Энцефалопатия печени лечение


В настоящее время существует три теории развития печеночной энцефалопатии:

  • токсическая,
  • ложных нейротрансмиттеров,
  • нарушения обмена у-аминомасляной кислоты (ГАМК).

Исходя из токсической теории, основную роль в развитии ПЭ играют аммиак, жирные кислоты, фенолы и меркаптан. Среди эндогенных нейротоксинов ведущим является аммиак, в основном образующийся в толстой кишке (гидролиз белка и мочевины интестинальной микрофлорой), в мышцах, почках, тонкой кишке, печени.

Аммиак, образующийся в толстой кишке, поступает по воротной вене в печень, где в норме большая его часть включается в орнитино-вый цикл, конечным продуктом которого является мочевина. Не включившийся в орнитиновый цикл мочевины аммиак захватывается небольшой популяцией перивенозных гепатоцитов, где под влиянием глутаминсинтетазы образуется глутамин. Указанные механизмы способствуют предотвращению попадания токсических продуктов в системный кровоток. При печеночной энцефалопатии происходит снижение скорости метаболизма аммиака и других токсинов в печени. Кроме того, токсические продукты могут попадать в общий кровоток, минуя печень, по портокавальным анастомозам.


Механизм действия метаболитов на ЦНС до конца неясен. Наиболее обоснованной является теория нарушения энергетических процессов в нейронах, согласно которой неионизированный аммиак легко проникает через гематоэнцефалический барьер, мембраны нейронов и митохондрий, где наблюдается ферментативная реакция, вследствие которой из иона аммония и (3-кетоглутарата образуется глутамат. При этом происходит снижение скорости окисления глюкозы, что ведет к энергетическому голоданию клеток мозга. Усиленный синтез глутамина в мозге вызывает осмотический отеки снижение содержания нейро-трансмиттера глутамата.

Согласно теории ложных нейротрансмиттеров, при повышенном катаболизме белкаи использовании в качестве источников энергии аминокислот с разветвленной цепью (валина, лейцина, изолейцина) происходит поступление в кровь значительного количества ароматических аминокислот: фенилаланина, тирозина, триптофана, метаболизм которых осуществляется в печени. Снижение уровня аминокислот с разветвленной цепью в плазме способствует избыточному поступлению в ЦНС и накоплению в ткани мозга ароматических аминокислот, использующих аналогичную с аминокислотами с разветвленной цепью транспортную систему при прохождении через гематоэнцефалический барьер/Соотношение (валин + лейцин + изолейцин)/(фенилаланин + тирозин + триптофан) у здорового человека составляет 3-3,5, при печеночной энцефалопатии оно снижается в крови и спинномозговой жидкости до 1,5 и ниже.


вышенное поступление в мозг ароматических аминокислот, являющихся предшественниками ложных трансмиттеров, вызывает торможение ферментной системы, превращающей тирозин в ДОФА (диоксифенилаланин), преобразующийся в дофамин и норадреналин. В результате метаболизм соединений протекает альтернативным путем. Увеличение в ЦНС уровня ложных нейротранс-миттеров октопаннина, фенилэтиламина, тиронина способствует угнетению нервной системы, истощению функций мозга и развитию энцефалопатии.

Теория усиленной ГАМКергической передачи основывается на повышении активности ингибиторной нейротрансмиттерной системы, что обусловлено снижением печеночного клиренса ГАМК, образующейся в кишечнике.

ГАМК является основным тормозным нейромедиатором в головном мозге. Кислота синтезируется в пресинаптических нервных окончаниях из глутамата при помощи глутаматдекарбоксилазы. Медиатор связывается со специфическим ГАМК-рецептором на постсинаптической мембране, являющимся частью большого молекулярного комплекса. Кроме того, на рецепторе имеются места связывания с бензо-диазепинами и барбитуратами. Блокирование любого из этих лигандов ведет к открытию хлорных каналов.


сле поступления в клетку ионов хлора развиваются гиперполяризация постсинаптической мембраны и торможение нервных импульсов. У больных заболеваниями печени с проявлениями печеночной энцефалопатии уровень ГАМК в плазме повышен. Указанная гипотеза подтверждается наличием у больных с ПЭ высокого содержания в плазме и мозге ГАМК и ГАМК-подобных субстанций, наличием зрительных вызванных потенциалов, повышением количества ГАМК-рецепторов в мозге

Ведущее место в развитии печеночной энцефалопатии отводится состоянию системы детоксикации печени, в частности клеткам системы мононуклеарных фагоцитов, играющих важную роль в поддержании гомеостаза. Мононуклеарные фагоциты обеспечивают неспецифическую антибактериальную защиту организма. Секретируемьге макрофагами ранние провоспалительные, а затем противоспалительные цитокины контролируют первую линию защиты, обеспечивая рекрутирование и активизацию не только макрофагов, но и других защитных клеток (гранулоцитов, естественных киллеров).

