Лечение множественной миеломы

Что такое миелома: особенности заболевания

Множественная миелома костей (другое название – миеломная болезнь или плазмоцитома) – это гиперпластически-опухолевое заболевание, близкое к лейкозам, которое локализуется в костном мозге, поражая плазмоциты. Чаще всего встречается миелома костей позвоночника, таза, ребер, грудной клетки и костей черепа. Иногда ее находят в длинных трубчатых костях. Новообразование представляет собой мягкий узел до 10-12 см в диаметре. Располагаются хаотично сразу в нескольких костях.80-90% пациентов с диагнозом миелома кости – это люди, старше 50 лет. Среди них преобладают представители мужского пола.

Плазмоциты – это клетки, которые производят иммуноглобулины. Это антитела, белковые соединения плазмы крови, которые являются главным фактором гуморального иммунитета человека. Плазмоциты, пораженные раком (их называют плазмомиеломные клетки), начинают бесконтрольно делиться и синтезировать неправильные иммуноглобулины: IgG, A, E, M, D.

и парапротеины не могут адекватно защитить организм от вирусной инфекции, а лишь накапливаются в различных органах, приводя к нарушению их работы (в частности – почках). В некоторых случаях при миеломе крови плазмоциты синтезируют не целые иммуноглобулины, а лишь часть их цепи. Чаще всего это легки L-цепи, которые называют белком Бенс-Джонсона. Обнаруживают их при анализе мочи.

Образование плазмоцитомы приводит к:

увеличению количества патогенных плазмоцитов и снижению уровня эритроцитов, лейкоцитов и тромбоцитов.;
нарастанию иммунодефицита, что делает человека уязвимым к различным болезням;
нарушению функции кроветворения, белкового и минерального обмена;
увеличению вязкости крови;
патологическим изменениям самой кости. Рост опухоли сопровождается истончением и разрушением костной ткани. После прорастания сквозь кортикальный слой, она распространяется на мягкие ткани.

Данный недуг считают системным, так как кроме поражения кроветворной системы, плазмоцитома инфильтрирует и в другие органы. Такие инфильтраты часто никак себя не проявляют, а обнаруживают их лишь после вскрытия.

О том, что такое лейкемия, как ее обнаружить и лечить, узнайте из следующей статьи.

Миелома кости: причины ее возникновения

В поисках причины миеломы кости ученые обнаружили, что у большинства больных в организме присутствуют вирусы, типа Т или В-лимфатического вируса. Плазмоциты развиваются из В-лимфоцитов. Любые нарушения этого сложного процесса приведут к образованию патологических плазмоцитов, что может повлечь за собой раковую опухоль.

Кроме вирусного фактора, важную роль в развитии лимфом играет радиоактивное облучение. Согласно исследованиям радиационного эффекта после взрывов на Чернобыльской АС, в Хиросиме и Нагасаки, было установлено, что у людей, получивших высокую дозу облучения, высокий риск заболеть гемобластозом. Особенно это касается подростков и детей.

Еще одним негативным фактором возникновения миеломы является курение. Риск заболеть раком крови зависит от продолжительности курения и от числа выкуриваемых сигарет.

Возможными причинами миеломы кости является генетическая предрасположенность, иммунодефицит и влияние химикатов.

Миелома костей: симптомы

Симптомы миеломы костей могут отличаться, в зависимости от локализации новообразования и его распространенности. Одиночная солитарная опухоль кости может оставаться незамеченной долгое время. Нет ни выраженных признаков рака, ни изменений в крови и моче. Состояние больного удовлетворительное. Такие симптомы, как боль, патологические переломы кости, появляются лишь, когда произойдет разрушение коркового слоя, и плазмоцитома начнет распространяться на окружающие ткани.

Симптомы миеломы костей генерализированной формы более выражены. В начале человек жалуется на боли в пояснице, грудной клетке, ногах, руках или других местах, исходя из расположения опухоли. Характерно развитие анемии, что связано с нарушением гемопоэза, в частности – недостаточной выработкой эритропоэтина. У некоторых первым симптомом выступает протеинурия (повышенное содержание белков в моче).

На следующих стадиях болевой синдром достигает высокого уровня, больному становиться тяжело, передвигаться, ему приходится находиться в постели. Рост опухоли сопровождается деформацией кости и спонтанными переломами.

Рак костного мозга позвоночника приводит к компрессии спинного мозга, в результате чего человека мучают корешковые боли. Его может парализовать ниже пояса, у других выявляют сенсорные нарушения, параплегию, расстройства в работе органов малого таза.

Онкология костей в 40% случаев сопровождается синдромом гиперкальциемии – повышенным содержанием кальция в плазме крови. Также его находят в моче. Проявляется это в виде тошноты и рвоты, сонливости, вестибулярных и психических нарушений. Такое состояние требует срочного лечения. Запущенная гиперкальциемия опасна для жизни. Она грозит почечной недостаточностью, комой и смертью.

Важный признак миеломы костного мозга – это синдром белковой патологии (нарушение белкового обмена), в результате которой образовываются патологические иммуноглобулины, повышается содержание белков в крови и моче. У 10-15% людей обнаруживается протеинурия Бенс-Джонсона. В некоторых случаях парапротеиноза не наблюдают, но снижается уровень нормальных иммуноглобулинов.

Гиперкальциемия, протеинурия и амилоидоз влекут за собой нефропатию и острую почечную недостаточность, которая часто становиться причиной смерти. Проблемы с почками наблюдаются у более 50% пациентов. Почечная недостаточность сопровождается нефросклерозом и острым некронефрозом. У 15% больных выявляют парамилоидоз, то есть накапливание белков в других органах, что приводит к нарушению их работы. Это могут быть сосуды, дерма, мышцы, суставы.

Нарушения кроветворения сопровождаются такими явлениями:

кровоточивость слизистых оболочек;
геморрагическая ретинопатия сетчатки глазного яблока;
парестезии;
появление синяков на коже;
синдром Рейно, то есть спазм артерий фаланг пальцев;
изъязвления конечностей;
гиперволемия;
геморрагический диатез (встречается редко).

Если будет нарушена микроциркуляция в сосудах мозга – это грозит комой.Недостаточная продукция антител и иммуноглобулинов вызывают у человека иммунодефицит, вследствие чего присоединяются различные бактериальные инфекции. Особенно часто их обнаруживают в мочевыделительной системе. Не редки заражения пневмококками и пневмонией. Если вовремя не лечить инфекцию – это грозит опасными для жизни осложнениями.

На последней стадии симптомы миеломы костей неуклонно прогрессируют. Кость продолжает разрушаться, а опухоль – разрастается в окружающие ткани, начинает образовывать отдаленные метастазы. Состояние больного значительно ухудшается: он резко теряет вес, повышается температура тела.

Показатели парапротеинов в крови меняются еще больше, появляется эритрокариоцитоз, миеломия, тромбоцитопения. Анемия становится сильной и стойкой. Клетки миеломы в этот период могут поменяться и приобрести черты лейкемии.

