Полувековая история изучения проблемы гипертрофической кардиомиопатии (ГКМП) отражает значительную эволюцию знаний в области этиологии, патогенеза, диагностики, клинического течения, прогноза и вариантов лечения этого заболевания. За указанный период только в англоязычных изданиях опубликованы более 1000 крупных научных работ. ГКМП — одна из основных и, вероятно, наиболее распространенных форм кардиомиопатий, заболеваний миокарда, сопровождающихся его дисфункцией (Report of the 1995 WHO/ISFC Task Force on the Definition and Classification of Cardiomyopathy) [1].
В 2003 г. создан Международный комитет (ACC/ESC), объединивший американских и европейских экспертов по ГКМП, и опубликовано сообщение, суммировавшее основные положения, включая стратегию лечебных мероприятий [2].
Определение заболевания носит описательный характер. Так, по современным представлениям, ГКМП является преимущественно генетически обусловленным заболеванием мышцы сердца, характеризующимся комплексом специфических морфофункциональных изменений и неуклонно прогрессирующим течением с высокой угрозой развития тяжелых, жизнеугрожающих аритмий и внезапной смерти (ВС).
МП характеризуется массивной гипертрофией миокарда левого и/или реже правого желудочка, чаще асимметричного характера за счет утолщения межжелудочковой перегородки (МЖП), нередко с развитием обструкции (систолического градиента давления) выходного тракта ЛЖ при отсутствии видимых причин (артериальная гипертония, пороки и специфические заболевания сердца). Основным методом диагностики остается эхокардиографическое исследование. В зависимости от наличия или отсутствия градиента систолического давления в полости ЛЖ, ГКМП разделяют на обструктивную и необструктивную, что имеет важное практическое значение при выборе тактики лечения. При этом различают 3 гемодинамических варианта обструктивной ГКМП: с субаортальной обструкцией в покое (так называемой базальной обструкцией); с лабильной обструкцией, характеризующейся значительными спонтанными колебаниями внутрижелудочкового градиента давления без видимой причины; с латентной обструкцией, которая вызывается только при нагрузке и провокационных фармакологических пробах (в частности, вдыханием амилнитрита, при приеме нитратов или внутривенном введении изопротеренола).
Типичными являются морфологические изменения: аномалия архитектоники сократительных элементов миокарда (гипертрофия и дезориентация мышечных волокон), развитие фибротических изменений мышцы сердца, патология мелких интрамиокардиальных сосудов [3, 4].
Cимптомы болезни разнообразны и малоспецифичны, связаны с гемодинамическими нарушениями (диастолическая дисфункция, динамическая обструкция путей оттока, митральная регургитация), ишемией миокарда, патологией вегетативной регуляции кровообращения и нарушением электрофизиологических процессов в сердце [5, 6, 7]. Диапазон клинических проявлений крайне велик: от бессимптомных до неуклонно прогрессирующих и трудно поддающихся медикаментозному лечению форм, сопровождающихся тяжелой симптоматикой. При этом первым и единственным проявлением заболевания может стать внезапная смерть.
В настоящее время наблюдается повсеместный рост числа зарегистрированных случаев этой патологии как за счет внедрения в практику современных методов диагностики, так и, вероятно, в связи с истинным увеличением числа больных ГКМП [8, 9]. Согласно данным последних исследований, распространенность заболевания в общей популяции является более высокой, чем считалось ранее, и составляет 0,2% [10, 11]. ГКМП может диагностироваться в любом возрасте, от первых дней до последней декады жизни, однако преимущественно заболевание выявляется у лиц молодого трудоспособного возраста [12, 13]. Ежегодная смертность больных ГКМП колеблется в пределах от 1 до 6%: у взрослых больных составляет 1–3% [14, 15], а в детском и подростковом возрасте у лиц с высоким риском ВС — 4–6% [16, 17].
Общепризнанна концепция о преимущественно наследственной природе ГКМП [18, 19]. В литературе широкое распространение получил термин «семейная гипертрофическая кардиомиопатия». К настоящему времени установлено, что более половины всех случаев заболевания являются наследуемыми [20, 21], при этом основной тип наследования — аутосомно-доминантный. Оставшиеся приходятся на так называемую спорадическую форму; в этом случае у пациента нет родственников, болеющих ГКМП или имеющих гипертрофию миокарда. Считается, что большинство, если не все случаи спорадической ГКМП, также имеют генетическую причину, т. е. вызваны случайными мутациями.
ГКМП — это генетически гетерогенное заболевание, причиной которого являются более 200 описанных мутаций нескольких генов, кодирующих белки миофибриллярного аппарата [2, 22]. К настоящему времени известны 10 белковых компонентов сердечного саркомера, выполняющих контрактильную, структурную или регуляторную функции, дефекты которых наблюдаются при ГКМП. Причем в каждом гене множество мутаций могут становиться причиной заболевания (полигенное мультиаллельное заболевание).
Наличие той или иной ассоциированной с ГКМП мутации признается «золотым» стандартом диагностики заболевания. При этом описанные генетические дефекты характеризуются разной степенью пенетрантности, выраженностью морфологических и клинических проявлений. Тяжесть клинической картины зависит от присутствия и степени гипертрофии.
тации, которые ассоциируются с высокой пенетрантностью и плохим прогнозом, выражаются большей гипертрофией левого желудочка и толщиной МЖП, чем те, которые характеризуются низкой пенетрантностью и имеют хороший прогноз. Так, было показано, что лишь отдельные мутации ассоциированы с плохим прогнозом и высокой частотой ВС. К ним относятся замены Arg403Gln, Arg453Cys, Arg719Trp, Arg719Gln, Arg249Gln в гене тяжелой цепи β-миозина, InsG791 в гене миозин-связывающего белка С и Asp175Asn в гене α-тропомиозина [23, 24, 25, 26]. Для мутаций в гене тропонина Т характерна умеренная гипертрофия миокарда, однако прогноз достаточно неблагоприятен, а вероятность внезапной остановки сердца высока [27]. Другие генетические аномалии, как правило, сопровождаются доброкачественным течением и благоприятным прогнозом или занимают промежуточное положение по тяжести вызываемых ими проявлений.
Таким образом, ГКМП характеризуется крайней гетерогенностью вызывающих ее причин, морфологических, гемодинамических и клинических проявлений, разнообразием вариантов течения и прогноза, что существенно затрудняет выбор адекватных и наиболее эффективных лечебных подходов по контролю и коррекции имеющихся нарушений. При этом отчетливо выделяются 5 основных вариантов течения заболевания и исходов:
- стабильное, доброкачественное течение;
- внезапная смерть;
- прогрессирующее течение — усиление одышки, слабости, утомляемости, болевого синдрома (атипичные боли, стенокардия), появление синкопальных состояний, нарушений систолической дисфункции ЛЖ;
- «конечная стадия» — дальнейшее прогрессирование явлений застойной сердечной недостаточности, связанной с ремоделированием и систолической дисфункцией ЛЖ;
- развитие фибрилляции предсердий и связанных с ней осложнений, в частности тромбоэмболических.
Вариабельность прогноза определяет необходимость детальной стратификации риска фатальных осложнений заболевания, поиск доступных прогностических предикторов и критериев оценки проводимого лечения.
По современным представлениям, лечебная стратегия определяется в процессе разделения больных на категории в зависимости от описанных выше вариантов течения и прогноза (рис.).
Все лица с ГКМП, включая носителей патологических мутаций без фенотипических проявлений болезни и пациентов с бессимптомным течением заболевания, нуждаются в динамическом наблюдении, в ходе которого оцениваются характер и выраженность морфологических и гемодинамических нарушений. Особое значение имеет выявление факторов, определяющих неблагоприятный прогноз и повышенный риск ВС (в частности, скрытых прогностически значимых аритмий).
