонов в крови.

Таким образом, гипофиз регулирует посредством тропных гормонов работу желез внутренней секреции. Происходит это благодаря тому, что кровь активно разносит тропины по всем системам организма. Если кровяное русло не насыщено и кровоток недостаточен, железы не воспринимают сигналы мозга. Такая несогласованность опасна как для гипофиза, в котором развивается патология, называемая синдромом Шихана, так и для всех органов человека в целом.

Узнать о том, какой уровень этого гормона в организме, можно с помощью анализа. Причем важное место в назначении этого анализа имеет правильная подготовка к нему. Кровь беремся из вены и обязательно натощак. Категорически запрещается употреблять алкоголь за сутки до такого анализа, иначе это может сказаться на результатах обследования.

Низкий АКТГ, как повысить

Обострение надпочечниковой недостаточности и АКТГ взаимосвязаны между собой. Отметим, что снижение АКТГ встречается гораздо реже, чем высокий показатель. Однако и в том, и в другом случае такое состояние надо лечить. Это относится и к тем случаям, когда в организме наблюдается низкий АКТГ при нормальном кортизоле.

АКТГ понижен: причины

Это состояние бывает в таких случаях.

Недостаточность коры надпочечников.
Острая или хроническая недостаточность почечной функции.
Болезнь Иценко-Кушинга.
Вторичная недостаточность кортикостероидных гормонов (бывает как осложнение болезней гипофиза).
Различные патологии в работе эндокринных органов.
Нарушение питания (главным образом, недостаточность АКТГ бывает при анорексии и увлечении женщиной строгими диетами с ограничением питания).
Если у пациента АКТГ понижен причины могут крыться в употреблении некоторых медикаментозных препаратов, алкоголя и проч.

Недостаток АКТГ может определить только врач. Для этого требуются специальные клинические исследования.

Основные проявления такого гормонального дисбаланса такие:

выраженное похудение, часто без видимых причин, когда режим питания остается таким же;
нарушение ночного сна;
повышенная утомляемость при условии, что физические нагрузки остаются небольшими;
потливость (обращает внимание повышенное образование пота в ночное время);
слабость в мышцах;
спазмы мышц, судороги;
эпилептические припадки;
увеличение размера груди у мужчин.

Как повысить АКТГ сниженный?

Устранение причины недостаточности надпочечников состоит в следующем:

эффективное лечение туберкулеза (причем для этого применяют комплексный подход с назначением высокоэффективных противотуберкулезных лекарств, физиотерапевтических процедур и проч);
эффективное лечение грибковых патологий (пациенту надо заняться лечением грибка ног, кандидоза и прочих патологий);
лечебные меры, направленные на избавление от сифилиса;
противоопухолевая терапия гипофиза (в случае, если наблюдаются патологии гипофиза;
оперативное удаление других опухолей.

Часто при проведении всех терапевтических процедур у пациента сохраняется гипокортицизм. В таких случаях пациенту назначается пожизненная заместительная терапия, которая значительно улучшает состояние пациента. Но если он будет невнимательно относиться к рекомендациям врача, то болезнь будет обостряться снова.

Лечение первичной болезни надпочечников состоит в применении глюкокортикостероидных препаратов. Обычно схема лечения выбирается врачом в индивидуальном порядке. При легком гипокортицизме применяют Кортизон, Гидрокортизон. При выраженных нарушениях необходимо комбинировать Преднизолон, Кортизона ацетат, минералокортикоиды (такие, так триметиацетат дезоксикортикостерона, ДОКСА).

Такая терапия будет эффективной, если у пациента будет нормализовано артериальное давление, у него пройдет гиперпигментация определенных участков тела, начнет прибавляться масса тела. При эффективном лечении у больного значительно улучшается самочувствие, исчезает диспепсия, нормализуется пищеварение. Важное место в терапии имеет ликвидация анорексии, нормализация двигательной активности для предупреждения развития мускульной слабости.

При вторичной надпочечниковой недостаточности надо проводить только лечение с помощью глюкокортикостеродных препаратов. Это связано с тем, что хотя АКТГ низкий, но образование альдостерона сохранено. Если случаются некоторые стрессовые факторы, то дозу глюкокортикостероидов увеличивают в несколько раз. Во время беременности незначительное увеличение АКТГ допускается только во втором триместре.

Анаболические стероиды можно применять и мужчинам, и женщинам. При адиссоническом кризе показано:

регидратация (применяют изотонический раствор хлористого натрия до двух литров в сутки, 20-процентный раствор глюкозы;
заместительная терапия Гидрокортизоном и аналогическими препаратами;
симптоматическая терапия всех патологий, которые привели к декомпенсации недостаточности надпочечников.

Источник: sindrom-shihana.ru

Адренокортикотропный гормон

В этой статье описаны и адренокортикотропный гормон (АКТГ), и кортикостероиды, поскольку в основе физиологического и фармакологического действия АКТГ лежит стимуляция секреции кортикостероидов. Синтетические аналоги АКТГ используют главным образом в диагностике для оценки функции коры надпочечников. С лечебной же целью вместо АКТГ, как правило, применяют синтетические аналоги кортикостероидов.

Кортикостероиды, как и их синтетические аналоги, различаются по действию на углеводный обмен (глюкокортикоидная активность) и водно-электролитный баланс (минералокортикоидная активность). Эти препараты в физиологических дозах применяют для заместительной терапии при нарушениях эндогенной продукции кортикостероидов. Кроме того, глюкокортикоиды обладают мощным противовоспалительным действием, поэтому их часто назначают при многих воспалительных и аутоиммунных заболеваниях. Поскольку кортикостероиды влияют почти на все органы и системы, их применение и отмена чреваты серьезными, иногда даже смертельными осложнениями. Перед началом кортикостероидной терапии необходимо в каждом случае тщательно взвесить все ее преимущества и опасности.