Стадии плазмоцитомы

Степени миеломы рассчитываются в зависимости от опухолевой массы, состояния плазмы крови, гемоглобина и парапротеинов.

На 1 стадии опухолевая масса низкая – до о.6 кг. Гемоглобин выше 100 г/л. Уровень кальция сыворотки в норме. Нет признаков остеолиза и солитарной опухоли. Иммуноглобулин G (IgG) менее 50 г/л, иммуноглобулин А (IgA) – 30 г/л, белок Бенс-Джонсона в моче (BG) – менее 4 г/сутки. Эта стадия протекает бессимптомно.

Миелома 2 степени имеет средние показатели между 1 и 2 стадиями. Опухолевая масса – 0.6-1.2 кг. На этой стадии происходит нарастание клинических симптомов в виде болей, анемии, почечной недостаточности и геперкальциемии. Если начать лечение в этот период, то можно притормозить развитие болезни и ее переход на следующую стадию.
Миелома 3 степени характеризуется высокой опухолевой массой (более 1.2 кг) и выраженной деструкцией костной ткани. Уровень гемоглобина в крови низкий (до 85 г/л), кальций – 12 мг/100 мл. IgA – более 50 г/л, IgG – более 70 г/л. BG – более 12 г/сутки. До перехода в 3 стадию проходит в среднем 4-5 лет. Заканчивается она летальным исходом. Чаще причиной смерти становиться острая почечная недостаточность или инфаркт.

Классификация миеломы

Кроме обычной плазмоцитомы, которая проходит 3 стадии, описанные выше, встречается тлеющая и вялотекущая форма болезни. Они не проявляют себя долгие годы и даже десятилетия.

При вялотекущей форме уровень парапротеинов составляет: IgA – меньше 50 г/л, IgG – меньше 70 г/л. Плазмоциты в костном мозге – более 30%. При этом отсутствуют такие симптомы, как анемия и гиперкальциемия. Также не обнаруживаются обширные костные поражения с переломами. Общее состояние больного удовлетворительное, инфекции отсутствуют.

Тлеющая форма имеет почти такие же показатели, только отсутствие костных поражений ≤ 30%, а показатели плазмоцитов – более 10%.

Существуют такие клинико-анатомические виды множественной миеломы кости:

множественно-диффузно узловая (60%);
солитарная миелома. Солитарные опухоли развиваются ограничено, поражая одну кость;
диффузная миелома(20-25%);
лейкемическая.

Солитарная форма встречается редко. Она считается начальной стадией перед генерализированной или множественной миеломой.

По гистологическому строению различают:

плазмоцитарную миелому;
плазмоклеточную;
мелкоклеточную;
полиморфно-клеточную.

Определяют вид опухоли на основании данных рентгена и лабораторного исследования пунктата из кости. От него зависит характер болезни, метод лечения и прогноз.

Диагностика заболевания

Диагностика миеломы костей на начальных стадиях может быть затруднена, так как боль в суставах обычно наталкивает врачей на мысли о радикулите или невралгии. Часто начинают лечить анемию или почечную недостаточность, не подозревая об их причинах. Поэтому 1 стадию болезни диагностируют только в 15% случаев. А в 60% это происходит поздно – на 3 стадии.

Какие методы применяются для обнаружения болезни?

Первый этап в диагностике миеломы костей – это рентгенография, которая поможет оценить состояние кости. При диффузно-очаговой форме на рентгенологической картине видны много очагов, с четкими контурами, по 1-3 см в диаметре. Кроме истончения костной ткани и расширении костномозгового канала, при данном виде рака могут присутствовать очаги остеосклероза. При миеломе костей черепа характерна картина «дырявого черепа». Рак позвоночника проявляется в виде уплощения тел позвонков и искривлении позвоночного столба. Костное вещество разрежено, дужки позвоночника сильно подчеркнуты. При диффузном поражении выявить на рентгене изменения в костях тяжелее, чем при солитарном или узловом. Поэтому необходимо проводить дополнительные исследования. Так как плазмоцитома схожа по симптомам и рентгенологической картине с метастатичсекими поражениями костей, то важно проводить дифференциальную диагностику на основании изучения пунктата костного мозга, биохимических анализов крови и мочи.

Аспирационная биопсия костного мозга. Из костного мозга пораженных костей с помощью специальной иглы под местным наркозом берут пунктат. По показаниям проводят трепанобиопсию, которая предполагает вскрытие кости. Чтобы поставить диагноз «миелома» в полученном образце должны присутствовать от 10% плазмоцитов. Гистологическое исследование показывает гиперплазию и вытеснение нормальных миеломных элементов. Для цитологической картины характерна миеломноклеточная пролиферация. В 13% случаев возникает гепатомегалия, в 15% — параамилоидоз и белковая патология.
ОАК и ОАМ, биохимический анализ крови с подсчетом количества иммуноглобулинов. Анализ крови при миеломе костей показывает низкое содержание гемоглобина (<100 г/л), гиперкальциемию (>105 мг/л), повышение креатинина, в некоторых случаях – эритрокариоцитоз, миеломию, или тромбоцитопению. Число СОЭ может достигать 60-80 мм/час. При анализе сыворотки крови с помощью электрофореза на белок и белковые фракции, как правило, обнаруживается высокое содержание парапротеинов IgG (> 35 г/л) и IgA (> 20 г/л), или низкое содержание нормальных иммуноглобулинов. Другим важным диагностическим критерием является протеинурия Бенс-Джонсона (более 1г/в сутки) при анализе мочи. Еще одними характерными маркерами множественной миеломы являются повышение уровня щелочной фосфатазы и фосфора.

Основные признаки плазмоцитомы – это сочетание высокого содержания плазмоцитов в костном мозге (> 10%), протеинурии Бенс-Джонсона и большие изменения в крови (IgG > 35 г/л, IgA > 20 г/л). Если даже парапротеиноз не такой выраженный, но наблюдается понижение концентрации нормальных иммуноглобулинов, уровень плазмоцитов составляет более 30% и есть очаги остеолиза костей на рентгене, то это также свидетельствует о миеломной болезни. Диагноз ставиться, если присутствует хотя бы 1 из больших критериев и 1 второстепенный. К последним, также относятся гиперкальциемия, анемия и повышение креатинина, которые указывают на характерные для миеломы дисфункции.

До начала лечения нужно пройти еще некоторые анализы:

рентгенографию всех костей скелета;
подсчет суточной потери белка в моче;
исследование функциональности почек по Зимницкому;
исследование сыворотки крови на креатинин, кальций, мочевину, билирубин, холестерин, остаточный азот, общий белок и др.

В некоторых случаях врач назначает МРТ или ПЭТ. Эти исследования помогают просканировать весь организм и обнаружить даже мельчайшие метастазы миеломы кости.

Миелома костей: лечение

Лечение множественное миеломы состоит из:

химиотерапии;
трансплантации стволовых клеток;
лучевой терапии;
восстановительных ортопедических операций (при переломах);
устранения метаболических нарушений (гиперкальциемии, почечной недостаточности и др.);
повышения иммунологического статуса;
проведения антибактериальной терапии;
купирования болевого синдрома путем введения анальгетиков.