К общим мероприятиям относятся ограничение значительных физических нагрузок и запрещение занятий спортом, способных вызывать усугубление гипертрофии миокарда, повышение внутрижелудочкового градиента давления и риска ВС. Для предупреждения инфекционного эндокардита в ситуациях, связанных с развитием бактериемии, при обструктивных формах ГКМП рекомендуется антибиотикопрофилактика, аналогичная таковой у больных с пороками сердца.
До настоящего времени окончательно не решен вопрос о необходимости проведения активной медикаментозной терапии у наиболее многочисленной группы больных с бессимптомной или малосимптомной формами ГКМП и низкой вероятностью ВС. Противники активной тактики обращают внимание на то, что при благоприятном течении заболевания продолжительность жизни и показатели смертности не отличаются от таковых в общей популяции [28, 29]. Некоторые же авторы указывают на то, что использование в этой группе пациентов β-адреноблокаторов и антагонистов кальция (верапамил) может приводить к сдерживанию гемодинамических нарушений и клинической симптоматики [30, 31]. При этом никто не оспаривает тот факт, что выжидательная тактика в случаях бессимптомного или малосимптомного течения ГКМП возможна лишь при отсутствии признаков внутрижелудочковой обструкции, обмороков и серьезных нарушений сердечного ритма, отягощенной наследственности и случаев ВС у близких родственников.
Следует признать, что лечение ГКМП, генетически обусловленного заболевания, обычно распознаваемого на поздней стадии, пока может быть в большей степени симптоматическим и паллиативным. Тем не менее к основным задачам лечебных мероприятий относятся не только профилактика и коррекция основных клинических проявлений заболевания с улучшением качества жизни пациентов, но и положительное влияние на прогноз, предупреждение случаев ВС и прогрессирования заболевания.
Основу медикаментозной терапии ГКМП составляют препараты с отрицательным инотропным действием: β-адреноблокаторы и блокаторы кальциевых каналов (верапамил). Для лечения весьма распространенных при этом заболевании нарушений сердечного ритма используются также дизопирамид и амиодарон.
β-адреноблокаторы стали первой и остаются и по сей день наиболее эффективной группой лекарственных средств, применяемых в лечении ГКМП. Они оказывают хороший симптоматический эффект в отношении основных клинических проявлений: одышки и сердцебиения, болевого синдрома, включая стенокардию, не менее чем у половины больных ГКМП [32, 33, 34], что обусловлено, в основном, способностью этих препаратов уменьшать потребность миокарда в кислороде. Благодаря отрицательному инотропному действию и уменьшению активации симпатоадреналовой системы при физическом и эмоциональном напряжении, β-блокаторы предотвращают возникновение или повышение субаортального градиента давления у больных с латентной и лабильной обструкцией, существенно не влияя на величину этого градиента в покое. Убедительно показана способность β-блокаторов улучшать функциональный статус пациентов в условиях курсового и длительного применения [35]. Хотя препараты не оказывают прямого влияния на диастолическое расслабление миокарда, они могут улучшать наполнение ЛЖ косвенно — за счет уменьшения частоты сердечных сокращений и предупреждения ишемии сердечной мышцы [36].
литературе имеются данные, подтверждающие способность β-блокаторов сдерживать и даже приводить к обратному развитию гипертрофии миокарда [37, 38]. Однако другие авторы подчеркивают, что вызываемое β-блокаторами симптоматическое улучшение не сопровождается регрессией гипертрофии ЛЖ и улучшением выживаемости больных [39]. Хотя эффект этих препаратов в отношении купирования и предупреждения желудочковых и суправентрикулярных аритмий и внезапной смерти не доказан, ряд специалистов все же считают целесообразным их профилактическое назначение больным ГКМП высокого риска, включая пациентов молодого возраста с отягощенным случаями внезапной смерти семейным анамнезом [40].
Предпочтение отдается β-блокаторам без внутренней симпатомиметической активности. Наибольший опыт накоплен по применению пропранолола (обзидан, анаприлин). Его назначают начиная с 20 мг 3-4 раза в день, с постепенным увеличением дозы под контролем пульса и артериального давления (АД) до максимально переносимой в большинстве случаев 120–240 мг/сут. Следует стремиться к применению возможно более высоких доз препарата, так как отсутствие эффекта терапии β-блокаторами, вероятно, связано с недостаточной дозировкой. При этом нельзя забывать о том, что повышение дозировок существенно увеличивает риск известных побочных эффектов.
В настоящее время широко изучается возможность эффективного применения нового поколения кардиоселективных β-блокаторов пролонгированного действия, в частности атенолола, конкора и др. При этом существует мнение о том, что кардиоселективные β-блокаторы у больных ГКМП не имеют преимуществ перед неселективными, так как в больших дозах, к достижению которых следует стремиться, селективность практически утрачивается. Следует отметить, что рекомендуемый к применению у больных ГКМП с тяжелыми суправентрикулярными и желудочковыми аритмиями соталол сочетает в себе свойства неселективных β-блокаторов и антиаритмических средств III класса (кордароноподобный эффект).
Применение блокаторов медленных кальциевых каналов при ГКМП основано на снижении уровня свободного кальция в кардиомиоцитах и нивелировании асинхронии их сокращения, улучшении расслабления миокарда и снижении его сократимости, подавлении процессов гипертрофии миокарда. Среди блокаторов кальциевых каналов препаратом выбора, благодаря наибольшей выраженности отрицательного инотропного действия и наиболее оптимальному профилю фармакологических свойств, является верапамил (изоптин, финоптин). Он обеспечивает симптоматический эффект у 65–80% больных, включая случаи рефрактерности к лечению β-блокаторами, что обусловлено способностью препарата уменьшать ишемию миокарда, в том числе безболевую, и улучшать его диастолическое расслабление и податливость ЛЖ [41, 42, 43].
о свойство верапамила обеспечивает повышение толерантности больных к физической нагрузке и снижение субаортального градиента давления в покое при меньшей по сравнению с β-блокаторами способности к уменьшению внутрижелудочковой обструкции в случаях физического и эмоционального напряжения и провокации изопротеренолом. Одновременно верапамил снижает периферическое сосудистое сопротивление вследствие вазодилататорного действия [44]. И хотя этот эффект чаще всего нивелируется непосредственным положительным влиянием на диастолическую функцию ЛЖ, у отдельных больных с базальной внутрижелудочковой обструкцией в сочетании с повышенным конечно-диастолическим давлением ЛЖ и склонностью к системной артериальной гипотензии при уменьшении постнагрузки внутрижелудочковый градиент давления может резко возрастать. Это способно приводить к развитию отека легких, кардиогенного шока и даже внезапной смерти [45]. Подобные грозные осложнения фармакотерапии верапамилом описаны также у больных необструктивной ГКМП с высоким давлением в левом предсердии, у которых они обусловлены отрицательным инотропным действием препарата. Очевидно, как важно соблюдать осторожность при начале лечения верапамилом этой категории больных. Прием препарата следует начинать в условиях стационара с малых доз — 20–40 мг 3 раза в день с постепенным их повышением при хорошей переносимости до снижения частоты сердечных сокращений в покое до 50–60 уд/мин. Клинический эффект наступает обычно при приеме не менее 160–240 мг препарата в сутки; более удобны в условиях длительного применения пролонгированные формы (изоптин-ретард, верогалид-ретард). С учетом благоприятного влияния верапамила на диастолическую функцию и величину субаортального градиента давления в ЛЖ, а также доказанной способности увеличивать выживаемость больных ГКМП по сравнению с плацебо [46], целесообразно его профилактическое назначение у асимптоматичных больных ГКМП высокого риска.
Место дилтиазема в лечении ГКМП окончательно не определено. Имеются данные, что в средней дозе 180 мг/сут за 3 приема он оказывает столь же выраженное, как 240 мг верапамила, благотворное влияние на диастолическое наполнение ЛЖ и одинаковый симптоматический эффект, однако в меньшей степени улучшает физическую работоспособность больных [47].