Моноциты (макрофаги) обладают свойствами антигенпрезентирующих клеток — способностью прикреплять, захватывать и перерабаты-вать антиген до уровня пептидных фрагментов — эпитоиов, возможностью синтезировать широкий спектр собственных антигенов HLA I и И классов. Активированный макрофаг выполняет функции эффекторной клетки в защитных и повреждающих реакциях клеточного иммунитета — гиперчувствительности замедленного типа. Кроме того, антигенпредставляющие макрофаги принимают участие в захвате, переработке, «представлении» антигенов лимфоцитам. Антигенпредставляющие макрофаги являются наиболее мощными индукторами иммунного ответа.


В функциональном плане структурные образования паренхимы и стромы печени находятся в постоянном взаимодействии. К строме, помимо глиссоновои капсулы, портальных трактов, относятся сосудистые капилляры, синусоиды, представляющие систему узких каналов, расположенных между печеночными балками.

Интенсивность гематотканевого обмена в значительной степени зависит от скорости кровотока в синусоидах, что, в свою очередь, связано с особенностями их строения.

Изменение морфофункционального состояния макрофагов синусоидов во многом обеспечивает реализацию патогенных механизмов развития печеночной энцефалопатии. Нами установлено, что у больных хроническим гепатитом с начальными проявлениями печеночной энцефалопатии микроциркуляторное русло печени и ее синусоидальные капилляры на фоне характерных морфологических изменений, свойственных для основного процесса, подвержены реактивным изменениям При этом происходит набухание эндотелиальной выстилки капилляров за счет внутриклеточного отека эндотелиоцитов. В ряде случаев прослеживается пресинусоидальное пространство Диссе. Куц. феровские клетки выглядят набухшими, приобретают вид эпителиоидных клеток, часто образуя гранулему. Наблюдаются выраженный отек, дистрофические процессы и апоптоз гепатоцитов Интенсивность дистрофических изменений эндотелиоцитов и купферовских клеток синусоидов в сравнении с гепатоцитами печеночных балок выражена более слабо.


Поступающие в печень из системной циркуляции эндотоксины воздействуют на клетки эндотелиальной выстилки синусоидов и гепатоцитов, нарушая их функциональную активность, что проявляется продукцией и высвобождением белков острой фазы и угнетением печеночного синтеза белков. Наблюдаются синтез и секреция первичных медиаторов воспаления — интерлейкинов, среди которых провос-палительным действием обладают фактор некроза опухолей (TNF-a), интерлейкины-ip (IL-lp), -6 (IL-6), -8 (IL-8). В печеночных синусоидах происходит быстрая маргинация и адгезия нейтрофилов, экспрессия межклеточных адгезивных молекул (intracellular adhesion molecule — ICAM-1). Нейтрофильные адгезивные интегрины являются рецепторами и состоят из Мас-1 (CD-llb/CD-18) и лимфоцитарного функция — ассоциированного антигена-1 (CD-llb/CD-18). Эндотоксины и TNF-a индуцируют нейтрофилы к продукции ряда биологически активных молекул. При этом высвобождается большое количество перекиси водорода (Н2О2), активных радикалов кислорода (СЬ), эластазы. Под их влиянием наблюдается ингибирование активности каталазы пероксисом, угнетение гепатоцеллюлярной активности по нейтрализации перекиси водорода, других активных радикалов кислорода, образующихся в реакции пероксидации, увеличение объема гепатоцитов.


рушение в гепатоцитах митохондриального дыхания способствует индукции гепатоцеллюлярного апоптоза — второго (наряду с некрозом) пути гибели клеток печени. В момент максимальной активности энергетического обмена клетки СМФ генерируют активные формы кислорода (АФК), обладающие мощным антимикробным и цитотоксическим действием, запускают процессы свободнорадикального окисления. Высокие концентрации АФК оказывают пагубное действие на клеточные мембраны гепатоцитов, способствуя нарушению их целостности, что проявляется цитолитическим синдромом. Инактивация негативного воздействия АФК на ткани осуществляется системой антиокси-дантной защиты (АОЗ), основными компонентами которой являются СОД, система глутатиона, аскорбиновая и мочевая кислоты, металлоферменты печени.

Выраженность процессов ПОЛ, параметров АОЗ, степени пероксилации липидных и белковых молекул у больных хроническими заболеваниями печени с проявлениями печеночной энцефалопатии способствует снижению мощности ферментативного звена антиоксидантной системы, сдвигам окислительно-восстановительного потенциала в тиолдисульфидной системе в сторону окисления. Повышение пероксидации белков сочетается с увеличением содержания вторичных продуктов ПОЛ (диеновых конъюгатов, малонового диальдегида). Увеличение продуктов ПОЛ влечет за собой прогрессивное снижение активности ферментативного и неферментативного звена антирадикальной защиты, свидетельствующее об истощении ее компенсаторных возможностей.


Чрезвычайно широкий спектр активирующего действия цитокинов способствует повышению прокоагулянтнои активности, что дает право на существование повышенной внутрисосудистой прокоагулянтнои активности эндотелия, внутрисосудистой гиперкоагуляции — развитию сладж-синдрома на фоне системной гилокоагуляции, обусловленной тромбоцитопенией, нарушением плазменного звена коагуляции.