При вялотекущей или тлеющей форме лечение может быть отложено. За больным постоянно ведутся наблюдения. Показанием к началу терапии служат возникновение симптомов нарушения гемопоэза, патологических переломов, инфекционных осложнений, сдавливания спинного мозга, анемии, а также увеличение количества парапротеинов.

Перед началом лечения миеломы кости нужно зафиксировать конечности, в которых есть большая вероятность переломов. При компрессии спинного мозга проводят операции по удалению дужек позвоночника или пластику позвонков.

Химиотерапия

Химиотерапия при миеломе играет первостепенную роль. Применяют разные схемы алкилирующих препаратов: Циклофосфана, Винкристина, Преднизолона, Адриамицина.

При 1 и 2 стадии показаны схемы:

НАЗВАНИЕ ПРЕПАРАТА	ДОЗА	ДНИ ПРИЕМА
СХЕМА № 1
Сарколизин	12 мг/м2	С 1 по 4. После перерыв – 5-6 недель
Преднизолон	60 мг/м2, со снижением в каждом последующем курсе на 5-10 мг/м2.	С 1 по 9 (доза снижается с 5 дня). После перерыв – 5-6 недель. Если к концу первого года лечения нет признаков тромбоцитопении и лейкоцитопении, то Преднизолон отменяют
Винкристин	Внутривенно по 1 мг/м2	На 9 или 14 день курса.
Неробол (Nerobol)	По 10-15 мг в сутки	В течение 2 недель каждого месяца
СХЕМА № 2
Преднизолон	По схеме №1
Неробол (Nerobol)	По схеме №1
Циклофосфан	Внутривенно по 0.25 мг/м2	С 1 по 14 день
Винкристин		Внутривенно по 1 мг/м2 На 9 или 14 день курса. От 1 дня лечения сделать перерыв 3 недели

Схемы лечение миеломы кости 3 стадии:

НАЗВАНИЕ ПРЕПАРАТА	ДОЗА	ДНИ ПРИЕМА
СХЕМА № 1
Сарколизин	По 10 мг	Каждый день или через день. Общий курс 250-300 мг
Преднизолон	Внутрь по 10-15 мг	На протяжении всего курса
Неробол (Nerobol)	Внутрь по 10-15 мг	Перерыв 4 недели, дальше – поддерживающее лечение
Винкристин	Внутривенно по 1 мг/м2	1 раз в 2 недели до конца курса. Перерыв – 4 недели
СХЕМА № 2
Циклофосфан	Внутривенно по 400 мг	Через день. На курс 8-10 г
Преднизолон	По схеме №1
Неробол (Nerobol)	По схеме №1
Винкристин	Внутривенно по 1 мг/м2	1 раз в 2 недели до конца курса. Перерыв 3 недели

При невозможности проведения полихимиотерапии используют схему MP: Мелфалан+Преднизолон, но ответ на такую терапию невысокий.

Сроки проведения химиотерапии при миеломе, а также дозировки должны соблюдаться точно. Если после начала лечения по одной схеме не наблюдаются позитивные результат, или, наоборот, происходит ухудшение состояния больного, то ее стоит заменить на другую.

Эффективность лечения миеломы кости оценивается в зависимости от следующих показателей:

PJg (должны уменьшиться на 50% минимум);
белки BG – снижение на 50%;
регрессии опухоли (уменьшение ее размера вдвое);
появление признаков восстановления костей на рентгене.

Поддерживающее лечение состоит из приема таких препаратов, как Ингибиторы протеасом Бортеозомиб или иммуномодулятор Леналидомид, которые оказывают противоопухолевую активность по отношению к клеткам миеломы. Более мощным действием обладают новые препараты Карфилзомиб и Помалидомид, но их назначают в случае отрицательных результатов на терапию первой линии.

Химиопрепараты комбинируют с глюкокортикоидами (Преднизолоном, Дексаметазоном) для уменьшения побочных эффектов и повышения выживаемости больных. В целом такая тактика позволяет повысить показатели выживаемости на 15-20%.

Можно ли вылечиться от миеломы? На данный момент не существует лекарств, позволяющих полностью излечиться от данной болезни. Максимальная продолжительность жизни после комплексного лечения составляет 5 лет.

Трансплантация стволовых клеток

Трансплантацию собственных или донорских стволовых клеток проводят спустя 1.5-2 месяца после 3 курсов химиотерапии, с общей длительностью в 5 месяцев. Итого уходит до 8 месяцев. Пациенту проводят контрольное обследование. Если результаты позитивные и удалось купировать осложнения и восстановить нормальное кроветворение, то приступают к 1 этапу трансплантации. 2 этап проходит не позднее, чем через 6 месяцев после первого.

Во многих случаях трансплантация стволовых клеток дает позитивные результаты и помогает полностью избавиться от недуга. Но такая операция связана с множеством трудностей. 5-10% пациентов умирают после трансплантации из-за интоксикации организма. Люди пожилого возраста, которые составляют 90% пациентов, не могут перенести подобное лечение, поэтому для них стандартом является химиотерапия, в сочетании с низкими дозами стероидов и Бортезомиба.

Облучение

Лучевая терапия назначается с паллиативной целью для уменьшения болевого синдрома. Суммарные дозы составляют 20-14 Гр.

Лучевая терапия при миеломной болезни применяется в случаях, если:

есть угроза патологических переломов в опорных частях скелета (например, в позвоночнике, голени, седалищной кости и др.);
пациента мучают боли, связанные со сдавливанием корешков спинного мозга, позвонков и самого спинного мозга;
диагностирована множественная миелома черепа.

Проводятся облучения почти 70% больных.

Укрепление костной ткани

Для восстановления и укрепления разрушенных костей применяют бисфосфонаты. Это препараты, которые угнетают гиперактивность остеокластов, благодаря чему останавливается костная резорбция. К ним относятся: Памидронат, Клодронат, Золедронад и др. Длительный прием бисфосфонатов помогает укрепить костную ткань, снизить вероятность переломов и болевой синдром. Кроме того, они лечат гиперкальциемию и, по некоторым данным, проявляют противоопухолевую активность.

Альтернативой бисфосфонатов является кальцитонин. Он ингибирует остеокласты, останавливая разрушение костной ткани. Также, при отсутствии данных препаратов на помощь приходит лучевая терапия.

Повышение защитных сил организма

Иммуномодулирующие средства, назначаемые при миеломной болезни, направлены на активизацию защитных сил организма, с целью направить их на борьбу с опухолью. Эффективными средствами для лечения миеломы кости считаются препараты Леналидомид и Помалидомид. Они не только повышают иммунитет и цитотоксическую активность Т-клеток, тем самым подавляя пролиферацию раковых клеток, но и ингибируют ангиогенез (способность образования сосудов в органах и тканях). Также после химиотерапии многим пациентам назначают Интерферон.

Так как у многих больных с миеломой обнаруживают опасные инфекции, то дополнительно необходимо проводить антибактериальную терапию при помощи антибиотиков широкого спектра действия.