В нашей клинике продолжается проспективное наблюдение (от 1 до 5 лет) более 100 больных ГКМП. Больные были рандомизированы на 3 сопоставимые по количеству, полу, возрасту и тяжести клинических проявлений группы. Пациентам произвольно назначались атенолол или изоптин-ретард; в третьей группе преобладали лица с тяжелыми желудочковыми нарушениями ритма, и им был рекомендован прием соталола. Оценка эффективности различных вариантов медикаментозного лечения проводилась в условиях длительного (не менее 1 года) применения препаратов. Суточные дозы при двухкратном режиме приема титровались индивидуально и составили в среднем 85, 187, 273 мг для атенолола, изоптина и соталола соответственно. Длительная терапия привела к улучшению клинического состояния соответственно у 77, 72 и 83% пациентов каждой группы, что выражалось в достоверном уменьшении основных симптомов, проявлений сердечной недостаточности (СН), увеличении мощности и времени выполненной нагрузки и улучшении показателей качества жизни (на 25, 32 и 34% соответственно). При этом выявлены достоверное (p < 0,01) снижение ЧСС в покое и на пике физической нагрузки, положительная динамика показателей перфузии миокарда и показателей диастолической функции. Достоверных изменений основных эхокардиографических показателей на фоне лечения не регистировалось, отмечена тенденция к уменьшению градиента давления в выносящем тракте левого желудочка у больных с обструктивной ГКМП. При этом у больных с исходно тяжелыми нарушениями диастолической функции ЛЖ (рестриктивный и «псевдонормальный» тип трансмитрального потока) терапия оказалась малоэффективной.
Таким образом, длительная терапия атенололом, изоптином и соталолом оказывает сходное благоприятное влияние на состояние большинства больных ГКМП: уменьшает клинические проявления заболевания, улучшает функциональное состояние и качество жизни, что связано с их положительным влиянием на гемодинамику и перфузию миокарда [48, 49].
Следует отметить, что β-адреноблокаторы (за исключением соталола) и антагонисты кальция обладают слабой антиаритмической активностью, в то время как частота опасных желудочковых и суправентрикулярных аритмий у больных ГКМП чрезвычайно велика. Поэтому актуально применение у этой категории больных антиаритмических препаратов, в ряду которых наиболее популярным и рекомендуемым ведущими специалистами является дизопирамид.
Дизопирамид (ритмилен), относящийся к антиаритмикам IA класса, обладает выраженным отрицательным инотропным эффектом, у больных ГКМП способен снижать уровень обструкции выходного тракта ЛЖ, положительно влияет на структуру диастолы. Эффективность длительного лечения дизопирамидом доказана в отношении больных ГКМП с умеренной обструкцией оттока из ЛЖ [50]. Особенно выгодно использовать этот препарат у больных с желудочковыми аритмиями. Начальная доза обычно составляет 400 мг/сут с постепенным увеличением до 800 мг. При этом, как и в случае назначения соталола, необходимо контролировать продолжительность интервала Q-T по ЭКГ.
Не менее эффективным средством лечения и профилактики как желудочковых, так и суправентрикулярных аритмий при ГКМП является амиодарон (кордарон), который наряду с антиаритмической активностью, по-видимому, несколько уменьшает гиперконтрактильность и ишемию миокарда. Более того, по мнению W. McKenna et al. [51], показана его способность предотвращать у таких больных внезапную смерть. Лечение амиодароном начинают с насыщающих доз (600–1200 мг/сут) в течение 3–7 дней с постепенным, по мере уменьшения частоты сердечных сокращений, снижением до поддерживающей (желательно 200 мг/сут и менее). Учитывая отложение препарата в тканях с возможным нарушением функции щитовидной железы, развитием пневмофиброза, поражения роговицы, кожи и печени, при его длительном (более 10–12 мес.) приеме необходим регулярный контроль состояния этих «уязвимых» органов с целью раннего выявления возможных осложнений фармакотерапии.
При ГКМП возможны комбинации препаратов, обладающих отрицательным инотропным эффектом, например β-блокаторов и антагонистов кальция, b-блокаторов и дизопирамида.
Признаки венозного застоя в легких, включая ночные приступы сердечной астмы, при ГКМП не являются редкостью и в большинстве случаев обусловлены диастолической дисфункцией ЛЖ. Таким больным показано лечение β-блокаторами или антагонистами кальция в сочетании с осторожным применением салуретиков. Периферических вазодилататоров, включая нитраты, и сердечных гликозидов следует избегать из-за опасности ухудшения диастолического наполнения ЛЖ и резкого снижения сердечного выброса, вплоть до развития синкопе и внезапной смерти.
Различные суправентрикулярные тахиаритмии, главным образом мерцание и трепетание предсердий, отмечаются у 10–30% больных ГКМП [52, 53] и обусловливают опасность возникновения или усугубления нарушений кардиогемодинамики, возникновение тромбоэмболий, а также повышенный риск развития фибрилляции желудочков в связи с частой сопутствующей дисфункцией атриовентрикулярного соединения и наличием добавочных проводящих путей между предсердиями и желудочками. Вследствие этого у больных ГКМП пароксизмальные суправентрикулярные аритмии относят к категории потенциально фатальных, а скорейшее восстановление синусового ритма и предупреждение повторных пароксизмов приобретают особенно важное значение.
Для купирования пароксизмов мерцательной аритмии, кроме антиаритмических препаратов IА группы и амиодарона используют β-блокаторы, верапамил и дигоксин, при неэффективности которых прибегают к электроимпульсной терапии [54]. При постоянной форме мерцательной аритмии для контроля частоты сокращений желудочков применяют β-блокаторы или верапамил в сочетании с дигоксином. Это единственный случай, когда больным обструктивной ГКМП можно назначать сердечные гликозиды, не опасаясь повышения внутрижелудочкового градиента давления. Поскольку мерцательная аритмия у больных ГКМП связана с высоким риском системных тромбоэмболий, в том числе инсульта, сразу после ее развития необходимо начинать терапию антикоагулянтами, которые при постоянной форме мерцания предсердий принимают неопределенно долго [55].
К сожалению, у значительного числа больных ГКМП традиционная фармакотерапия не позволяет эффективно контролировать симптоматику заболевания, низкое качество жизни не устраивает пациентов. В таких случаях приходится решать вопрос о возможности использования иных, не медикаментозных лечебных подходов. При этом дальнейшая тактика определяется отдельно у больных с обструктивной и необструктивной формами ГКМП.
Вопреки распространенному представлению, нередко в далеко зашедшей стадии патологического процесса (преимущественно при необструктивной форме ГКМП) развивается прогрессирующая систолическая дисфункция и тяжелая сердечная недостаточность, ассоциированная с ремоделированием ЛЖ (утончением его стенок и дилатацией полости). Такая эволюция заболевания наблюдается у 2–5% больных ГКМП и характеризует конечную («дилатационную») стадию особого, тяжело и ускоренно протекающего процесса, не зависящего от возраста пациента и давности манифестации болезни [56, 57]. Увеличение систолического размера ЛЖ обычно опережает диастолическое расширение и преобладает над ним. Клиническими особенностями этой стадии являются выраженная, нередко рефрактерная застойная СН и исключительно плохой прогноз. Лечебная стратегия в отношении таких больных меняется и строится на общих принципах терапии застойной СН, предусматривает осторожное назначение ингибиторов АПФ и блокаторов рецепторов ангиотензина II, диуретиков и сердечных гликозидов, β-блокаторов и спиронолактона. Эти пациенты являются кандидатами на проведение трансплантации сердца.