Кроме того, в этой главе рассматриваются препараты, ингибирующие различные реакции синтеза кортикостероидов и тем самым меняющие характер секреции этих гормонов, а также синтетический стероид мифепристон (см. также гл. 58) — блокатор глюкокортикоидных рецепторов. Антагонисты альдостерона описаны в гл. 29, а гормональные противоопухолевые средства — в гл. 52.

Историческая справка

На важную роль надпочечников впервые указал Аддисон, который в 1849 г. представил Медицинскому обществу Южного Лондона описание смертельного заболевания, возникающего у человека при поражении этих желез. Вскоре после публикации этих данных (Addison, 1855) Броун-Секар показал, что двусторонняя адреналэктомия вызывает гибель лабораторных животных. Позднее было установлено, что для выживания необходимо именно корковое, а не мозговое вещество надпочечников, причем кора надпочечников регулирует как углеводный обмен, так и водно-электролитный баланс. Из коры надпочечников было выделено много различных стероидов. Изучение строения глюкокортикоидов позволило синтезировать кортизон — первый фармакологически активный глюкокортикоид, который удалось получить в больших количествах. В дальнейшем Тейт и сотрудники выделили и охарактеризовали другой кортикостероид, альдостерон, обладающий мощным влиянием на водно-электролитный баланс (и поэтому названный минералокортикоидом). Выделение двух разных кортикостероидов, регулирующих соответственно углеводный обмен и водно-электролитный баланс, привело к пониманию того, что кора надпочечников состоит из двух достаточно независимых друг от друга отделов: наружной зоны, продуцирующей минералокортикоиды, и двух внутренних зон, продуцирующих глюкокортикоиды и слабые анарогены.

Исследование кортикостероидов сыграло также ключевую роль в выяснении эндокринной функции аденогипофиза. Еще в 1912 г. Кушинг описал больных с гиперфункцией коры надпочечников, установив позднее, что причиной этого заболевания явилась базофильная аденома гипофиза (Cushing, 1932). Так была обнаружена связь между функциями аденогипофиза и надпочечников. Выделение и очистка АКТГ (Astwood et al., 1952) позволили выяснить его химическую структуру. Затем было показано, что именно АКТГ поддерживает структурную целость и функциональную активность внутренних зон коры надпочечников. Позднее была выявлена роль гипоталамуса в регуляции функции гипофиза, причем предполагалось, что гипоталамус продуцирует растворимый фактор, стимулирующий секрецию АКТГ (Harris, 1948). Эти исследования завершились расшифровкой структуры кортиколиберина — гипоталамического пептида, регулирующего секрецию АКТГ в гипофизе (Vale et al., 1981).

Вскоре после появления синтетического кортизона был обнаружен мощный лечебный эффект глюкортикоидов и АКТГ при ревматоидном артрите (Hench et al., 1949), что открыло путь для широкого применения глюкортикоидов в клинике (см. ниже).

АКТГ

Адренокортикотропный гормон АКТГ человека — пептид, состоящий из 39 аминокислотных остатков (рис. 60.1). Удаление даже одной аминокислоты из N-концевого участка молекулы существенно снижает биологическую активность АКТГ, тогда как удаление нескольких аминокислот из С-концевого участка почти не сказывается на активности. Подробные исследования зависимости эффектов АКТГ от его строения показали, что участок из четырех основных аминокислот в положениях 15— 18 обеспечивает высокое сродство гормона к рецептору, а аминокислоты, занимающие положения 6—10, необходимы для активации этого рецептора (Imura, 1994). Как отмечалось в гл. 23 и схематически изображено на рис. 60.1, АКТГ синтезируется в составе более крупного белка-предшественника — проопиомеланокортина. АКТГ освобождается под действием фермента прогормон-конвертазы 1, расщепляющей молекулу белка-предшественника рядом с двумя основными аминокислотами. У человека обнаружена мутация приводящая кдефекту этого фермента и нарушениюрас-щепления проопиомеланокортина, что проявляется надпочечниковой недостаточностью. Такие больные страдают также ожирением в детстве, вторичным гипогона-дизмом и сахарным диабетом (Jackson et al., 1997), что свидетельствуетосуществовании и других мишеней прогормон-конвертазы 1. Из проопиомеланокортина образуется не только АКТГ, но и такие биологически важные пептиды, как эндорфины, липотропины и МСГ. Влияние на кору надпочечников. АКТГ действует на кору надпочечников, стимулируя секрецию глюкокортикоидов, минералокортикондов и слабых андрогенов (андро стендиона и дегидроэпиандростерона); последние могут превращаться в более активные андрогены в периферических тканях. Гистологически кору надпочечников разделяют на три зоны: клубочковую, пучковую и сетчатую С функциональной же точки зрения целесообразнее вы делять два отдела: наружную (клубочковую) зону, продуцирующую минералокортикоид альдостерон, и внутренние (пучковую и сетчатую) зоны, секретирующие глюкокортикоиды и андрогены (рис. 60.2). В настоящее время выяснено, почему в разных зонах коры надпочечников образуются разные стероидные гормоны. Клетки наружной зоны содержат ангиотензиновые рецепторы и 18-гидроксилазу — фермент, катализирующий последние реакции синтеза минералокортикоидов. Клетки же внутренних зон лишены ангиотензиновых рецепторов, но содержат 17а-гидроксилазу и 11β-гидроксилазу, катализирующие образование глюкокортикоидов.

Удаление аденогипофиза приводит к атрофии внутренних зон коры надпочечников и резкому снижению продукции глюкокортикоидов и надпочечниковых андрогенов. Наружная же зона, хотя и отвечает на введение АКТГ кратковременным усилением продукции минералокортикоидов, регулируется в основном ангиотензином II и внеклеточным калием (гл. 31) и после удаления гипофиза не атрофируется. При длительном повышении уровня АКТГ содержание минералокортикоидов в крови вначале возрастает, но вскоре нормализуется («минералокортикоидное ускользание»).