Известно, что тканевым макрофагам отводится ведущая роль в модуляции иммунного ответа. В распознавании антигенов важная роль принадлежит клеткам Купфера и эндотелиоцитам синусоидов.

При печеночной энцефалопатии преобладают Т-хелперы 2-го типа над клетками 1-го типа, что проявляется увеличением концентрации ЦИК, иммуноглобулинов классов М и G. Указанные изменения осложняют течение процесса в печени. Высокие концентрации TNF-a, IL-lp сочетаются с изменениями в интерфероновом статусе. У больных хроническими гепатитами с печеночной энцефалопатией отмечается снижение продукции IFN-a, IFN-y, повышение содержания сывороточ- ного интерферона.

Высокая активность цитокинов приводит к нарушению процессов захвата гепатоцитами желчных кислот из крови синусоидов, снижению активности К+,Ca+-АТФазы, развитию внутриклеточного холестаза. При этом в сыворотке крови повышается содержание холестерина, желчных кислот, активности ГГТП, наблюдается избыточное отложение компонентов желчи в печеночных клетках.


Полученные данные дают повод рассматривать патогенез печеночной эНцефалопатии у больных с хроническими заболеваниями печени с позиции проявлений печеночно-клеточной недостаточности, портосистемного шунтирования, морфофункционального состояния клеток системы мононуклеарных моноцитов. В настоящее время наиболее распространенной патогенетической моделью энцефалопатии, связывающей печень и головной мозг, является «гипотеза глии». Подразумевается, что имеет место избыточная концентрация в крови аммиака и других эндогенных эндотоксинов, которые на фоне пече-ночно-клеточной недостаточности, портосистемного шунтирования, нарушения активности клеток мононуклеарных фагоцитов изменяют постсинаптические рецепторы, процессы нейротрансмиссии, проницаемость ГЭБ, снижают обеспечение нейронов АТФ и в конечном итоге вызывают клинические проявления печеночной энцефалопатии.

Классификация печеночной энцефалопатииоснована на характере течения и особенностях нервно-психических симптомов.

Выделяют следующие формы течения печеночной энцефалопатии:

  • Острую.
  • Латентную.
  • Клинически выраженную.

Особые формы:

  • хроническая;
  • рецидивирующая;
  • гепатоцеребральную дегенерацию;
  • спастический парапарез.

Источник: www.eurolab-portal.ru

Введение

Печеночная энцефалопатия (ПЭ) остается одним из наиболее серьезных осложнений цирроза печени. Разнообразие ее клинических проявлений создает определенные сложности в оптимально быстрой и правильной диагностике прямо у постели больного. В международном сообществе основным направляющим деятельность врачей документом в условиях повседневной практики служат клинические рекомендации. Относительно ПЭ они были созданы Американской и Европейской ассоциациями по изучению печени [1]. Положения этого документа учтены в российских рекомендациях по ведению пациентов с циррозом печени [2]. Однако с момента их написания прошло много лет, накоплены новые знания и опыт. Эти новые знания и положения обобщены в нескольких работах, ориентированных на оптимизацию именно клинической работы с пациентами, страдающими ПЭ: 1) консенсус международного общества по изучению ПЭ и метаболизма азота (ISHEN: The International Society for Hepatic Encephalopathy and Nitrogen Metabolism) от 2020 г. [3]; 2) обзорная статья мировых экспертов в вопросах ПЭ «Новый взгляд на классификацию, патофизиологию и терапию ПЭ» [4]; положения консенсуса экспертов в ведении пациентов с декомпенсированным циррозом печени, подготовленные Европейской ассоциацией по изучению печени и опубликованные в J. Hepatology в 2021 г. [5]. Они положены в основу новых дополненных рекомендаций по ведению пациентов с циррозом печени Российского общества по изучению печени, которые сейчас готовятся к публикации и принятию МЗ РФ.


Данный обзор представляет новые знания и положения последних лет по вопросу клинической работы с пациентами, страдающими ПЭ на фоне цирроза печени.

Патогенез печеночной энцефалопатии: основные положения

Традиционно ПЭ подразделяется на явную (с неврологическими и/или психиатрическими отклонениями, которые могут быть обнаружены клинически) и скрытую (с отклонениями, которые выявляются с помощью нейропсихических или нейрофизиологических тестов).

Считается, что в основе патогенеза ПЭ лежат следующие основные факторы: 1) повышение содержания аммиака в крови (гипераммониемия) в связи с избыточным поступлением в кровь азотсодержащих веществ, синтезируемых кишечными бактериями и недостаточной обезвреживающей функцией гепатоцитов, 2) портосистемное шунтирование крови. Серьезную роль в патогенезе ПЭ играют тяжесть повреждения печени, степень выраженности воспаления и/или оксидативного стресса, возраст, ассоциированные заболевания (сахарный диабет, почечная недостаточность), тяжесть и характер провоцирующего ПЭ фактора.