Лечение сопутствующих болезней

Кроме борьбы с самой опухолью необходимо устранить такие нарушения, как почечная недостаточность, гиперкальциемия и анемия, так как они представляют опасность для жизни.

Почечная недостаточность лечится путем проведения:

обильной гидрации;
ощелачивания;
плазмафереза, гемосорбции или гемодиализа.

Также больной должен соблюдать диету с ограничением белка до 0.5-1 г/кг в сутки. Для выведения белков показано обильное питье.

Чтобы устранить гиперкальциемию, назначают:

гидрацию не менее 3 л/в сутки;
инфузии ибандроната натрия или других видов бисфосфонатов;
цитостатики;
кортикостероиды;
диуретики;
кальцитонин для остановки резорбции костей.

Лечение анемии включает переливание крови или внутривенное введение Эритропоэтина.

Во время лечения пациент постоянно сдает анализы крови и наблюдается у гематолога. Такие меры направлены на контроль над показателями крови и своевременном обнаружении отклонений, которые появляются в результате приема цитостатиков, иммуномодуляторов, бисфосфонатов или других препаратов.

Среди опасных побочных эффектов от высокодозной химиотерапии и трансплантации стволовых клеток находятся: увеличение почечной недостаточности, заражение крови, инфицирование, острый гепатит.

Прием Леналидомида и Помалидомида может привести к развитию миелосупрессии, тромбоза, нарушению функции печени, анемии. Бортезомиб в 37% случаев вызывает нейропатию.

Чаще всего больные мучаются от тошноты и рвоты, слабости. Появляются расстройства пищеварения, диарея, запоры.

Рецидивы и метастазы

Рецидив миеломы кости – очень распространенное явление. Они случаются почти у всех пациентов, что связано с неоднородным характером опухоли. Происходит это в течение первых 12-17 месяцев.

Для лечения рецидивов может применяться различная тактика, в зависимости от препаратов, использованных ранее. Например, если ранее использовали только химиотерапию, без Бортезомиба, то при повторных опухолях его включают в схему. Больным, которые изначально принимали Бортезомиб, вместо него назначают Леналидомид или Помалидомид.

Не исключается возможность повторного проведения трансплантации стволовых клеток. Также при рецидивах миеломы кости проводят курс препаратов, которые использовали первично.

Метастазы костной миеломы распространяются очень быстро из-за обширной сети кровеносных сосудов. Опухоль чаще всего поражает кости, легкие, почки. В лечении метастаз помогает химиотерапия и бисфосфонаты.

Миелома костей: прогноз

Болезнь костей миелома имеет плохие прогнозы. Без лечения больные живут около 1-2 лет. Применение комплексной терапии дает возможность продлить этот срок до 4 лет.

Хорошими прогностическими факторами являются 1 степень миеломы и молодой возраст пациента. Плохой прогноз у людей, старше 65 лет, с почечной недостаточностью, гиперкальциемией, анемией, тромбоцитопенией, множественными поражениями костей и плохим общим состоянием. Снижают выживаемость и рецидивы.

Разработка таких препаратов, как Леналидомид и Бортезомиб, позволила повысить общую и безрецидивную выживаемость больных с множественной миеломой. Пациенты, у которых отмечается хороший ответ на лечение данными лекарствами, живут до 5 лет. В случае плохого ответа на лечение прогнозы ухудшаются.

Профилактика заболевания

Профилактика миеломы кости должна основываться на проведении профилактических осмотров у людей, которые находятся в зоне риска. Сюда относятся те, кто прямо и косвенно подвергался воздействию радиоактивного излучения или химических веществ, у кого есть родственники со злокачественными образованиями кроветворной и лимфатической ткани.Вторичная профилактика заключается в раннем выявлении и начале лечения рака кости.

Источник: onkolog-24.ru

Симптомы множественной миеломы

В начальных стадиях множественная миелома протекает бессимптомно. По мере увеличения количества опухолевых клеток, заболевание прогрессирует и могут развиваться следующие симптомы:

Боль в костях. Обычно множественная миелома локализуется в плоских костях — это череп, таз, лопатка. Из губчатых костей в основном поражаются позвонки. Злокачественные миеломные клетки провоцируют растворение вокруг себя костной ткани и образованию полостей с ровными краями. Отсюда и основные симптомы — боли и патологические переломы. В начале они носят мигрирующий характер и возникают при смене положения тела. В конце развивается нестерпимый болевой синдром, движения практически невозможны.
Гиперкальциемия. Резорбция кости клетками миеломы приводит к выходу большого количества кальция в кровь. Из-за этого у пациентов развивается тошнота, рвота, сонливость, оглушенность сознания вплоть до комы.
Поражение почек, — миеломная нефропатия, является одной из основных причин смерти при данном заболевании. Развивается оно из-за действия М-белка, гиперкальциемии, амилоидоза и инфекционных осложнений. Характеризуется протеинурией (белок в моче) и нарастанием почечной недостаточности. Основным патологическим фактором является склероз почечных канальцев из-за фильтрации большого количества миеломного белка и накопления его легких цепей (белка Бенс-Джонса).
Синдром гипервязкости крови. Он развивается, когда уровень М-компонента в крови превышает значение 50 г/л. Симптоматически проявляется кровотечениями, нарушением зрения и оглушенностью сознания.
Поражение костного мозга клетками миеломы приводит к нарушению кроветворения из-за чего развиваются тяжелые анемии, глубокие иммунодефицитные состояния, кровоточивость.
Амилоидоз — накопление в тканях внутренних органов особых белков. Проявляется поражением почек, сердца, печени, нейропатией.
Неврологическая симптоматика развивается из-за «проседания» позвонков, что приводит к сдавлению спинномозговых корешков, развитию болевого синдрома, чувства онемения, и даже параличам.

Виды множественной миеломы

Существует несколько классификаций миеломной болезни. По степени распространенности опухолевых поражений выделяют:

Диффузная форма множественной миеломы. Происходит инфильтрация костного мозга без костных разрушений (остеодеструкции).
Диффузно-очаговая форма миеломы. Помимо инфильтрации костного мозга имеются очаги деструкции костей.
Множественно-очаговая форма миеломы. Есть очаги остеодеструкции, но нет диффузного поражения костного мозга. В этом случае при исследовании пунктата возможно получение нормальной миелограммы.
Редкие формы миеломы — склеротическая, висцеральная и др.

Также множественная миелома классифицируется на основе иммунохимического типа опухоли. Основным фактором здесь является вид патологического иммуноглобулина, определяемого в крови и моче. Выделяют G, A, D, E, M-миелому, миелому Бенс-джонса, биклональную и несекретирующую.