Длительное повышение уровня АКТГ (будь то вследствие многократного введения его высоких доз или избыточной эндогенной продукции) приводит к гиперплазии и гипертрофии внутренних зон коры надпочечников с гиперпродукцией кортизола и надпочечниковых андрогенов. Гиперплазия надпочечников сильнее всего выражена при врожденных дефектах стероидогенеза, когда из-за нарушения синтеза кортизола уровень АКТГ повышен постоянно.

Механизм действия

АКТГ стимулирует синтез и секрецию гормонов коры надпочечников. Особенности секреции стероидных гормонов не известны. Поскольку в надпочечниках они почти не накапливаются, полагают, что эффект АКТГ реализуется преимущественно через ускорение их синтеза. Как и большинство пептидных гормонов, АКТГ взаимодействует со специфическими мембранными рецепторами. Клонирование и определение нуклеотидной последовательности гена человеческого рецептора АКТГ показало, что он принадлежит к суперсемейству рецепторов, сопряженных с G-белками, и по структуре очень близок к рецептору МСГ (Cone and Mountjoy, 1993). Действуя через Gj-белок, АКТГ активирует аденилатциклазу и увеличивает в клетках содержание цАМФ, который служит непременным вторым посредником большинства, если не всех, эффектов АКТГ в надпочечниках. Наследственные дефекты рецептора АКТГ проявляются синдромами резистентности к этому гормону (Clark and Weber, 1998).

Реакция клеток коры надпочечников на АКТГ имеет две фазы: в основе быстрой фазы, которая продолжается несколько секунд или минут, лежит увеличение доставки холестерина (исходного субстрата) к соответствующим ферментам, а медленная фаза, занимающая от нескольких часов до нескольких суток, связана преимущественно с усилением экспрессии ферментов стероидогенеза. Пути синтеза стероидов и строение основных промежуточных и конечных продуктов стероидогенеза в коре надпочечников человека. Скорость образования стероидных гормонов лимитируется реакцией превращения холестерина в прегненолон, которая катализируется ферментом 20,22-десмолазой. Большинство ферментов стероидогенеза, включая 20,22-десмолазу, принадлежат к суперсемейству цитохрома Р450. К этому суперсемейству относятся и группа микросомальных ферментов печени, играющая важную роль в метаболизме ксенобиотиков (таких, как лекарственные средства и вредные вещества), а также ферменты синтеза витамина D, желчных и жирных кислот, простагландинов и биогенных аминов (гл. 1). Скорость синтеза стероидных гормонов зависит от доставки субстрата (холестерина) к 20,22-десмолазе, локализованной на внутренней мембране митохондрий.

Холестерин — исходный субстрат стероидогенеза в коре надпочечников — поступает из многих источников. Такими источниками служат: 1) поглощение клетками холестерина и его эфиров с помощью рецепторов ЛПНП и ЛПВП, 2) высвобождение холестерина из запасенных в клетке эфиров холестерина при активации холестеринэстеразы, 3) синтез холестерина.

Механизм, посредством которого АКТГ стимулирует транспорт холестерина в митохондриальный матрикс, не совсем понятен. Известно несколько предполагаемых посредников этого процесса: фосфопротеид с молекулярной массой 30 ООО, синтез которого АКТГ индуцирует во всех тканях, где протекает стероидогенез; периферический бензодиазепиновый рецептор и белок — переносчик стеролов (типа 2). С помощью молекулярного клонирования выяснена структура фосфопротеида с молекулярной массой 30 ООО — белка StAR (Steroidogenic Acute Regulatory Protein — белок быстрой регуляции стероидогенеза) и показано, что он действительно активирует стероидогенез (Stocco and Clark, 1996). Важно отметить, что у больных с врожденной липоидной гиперплазией коры надпочечников (редкое заболевание, при котором стероидные гормоны не синтезируются, а клетки коры надпочечников перегружены холестерином) обнаружены мутации гена этого фосфопротеида (Lin et al., 1995), что свидетельствует о его ключевой роли в обеспечении холестерином процессов стероидогенеза.

Важная составляющая трофического эффекта АКТГ — активация транскрипции генов, кодирующих отдельные ферменты стероидогенеза, что повышает способность надпочечников синтезировать стероидные гормоны. Хотя молекулярные механизмы этого действия АКТГ ясны не до конца, его стимулирующее влияние на синтез гидроксил аз, участвующих в стероидогенезе, опосредуется, по-видимому, многими регуляторами транскрипции (Parker and Schimmer, 1995).

Вненадпочечниковые эффекты АКТГ

Большие дозы АКТГ вызывают ряд метаболических сдвигов даже у животных, подвергнутых адреналэктомии. Сразу после введения АКТГ наблюдаются кетоацидоз, усиление липолиза, гипогликемия, позднее — инсулинорезистентность. Физиологическое значение этих эффектов сомнительно, поскольку их вызывают только большие дозы АКТГ. Введение АКТГ улучшает также обучение у лабораторных животных; этот эффект, по-видимому, не относится к эндокринным и опосредуется особыми рецепторами в ЦНС. При первичной надпочечниковой недостаточности, для которой характерен высокий уровень АКТГ, как правило, отмечается гиперпигментация. Она, вероятно, обусловлена действием АКТГ на рецепторы МСГ меланоцитов, поскольку последовательности первых 13 аминокислот в молекулах обоих гормонов полностью совпадают.

Регуляция секреции АКТГ

Гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая система

Скорость секреции глюкокортикоидов корой надпочечников зависит от уровня АКТГ, вырабатываемого кортикотропными клетками гипофиза. На эти клетки, в свою очередь, действует кортиколиберин — пептид, выделяемый особыми нейронами гипоталамуса. Гипоталамус, гипофиз и кора надпочечников составляют так называемую гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую систему, обеспечивающую поддержание нужного уровня глюкокортикоидов (рис. 60.4).