Астроциты поглощают аммиак, участвующий в реакции превращения глутамата в глутамин; избыток последнего при гипераммониемии приводит к разбуханию астроцитов и тканевому отеку. Уменьшение содержания глутамата в астроцитах сопровождается нарушением его нейротрансмиссии с участием NMDA-рецепторов, а также повышением активности ГАМКергических процессов. Вероятнее всего, эти события лежат в основе когнитивного дефицита, судорожных пароксизмов и других клинических проявлений ПЭ [5, 6].

Несмотря на длительный период изучения ПЭ, по-прежнему остаются вопросы, требующие внесения ясности: корректная диагностика как клинически выраженной, так и скрытой ПЭ; роль определенных факторов ее патогенеза и, соответственно, диагностических инструментов, выбор оптимальных лечебных мер. Отдельные вопросы: тактика ведения пациентов с минимальной ПЭ и амбулаторный режим, а именно контроль за уровнем сознания, эффективностью лечения ПЭ в домашних условиях.

Аммиак в диагностике печеночной энцефалопатии

В вопросах диагностики ПЭ продолжает обсуждаться роль аммиака. При циррозе печени повышенная концентрация аммиака в артериальной крови ассоциирована с тяжелыми формами ПЭ. Пациенты с его более высоким уровнем демонстрируют больше осложнений, включая глубокую ПЭ (р = 0,055), судороги (р = 0,006), отек мозга (р = 0,020), потребность в ИВЛ (p < 0,001). Особое значение этот показатель имеет при острой печеночной недостаточностью: уровень аммиака в артериальной крови в момент госпитализации > 124 мкмоль/л служит прогностическим фактором летальности с чувствительностью 78,6%, специфичностью 76,3% и диагностической точностью 77,5%. Уровень аммония при поступлении пациента с острой печеночной недостаточностью – независимый предиктор летальности (OR – 10,9) [7]. У пациентов с циррозом печени уровень аммиака 79,5 мкмоль/л служит прогностическим фактором 28-дневной летальности с чувствительностью и специфичностью 68,1% и 67,4% соответственно. Уровень аммиака ≥ 79,5 мкмоль/л ассоциируется с большей частотой органной недостаточности, а именно: печеночной (p = 0,004), системы коагуляции (p < 0,001), почечной (p = 0,004), дыхательной (p < 0,001). Отсутствие положительной динамики в уровне аммония к 5-му дню госпитализации ассоциируется с высокой летальностью (70,6%) [8].

Таким образом, уровень аммиака коррелирует не только с тяжестью ПЭ, но и с органной недостаточностью, а также служит прогностическим фактором летального исхода. Это делает данный параметр важным биомаркером и терапевтической мишенью.

Однако в повседневной практической деятельности диагностическое значение концентрации аммиака имеет определенные ограничения. Во-первых, большое значение играет, какая исследуется кровь: артериальная, венозная или капиллярная и, соответственно, вариации в нормальных значениях параметра. Сама техника забора крови требует навыка. Венозная кровь берется в пробирку со стабилизатором, охлаждается и должна быть исследована в лаборатории в течение 30–60 мин. Капиллярный аммиак лучше всего измерять в крови, взятой из мочки уха. Если кровь берется из кончика пальца, то даже небольшая примесь пота приводит к артефакту и значительному завышению показателя. У пациентов с циррозом печени и тяжелой ПЭ, требующей госпитализации в отделения интенсивной терапии, уровень аммиака более чем в 50% случаев может быть в пределах нормы [9]. Более того, помимо ПЭ, при циррозе печени на уровень аммиака оказывают влияние такие события, как прием пищи с высоким содержанием белка [10] и эпизоды голодания, желудочно-кишечное кровотечение, трансъюгулярное внутрипеченочное портосистемное шунтирование (TIPS); концентрация аммиака повышается при снижении функции почек [3] и т.д.

Все эти данные позволяют сформулировать положения для практического применения такого метода, как исследование концентрации аммиака. У пациентов с подозрением на явную, клинически выраженную ПЭ нормальная концентрация аммиака может быть использована для исключения данного диагноза вследствие высокой (0,81) отрицательной прогностической ценности данного показателя [4]. Обратная ситуация: высокая концентрация аммиака в отсутствие клинических признаков ПЭ не должна служить критерием данного диагноза и руководством для назначения лечения. Диагноз клинически выраженной ПЭ основан на объективном исследовании пациента и оценки его сознания с применением традиционных шкал: West-Haven и шкалы комы Глазго.

Еще один важный аспект в оценке статуса пациента с циррозом печени в аспекте ПЭ – саркопения (истощение мышечной массы). Клетки скелетных мышц содержат большое количество глутамина. При саркопении за счет активного мышечного катаболизма увеличивается высвобождение глутамина, который под действием фермента глутаминазы расщепляется с образованием аммиака и приводит к гипераммониемии [4]. Согласно результатам проведенных к настоящему времени исследований, саркопения служит самостоятельным фактором жизненного прогноза этих пациентов и оказывает влияние на риск развития ПЭ.