Стадии и прогноз при множественной миеломе

Стадирование множественной миеломы определяется на основании 4-х параметров: количество М-компонента, уровень гемоглобина, уровень кальция, степень поражения костей. Стадии:

1 стадия миеломы – легкая анемия (гемоглобин более 100 г/л), кальций в норме, низкий М-белок, менее 5 очагов поражения костей. Средняя продолжительность жизни таких пациентов составляет 6,5 лет.
2 стадия миеломы – анемия средней степени тяжести, кальций повышен до 3 ммоль/л, количество очагов остеолизиса не превышает 20, уровень М-компонента: 35 IgG< 35-70г/л IgМ 30-50, протеинурия Бенс-Джонса 4-12 г/сутки.
Третью стадию миеломы выставляют при наличии хотя бы одного из следующих признаков – тяжелая анемия (гемоглобина ниже 85 г/л), кальций выше 3 ммоль/л, высокий уровень М-белка, выраженная остеодеструкция (более 30 очагов остеолизиса – разрушения костей). Средняя продолжительность жизни составляет 2 года.

Помимо этого, существует система стадирования миеломы, основанная на уровне В2-микроглобулина и альбумина в крови:

1 стадия множественной миеломы — В2-микроглобулин ниже 3,5 мг/л, альбумин выше 35 г/л.
2 стадия миеломы — В2-микроглобулин повышается до 5,5 мг/л, альбумин снижается ниже 35 г/л.
3 стадия миеломы — значения В2-микроглобулина превышают 5,5 мг/л.

Причины множественной миеломы

Причиной развития миеломной болезни являются мутации в клетках-предшественницах В-лимфоцитов. Что приводит к этим мутациям, до конца неизвестно. Но выделяют несколько факторов риска, при наличии которых вероятность развития заболевания превышает общепопуляционную:

Возраст старше 40 лет.
Мужской пол.
Принадлежность к негроидной расе.
Наличие моноклональной гаммапатии — у каждого сотого такого пациента развивается миелома.
Вторичные иммунодефициты — ВИЧ, прием иммуносупрессивной терапии.
Наличие миеломы среди близких кровных родственников.
Наличие в анамнезе радиационного воздействия, в том числе лучевой терапии.

Диагностика множественной миеломы

Диагностика миеломы предполагает оценку жалоб пациента и проведение инструментальных методов диагностики:

Лабораторные исследования — помимо рутинных анализов выполняется биопсия костного мозга и/или опухолевой ткани, определение β2-микроглобулина и др.
Рентген костей или компьютерная томография костей для поиска очагов остеодеструкции.
Иммунофенотипирование и цитогенетическое исследование опухолевых клеток для определения прогноза и составления плана лечения.

Диагноз множественной миеломы выставляется на основании следующих критериев:

Уровень плазмоцитов в костном мозге или опухолевом биоптате превышает 10%.
В крови и моче определяется М-белок (кроме несекретирующей формы множественной миеломы).
Присутствуют признаки поражения внутренних органов миеломными клетками — гиперкальциемия, анемия, поражение костей, почечная недостаточность.

Как лечится множественная миелома

Множественная миелома сегодня считается неизлечимым заболеванием. Усилия медицины направлены на то, чтобы сдержать рост опухоли, продлить и улучшить качество жизни таких больных.

После того, как диагноз установлен, необходимо решить вопрос, необходимо ли пациенту специфическое лечение, или можно ограничиться наблюдением, поскольку при «тлеющей миеломе» (нет симптомов, но есть лабораторные изменения) возможна выжидательная тактика.

Выделяют следующие виды лечения миеломы:

Стандартная химиотерапия. Назначается пациентам, которым противопоказана высокодозная полихимиотерапия. Средняя продолжительность жизни после нее 29 месяцев. В стандартную схему первой линии входит мелфалан и преднизолон. Более эффективные схемы включают талидомид, леналидомид или бортезомиб (относительно новые противоопухолевые препараты).
Высокодозная полихимиотерапия (ВПХТ) с последующей пересадкой кроветворных стволовых клеток ТГСК (как аутологичных, так и донорских). Данное лечение позволяет достичь полной ремиссии у большинства пациентов (до 75%), но к сожалению, в течение 2-5 лет отмечается прогрессирование заболевания. Более эффективным является проведение двойного курса ВПХТ с ТГСК (тандемная ВПХТ). Она позволяет добиться пятилетней безрецидивной выживаемости у 90% пациентов. Но такое тяжелое лечение могут перенести не все пациенты, поэтому показания к нему ограничены.
Поддерживающая терапия. Даже ВПХ не может предотвратить развитие рецидива, назначается лечение, которое призвано подавлять клон злокачественных клеток. С этой целью используются интерфероны. Они помогают продлить медиану безрецидивной выживаемости до 42 месяцев.
Борьба с осложнениями. Лечение боли — назначение сильных аналгезирующих препаратов, лучевая терапия. Хирургические операции проводятся при компрессионных переломах позвонков. Коррекция осложнений, вызванных угнетением кроветворения — переливание эритромассы и назначение эритропоэтина, применение антибиотиков при повышении температуры. Проведение гемодиализа, плазмофереза, назначение бифосфонатов для контроля гиперкальциемии.

Диета и питание при миеломе

Особой диеты при множественной миеломной болезни не требуется, за исключением периода прохождения химиотерапии. Учитывая то, что основным побочным эффектом такого лечения является потеря аппетита, тошнота и рвота, требуется легкое и, вместе с тем, калорийное сбалансированное питание. Более подробные рекомендации пациенту дает лечащий врач.

Источник: www.euroonco.ru

Выживаемость при миеломе

Пациенты группы высокого риска имеют короткую продолжительность жизни и безсобытийную выживаемость даже после ВХТ с трансплантацией аутологичных гемо-поэтических стволовых клеток (ГСК). Широкое внедрение в клиническую практику новых лекарственных агентов, вероятно, позволит преодолеть влияние неблагоприятных прогностических признаков на результаты лечения множественной миеломы.

Так, результаты исследования по комбинированной терапии талидомидом, мелфаланом и преднизолоном первичных больных множественной миеломой показали возможность преодоления неблагоприятного влияния на прогноз повышения уровня β2-микроглобулина. Более перспективной представляется информация о лечении рецидивов множественной миеломы леналидомидом и дексаметазоном. Леналидомид, как и талидомид, относится к группе иммуномодулирующих препаратов. В исследовании, проведенном Bahlis N. et al., было показано, что при терапии леналидомидом и дексаметазоном делеция 13q и t(4;14) не влияют на продолжительность жизни пациентов и выживаемость, свободную от прогрессирования.

Тем не менее, очень короткая продолжительность жизни отмечена у пациентов с делецией 17p. Результаты исследований по терапии бортезомибом (велкейдом) также свидетельствуют о возможности преодоления негативного влияния на эффективность лечения цитогенетических аномалий. В исследованиях SUMMIT и APEX было показано, что делеция 13q не влияет на непосредственную эффективность лечения велкейдом рецидивов и продолжительность жизни больных. Отсутствие неблагоприятного влияния на результаты лечения некоторых прогностических факторов, включая t(4;14), было показано в исследованиях по лечению первичных больных множественной миеломой сочетанием велкейда, мелфалана и преднизолона.

Программы индукционной терапии перед ВХТ, включающие велкейд, также показали высокую частоту ремиссий, независимо от категорий цитогенетического риска. Таким образом, молекулярно-генетический анализ дает возможность идентифицировать фенотип и генетические особенности опухоли, что в ряде случаев кардинально меняет тактику лечения и может сказаться на исходе заболевания.