Секреция этих гормонов зависит от трех факторов: 1) циркадианного ритма, 2) действия глюкокортикоидов по механизму отрицательной обратной связи, 3) стресса. Циркадианный ритм задается соответствующими нервными центрами и синхронизируется с циклом сон—бодрствование: наибольшая концентрация АКТГ достигается в ранние утренние часы, а потому и сывороточная концентрация глкжокортикоидов также наиболее высока при-мерно в 8:00. Регуляция по принципу отрицательной обратной связи осуществляется на различных уровнях гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы (см. ниже) и служит основным механизмом поддержания сывороточной концентрации глюкокортикоидов в определенных пределах. Действие стресса преодолевает все эти регуляторные механизмы и приводит к резкому повышению сывороточной концентрации глюкокортикоидов.

ЦНС

Многочисленные стимулирующие и тормозящие сигналы суммируются в ЦНС и поступают на секретирующие кортиколиберин нейроны, локализованные главным образом в пара-вентрикулярном ядре гипоталамуса. Аксоны этих нейронов контактируют с капиллярами воротной системы гипофиза в области воронки гипоталамуса (Chrousos, 1995; см. также гл. 12). Выделяясь в эти капилляры, кортиколиберин попадает в гипофиз, где связывается с мембранными рецепторами кортикотропных клеток. Это приводит к активации аденилатциклазы и повышению внутриклеточного уровня цАМФ, что сопровождается активацией синтеза и секреции АКТГ. Аминокислотная последовательность рецептора кортиколиберина человека сходна с последовательностью сопряженных с G-белком рецепторов каль-цитонина, ВИП и соматолиберина (Chen et al., 1993).

АДГ

Секреторную активность кортикотропных клеток гипофиза стимулирует и АДГ, усиливая действие кортиколиберина. Опыты на животных показали, что этот эффект АДГ, по-видимому, имеет физиологическое значение, так как участвует в развитии реакции на стресс. АДГ, как и кортиколиберин, вырабатывается мелкоклеточными нейронами паравентрикулярно-го ядра, а также крупноклеточными нейронами супраоптиче-ского ядра гипоталамуса. В воронке гипоталамуса он попадает в воротную систему гипофиза. АДГ взаимодействуете сопряженными с G-белком У,ь-рецепторами и активирует фосфолипа-зу С, повышая продукцию вторых посредников ДАГ и ИФ3 (гл. 2 и 12). В отличие от кортиколиберина, АДГ, по-видимому, стимулирует только секрецию, но не синтез АКТГ.

Регуляция секреции АКТГ глюкокортикоидами

Глюкокортикоиды подавляют секрецию АКТГ, тормозя образование мРНК кортиколиберина и снижая его секрецию нейронами, а также непосредственно действуя на кортикотропные клетки гипофиза. Влияние глюкокортикоидов на секрецию кортиколиберина осуществляется, вероятно, через рецепторы в гиппокампе. При относительно низком уровне кортизола последний взаимодействует преимущественно с преобладающими в гиппокампе минералокортикоидными рецепторами, обладающими более высоким сродством к гормону. Однако по мере увеличения концентрации кортизола все минералокортикоидные рецепторы оказываются связанными, и он начинает взаимодействовать и с глюкокортикоидными рецепторами. Базальная активность гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы контролируется, по-видимому, рецепторами обоих типов, но регулирующее действие глюкокортикоидов по механизму отрицательной обратной связи осуществляется преимущественно через глюкокортикоидные рецепторы.

Кортизол тормозит синтез проопиомеланокортина и секрецию АКТГ в кортикотропных клетках гипофиза. При этом быстрое подавление секреции АКТГ (проявляющееся через секунды или минуты), вероятно, не требует участия глюкокорти-коидных рецепторов, тогда как более длительный эффект реализуется через эти рецепторы и связан с изменением транскрипции.

Стресс

Как уже говорилось, при стрессе секреция глюкокортикоидов резко повышается. Это бывает, например, при травмах, кровотечении, тяжелых инфекциях, хирургических вмешательствах, гипогликемии, охлаждении, боли и страхе. Хотя механизмы реакции на стресс и участие в ней глюкокортикоидов выяснены не полностью, жизненно важная роль этих гормонов в поддержании гомеостаза при стрессе не вызывает сомнений. Как будет показано ниже, важнейшую роль в реакции на стресс играют сложные взаимодействия между гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой и иммунной системами (Sapolsky et al., 2000; Turnbull and Rivier, 1999).

Методы измерения сывороточной концентрации АКТГ

Раньше уровень АКТГ измеряли с помощью биологических методов (по усилению продукции кортикостероидов или по снижению содержания аскорбиновой кислоты в надпочечниках). Эти методы использовали для стандартизации содержания АКТГ в различных препаратах, применяемых в диагностических и лечебных целях. Определение АКТГ с помощью РИА не всегда давало воспроизводимые результаты; кроме того, РИА недостаточно чувствителен для того, чтобы отличить нормальную концентрацию гормона от сниженной. Сейчас широко применяют надежный иммунорадиометрический анализ. Этот метод основан на использовании антител к двум разным антигенным детерминантам молекулы АКТГ, что значительно улучшает дифференциальную диагностику первичной и вторичной надпочечниковой недостаточности. В первом случае из-за отсутствия подавляющего действия глюкокортикоидов уровень АКТГ повышен, а при вторичной надпочечниковой недостаточности, обусловленной патологией гипофиза или гипоталамуса, — снижен. Иммунорадиометрический анализ используют также для дифференциальной диагностики АКТГ-зависимых и АКТГ-независимых форм гиперкортизолемии. В тех случаях, когда в основе гиперкортизолемии лежат аденомы гипофиза (гипофизарный синдром Кушинга) или негипофизарные опухоли, секретирующие АКТГ (эктопический синдром Кушинга), уровень АКТГ высок, тогда как при избыточной продукции глюкокортикоидов вследствие нарушений в коре надпочечников этот уровень крайне низок. Несмотря на несомненные достоинства иммунорадиометрического анализа, высокая специфичность антител к интактному гормону может обусловить заниженные показатели уровня АКТГ при его эктопической продукции. Дело в том, что негипофизарные опухоли часто секретируют измененные молекулы АКТГ, которые сохраняют биологическую активность, но не взаимодействуют с антителами к интактному гормону.