При отсутствии клинического эффекта от активной медикаментозной терапии симптоматичным больным III-IV функционального класса по классификации Нью-Йоркской ассоциации кардиологов с выраженной асимметричной гипертрофией МЖП и субаортальным градиентом давления в покое, равным 50 мм рт. ст. и более, показано хирургическое лечение [58, 59]. Классическая методика — чрезаортальная септальная миэктомия, предложенная Agmorrow. У больных молодого возраста с семейным анамнезом ГКМП с тяжелыми клиническими проявлениями и указанием на раннюю ВС у родственников показания для больного должны быть расширены [60]. В некоторых центрах она проводится также в случаях значительной латентной обструкции. В целом, потенциальными кандидатами для проведения оперативного лечения являются не менее 5% из числа всех больных ГКМП. Операция обеспечивает хороший симптоматический эффект с полным устранением или значительным уменьшением внутрижелудочкового градиента давления у 95% больных и значительным снижением конечно-диастолического давления в ЛЖ у 66% больных [61, 62]. Хирургическая летальность в настоящее время составляет около 1-2%, что сопоставимо с ежегодной летальностью при медикаментозной терапии (2-5%) [2]. Хотя в ходе большинства более ранних исследований не удавалось обнаружить существенного влияния хирургического лечения ГКМП на прогноз, в работах С. Seiler et al. [63] показано улучшение 10-летней выживаемости оперированных больных до 84% по сравнению с 67% в группе лечившихся медикаментозно. Имеются сообщения о 40-летнем наблюдении после проведенной миэктомии.
В ряде случаев при наличии дополнительных показаний для уменьшения выраженности обструкции и митральной регургитации одномоментно выполняется операция вальвулопластики или протезирования митрального клапана низкопрофильным протезом. Улучшить отдаленные результаты миэктомии позволяет последующая длительная терапия верапамилом, обеспечивающая улучшение диастолической функции ЛЖ, что не достигается при хирургическом лечении.
В настоящее время разработаны и успешно применяются отличные от классической миэктомии методики. В частности, в НЦССХ им. А. Н. Бакулева под руководством академика Л. А. Бокерия разработана оригинальная методика иссечения зоны гипертрофированной МЖП из конусной части правого желудочка. Этот способ хирургической коррекции обструктивной ГКМП является высокоэффективным и может стать методом выбора в случаях одновременной обструкции выходных отделов обоих желудочков, а также в случаях среднежелудочковой обструкции ЛЖ.
В последние годы растущий интерес вызывает изучение возможности использования в качестве альтернативы хирургическому лечению больных обструктивной ГКМП последовательной двухкамерной электрокардиостимуляции с укороченной атриовентрикулярной задержкой [64]. Вызываемое таким образом изменение последовательности распространения волны возбуждения и сокращения желудочков, которая охватывает вначале верхушку, а затем МЖП, приводит к уменьшению субаортального градиента благодаря снижению регионарной сократимости МЖП и, как следствие, расширению выносящего тракта ЛЖ. Этому способствуют также запаздывание систолического движения кпереди передней створки МК и уменьшение его амплитуды. Важное значение имеет подбор наименьшего интервала времени задержки нанесения желудочкового импульса после предсердного, которая обеспечивает преждевременную деполяризацию верхушки сердца, не приводя при этом к ухудшению кардиогемодинамики — снижению сердечного выброса и АД. Для этого в ряде случаев приходится прибегать к удлинению времени спонтанной атриовентрикулярной проводимости с помощью терапии β-блокаторами или верапамилом и даже аблации атриовентрикулярного узла. Хотя первоначальные неконтролируемые наблюдения были весьма обнадеживающими, более поздние рандомизированные исследования показали, что достигаемые при такой электрокардиостимуляции симптоматический эффект и снижение субаортального градиента давления (около 25%) относительно невелики, а существенные изменения физической работоспособности вообще отсутствуют [65, 66]. Не удалось обнаружить и существенного влияния электрокардиостимуляции на частоту внезапной смерти. Обеспокоенность вызывают усугубление нарушения диастолического расслабления миокарда и повышение конечно-диастолического давления в ЛЖ. Очевидно, что до уточнения роли электрокардиостимуляции в лечении обструктивной ГКМП расширенное клиническое применение этого метода не рекомендуется.
Другим альтернативным методом лечения рефракторной обструктивной ГКМП является транскатетерная алкогольная септальная аблация [67, 68]. Методика предполагает инфузию через баллонный катетер в перфорантную септальную ветвь 1–3 мл 95% спирта, вследствие чего возникает инфаркт гипертрофированного отдела МЖП, захватывающей от 3 до 10% массы миокарда ЛЖ (до 20% массы МЖП). Это приводит к значимому уменьшению выраженности обструкции выходного тракта и митральной недостаточности, объективной и субъективной симптоматике заболевания [69, 70]. При этом в 5–10% случаев возникает необходимость имплантации постоянного ЭКС в связи с развитием атриовентрикулярной блокады высокой степени. Кроме того, к настоящему времени не доказано положительное влияние транскатетерной аблации на прогноз, а операционная смертность (1-2%) не отличается от таковой при проведении операции септальной миэктомии, считающейся на сегодняшний день «золотым стандартом» лечения больных ГКМП с выраженной симптоматикой и обструкцией выходного тракта ЛЖ, резистентных к фармакотерапии.
Стратификация риска внезапной смерти у больных ГКМП
По мнению большинства авторов, неоспоримыми факторами высокого риска ВС при ГКМП являются: молодой возраст (< 14 лет); наличие в анамнезе у больных обмороков и тяжелых желудочковых нарушений ритма, эпизодов неустойчивой желудочковой тахикардии по результатам суточного ЭКГ-мониторирования; неадекватность прироста артериального давления в ходе нагрузочного теста; выраженная (более 3 см) гипертрофия миокарда ЛЖ; указание на ГКМП и/или внезапную смерть в семейном анамнезе [71, 72]. Кроме того, некоторые исследователи считают, что вероятность ВС повышается при наличии у больного фибрилляции предсердий, выраженной ишемии миокарда и обструкции выходного тракта ЛЖ [73]. Большое значение придается обнаружению у больных с семейным характером заболевания мутаций, ассоциированных с тяжелым прогнозом. Установление высокого риска ВС определяет необходимость особой, более активной врачебной тактики в отношении этой категории пациентов (уточнение лекарственной терапии, использование пейсмейкеров, дефибрилляторов-кардиовертеров, проведение хирургических вмешательств). При этом наиболее адекватным лечебным мероприятием является имплантация дефибриллятора-кардиовертера с целью первичной или вторичной профилактики жизнеугрожающих аритмий и, в конечном счете, улучшения прогноза [2, 74].
Таким образом, стратегия лечебных мероприятий при ГКМП достаточно сложна и предполагает индивидуальный анализ всего комплекса клинических, анамнестических, гемодинамических показателей, результатов генной диагностики и стратификации риска ВС, оценку особенностей течения заболевания и эффективности используемых вариантов лечения.
В целом, рациональная фармакотерапия в сочетании с хирургическим лечением и электрокардиотерапией позволяет получить хороший клинический эффект, предупредить возникновение тяжелых осложнений и улучшить прогноз у значительной части больных гипертрофической кардиомиопатией.
По вопросам литературы обращайтесь в редакцию.
С. А. Габрусенко, кандидат медицинских наук
Ю. В. Сафрыгина
В. Г. Наумов, доктор медицинских наук, профессор
Ю. Н. Беленков, доктор медицинских наук, профессор
НИИ кардиологии им. А. Л. Мясникова РК НПК МЗ РФ, Москва
Источник: www.lvrach.ru
— обеспечение симптоматического улучшения и продление жизни больных путем коррекции ведущих патофизиологических механизмов нарушения кардиогемодинамики;
— уменьшение выраженности патологической гипертрофии миокарда как основного морфологического субстрата ГКМП или, по крайней мере, предотвращение ее дальнейшего нарастания;
— лечение и профилактика основных осложнений, включая предотвращение внезапной смерти.