Анализ молекулярно-генетических маркеров опухоли позволяет индивидуализировать лечения больного, опираясь на объективные критерии. При генерализованных опухолях использование данного подхода позволяет осуществлять: • выбор адекватного хирургического вмешательства; • подбор оптимальных схем адъювантной и неоадъювантной лекарственной терапии для уменьшения опухолевой массы и выполнения адекватной операции как с точки зрения радикальности, так и с точки зрения функциональности.

Методы лечения множественной миеломы

Основным методом лечения больных множественной миеломы является химиотерапия. В Израиле уже выполняется подбор персональной химиотерапии при всех типах онкологических заболеваний. Выбор программы лечения зависит от возраста больных, сопутствующих заболеваний, исходных прогностических признаков. Тактика ведения больных моложе 65 лет и пожилых больных отличается.

Для лечения первичных пациентов ММ моложе 65 лет используют ВХТ с трансплантацией аутологичных ГСК (гомеопатических стволовых клеток). Пожилым и пациентам, имеющим противопоказания к ВХТ, назначают стандартную химиотерапию. Наиболее часто для лечения пожилых больных используют сочетание мелфалана с преднизолоном (МР), Общая эффективность программы МР составляет 50-60% при медиане продолжительности жизни 2-3 года, но частота полных ремиссий не превышает 5%.

Циклофосфан, не уступающий по эффективности мелфалану как в монорежиме, так и в комбинации с преднизолоном, но менее миелотоксичный, чаще применяют у больных с лейко- и тромбоцитопенией. Полихимиотерапию (ПХТ) назначают при быстро прогрессирующей миеломе или при развитии резистентности к терапии МР. Из схем ПХТ наиболее широкое распространение получили программы М2 и VMCP/VBAP. Схему VAD чаще используют при агрессивно протекающей миеломе, а также при почечной недостаточности. Стандартную терапию продолжают до достижения максимального противоопухолевого эффекта, а затем еще 3-6 мес., то есть до достижения плато.

Постоянное поддерживающее лечение цитостатическими препаратами нецелесообразно, так как его польза сомнительна, а риск развития вторичного лейкоза и инфекционных осложнений увеличивается. Результаты крупных рандомизированных исследований III фазы установили, что сочетание МР химиотерапии с новыми лекарственными препаратами талидомидом и велкейдом превосходит по эффективности стандартную химиотерапию по схеме МР. Поэтому в настоящее время комбинированную терапию по схемам МРТ (мелфалан, преднизолон, талидомид) и MPV (мелфалан, преднизолон, велкейд) стали рассматривать как терапию выбора для лечения пожилых больных множественной миеломой, которым не показана ВХТ с аутологичной трансплантацией ГСК.

Клинические исследования и их результаты

По-видимому, в ближайшем будущем подтвердится также более высокая эффективность схемы MPR (мелфалан, преднизолон, ревлимид) по сравнению с терапией МР, и появится третий современный вариант эффективного лечения пожилых больных множественной миеломой. Использование всех трех современных схем лечения (МРТ, MPV, MPR) будет способствовать более дифференцированной терапии множественной миеломы с учетом как сопутствующей патологии больных, так и различной токсичности новых лекарственных препаратов. К настоящему времени опубликованы результаты четырех крупных рандомизированных исследований по сравнению эффективности сочетания талидомида с МР (MPT) с традиционной химиотерапией МР у пожилых больных ММ в возрасте старше 60 лет.

В двух исследованиях (GIMEMA и IFM9906) преимущество MPT по сравнению с MP терапией было показано по результатам общей эффективности (76%), частоте полных ремиссий (13% и 15,5%) и выживаемости, свободной от прогрессирования. В третьем исследовании IFM0101 как общая эффективность MPT (61%), так и частота полных ремиссий (7%) оказались несколько ниже, чем в предыдущих исследованиях, но, все же, выше по сравнению с эффективностью терапии по схеме MP. Медиана продолжительности жизни, свободной от прогрессирования, при MPT терапии была сходной во всех трех исследованиях и варьировала от 24 до 27,5 мес. В исследовании GIMEMA увеличение продолжительности жизни больных при MPT терапии было незначительным по сравнению с продолжительностью жизни пациентов, получавших МР лечение. В обоих исследованиях IFM улучшение выживаемости, свободной от прогрессирования, при лечении MPT, сопровождалось и увеличением продолжительности жизни, медиана продолжительности жизни больных на МРТ терапии составила 51,6 и 45,3 мес.

В исследовании Nordic добавление талидомида к химиотерапии МР сопровождалось повышением общей эффективности лечения и увеличением выживаемости, свободной от прогрессирования, по сравнению с терапией МР, однако успехи лечения по схеме MPT не сопровождались увеличением продолжительности жизни больных. Вероятно, это было связано с пожилым возрастом больных (медиана возраста составила 74,5 года), тяжелым физическим состоянием 30% больных, а также более высокими дозами мелфалана и талидомида, используемыми в исслeдовании. Особого внимание заслуживают данные исследования IFM9906. При сравнении эффективности терапии МРТ и повторной ВХТ мелфаланом с тандемной трансплантаций аутологичных ГСК показано, что лечение MPT превосходит по эффективности не только традиционную химиотерапию МР, но и высокодозное лечение.

В исследованиях III фазы лечение по схеме МРТ сопровождалось увеличением частоты осложнений, особенно сонливости, утомляемости, запоров, периферической нейропатии и тромбозов глубоких вен. Чаще возникали также нейтропения 3 и 4 степени и инфекционные осложнения. При отсутствии антикоагулянтной профилактики частота тромбозов и тромбоэмболий составила 7-20%. В исследовании GINEMA антикоагулянтная профилактика эноксопарином уменьшила частоту тромбозов и тромбоэмболий с 20 до 3%. Вторым новым эффективным методом лечения первичных пожилых больных ММ является сочетание мелфалана, преднизолона и ингибитора протеосом велкейда (схема VMP). Основанием для введения в клиническую практику лечения по схеме VMP являются результаты крупного рандомизированного исследования VISTA.

Значительное преимущество лечения по схеме VMP по сравнению с МР терапией выявлено по всем показателям эффективности, включая выживаемость, свободную от прогрессирования, общую выживаемость, время до начала следующей химиотерапии, частоту полных ремиссий. Общая эффективность лечения по программе VMP терапии составила 70%, полные ремиссии получены в 30% случаев. Медиана времени до прогрессирования при лечении по схеме VMP составила 24 мес., а в группе пациентов, получавших МР терапию – 16,6 мес. Серьезные нежелательные явления отмечены у 46% пациентов, получавших терапию VMP, и в 36% случаев при лечении мелфаланом и преднизолоном. При использовании сочетания велкейда с МР нежелательные явления 3 и 4 степени возникали чаще, чем в группе больных, получавших МР терапию. Так, частота осложнений со стороны желудочно-кишечного тракта составила 20% и 6% соответственно. При лечении по схеме МРТ чаще возникала слабость, и в 14% случаев развилась периферическая нейропатия. Проявления нейропатии уменьшились или полностью регрессировали у 75% больных. Тромбозы в обеих группах пациентов возникали редко (1%). На основании полученных результатов авторами обсуждается возможность применения VMP терапии в качестве стандартной терапии первой линии при ММ. Перспективным представляется включение в программу лечения пожилых больных ММ леналидомида (ревлимида). В 2007 г. опубликованы данные I/II фазы исследования по оценке эффективности сочетания леналидомида и МР (схема MPR) у первичных пожилых больных множественной миеломой.