Лечебное и диагностическое применение АКТГ

Иногда появляются сообщения о том, что при некоторых заболеваниях (например, при рассеянном склерозе) препараты АКТГ действуют лучше, чем глюкокортикоиды, поэтому некоторые врачи назначают в этих случаях именно препараты АКТГ. Тем не менее в настоящее время лечебное применение этих препаратов весьма ограничено: оно менее удобно, чем применение глюкокортикоидов, а его результаты менее предсказуемы. Кроме того, стимулирующее действие препаратов АКТГ на секрецию минералокортикоидов и надпочечниковых андрогенов может привести к резкой задержке натрия и воды, а также к вирилизации. Хотя фармакологические свойства препаратов АКТГ и кортикостероидов неодинаковы, все известные лечебные эффекты препаратов АКТГ можно воспроизвести с помощью соответствующих доз кортикостероидов, причем с меньшим риском побочного действия.

Оценка состояния гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы

В настоящее время препараты АКТГ применяются главным образом для оценки состояния гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы с целью выявления больных, нуждающихся при стрессе в дополнительном введении глюкокортикоидов. Состояние гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы оценивают также с помощью гипогликемической пробы с инсулином (гл. 56) и пробы с метирапоном (см. ниже). Кортикотропин (АКТГ, выделенный из гипофизов животных) выпускается в форме содержащего желатин препарата длительного действия для инъекций (по 40 или 80 ME во флаконе). Тетракозактид—синтетический пептид, в котором последовательность аминокислотных остатков совпадает с последовательностью первых 24 аминокислотных остатков АКТГ человека. В дозе 250 мкг (значительно превышающей физиологическую) он максимально стимулирует стероидогенез в надпочечниках. При проведении пробы с АКТГ определяют исходную сывороточную концентрацию кортизола и его концентрацию через 30—60 мин после в/м или в/в инъекции 250 мкг тетракозактида. В норме уровень кортизола увеличивается более чем на 18— 20 мкг% (реже нормальным считают повышение уровня кортизола на 7 мкг%). При недавно возникшем заболевании гипофиза или гипоталамуса или вскоре после удаления опухоли гипофиза проведение стандартной пробы с АКТГ может привести к неправильным выводам, так как кратковременный дефицит АКТГ не успевает вызвать атрофию коры надпочечников и отчетливое снижение способности к стероидогенезу. Этим больным иногда проводят низкодозную пробу, при которой в/в вводят 1 мкг тетракозактида, а уровень кортизола определяют до инъекции и через 30 мин после нее (Abdu et al., 1999). Поскольку обычно ампула тетракозактида содержит 250 мкг препарата, то ее содержимое следует предварительно развести, чтобы точно отмерить 1 мкг. Критерий нормального повышения уровня кортизола при низкодозной пробе тот же, что и при стандартной. Нужно тщательно следить, чтобы тетракозактид не оседал на стенках пластиковых пробирок, и определять уровень кортизола строго через 30 мин после инъекции. Некоторые авторы отмечают большую чувствительность низкодозной пробы по сравнению со стандартной, но, по другим данным, и эта проба не всегда выявляет вторичную надпочечниковую недостаточность.

Как отмечалось выше, первичную и вторичную надпочечниковую недостаточность легко дифференцировать с помощью современных чувствительных методов определения АКТГ. Поэтому пробы с АКТГ, требующие большего времени, редко используют с этой целью.

Проба с кортиколиберином

Для оценки состояния гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы применяют также овечий кортиколиберин (кортикорелин). При АКТГ-зависимой гиперкортизолемии проба с кортиколиберином помогает отличить гипофизарный и эктопический синдромы Кушинга. После отбора двух проб крови (с интервалом 15 мин) вводят в/в кортикорелин (в течение 30—60 с) и затем через 15, 30 и 60 мин вновь берут пробы крови. Во всех пробах определяют уровень АКТГ. При работе с пробами важно точно соблюдать инструкции. Указанная доза кортиколиберина обычно хорошо переносится, хотя иногда (особенно при струйном введении) наблюда-ются приливы. При гипофизарном синдроме Кушинга введе-ние кортикорелина вызывает нормальное или усиленное повышение уровня АКТГ, тогда как при эктопическом синдроме Кушинга уровень АКТГ после введения кортикорелина не возрастает. Следует отметить ненадежность этой пробы: у некоторых больных с эктопической продукцией АКТГ кортикорелин уве-личивает его уровень, а в 5—10% случаев поражения гипофиза реакция АКТГ отсутствует. Для повышения надежности пробы некоторые авторы рекомендуют после введения кортикорелина брать кровь из нижних каменистых синусов. В опытных руках такая методика действительно увеличивает точность диагностики при минимальном риске осложнений, связанных с катетеризацией.

Всасывание и элиминация

При в/м введении препараты АКТГ легко всасываются. Препараты АКТГ, введенные в/в, быстро исчезают из плазмы в основном за счет ферментативного гидролиза: у человека Т1/2 АКТГ в плазме составляет примерно 15 мин.

Источник: wikiatletics.ru

Биосинтез адренокортикотропного гормона и его превращение в организме

Биосинтез адренокортикотропного гормона в гипофизе, так же как и биосинтез других белков, осуществляется с участием рибосом и подавляется специфическими ингибиторами белкового синтеза: пуромицином и циклогексимидом, а также рибонуклеазой, но не подавляется актиномицином D и дезоксирибонуклеазой. Ниже приводится химическое строение молекул адренокортитропного гормона человека и некоторых животных (каждая из них включает 39 аминокислотных остатков). Молекулы адренокортикотропного синдрома человека и разных видов животных различаются только последовательностью аминокислотных остатков на участке пептидной цепи 25—33 (см. схему). Биологические свойства адренокортикотропного гормона целиком обусловлены структурой N-концевого участка (1—24) пептидной цепи, одинакового у разных видов животных и человека. Отщепление одной или двух аминокислот от N-концевого участка, а также блокирование или отщепление N-концевой аминогруппы (NH₂) приводят к значительному падению гормональной активности. Вместе с тем присутствие N-концевого серина не является обязательным, и замена его на глицин не вызывает заметной инактивации гормона. Видовая специфичность адренокортикотропного синдрома определяет его иммунологические свойства.