Принципы лечения печеночной энцефалопатии

Доминирующая роль аммиака в патогенезе ПЭ при циррозе печени определяет основное направление лечения – уменьшение его концентрации, что достигается за счет снижения его продукции в кишечнике и увеличения элиминации гепатоцитами. Соответственно, в целях уменьшения продукции аммиака в кишечнике применяются следующие основные препараты: невсасывающийся антибиотик рифаксимин и осмотическое слабительное лактулоза (лактитол). Для стимуляции клиренса аммиака гепатоцитами (через образование мочевины и синтез глутамина) и/или мышечными клетками применяется L-орнитин-Lаспартат. Подробные схемы назначения этих препаратов указаны в клинических рекомендациях Российского общества по изучению печени по лечению пациентов с циррозом печени в разделе «лечение печеночной энцефалопатии» [2]. В отличие от европейских и американских рекомендаций в РФ любой из вышеперечисленных препаратов может быть использован в качестве терапии первой линии по усмотрению лечащего врача и анализа особенностей заболевания у конкретного пациента.

Лактулоза (лактитол) – слабительное средство, которое оказывает незначительное влияние на состав или функции кишечной микробиоты, ее эффект реализуется, вероятно, за счет ускорения кишечного транзита и подкисления кишечной среды. Вследствие этого продукция аммиака в кишечнике снижается, а его экскреция с калом увеличивается. Большое количество рандомизированных клинических испытаний, а также обсервационных исследований показали преимущество лактулозы в лечении ПЭ в сравнении с отсутствием терапии, хотя настоящих двойных слепых исследований нет, т.к. очень трудно «ослепить» слабительный эффект и типичный сладкий вкус данного препарата. Ограничением для клинического применения лактулозы служат ее побочные действия: диарея, тошнота и вздутие живота. Диарея может привести к нарушению электролитного баланса и даже к обострению ПЭ. Соответственно, прием лактулозы нужно начинать с 15–20 мл каждые 12 ч и постепенно индивидуально увеличить дозу для достижения цели: мягкий стул 2 раза в день.

Противомикробные агенты. Рифаксимин – невсасывающийся антибиотик, который вводится перорально и практически не приводит к развитию резистентности бактерий. Рифаксимин оказывает позитивное влияние на микробный состав кишки, что приводит к уменьшению продукции аммиака. Препарат имеет хороший профиль безопасности, может применяться длительно и не требует коррекции дозы у пациентов с печеночной и/или почечной недостаточностью. Лечение рифаксимином приводит к разрешению ПЭ и уменьшает летальность от данного осложнения. Комбинация рифаксимина с лактулозой эффективнее применения лактулозы в качестве монотерапии [4].

L-орнитин-L-аспартат (LOLA) изучался в большом количестве рандомизированных клинических исследований. В 2019 г. был опубликован обзор рандомизированных клинических исследований и метаанализов, в которых проанализирована эффективность LOLA у пациентов с циррозом печени в сравнении с плацебо, отсутствием какихлибо вмешательств, другими препаратами для лечения ПЭ (лактулозой, рифаксимином и т. д.). Внутривенное введение LOLA в дозе 20–40 мг в сутки в течение 7 дней в 3,22 раза, по сравнению с плацебо, улучшало психический статус пациентов с ЦП классов А и В по шкале Чайлд – Пью, уменьшало проявления ПЭ и снижало постпрандиальный уровень аммиака. Это свойство внутривенной формы препарата с успехом может использоваться в дифференциальном диагнозе ПЭ при циррозе печени с другими состояниями, которые влияют на психический статус пациентов, например синдром отмены алкоголя. Это особенно актуально в отделениях интенсивной терапии. В этой ситуации правильный диагноз строится по принципу “ex juvantibus”, поскольку гипераммониемия – ключевой фактор патогенеза ПЭ, а не синдрома отмены.

Объединенный анализ всех исследований демонстрирует эффект как внутривенной, так и пероральной формы LOLA на течение как клинически выраженной, так и скрытой ПЭ, и на уровень аммиака в крови в сравнении с плацебо/отсутствием лечения. LOLA не уступает в эффективности лечения невсасывающемуся антибиотику рифаксимину и осмотическому слабительному лактулозе [11].

В программу лечения осложнений цирроза печени входит человеческий альбумин, его способность удалять токсические соединения из циркуляции актуальна в лечении ПЭ.