Согласно результатам исследования, частичные ремиссии получены у 81% больных, а полные ремиссии – в 24% случаев. Бессобытийная и общая выживаемость в течение 1 года составили 92 и 100%. Наиболее частыми нежелательными явлениями 3 и 4 степени были нейтропения и тромбоцито-пения (52 и 24% соответственно), фебрильная нейтропения (9%), васкулит (9%), а также тромбозы и тромбоэмболии (5%). Учитывая высокую эффективность лечения по схеме MPR, в настоящее время проводится исследование III фазы по сравнению эффективности лечения по схеме MPR и химиотерапии мелфаланом и преднизолоном. Таким образом, у больных ММ в возрасте старше 65 лет сочетание всех трех новых препаратов (талидомида, велкейда, леналидомида) с терапией МР значительно превосходит по эффективности стандартную схему лечения мелфаланом и преднизолоном. К сожалению, более высокая эффективность новых схем лечения сопровождается увеличением токсичности. C учетом этих фактов J. San Miguel et al. предлагают индивидуальный подход к лечению пожилых больных. По мнению авторов, при повышенном риске тромбоза глубоких вен предпочтительнее терапия по схеме VMP. Больным, имеющим в анамнезе периферическую нейропатию, целесообразно назначать лечение по схеме MPR. При почечной недостаточности безопаснее VMP-терапия.

Для лечения пациентов, живущих далеко от больницы, удобнее лечение пероральными препаратами и соответственно назначение терапии по схемам MPT и MPR. Современная тактика лечения больных ММ моложе 65 лет предполагает раннее использование ВХТ мелфаланом с последующей аутотрансплантацией периферических ГСК. Этот метод обычно рекомендуют для лечения первичных пациентов при удовлетворительном общем состоянии и сохранной функции внутренних органов. В настоящее время продолжаются исследования по оценке эффективности повторных курсов ВХТ с трансплантацией ГСК. Согласно опубликованным результатам преимущество от повторной ВДХ имеют лишь больные, не достигшие очень хорошей частичной ремиссии после первой ВХТ.

Схемы химиотерапии

Интервал между курсами ВДХ составляет 3-6 мес. Имеющиеся данные не позволяют рекомендовать плановую двукратную ВХТ с двойной аутотрансплантацией ГСК, но целесообразно заготавливать стволовые клетки в количестве, достаточном для двух курсов ВХТ. При планировании ВХТ для индукции ремиссии обычно применяли схему VAD или аналогичные программы, которые позволяют получить быстрый противоопухолевый эффект и не оказывают воздействия на качество сбора ГСК. Однако для лечения по схеме VAD требуется установление венозного катетера, что значительно повышает риск катетерной инфекции и тромбозов. Кроме того, эффективность терапии по схеме VAD составляет 52-63%, частота полных ремиссий – не более 10%.

Достижение полной или очень хорошей частичной ремиссии обычно сопровождается улучшением выживаемости, поэтому целью индукционных программ является увеличение частоты полных ремиссий для улучшения отдаленных результатов. Включение в индукционные режимы перед ВХТ новых лекарственных агентов (талидомида и велкейда) значительно повышает эффективность лечения, не влияет на качество заготовленных ГСК и восстановление гемопоэза после трансплантации. В последние годы для индукции ремиссии при ММ широко используют талидомид в сочетании с дексаметазоном в высокой дозе (схема TD). Эффективность лечения по схеме TD, согласно данным исследований III фазы, достигает 63-65%, частота полных ремиссий составляет 4-25%, противоопухолевый эффект наступает быстро, в течение приблизительно 1,5 мес.

Более эффективной индукционной терапией по сравнению с лечением по схеме TD, согласно результатам двух исследований, является сочетание талидомида с доксорубицином и дексаметазоном (схема TAD). Эффективность этой программы лечения составляет 80%, хотя частота полных ремиссий невысокая – 7%. В последние годы перед ВХТ у больных ММ стали использовать индукционные программы, включающие велкейд, благодаря их высокой эффективности в сочетании с умеренной токсичностью. В рандомизированном исследовании III фазы, проведенном французской группой, показана более высокая эффективность сочетания велкейда с дексаметазоном (80%) по сравнению с индукцией по схеме VAD (63%). Частота полных и почти полных ре% миссий составила 21% и 8% соответственно.

После ВХТ 35% пациентов, получавших индукционное лечение велкейдом и дексаметазоном, достигли полных или почти полных ремиссий. Частота полных и очень хороших ремиссий составила 62%. При проведении индукции по схеме VAD после ВХТ полные и почти полные ремиссии получены в 8% случаев, а частота полных и очень хороших ремиссий составила 42%. В исследовании итальянской группы показана высокая эффективность (93%) индукционной комбинированной терапии велкейдом, талидомидом и дексаметазоном (схема VTD), при этом 63% больных достигли по крайне мере очень хороших частичных ремиссий. Полные и почти полные ремиссии получены у 36% пациентов.

После ВХТ частота как минимум очень хороших частичных ремиссий увеличилась до 77%, а полных и почти полных ремиссий – до 57%. Высокая эффективность индукционной терапии с применением схем, включающих велкейд, соответствует результатам пилотных исследований, в которых велкейд применяли в сочетании с дексаметазоном, а также дексаметазоном и антрациклинами. Так лечение первичных больных ММ по схеме PAD (велкейд, адриабластин и дексаметазон) было эффективным в 95% случаев, по схеме VDD (велкейд, дексаметазон и пегилиро% ванный липосомальный доксорубицин – доксил) – у 89% больных. На этапе индукции ремиссии у 1/3 больных получены полные ремиссии.

После ВХТ частота полных ремиссий увеличилась до 54-57%. Учитывая высокую эффективность индукционных программ, включающих велкейд, независимо от категорий цитогенетического риска, для индукции ремиссии перед ВХТ у больных с делецией 13q и t(4;14) вероятно следует использовать эти программы. Сочетание леналидомида с дексаметазоном также оценено у первичных больных ММ в качестве индукционной терапии перед ВХТ. По данным Rajkumar S. et al. общая эффективность лечения составила 91%, полные ремиссии получены в 6% случаев, а очень хорошие частичные ремиссии – у 32% больных. Неблагоприятного влияния леналидомида на мобилизацию стволовых клеток не было выявлено. В нескольких исследованиях, проведенных в последующие годы, было показано, что индукционная терапия, включающая леналидомид, оказывает неблагоприятное воздействие на адекватную мобилизацию и сбор CD34+ клеток.