Лечение ГКМП осуществляется терапевтическими и хирургическими методами и, подобно терапии ДКМП, до настоящего времени остается в основном симптоматическим. При его проведении исходят из наличия или отсутствия симптомов заболевания и субаортального градиента давления, а также учитывают семейный анамнез, подверженность ишемии миокарда, обморокам, нарушениям ритма и состояние систолической и диастолической функции левого желудочка.
Общие мероприятия
К общим мероприятиям прежде всего относятся запрещение занятий спортом и ограничение значительных физических нагрузок, способных вызывать усугубление гипертрофии миокарда, повышение внутрижелудочкового градиента давления и риска внезапной смерти даже у асимптоматичных больных ГКМП. Для предупреждения инфекционного эндокардита в ситуациях, связанных с возможностью бактериемии, при обструктивных формах ГКМП рекомендуется антибиотикопрофилактика, аналогично таковой у больных с пороками сердца.
Основные средства медикаментозной терапии гипертрофической кардиомиопатии
Основу медикаментозной терапии ГКМП составляют???адреноблокаторы и блокаторы кальциевых каналов. У пациентов с весьма распространенными при этом заболевании нарушениями сердечного ритма используются также дизопирамид (ритмилен) и амиодарон (кордарон). Следует отметить, что эффективность того или иного препарата у отдельных больных весьма вариабельна, что связано с индивидуальной чувствительностью, а также различным относительным вкладом различных патофизиологических нарушений в генез клинической симптоматики в каждом случае.
Бета-адреноблокаторы начали применяться для лечения ГКМП с начала 60-х годов, то есть со времени их появления, которое совпало с растущей известностью этого заболевания. Благодаря своей способности блокировать избыточную активность катехоламинов и уменьшать сократимость миокарда, в сочетании с антиаритмическими свойствами, они поначалу казались идеальным средством медикаментозной терапии ГКМП. Более чем 20-летний опыт использования???адреноблокаторов у таких больных,однако, оправдал возлагавшиеся на них надежды лишь частично и позволил критически оценить их гемодинамический и клинический эффект.
Симптоматическое улучшение в отношении стенокардии, одышки, серцебиения и обмороков отмечается у 30-70 % больных (J. Delahayeu, О. Azzano, 1994, и др.). Это позволило W. Brigden (1987) считать???адреноблокаторы препаратами I ряда во всех случаях, кроме тех, в которых тяжесть заболевания обусловлена нарушениями ритма.
Наиболее выражено антиангинальное действие???адреноблокальфа-торов, связанное со снижением потребности миокарда в кислороде за счет уменьшения силы, скорости и частоты сердечных сокращений и АД без изменения коронарного кровотока. При необструктивной ГКМП антиангинальный эффект этих препаратов значительно менее выражен, чем при обструктивной.
Несмотря на клиническое улучшение, длительное лечение???адреноблокаторами не приводит к повышению физической работоспособности, что обусловлено ограниченным приростом минутного объема сердца вследствие относительно малого увеличения частоты сердечных сокращений, которое не компенсируется адекватным ростом ударного объема при нагрузке. При этом заклинивающее давление в легочных капиллярах умеренно повышается (В. Losse с соавт., 1987).
-Адреноблокаторы не оказывают существенного влияния на величину внутрижелудочкового градиента давления в покое, однако способны предотвращать его возникновение при физическом и эмоциональном напряжении и провокационных пробах, связанных с повышением активности симпатико-адреналовой системы у больных с латентной и лабильной обструкцией.
Механизмы клинического эффекта блокаторов???адренергических рецепторов остаются, однако, не вполне ясными, так как выраженность их терапевтического действия практически не коррелирует со степенью уменьшения частоты сердечных сокращений и АД.
В более ранних исследованиях сообщалось о способности???адреноблокаторов вызывать улучшение диастолической функции левого желудочка путем укорочения патологически удлиненного периода изометрического расслабления и увеличения растяжимости камеры желудочка (J. Goodwin, 1970; D. Thompson с соавт., 1980, и др.). По мнению авторов, это способствовало уменьшению одышки и застоя в легких. Однако большинство более поздних наблюдений не смогло обнаружить непосредственного влияния???адреноблокаторов, как при однократном, так и длительном приеме, на диастолические свойства миокарда больных ГКМП. Вероятно, это обусловлено тем, что нарушения расслабления и диастолической жесткости у таких больных являются результатом патологической гипертрофии миокарда. В ряде случаев, однако, блокада???адренергических рецепторов способствует улучшению наполнения левого желудочка косвенным образом за счет уменьшения частоты сердечных сокращений или предупреждения ишемии миокарда (В. Maron с соавт., 1987). В то же время, по данным С. Bourmayan и соавторов (1985),применение больших доз этих препаратов, например 320-480 мг пропранолола в сутки, приводит к заметной положительной динамике периода изометрического расслабления, вплоть до его нормализации.
Вызываемое адреноблокаторами симптоматическое улучшение не сопровождается, однако, регрессией гипертрофии левого желудочка и улучшением выживаемости больных, даже при многолетнем (в течение 12-20 лет) приеме высоких доз — до 720-800 мг пропранолола в сутки (Т. Haberer с соавт., 1983, и др.). По данным холтеровского мониторирования ЭКГ у большинства больных они не оказывают существенного антиаритмического эффекта в отношении желудочковых и суправентрикулярных эктопических аритмий (W. МсКеппа с соавт., 1980), хотя, возможно, способствуют уменьшению частоты сокращений желудочков при мерцательной аритмии.
Как свидетельствуют долговременные наблюдения, монотерапия???адреноблокаторами не предотвращает внезапную смерть (Т. Hardarson с соавт., 1973, и др.). Лишь в одном исследовании (М. Frank с соавт., 1978) показано отсутствие летальных исходов в группе больных, в течение 5 лет принимавших пропранолол в суточной дозе 320 мг и более в сочетании с антиаритмическими средствами. По мнению авторов, подобное защитное действие???адреноблокаторов связано с антиишемическим эффектом этих препаратов и присущей им способностью повышать порог фибрилляции желудочков.
Хотя эффект адреноблокаторов в отношении предупреждения желудочковых и суправентрикулярных аритмий и внезапной смерти не доказан, ряд специалистов все же считает целесообразным их профилактическое назначение больным ГКМП высокого риска, например, пациентам молодого возраста, семейный анамнез у которых отягощен случаями внезапной смерти (К. Lome и С. Edwards, 1994).
С учетом характера нарушений внутрисердечной гемодинамики при лечении больных ГКМП предпочтение отдается адреноблокаторам без внутренней симпатомиметической активности. Наибольший опыт накоплен в отношении применения пропранолола (обзидана, анаприлина). Учитывая возможность повышенной чувствительности, а также сочетания высокого конечно-диастолического давления в левом желудочке со сниженным сердечным выбросом, лечение рекомендуется начинать с относительно малой дозы — 20 мг 3-4 раза в день, постепенно увеличивая ее до максимально переносимой, что оценивается по достижению частоты сердечных сокращений в покое 50-55 в минуту и уменьшению ее реакции на физическую нагрузку. Следует стремиться к применению возможно более высоких доз препарата — 300-400 мг и более (до 800 мг) пропранолола в сутки. Не исключено, что отсутствие эффекта терапии???адреноблокаторами связано с недостаточной дозировкой. Дозы менее 320 мг в сутки, обеспечивающие блокаду более 90 % рецепторов, редко бывают эффективными. Для достижения симптоматического улучшения требуется в среднем 460 мг пропранолола в сутки или 6,7 мг/кг массы тела, что значительно выше доз, описываемых в литературе. В то же время, по нашему опыту, при уменьшении частоты сердечных сокращений в покое до 50 в минуту больных часто беспокоят резкая слабость и головокружения, что требует снижения дозы пропранолола и, возможно, является причиной его недостаточной клинической эффективности и отсутствия влияния на выживаемость.