Скрытая печеночная энцефалопатия

Отдельный вопрос, который постоянно обсуждается экспертами в области ведения пациентов с циррозом печени, – скрытая ПЭ. Этой теме большое внимание уделил консенсус ISHEN. Скрытая ПЭ или ПЭ легкой степени (к этой форме относится минимальная и ПЭ 1-й степени согласно критериям West-Haven) очень часто встречается в клинической практике. Как правило, пациенты со скрытой ПЭ находятся в амбулаторных условиях и занимаются привычными для себя делами. Однако скрытая ПЭ отрицательно влияет на качество жизни, социальные и семейные отношения, способность обучаться и эффективно работать, способность управлять автомобилем. Кроме того, она связана с более высокой вероятностью развития явной ПЭ. Поэтому согласно клиническим рекомендациям Американской и Европейской ассоциаций по изучению печени по ведению пациентов с ПЭ, целесообразно каждого пациента из группы риска развития данного состояния скринировать на предмет скрытой ПЭ. В нашей стране для диагностики скрытой ПЭ чаще всего используются такие психометрические тесты, как «тест связи чисел» и «тест линий». Они требуют наличия ручки и бумаги, а также определенного навыка. В последние годы скрининг ПЭ легкой степени стал проще, поскольку доступны такие инструменты, которые можно применять прямо у постели больного. Примером служит тест на клички животных, он универсален и быстро применим (не требует оборудования и занимает всего 60 сек). Данный тест может выполняться врачами, медсестрами и лицами, осуществляющими уход за пациентом, он имеет ограниченную спонтанную вариабельность, что делает его полезным для последующего динамического наблюдения/мониторинга. Суть этого теста заключается в том, что в течение 60 сек пациенту предлагается называть абсолютно произвольно клички домашних животных. Упрощенный тест на клички животных оценивается следующим образом: если в течение 60 сек пациент называет более 15 кличек животных, то энцефалопатии нет (присваивается значение 0), если за этот период времени он называет от 10 до 15 кличек животных, то есть легкая степень ПЭ (присваивается значение 1), если пациент способен назвать менее 10 кличек животных, то есть более значимая ПЭ и присваивается значение 2. Эта оценка коррелировала как с результатами психометрических тестов (p < 0,0001), так и с данными электроэнцефалографии (p = 0,007). Более того, данная трехуровневая оценка показала прогностическую ценность в отношении годичного риска развития явной ПЭ и смерти [12].

Заключение и практические рекомендации

Основные вопросы, которые дискутируются и по которым существуют рекомендации, согласно мнению экспертов и консенсусных документов в дополнение к уже разработанным гайдлайнам.

Диагностическая роль аммиака. В практической работе можно использовать следующие положения: у пациентов с подозрением на явную, клинически выраженную ПЭ нормальная концентрация аммиака может быть использована для исключения данного диагноза. В этом случае нужно искать другую причину энцефалопатии (алкогольная или другая интоксикация, первичное поражение центральной нервной системы и др.). Напротив, высокая концентрация аммиака в отсутствие признаков явной ПЭ не должна быть критерием диагноза и основанием для терапевтических мер.

Скрининг скрытой печеночной энцефалопатии, к которой относят минимальную и ПЭ 1-й степени представляется актуальным в связи с тем, что данное состояние нарушает качество жизни пациентов, создает опасность при вождении транспорта и служит фоном для развития клинически явной ПЭ. Самый простой и доступный тест, который может выполнить как врач, так и человек, ухаживающий за пациентом, – это тест на клички животных. Он не подвержен вариабельности, не требует никаких дополнительных инструментов и оказывает помощь в оценке эффективности проводимой терапии.

В беседу с пациентами, страдающими минимальной ПЭ, рационально добавлять вопросы: «Вы водите машину?», «Были ли у вас аварии или опасные ситуации»? Особое внимание следует уделять оценке когнитивной функции пациентов с циррозом, которые активно водят машину и/или недавно (<3 мес. назад) перенесли эпизод клинически выраженной ПЭ.

Пациентам с минимальной ПЭ необходимо проводить лечение по тем же принципам, что и пациентам с явной ПЭ, исходя из аналогичного патогенеза и риска ее прогрессирования.

Основные препараты для лечения ПЭ – лактулоза, рифаксимин и L-орнитин-L-аспартат.

Диагностика явной ПЭ и методы ее терапии четко разработаны. Согласно российским рекомендациям, в зависимости от особенностей течения заболевания у конкретного пациента в качестве препаратов первой линии могут быть использованы лактулоза, рифаксимин, L-орнитин-L-аспартат.

Внутривенная форма L-орнитина-L-аспартата оказывает большую помощь в дифференциальном диагнозе явной, тяжелой ПЭ с другими формами энцефалопатии, поскольку эффект на введение данного препарата в виде улучшения сознания при ПЭ развивается очень быстро.

Источник: remedium.ru

Процедуры и операции Средняя цена
Гастроэнтерология / Диагностика в гастроэнтерологии / УЗИ в гастроэнтерологии от 200 р. 1636 адресов
Гастроэнтерология / Консультации в гастроэнтерологии от 37 р. 1495 адресов
Неврология / Консультации в неврологии от 81 р. 1969 адресов
Гастроэнтерология / Диагностика в гастроэнтерологии / Томография в гастроэнтерологии от 2500 р. 153 адреса
Гастроэнтерология / Консультации в гастроэнтерологии от 1100 р. 130 адресов
Неврология / Диагностика в неврологии / ЭФИ нервно-мышечной системы от 310 р. 1296 адресов
Гастроэнтерология / Диагностика в гастроэнтерологии / Томография в гастроэнтерологии от 2910 р. 23 адреса
Гастроэнтерология / Диагностика в гастроэнтерологии / Диагностические операции в гастроэнтерологии 12053 р. 163 адреса
Гастроэнтерология / Диагностика в гастроэнтерологии / Лабораторные исследования в гастроэнтерологии 7500 р. 1219 адресов
Гастроэнтерология / Диагностика в гастроэнтерологии / Лабораторные исследования в гастроэнтерологии 1345 р. 188 адресов

Источник: www.KrasotaiMedicina.ru

Печеночная энцефалопатия представляет собой серьезное и нередко опасное осложнение острых и хронических болезней печени, чаще всего цирроза печени и портосистемного шунтирования.