В связи с чем, рекомендуют проводить сбор ГСК на ранних этапах индукционной терапии леналидомидом и использовать для мобилизации ГСК сочетание циклофосфана с G%CSF. В настоящее время проводятся рандомизированные исследования III фазы по сравнению эффективности сочетания леналидомида с высокими и низкими дозами дексаметазона. По данным промежуточного анализа исследования ECOG выживаемость в течение 1 года пациентов, получавших лечение леналидомидом в сочетании с низкими дозами дексаметазона, выше (96,5%), чем у больных, рандомизированных для лечения леналидомидом в сочетании с высокими дозами дексаметазона (86%).

До получения окончательных результатов исследований III фазы решено воздержаться от введения комбинированной МНОЖЕСТВЕННАЯ МИЕЛОМА терапии леналидомидом с дексаметазоном в индукционные программы перед ВХТ. Совершенно очевидно, что и ВХТ при миеломе не предотвращает развития рецидивов. С целью контроля минимальной остаточной болезни и для поддержания ремиссии после ВДХ назначается интерферон в дозе 3 млн. МЕ/м2 3 раза в неделю. Относительно длительности лечения интерферон рекомендаций нет. В 2005 г. опубликованы результаты рандомизированного исследования, показавшего высокую эффективность поддерживающей терапии талидомидом у больных множественной миеломой после двойной ВХТ с трансплантацией аутологичных ГСК.

Согласно полученным данным, поддерживающая терапия талидомидом значительно улучшает бессобытийную и общую выживаемость. Однако улучшение выживаемости было отмечено только среди больных, которые не достигли как минимум очень хорошей частичной ремиссии на момент рандомизации. То есть, улучшение результатов было связано с редукцией остаточной опухоли. Переносимость поддерживающей терапии талидомидом была удовлетворительной. Однако у 68% больных развилась полинейропатия, которая была основной причиной прекращения лечения. Медиана длительности терапии составила 15 мес., первоначальная доза 400 мг в сутки была редуцирована у большинства больных до 200 мг в сутки. Таким образом, поддерживающую терапию талидомидом после ВХТ вероятно следует продолжать до достижения очень хорошей частичной ремиссии (2-3 мес.).

Затем лечение следует остановить для уменьшения токсичности и снижения риска развития лекарственной резистентности. Рецидивы при ММ практически неизбежны. При поздних рецидивах (спустя год после установления фазы плато) возможно возобновление первичной терапии. У больных, получающих вна% чале алкилирующие агенты, могут быть эффективны схема VAD и аналогичные программы, включающие высокие дозы дексаметазона.

При развитии резистентности к схеме VAD и ее аналогам используют такие схемы как EDAP, DCIE, а также циклофосфан в высокой дозе 3,6 г/м2. В последние годы для лечения рецидивов множественной миеломы с успехом используют велкейд как в монорежиме, так и в сочетании с дексаметазоном. Высокая эффективность велкейда (35%) показана в крупном исследовании, при этом у 10% пациентов получены полные ремиссии. Медиана общей продолжительности жизни больных, включенных в исследование, оказалась равной 17 мес. Добавление дексаметазона при недостаточном ответе на терапию велкейдом позволило улучшить результаты лечения до 43%.

Результаты исследований

Результаты другого рандомизированного исследования III фазы выявили более высокую эффективность велкейда (43%) по сравнению с высокими дозами дексаметазона (18%). Медиана продолжительности жизни, свободной от прогрессирования, составила 6,2 мес. при лечении велкейдом и 3,5 мес. – при назначении дексаметазона. Медиана общей продолжительности жизни при лечении велкейдом оказалась на 6 мес. больше и составила 29,8 мес., при использовании дексаметазона – 23,7 мес. Сочетание велкейда с пегилированным липосомальным доксорубицином также применяют для лечения рецидивов ММ. В крупном рандомизированном исследовании III фазы показано увеличение медианы времени до прогрессирования (9,3 мес.) при лечении велкейдом и доксилом по сравнению с монотерапией велкейдом (6,5 мес.).

Несмотря на отсутствие разницы в общей эффективности, которая составила 44% и 41% соответственно, частота полных и очень хороших частичных ремиссий оказалась выше при комбинированной терапии двумя препаратами (27%), чем при лечении одним велкейдом (19%). В большинстве стран мира для лечения рецидивов множественной миеломы в настоящее время применяют талидомид в монорежиме и в сочетании с дексаметазоном. Недавно опубликован анализ результатов 42 исследований II фазы по оценке применения талидомида при рецидивах и рефрактерной ММ. Получены убедительные данные об эффективности препарата: частота достижения не менее чем частичной ремиссии среди 1674 больных составила 29%. Полные ремиссии до% стигались редко. Противоопухолевый эффект наступал быстро, обычно в течение 2 мес. Медианы бессобытийной и общей продолжительности жизни составили 12 и 14 мес. Еще более высокая частота ремиссий (примерно 50-65%) отмечена при назначении талидомида в сочетании с дексаметазоном.

При этом медиана общей продолжительности жизни составила 1-2 года, а медиана продолжительности жизни, свободной от прогрессирования – 6-12 мес. Добавление дексаметазона позволяет снизить дозу талидомида и уменьшить токсичность, связанную с талидомидом, но увеличивает риск инфекционных осложнений и тромбозов глубоких вен. Обычно лечение начинают с талидомида, при отсутствии эффекта через 6-8 недель добавляют дексаметазон. Удобной для лечения рецидивов ММ является схема терапии, включающая талидомид, дексаметазон и циклоффосфан. Все лекарственные препараты вводятся перорально. Эффективность этой программы лечения, по данным исследования испанской группы, составляет 60%, включая 10% полных ремиссий. Противоопухолевый эффект был длительным, 2-летняя бессобытийная выживаемость составила 57%. Исследования последних лет показали высокую эффективность сочетания леналидомида с дексаметазоном. В двух крупных рандомизированных исследованиях показано, что сочетание леналидомида с дексаметазоном у больных с рецидивом множественной миеломы существенно увеличивает общую эффектив-ность лечения (60%) по сравнению с дексаметазоном (22%).

Ремиссия

Частота полных ремиссий также оказалась значительно выше при сочетании леналидомида и дексаметазона (15%), чем при лечении дексаметазоном (2%). В обоих исследованиях показано увеличение медианы продолжительности жизни, свободной от прогрессирования, при лечении леналидомидом и дексаметазоном по сравнению с дексаметазоном (11,1 мес. против 4,7 мес.) и медианы общей продолжительности жизни (35 мес. против 31 мес.). Результаты этих исследований позволяют рекомендовать сочетание леналидомида с дексаметазоном для лечения рецидивов миеломы. Учитывая увеличение риска развития тромбозов при использовании леналидомида, необходима профилактическая антикоагулянтная терапия низкомолекулярным гепарином или назначение аспирина. Таким образом, введение в клиническую практику новых лекарственных средств позволяет существенно улучшить лечение миеломы. При доступности всех трех новых лекарственных агентов (велкейда, талидомида, леналидомида) появится реальная возможность дифференцированной терапии

Источник: is-med.com