Следует иметь в виду также, что при длительном приеме препарата вслед за первоначальным клиническим улучшением зачастую наступает ухудшение, что обуславливает необходимость увеличения дозы. Этот эффект, по-видимому, связан как с развитием толерантности к???адреноблокатору, так и с прогрессированием заболевания.
Побочные эффекты, требующие отмены пропранолола, у больных ГКМП отмечаются редко и связаны с возможным появлением или усугублением симптомов застоя в легких, слабости, диспептического и бронхообструктивного синдромов.
Кардиоселективные адреноблокаторы у больных ГКМП не имеют преимуществ перед неселективными, так как в больших дозах, к применению которых следует стремиться, селективность практически утрачивается.
Блокаторы кальциевых каналов были впервые применены у больных ГКМП М. Kaltenbach в 1976 г. и с тех пор получили широкое распространение. Из представителей этой группы признанным препаратом выбора является верапамил (изоптин, финоптин), что обусловлено наибольшей выраженностью его отрицательного инотропного действия по сравнению с дилтиаземом и нифедипином (коринфаром).
Как показали многочисленные исследования, стойкое клиническое улучшение при длительном приеме верапамила отмечается примерно у 65-80 % больных и проявляется в уменьшении ангинозной боли, одышки и утомляемости при физической нагрузке. Симптоматическое улучшение наступает как при обструктивных, так и необструктивных формах ГКМП, и зачастую в случаях, рефрактерных к лечению???адреноблокаторами (D. Gilligan с соавт., 1993). D. Rosing и соавторы (1985) отметили выраженный клинический эффект верапамила в средней суточной дозе 360 мг у 60 % из 227 больных, ранее безуспешно принимавших пропранолол.
Более чем у половины таких больных с высоким градиентом систолического давления в левом желудочке в покое симптоматическое улучшение было настолько заметным, что позволило избежать хирургического лечения. Поскольку столь хорошие результаты были достигнуты в случаях неэффективности???адреноблокаторов, выраженность клинического эффекта верапамила при ГКМП, по-видимому, выше, чем пропранолола (В. Maron с соавт., 1987).
Клиническое улучшение под влиянием верапамила сопровождается существенным — на 23-45 % — приростом толерантности к физической нагрузке (D. Rosing с соавт., 1981, и др.), сохранявшимся у большинства больных спустя 1-2 года от начала лечения.
В основе клинического эффекта верапамила при ГКМП лежит его способность существенно улучшать диастолическую функцию левого желудочка, что было доказано многочисленными исследованиями. Как однократное введение препарата, так и длительное амбулаторное лечение приводят к положительной динамике показателей изометрического расслабления (укорочению его продолжительности и повышению скорости) вне зависимости от наличия или отсутствия препятствия изгнанию (R. Bonow с соавт., 1981; Р. Hanrath с соавт., 1982). Возрастает также скорость быстрого диастолического наполнения левого желудочка по данным ЭхоКГ и радионуклидной вентрикулографии, что способствует повышению диастолической податливости камеры желудочка. Это сопровождается смещением диастолической зависимости «давление-объем» книзу, то есть увеличением объема желудочка в период диастолы при несколько меньших величинах давления (R. Bonow с соавт., 1983; R. Spicer с соавт., 1984). Именно улучшение диастолического наполнения левого желудочка обуславливает уменьшение диастолического давления в легочной артерии без снижения минутного объема сердца при физической нагрузке, что позволяет повысить физическую работоспособность больных. Так, величина прироста толерантности к физической нагрузке больных, длительное время получавших верапамил, тесно коррелировала с выраженностью положительной динамики показателей диастолического наполнения левого желудочка (К. Chatterjee, 1987; М. Tendera с соавт., 1993).
Улучшение диастолического расслабления миокарда больных ГКМП под влиянием приема верапамила обусловлено двумя основными причинами. Первая — это непосредственное воздействие препарата на кардиомиоциты, что приводит к уменьшению содержания цитоплазматического Са^ и увеличению скорости расслабления. Второй составляющей является уменьшение субэндокардиальной ишемии гипертрофированного миокарда в результате коронародилатации и снижения его потребности в кислороде. Последнее способствует также улучшению наполнения левого желудочка за счет устранения асинхронности движения его стенок в период диастолы (О. Hess с соавт., 1986).
О клинической значимости антиишемического эффекта верапамила свидетельствует исчезновение дефектов перфузии миокарда при физической нагрузке по данным сцинтиграфии с ^Tl на фоне приема этого препарата (Udelson с соавт., 1989; Y. Taniguchi с соавт., 1993) Показана способность терапии верапамилом, как при внутривенном введении, так и приеме внутрь, вызывать умеренное уменьшение субаортальной обструкции в покое (D. Andersson с соавт., 1984; D. Kaltenbach с соавт., 1984; A. Hartmann с соавт., 1992). Способность верапамила уменьшать величину внутрижелудочковой обструкции при физическом и эмоциональном напряжении и провокации изопротеренолом менее выражена, чем у пропранолола. Поскольку показатели систолической функции левого желудочка — ФВ, максимальная скорость и время изгнания, показатели конечно-систолической зависимости «давление-объем» и другие под влиянием верапамила обычно не изменяются (R. Bonow с соавт., 1981), вызываемое им снижение внутрижелудочкового градиента обусловлено главным образом улучшением диастолических свойств миокарда с увеличением объема левого желудочка. Хотя непосредственный положительный эффект препарата на диастолическую функцию в большинстве случаев нивелирует его способность снижать общее периферическое сосудистое сопротивление, у отдельных больных с обструктивной ГКМП верапамил может способствовать резкому повышению градиента давления за счет выраженной периферической вазодилатации. Это обуславливает необходимость соблюдать осторожность при назначении препарата и начинать лечение с малых доз.
Заслуживают внимания сведения о возможности уменьшения выраженности патологической гипертрофии миокарда у больных ГКМП под влиянием длительного лечения верапамилом по данным ЭКГ (G. Kober с соавт., 1987) и ЭхоКГ (R. Spicer с соавт., 1984). Этого, однако, не обнаружил В. Kunkel с соавторами (1987), исследовавший в динамике ЭМБ таких больных на протяжении 2-5 лет непрерывного приема верапамила. Не исключено, что для регрессии гипертрофии миокарда требуются большие дозы препарата — 480-720 мг в сутки, — которые может переносить лишь небольшая часть больных.
Несмотря на способность верапамила вызывать симптоматическое улучшение, его длительное применение, как и пропранолола, не позволяет предотвратить внезапную смерть и не улучшает прогноз, что, вероятно, связано с отсутствием в большинстве случаев его влияния на эктопические желудочковые аритмии и прогрессирование ГКМП.
При обеспечении должного контроля осложнения фармакотерапии верапамилом встречаются относительно редко, однако могут быть достаточно серьезными. К ним относятся прежде всего отрицательные электрофизиологические эффекты, которые, по данным S. Epstein и D. Rosing (1981), наблюдаются в 17 % случаев, в частности, синусовая брадикардия с изоритмической диссоциацией (в 11 %), остановка синусового узла (в 2 %), атриовентрикулярная блокада II степени типа Мобитц I (в 3 %) и Мобитц II (в 1 %). Развитие этих осложнений у большинства больных предотвращает рефлекторное, опосредуемое барорецепторами, повышение симптоматической активности. У части больных, однако, они не позволяют применить достаточно большие дозы верапамила и тем самым ограничивают его клинический эффект.
Следует отметить, что возникновение атриовентрикулярной диссоциации у больных ГКМП может оказывать существенное неблагоприятное воздействие на гемодинамику. Потеря «предсердной надбавки» приводит к уменьшению наполнения жесткого левого желудочка, что способно вызвать ортостатическую гипотензию и увеличение внутрижелудочкового градиента давления.