При циррозе печени частота развития печеночной энцефалопатии, по некоторым оценкам, находится в пределах 30—45% [1]. Возникновение печеночной энцефалопатии указывает на неблагоприятное течение цирроза печени и других болезней, протекающих с поражением печеночной паренхимы. Оно приводит к более частой госпитализации пациентов и повышенному риску летальности [1—3].

По некоторым оценкам, трехлетняя выживаемость при печеночной энцефалопатии в отсутствие ее лечения составляет 23% [4].

Симптоматика печеночной энцефалопатии определяется тяжестью печеночного и церебрального поражения.

В наиболее доброкачественных случаях или начальных стадиях патологического процесса симптомы энцефалопатии могут исчерпываться небольшой раздражительностью, легкой спутанностью, неустойчивостью внимания и забывчивостью. Более тяжелые ее проявления включают замедление мышления и речи, выраженные нарушения внимания, заметное ухудшение памяти, расстройство ориентировки, вялость, апатию и дневную сонливость; в самых неблагоприятных случаях снижение уровня сознания достигает степени комы.

Типичными неврологическими симптомами печеночной энцефалопатии служат хлопающий тремор, усиление сухожильных рефлексов и рефлекс Бабинского.

Смерть в результате печеночной энцефалопатии обычно связана с развитием отека мозга.

В зависимости от преобладающего механизма развития печеночная энцефалопатия разделяется на три типа.

Тип А, связанный с острым заболеванием печени, — например, острым вирусным или алкогольным гепатитом и развивающимся отеком мозга.

Тип B, вызванный портосистемным шунтированием.

Тип C, развивающийся у пациентов с циррозом печени.

Наряду с очевидными формами печеночной энцефалопатии (англ.: overt hepatic encephalopathy) выделяется так называемая минимальная печеночная энцефалопатия (англ.: minimal hepatic encephalopathy), внешние проявления которой едва различимы либо отсутствуют, а когнитивная дисфункция выявляется лишь при нейропсихологическом тестировании.

Несмотря на отсутствие явных клинических проявлений, минимальная печеночная энцефалопатия способна снижать работоспособность и качество жизни пациентов и требует терапевтического вмешательства наравне с очевидной энцефалопатией. Кроме того, лечение минимальной печеночной энцефалопатии снижает вероятность развития более тяжелых форм [5—7].

Точные молекулярные механизмы, лежащие в основе печеночной энцефалопатии, до конца не изучены.

Считается, что основной причиной расстройства является повышение содержания аммиака в крови (гипераммониемия) в связи с избыточным поступлением в кровь азотсодержащих веществ, находящихся в составе пищи или синтезируемых кишечными бактериями, недостаточной обезвреживающей функцией гепатоцитов, а также портосистемным шунтированием крови.

Астроциты поглощают аммиак, участвующий в реакции превращения глутамата в глутамин; избыток последнего при гипераммониемии приводит к разбуханию астроцитов и тканевому отеку.

Уменьшение содержания глутамата в астроцитах сопровождается нарушением его нейротрансмиссии с участием NMDA-рецепторов, а также повышением активности ГАМКергических процессов [8]. Указанные механизмы, по-видимому, лежат в основе когнитивного дефицита, судорожных пароксизмов и других клинических проявлений печеночной энцефалопатии.

Определенное значение в патогенезе печеночной энцефалопатии имеют следующие дополнительные факторы [9—11]: 1) сопутствующие нейровоспалительные процессы; 2) бензодиазепиноподобные вещества, предположительно синтезируемые кишечными бактериями; 3) смещение баланса между аминокислотами с разветвленной боковой цепью (валин, лейцин и изолейцин) и ароматическими аминокислотами (фенилаланин, триптофан и тирозин) в сторону последних; 4) образование ложных нейротрансмиттеров.

Печеночная энцефалопатия может иметь как острое, так и постепенное начало.

Провокация (или преципитация по англоязычной терминологии) печеночной энцефалопатии может быть также связана с действием нескольких факторов: 1) большое количество белка, поступающего с пищей (либо введение белковых или аминокислотных препаратов с лечебной целью); 2) употребление алкоголя; 3) прием некоторых лекарственных средств, в первую очередь бензодиазепинов и других агонистов ГАМК, антипсихотиков и нестероидных противовоспалительных средств; 4) электролитные нарушения (обезвоживание, гипонатриемия, гипокалиемия, алкалоз), в том числе вызванные диуретиками; 5) инфекционные болезни; 6) резкое ухудшение функции печени; 6) желудочно-кишечное кровотечение.