Синтетическим путем получен пептид, состоящий из 24 аминокислотных остатков и соответствующий по структуре N-концевому участку адренокортикотропного гормона. Он обладает всеми биологическими свойствами адренокортикотропного синдрома, но лишен антигенных свойств. Укорочение этого пептида с карбоксильного конца (на участке пептидной цепи 24—18) приводит к постепенному снижению его активности, которая еще обнаруживается у пептида, состоящего из 17 аминокислотных остатков.

Адренокортикотропный Гормон устойчив в кислой среде и быстро инактивируется в щелочной. Он легко адсорбируется на стекле, что приводит к значительным потерям его при работе с разбавленными растворами. Под действием окислителей (перекись водорода) адренокортикотропный гормон обратимо инактивируется вследствие окисления 4-го аминокислотного остатка метионина в метионинсульфоксид. Более глубокое окисление с образованием метионинсульфона приводит к необратимой потере гормональной активности. Вместе с тем метионин нельзя считать «активным центром» молекулы, так как замена его на остатки α-аминомасляной к-ты или норлейцина не приводит к изменению биологических свойств адренокортикотропного гормона.

С-концевой участок молекулы адренокортикотропного гормона (39 — 25), различающийся по структуре у разных животных, обусловливает иммунологические свойства гормона, и отщепление нескольких аминокислот от С-концевого участка приводит к значительному снижению его антигенных свойств.

Физиологическое действие адренокортикотропного гормона

Относительно механизма стимулирующего действия адренокортикотропного гормона на биосинтез кортикостероидов в корковом веществе надпочечников существует несколько теорий. Одной из них является теория Хейнса (R.C. Haynes), согласно которой адренокортикотропный синдром повышает в надпочечнике активность аденилциклазы, катализирующей превращение АТФ в циклический 3′,5′-аденозинмонофосфат (3′,5′-АМФ). 3′,5′-АМФ активирует фосфорилазу, которая расщепляет гликоген надпочечников до глюкозо-1-фосфата (гликогенолиз), превращающегося далее в глюкозо-6-фосфат. Последний, обмениваясь через пентоз-ный цикл, приводит к увеличению образования восстановленного никотинамидадениндинуклеотидфосфата (НАДФН2), являющегося необходимым кофактором при превращении холестерина в прегненолон и при гидроксилировании стероидных предшественников до конечных продуктов стероидогенеза.

Аналогичные взгляды на механизм действия адренокортикотропного гормона высказывает Мак-Кернс (К. W. McKerns), однако, по его мнению, увеличение образования НАДФН2 в надпочечниках происходит не в результате усиления глико-генолиза, а вследствие повышения активности глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы.

Другой является теория Гаррена (L. D. Garren) с сотрудниками. Авторы ее учитывают следующие три факта: а) Адренокортикотропный гормон проявляет свое действие только на цельных, неразрушенных клетках надпочечников; б) Адренокортикотропный гормон стимулирует биосинтез гормонов только на стадии превращения холестерина в прегненолон; в) действие адренокортикотропного гормона подавляется в присутствии антибиотиков, блокирующих биосинтез белка в надпочечнике. Согласно этой теории адренокортикотропный гормон стимулирует аденилциклазу в мембранах клеток и увеличивает поступление циклического 3′5′-АМФ в цитоплазму. Там 3′,5′-АМФ взаимодействует с комплексом рецепторный белок — протеинкиназа, вызывая его диссоциацию, и таким образом активирует протеинкиназу. Последняя фосфорилирует рибосомы и стимулирует в них биосинтез «специфического» белка с использованием стабильной информационной РНК в качестве матрицы. Образовавшийся белок осуществляет перенос свободного холестерина из жировых капель цитоплазмы в митохондрии, где из него образуется прегненолон, а затем кортикостероиды. Эта теория не исключает возможность активации в надпочечниках фосфорилазы под влиянием 3′5′-АМФ.

Помимо повышения секреции стероидных гормонов, адренокортикотропный гормон вызывает также гипертрофию надпочечников (см.), сопровождающуюся увеличением общего содержания в них белка и ДНК. Под влиянием адренокортикотропного гормона в надпочечниках повышается активность ДНК-полимер азы и тимидинкиназы — ферментов, участвующих в биосинтезе ДНК. Длительное введение адренокортикотропного гормона вызывает увеличение активности 11-β-гидроксилазы, сопровождающееся появлением в цитоплазме белкового активатора фермента. Под влиянием повторных инъекций адренокортикотропного гормона в организме также изменяются соотношения секретируемых кортикостероидов (гидрокортизона и кортикостерона) в сторону значительного увеличения секреции гидрокортизона. Такое же изменение соотношений в выделении кортикостероидов наблюдается после повторяющихся состояний напряжения (стресс), вызванных воздействием холода, асептического воспаления и других факторов.

Кроме непосредственного влияния на надпочечники, адренокортикотропный гормон обладает рядом экстраадреналовых эффектов. Он проявляет меланоцитостимулирующую активность, которая обусловлена присутствием в молекуле 13 аминокислотных остатков N-концевого участка, повторяющих последовательность аминокислот в α-меланоцитостимулирующем гормоне (α-МСГ). Адренокортикотропный гормон обладает также липотропным действием, выражающимся в активации липазы жировой ткани и повышении выхода свободных жирных кислот из жировых депо в кровь. Минимальным фрагментом молекулы адренокортикотропного гормона, еще обладающим заметной меланоцитостимулирующей и липотропной активностью, является пентапептид NH₂-Гис-Фен-Арг-Три-Гли-ОН.