Возможные отрицательные гемодинамические эффекты верапамила, отмечающиеся, по данным S. Epstein и D. Rosing (1981), в 12 % случаев, включают в себя увеличение застоя в малом круге кровообращения, вплоть до отека легких, и кардиогенный шок. Эти осложнения чаще встречаются при необструктивной ГКМП с высоким давлением в левом предсердии и обусловлены отрицательным инотропным действием верапамила. У больных с внутрижелудочковой обструкцией следует иметь в виду также возможность парадоксального увеличения субаортального градиента с увеличением конечно-диастолического давления в левом желудочке и развитием ортостатической артериальной гипотензии при резком снижении постнагрузки, что приводит к рефлекторному повышению симпатической стимуляции и скорости изгнания крови из желудочка. D. Rosing и соавторы (1981) описывают 3 летальных исхода от некупирующегося отека легких и кардиогенного шока, которые наступили у больных с обструктивной ГКМП после назначения верапамила внутрь. Известны также случаи внезапной смерти, связанные, по-видимому, с отрицательными гемодинамическими или электрофизиологическими эффектами блокаторов кальциевых каналов (рис. 31). Опасность развития отека легких и внезапной смерти при приеме верапамила возрастает у больных со значительно повышенным давлением в легочных венах, особенно в сочетании с высоким субаортальным градиентом в выносящем тракте левого желудочка в покое.
В целом, хотя те или иные побочные действия верапамила на сердечно-сосудистую систему при длительном приеме наблюдаются примерно у 25-30 % больных, лишь у 5 % они требуют отмены препарата (S. Betocchi с соавт., 1985).
Рис. 31.Возможные механизмы развития острой сердечной недостаточности и внезапной смерти больных ГКМП при лечении верапамилом. ОПСС — общее периферическое сосудистое сопротивление, i — уменьшение, Т — увеличение
Побочные эффекты приема верапамила, не связанные с сердечно-сосудистой системой, включают устойчивые запоры, тошноту, рвоту. Как правило, они не служат причиной прекращения лечения. В связи с риском развития отека легких и внезапной смерти особую острожность следует соблюдать у больных с высоким давлением наполнения левого желудочка, особенно при наличии субаортальной обструкции в покое.
Тщательного врачебного контроля при терапии верапамилом требуют также больные с выраженной внутрижелудочковой обструкцией в сочетании с систолической артериальной гипертензией, а также все пациенты ГКМП с умеренным удлинением интервала PQ.
Возможность тяжелых осложнений фармакотерапии верапамилом не позволяет считать его препаратом I ряда у больных ГКМП. Большинство специалистов рекомендуют назначать его в случаях невозможности применения???адреноблокаторов или их неэффективности (J. Goodwin, 1982 и др.). Лечение желательно начинать в стационаре, назначая вначале малые дозы — 20-40 мг 3 раза в день с постепенным увеличением их при хорошей переносимости каждые 48 ч до снижения частоты сердечных сокращений в покое до 50-60 в 1 мин. Клинический эффект наступает обычно при приеме не менее 240 мг препарата в сутки. При отсутствии побочных реакций и недостаточном эффекте суточную дозу увеличивают до 320-480 мг и даже 720 мг.
При длительном, в течение нескольких лет, лечении верапамилом у части больных — до 50 % — первоначальное относительно стойкое симптоматическое улучшение и положительный гемодинамический эффект могут сменяться ухудшением с возвращением к исходному состоянию, что, вероятно, связано с прогрессированием заболевания (В. Losse с соавт., 1987).
С учетом благотворного влияния верапамила на диастолическую функцию левого желудочка, величину субаортального градиента давления и физическую работоспособность некоторые авторы рекомендуют его профилактическое назначение асимптоматичным больным ГКМП высокого риска. Такая тактика не является, однако, общепринятой ввиду отсутствия убедительных доказательств положительного влияния верапамила на выживаемость и определенного риска усугубления субаортальной обструкции.
Сведения об эффективности нифедипина у больных ГКМП немногочисленны. По данным S. Betocchi и соавторов (1985), на высоте действия 10-20 мг нифедипина, принятого под язык, отмечено значительное снижение АД и общего периферического сосудистого сопротивления и увеличение частоты сердечных сокращений при отсутствии изменений показателей диастолической и систолической функции левого желудочка. В случаях резкого, на 25 % и более, снижения общего периферического сопротивления наблюдалось возрастание базального внутрижелудочкового градиента и конечно-диастолического давления в левом желудочке. При менее выраженном уменьшении периферического сосудистого сопротивления величина обструкции не изменялась. Значительный вазодилатирующий эффект нифедипина, связанный с повышенным риском возникновения осложнений в результате увеличения препятствия изгнанию крови из левого желудочка, обуславливает нежелательность его применения у больных с обструктивной формой ГКМП (Е. Wigle, 1987).
Наряду с сообщениями об отсутствии влияния нифедипина на диастолические свойства миокарда больных ГКМП, имеются единичные наблюдения о возможности улучшения диастолического расслабления и наполнения левого желудочка у пациентов с необструктивной ГКМП, сопровождающейся выраженным застоем в легких, которым этот препарат был назначен в связи с неэффективностью???адреноблокаторов (В. Lorell с соавт., 1985). Можно предполагать, что нифедипин вследствие своего коронародилатирующего эффекта способен улучшить диастолическую функцию миокарда в тех случаях, когда основной причиной ее нарушения служит субэндокардиальная ишемия, при условии отсутствия внутрижелудочковой обструкции. При этом системная вазодилатация и уменьшение постнагрузки облегчают систолическое опорожнение левого желудочка и могут приводить к увеличению ФВ, снижению конечно-диастолического давления и уменьшению клинических признаков венозного застоя в легких. Преимуществом нифедипина в подобных случаях является отсутствие у него свойственной верапамилу способности угнетать функцию синусового узла и атриовентрикулярную проводимость.
В целом, ввиду повышенного риска тяжелых осложнений, связанных главным образом с выраженным периферическим сосудорасширяющим действием, и отсутствия убедительных доказательств эффективности, применение нифедипина, даже при необструктивных формах ГКМП, нежелательно. В качестве своего рода «экспериментальной терапии» оно возможно только в исключительных случаях в дополнение к лечению???адреноблокаторами для повышения их эффективности под тщательным врачебным контролем. При этом доза нифедипина не должна превышать 30-60 мг в сутки.
Имеются отдельные сообщения о благоприятном влиянии на диастолическую функцию симптоматичных больных ГКМП других производных дигидропиридина — никорандила (М. Suwa с соавт., 1995) и нисолдипина (Т. Tokushima с соавт., 1996), обусловленном, очевидно, их антиишемическим эффектом.
Репрезентативные исследования клинико-гемодинамического эффекта дилтиазема при ГКМП отсутствуют. Согласно немногочисленным наблюдениям, внутривенное введение 10 мг этого препарата и его прием внутрь в дозе 30-60 мг 3 раза в день в течение 2 нед, по данным допплер-ЭхоКГ, способствуют улучшению расслабления и, в меньшей степени, наполнения левого желудочка в ранней диастоле. При этом возможно небольшое уменьшение частоты сердечных сокращений без существенных изменений АД и показателей сократимости в фазу изгнания (М. Suwa, 1984; М. Iwaze с соавт., 1987). Однако поскольку дилтиазем, как и верапамил, обладает определенным отрицательным инотропным действием и способностью усугублять субаортальную обструкцию (S. Betocchi с соавт., 1996), у больных с обструктивной ГКМП, а также с повышенным давлением’наполнения левого желудочка его следует применять с осторожностью.
Место дилтиазема в лечении ГКМП окончательно не определено. Имеются данные, что в средней дозе 180 мг в сутки за 3 приема он оказывает столь же выраженное, как 240 мг верапамила, благотворное влияние на диастолическое наполнение левого желудочка и одинаковый симптоматический эффект, однако в меньшей степени улучшает физическую работоспособность больных (Н. Toshima с соавт., 1986).