У человека и животных в норме секреция адренокортикотропного гормона регулируется гипоталамусом, который вырабатывает специфическое вещество — АКТГ-рилизинг-фактор, стимулирующее выделение адренокортикотропного гормона в кровь (см. Гипоталамические нейрогормоны). Вызванное адренокортикотропным гормоном увеличение секреции кортикостероидов по механизму отрицательной обратной связи оказывает тормозящее влияние на гипоталамус и подавляет секрецию АКТГ-рилизинг-фактора. При некоторых патологических состояниях (болезнь Симмондса, болезнь Иценко—Кушинга) наблюдается недостаточное или избыточное поступление адренокортикотропного гормона в кровь, приводящее к тяжелым нарушениям обмена веществ в организме.

Методы определения адренокортикотропного гормона в крови

Определить Адренокортикотропный Гормон в циркулирующей крови трудно вследствие низкого его содержания в ней, обусловленного невысокой скоростью секреции и довольно быстрой скоростью инактивации адренокортикотропного гормона в организме. Время полужизни экзогенного адренокортикотропного гормона, по различным данным, составляет 4—18 мин., а эндогенного — до 1 мин. Существенную роль в его инактивации играют почки и другие внутренние органы. Вероятным механизмом инактивации адренокортикотропного гормона в крови является ферментативный гидролиз плазмином, который расщепляет две пептидные связи между 8 и 9-м и между 15 и 16-м аминокислотными остатками. Для определения адренокортикотропного гормона в крови обычно используют биологические методы. Метод, предложенный впервые Сейерсом (М. Sayers), основывается на вызываемом адренокортикотропном гормоне снижении содержания аскорбиновой кислоты в надпочечниках гипофизэктомированных крыс. Этот метод до настоящего времени применяется во многих странах для стандартизации препаратов адренокортикотропного гормона.

Позднее были предложены методы, основанные на повышении биосинтеза кортикостероидов в надпочечниках in vitro [Шафран и Шалли (М. Saffran, A. Schally)], на увеличении содержания кортикостероидов в крови надпочечников [Липскомб и Нелсон (Н. S. Lipscomb, D. H. Nelson)] и на повышении уровня стероидных гормонов в периферической крови [Гиллемин (R. Guillemin)] у гипофизэктомированных животных после введения им адренокортикотропного гормона. Наиболее распространенным является метод Верникос-Данеллиса (J. Vernikos-Danellis), основанный на определении содержания кортикостероидов в надпочечниках гипофизэктомированных крыс до и после внутривенного введения им исследуемых проб адренокортикотропного гормона. Он прост и дает самые стабильные результаты.

Другие методы с использованием блокады гипофиза дексаметазоном вместо гипофизэктомии (см. Дексаметазоновая проба) в большинстве случаев не дают удовлетворительных и воспроизводимых результатов. Существуют также радиоиммунологические методы определения адренокортикотропного гормона [Ялов (R. Yalow)]. Они более чувствительны. С помощью радиоиммунологических методов в крови можно определить отдельные фрагменты молекулы адренокортикотропного гормона как С-концевые участки, лишенные биологической активности, но сохранившие иммунологические свойства.

Рассмотренные методы не обладают достаточной чувствительностью, чтобы провести точное количественное определение адренокортикотропного гормона в крови здоровых людей. Поэтому принято считать, что нормальная концентрация адренокортикотропного гормона в плазме крови человека составляет менее 0,5 миллнединицы на 100 мл. Ней (R. Ney) дает следующие средние значения уровня адренокортикотропного гормона в плазме крови: 0,25 миллиединицы на 100 мл утром и 0,11 миллиединицы на 100 мл вечером. Поддержание адренокортикотропного гормона в плазме здорового человека на уровне 1 миллиединицы на 100 мл путем введения ему адренокортикотропного гормона со скоростью 0,2 ЕД/час вызывает увеличение концентрации кортикостероидов в крови в 2 раза и экскреции их с мочой в 4—6 раз. Таким образом, повышение концентрации адренокортикотропного гормона в крови, с трудом определяемое современными методами, увеличивает скорость секреции кортикостероидов. После хирургической операции уровень адренокортикотропного гормона повышается до 0,6—0,9 миллиединицы на 100 мл у большинства больных. Введение метапирона увеличивает содержание адренокортикотропного гормона лишь в 50% случаев. Значительное повышение его содержания наблюдается при аддисоновой болезни (2—36 миллиединиц на 100 мл) и при адрено-генитальном синдроме (0,6—2 мпллиединицы на 100 мл), однако после терапии кортикостероидами оно снижается до неопределяемых величин. При синдроме Иценко—Кушинга различной этиологии повышенное содержание адренокортикотропного гормона (0,6—4,8 миллиединицы на 100 мл) обнаруживают у 50% больных. Уровень адренокортикотропного гормона резко возрастает у всех больных после двусторонней адреналэктомии (см.).

Синдром эктопического АКТГ обусловлен эктопической опухолью, секретирующей адренокортикотропным гормоном. Наиболее часто встречающейся опухолью является карцинома легких. У таких больных наблюдается значительное возрастание уровня адренокортикотропного гормона (1—13 миллиединиц на 100 мл). Уровень адренокортикотропного гормона в крови не снижается под влиянием даже больших доз дексаметазона, и секреция его не контролируется обычными регуляторными механизмами. При этом содержание адренокортикотропного гормона в гипофизе больного резко снижено. Химическая структура эктопического адренокортикотропного гормона пока не установлена, однако по физико-химическим и иммунологическим свойствам он не отличается от гипофизарного гормона.

Адренокортикотропный гормон как препарат

(Corticotropinum, АКТГ, Acethrophan, ACTH, Acthar, Acton, Actrope, Adrenocorticotrophin, Cibathen, Corticotrophinum, Cortrophin, Exacthin, Solanthyl; сп. Б). Принадлежит к группе гормонов и их аналогов.

Приказом Министерства здравоохранения СССР от 7 апреля 1976 года за № 340 АКТГ-цинк-фосфат исключен из номенклатуры лекарственных средств.

Для медицинских целей кортикотропин получают из гипофиза крупного рогатого скота, свиней и овец. Раствор кортпкотрошша имеет слабокислую реакцию (рН = 3,0 — 4,0).

Лечебное действие кортикотропина сходно с действием кортикостероидов и проявляется в противовоспалительном и десенсибилизирующем действии, уменьшении проницаемости сосудов, угнетении развития лимфоидной и соединительной тканей Применяют кортикотропин при межуточно-гипофцзарной недостаточности, ревматизме, инфекционных неспецифических полиартритах, подагре, бронхиальной астме, острой лимфатической и миелоидной лейкемии, мононуклеозе, нейродермитах, псориазе и экземе.

Кортикотропин вводят внутримышечно. При приеме внутрь он не эффективен, так как быстро разрушается протеолитпческими ферментами желудочно-кишечного тракта. В отдельных случаях для ускорения и усиления эффекта допускается внутривенное капельное введение кортикотрошша Введенный в мышцу кортикотропин быстро всасывается в кровь; действие его длится 6—8 час. Более продолжительным действием обладает АКТГ-цинк-фосфат, представляющий собой тонкую суспензию природного кортикотропина в растворе хлорида цинка, фосфата натрия и ЭДТА. Введение его в мышцу создает депо гормона, удлиняющее срок действия гормона до 24—32 час. Обычные препараты кортикотропина вводят взрослым внутримышечно по 10—20 ЕД 3—4 раза в сутки; к концу лечения дозу уменьшают до 20—30 ЕД в сутки. Курс лечения различных заболеваний продолжается 2—4 недели. При необходимости курс повторяют 2—3 раза с перерывами 1—3 недели и более.

При продолжительном применении кортикотропина могут возникнуть побочные явления: задержка солей и воды в организме, развитие отеков, повышение артериального давления, тахикардия, усиление белкового обмена с отрицательным азотистым балансом, возбуждение, бессонница, умеренный гирсутизм, нарушения менструального цикла. Могут наблюдаться: задержка рубцевания ран, обострение скрытых очагов инфекции, изъязвление слизистой оболочки желудка и кишечника, явления сахарного диабета, аллергические реакции, у детей — торможение роста.

Кортикотропин противопоказан при тяжелых формах гипертонии, болезни Иценко—Кушинга, беременности, недостаточности кровообращения III степени, остром эндокардите, психозах, нефрите, остеопорозе, язве желудка и двенадцатиперстной кишки, сахарном диабете, туберкулезе и после недавно перенесенных операций.

Кортикотропин выпускают в виде лиофилизированного порошка в герметически упакованных стеклянных ампулах с резиновой пробкой и металлической обкаткой с содержанием 10—20—30— 40 ЕД. Растворение кортикотропина производят непосредственно перед инъекцией в стерильном изотоническом растворе хлорида натрия. АКТГ-цинк-фосфат выпускают в виде двух растворов: один — в герметически упакованных флаконах, содержащих 100 ЕД гормона в 4 мл 0,01 н. НС1 с добавлением цинка и консерванта; другой — в запаянных ампулах, содержащих 1 мл раствора щелочного фосфата. Перед употреблением жидкость из ампулы с помощью шприца переносят во флакон с адренокортикотропным гормоном и тщательно взбалтывают. Препараты кортикотрошша хранят в защищенном от света месте при ta не выше 10°.

Многие фирмы перешли на производство синтетических препаратов кортикотропина для медицинских целей. Швейцарская фирма «Сиба» производит препарат синактен (Synakthen), венгерская фирма «Гедеон Рихтер» — гумактид-28 (Humaktid-28). Синактен является 1—24, гумактид — 1—28 N-концевыми участками пептидной молекулы природного адренокортикотропного гормона человека. Достоинством препаратов является отсутствие антигенных свойств, что позволяет назначать их даже больным с высокой чувствительностью к повторным инъекциям кортикотропина животного происхождения. Синактен выпускают в ампулах по 0,25 мг, гумактид-28 — в ампулах по 0,4 мг (соответствует 40 ЕД кортикотропина).

В лабораторных условиях получены синтетические препараты кортикотропина, активность которых выше активности природного гормона. В частности, Бауссонна (R. A. Boisson-nas) с сотрудниками синтезировал N-концевой участок кортикотропина из 25 аминокислотных остатков, в к-ром N-концевой 1-серин заменен на неприродный стереоизомер d-серин, метионин в 4-м положении — на норлейцин, С-концевой остаток аспарагиновой кислоты — на валинамид. Такой препарат не расщепляется экзопептидазами, не инактивируется под действием окислителей, более продолжительное время сохраняется в организме в неизмененном состоянии. По различным биологическим тестам, он оказывается в 4—6 раз активнее природного кортикотропина.

Библиография: Панков Ю. А. Химия АКТГ и механизм регуляции его секреции, Усп. совр. биол., т. 47, в, 3, с. 347, 1959, библиогр.; Панков Ю. А., Елизарова Г. П. и Киселева А. Г. Видовые различия в химическом строении и некоторые физико-химические и биологические свойства гормонов гипофиза, в кн.: Совр. вопр. эндокринол., под ред. Н. А. Юдаева, в. 4, с. 20, М., 1972, библиогр.; Dixon Н. В. F. Chemistry of pituitary hormones, в кн.: Hormones, ed. by G. Pincus a. o., v. 5, p. 1, N. Y. — L.. 1964, bibliogr.; Li С. Н. а. Оelоfsen W. The chemistry and biology of ACTH and related peptides, в кн.: Adrenal cortex, ed. by A. B. Eisenstein, p. 185, Boston, 1967; Sayers G. Adrenocorticotrophin, в кн.: Hormones in blood, ed. by C. H. Gray a. A. L. Bacharach, v. 1, p. 169, L. — N. Y., 1967, bibliogr.

Ю. А. Панков.

Источник: xn--90aw5c.xn--c1avg