Дизопирамид (ритмилен) первоначально применяли в лечении ГКМП в качестве мощного антиаритмического средства, эффективного в отношении как суправентрикулярных, так и желудочковых аритмий. В последующем было замечено, что терапия дизопирамидом способствует также уменьшению приступов стенокардии, одышки и синкопе при обструктивной форме заболевания, что сопровождалось увеличением физической работоспособности по данным нагрузочных тестов. Этот эффект обусловлен, по-видимому, отрицательным инотропным действием препарата, о чем свидетельствует снижение ФВ и максимальной скорости изгнания из левого желудочка после его однократного внутривенного введения и приема внутрь (С. Pollick с соавт., 1988; A. Hartmann с соавт., 1992).
Благодаря своему кардиодепрессивному действию, обусловленному, очевидно, блокадой кальциевых каналов, дизопирамид обладает способностью значительно уменьшать величину субаортального градиента в покое (М. Sherrid с соавт., 1988; В. Kimball с соавт., 1993). По выраженности этого эффекта препарат превосходит верапамил и???адреноблокаторы. Конечно-диастолическое давление в левом желудочке при этом либо не изменяется, либо снижается, по-видимому, вследствие уменьшения внутрижелудочковой обструкции. Определенную роль играет также улучшение диастолической податливости желудочка, связанное со снижением постнагрузки (Н. Matsubara с соавт., 1995).
Дозировка дизопирамида при ГКМП не отличается от общепринятой — 150-200 мг 3-4 раза в день внутрь (400-800 мг в сутки). Лечение переносится, в целом, хорошо. Наиболее частый побочный эффект — сухость во рту — обусловлен антихолинергической активностью препарата. При наличии признаков систолической сердечной недостаточности и снижении ФВ дизопирамид следует применять с осторожностью, так как, обладая выраженным кардиодепрессивным действием, он может приводить к снижению сердечного выброса и усугублению дисфункции миокарда. У больных с неизмененной или повышенной ФВ риск вызвать сердечную недостаточность минимален.
Несмотря на указания на возможность снижения клинической эффективности со временем и ограниченный опыт длительного применения, дизопирамид представляется весьма перспективным для лечения симптоматичных больных с обструктивной ГКМП без систолической дисфункции. Если при этом частота сердечных сокращений в покое остается выше 70 в 1 мин, его целесообразно сочетать с???адреноблокатором, доза которого подбирается индивидуально до уменьшения ритма до 60 в 1 мин.
Амиодарон (кордарон) зарекомендовал себя высокоэффективным средством лечения и предотвращения эктопических желудочковых и суправентрикулярных аритмий у больных ГКМП, в том числе потенциально фатальных, что позволяет считать его антиаритмическим препаратом выбора при этом заболевании. Так, W. МсКеппа и соавторы (1984) отметили подавление желудочковой эктопической активности у 92 % больных ГКМП, которые ранее безуспешно лечились другими антиаритмическими препаратами.
Независимо от антиаритмического действия амиодарон обладает способностью вызывать симптоматическое улучшение (уменьшение ангинозной боли, одышки, сердцебиения, головокружения и обмороков) у 40-90 % больных как обструктивной, так и необструктивной ГКМП, в том числе толерантных к???адреноблокаторам (В. Leon с соавт., 1989, и др.). Этот эффект амиодарона, возможно, отчасти связан с его отрицательным инотропным действием, о чем свидетельствует отмеченное W. Paulus (1986) повышение заклинивающего давления в «легочных капиллярах» у 67 % больных, принимавших этот препарат в течение 5 нед.
Влияние амиодарона на диастолические свойства миокарда неясно. Имеются сведения о способности препарата улучшать диастолическую функцию левого желудочка у части больных ГКМП и благодаря этому повышать их физическую работоспособность (L. Fananapazir с соавт., 1991; D. Huerto с соавт., 1992). В то же время ряд авторов не смог обнаружить существенных изменений диастолического расслабления и наполнения левого желудочка при длительном лечении амиодароном, несмотря на хороший антиангинальный и антиаритмический эффект (D. Sugrue, 1984; W. Paulus с соавт., 1986).
Хотя амиодарон не уменьшает выраженность патологической гипертрофии, благодаря своей антиаритмической активности он, возможно, способен предотвращать внезапную смерть и улучшать прогноз заболевания (В. Maron с соавт., 1981; W. МсКеппа с соавт., 1981). Так, W. МсКеппа и соавторы (1984) не наблюдали ни одного летального исхода у 21 больного с эпизодами желудочковой тахикардии при холтеровском мониторировании ЭКГ, получавшего этот препарат в среднем в течение 3 лет. В то же время Е. Wigle (1987) сообщал о случаях фибрилляции желудочков на фоне приема амиодарона, а L. Fananapazir и S. Epstein (1991) с помощью эндокардиального электрофизиологического исследования документировали его способность оказывать в отдельных случаях ГКМП проаритмический эффект. Репрезентативные плацебо-контролированные исследования влияния амиодарона на прогноз у больных ГКМП, однако, пока отсутствуют, что не позволяет рекомендовать его широкое профилактическое применение у асимптоматичных пациентов.
Дозы амиодарона и методика его назначения при ГКМП не отличаются от общепринятых. При хорошей переносимости W. МсКеппа и соавторы (1984) рекомендуют начинать лечение с дозы 1200 мг в сутки в течение 5-7 дней, затем — 800 мг в течение 2-й недели, 600 мг—в течение 3-й недели с переходом на поддерживающую дозу, желательно 200 мг в сутки и менее. Можно использовать и меньшие насыщающие дозы: в 1-ю неделю — 600 мг в сутки, во 2-ю — 400 мг, а начиная с 3-й недели — по 200 мг.
Существенным недостатком амиодарона является способность вызывать ряд серьезных побочных явлений, связанных с отложением его в тканях при длительном, более 10-12 мес, приеме. Поэтому некоторые авторы рекомендуют назначать этот препарат лишь при неэффективности других средств (В. Maron, 1987; Е. Wigle, 1987). В то же время W. МсКеппа и соавторы (1984) при многолетнем применении амиодарона у больных ГКМП из осложнений фармакотерапии, потребовавших прекращения лечения, наблюдали лишь 3 случая выпадения волос и (или) депигментации кожи. Отсутствие более серьезных побочных действий, по мнению этих авторов, было связано с использованием относительно небольших поддерживающих доз препарата — в среднем 300 мг в сутки. Среди отмеченных ими незначительных побочных эффектов амиодарона наиболее частыми были изменения со стороны центральной нервной системы (нарушение сна, тремор, головная боль), которые наблюдались у 26 % больных в период насыщения ив 15 % — при поддерживающем лечении. Фоточувствительность кожи, сохранявшаяся после уменьшения дозы, отмечалась у 21 % больных и диспептический синдром, исчезавший после насыщения препаратом, — у 4 %. Тем не менее, для своевременного распознавания более серьезных осложнений W. МсКеппа и соавторы (1984) рекомендуют ежегодно контролировать функцию щитовидной железы и печени.
В наиболее тяжелых, плохо поддающихся лечению, случаях для предупреждения развития опасных аритмий и достижения симптоматического улучшения амиодарон можно назначать в сочетании с небольшими дозами пропранолола. Эта комбинация, однако, требует тщательного ЭКГ контроля из-за повышенного риска развития нарушений проводимости, так как оба препарата угнетают функцию синусового и атриовентрикулярного узлов. Сочетание амиодарона с верапамилом противопоказано из-за опасности возникновения брадикардии, нарушений проводимости, артериальной гипотензии и выраженного отрицательного инотропного эффекта.
Механизм действия и клиническая эффективность основных медикаментозных препаратов при ГКМП резюмированы в табл. 20.
Таблица 20. Роль основных лекарственных препаратов в медикаментозной терапии ГКМП
Источник: xn--80ahc0abogjs.com