S. Dasarathy и соавт. [12] в статье с красноречивым названием «Токсичность аммиака: с головы до пят?» (Ammonia toxicity: from head to toe?) справедливо указывают на то, что, хотя основной мишенью повреждающего действия аммиака служат головной мозг, гипераммониемия в той или иной степени повреждает все типы клеток организма, вызывая сдвиг внутриклеточного pH, изменение мембранного потенциала и нарушение обменных процессов, что в свою очередь приводит к поражению многих органов и систем. Экспериментальные исследования [12—14] показали поражение скелетной мускулатуры, легких, сердца, половых желез и других внутренних органов вследствие гипераммониемии.

Средства первого выбора в лечении печеночной энцефалопатии представлены лекарствами двух категорий: 1) препаратами, препятствующими избыточному образованию аммиака и его абсорбции из кишечника; 2) препаратами, способствующими выведению аммиака.

Первая группа включает лактулозу​1​᠎ — дисахарид, обладающий свойствами осмотического слабительного средства, и антибиотик рифаксимин​2​᠎. Ко второй группе относится L-орнитин-L-аспартат (LOLA), выпускается под названием «Гепа-Мерц» имеющий особое значение для клинической практики благодаря широкому спектру фармакологических эффектов.

При участии обоих компонентов — как орнитина, так и аспартата — LOLA стимулирует цикл мочевины (именуемый также орнитиновым циклом); в этом цикле аммиак и другие соединения, содержащие азот, преобразуются в мочевину, которая выводится почками [15].

По данным нескольких рандомизируемых контролируемых исследований [16, 17], LOLA превосходит плацебо по таким показателям, как снижение уровня аммиака в крови, предупреждение ухудшения клинических симптомов цирроза печени и улучшение результатов психометрического тестирования пациентов.

M. Bai и соавт. [18] сообщили о значительном эффекте LOLA при гипераммониемии, вызванной чрезъяремным внутрипеченочным портосистемным шунтированием (англ.: transjugular intrahepatic portosystemic shunt, TIPSS) у пациентов с циррозом печени. У пациентов, получавших LOLA, было отмечено значительно более выраженное уменьшение уровня аммиака в 1, 4 и 7-й дни наблюдения по сравнению с пациентами контрольной группы. В течение всего исследования лечившиеся LOLA демонстрировали выраженное улучшение психических функций в отличие от пациентов, получавших плацебо.

Двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование [19] с участием 193 пациентов показало достоверное превосходство 5-дневного курса внутривенного введения LOLA в дозе 30 г в день над плацебо (в качестве стандартной терапии пациенты основной и контрольной групп получали лактулозу и цефтриаксон).

Примечательно, что M. Alvares-da-Silva и соавт. [20], не выявив существенных различий между эффектами перорального приема LOLA в ежедневной дозе 5 г и плацебо в лечении минимальной печеночной энцефалопатии в течение 60 дней, тем не менее сообщают о способности LOLA предупреждать новые приступы клинически очевидной энцефалопатии.

В настоящее время ведется поиск новых лекарственных средств, способных обезвреживать аммиак и улучшать состояние пациентов с печеночной энцефалопатией. Исследуется, в частности, активность таких препаратов, как сферический угольный абсорбент AST-120, глицеринфенилбутират, натрия фенилацетат, натрия бензоат, орнитинфенилацетат, а также полиэтиленгликоль 3350 [2, 21].

В соответствии с результатами некоторых исследований, состояние пациентов с энцефалопатией, устойчивой к действию лекарственных средств, может улучшаться под влиянием экстракорпоральной детоксикации [21], однако одобрения FDA (США) для применения данного метода по отмеченному показанию пока не получено, что, по-видимому, объясняется предварительным характером полученных данных.

Упомянутое выше угнетающее влияние синтезируемых кишечной микрофлорой бензодиазепиновых веществ на церебральные функции обосновывает попытки применения антагонистов бензодиазепиновых ГАМК-рецепторов, и в первую очередь флумазенила, в лечении печеночной энцефалопатии. Авторы систематического обзора и метаанализа 13 рандомизированных клинических исследований, включавших 867 участников, отмечают благотворное воздействие флумазенила на состояние пациентов с печеночной энцефалопатией, но подчеркивают низкое качество доказательств указанного эффекта и констатируют отсутствие значимого влияния препарата на связанную с циррозом печени смертность [22].

Наряду с применением LOLA предпринимаются попытки выведения аммиака альтернативными способами, в частности с помощью уже упоминавшихся выше аминокислот с разветвленной боковой цепью (АРБЦ), нехватка которых в сравнении с ароматическими аминокислотами, как уже говорилось выше, рассматривается в качестве одной из причин развития печеночной энцефалопатии. Способствуя выведению аммиака, АРБЦ вместе с тем проявляют три нежелательных конечных эффекта: 1) утечку альфа-кетоглутарата из цикла трикарбоновых кислот (катаплероз); 2) повышение содержания глутамина и измененную нейротрансмиссию глутамата; 3) усиленный катаболизм глутамина с повторным образованием аммиака, приводящий к его неблагоприятному отрицательному балансу [23].

Большое значение в предупреждении печеночной энцефалопатии придается профилактическому приему рассмотренных выше лекарственных средств (включая LOLA), препятствующих накоплению аммиака в ЦНС [24, 25]. Подчеркивается важность приема LOLA и других средств снижения содержания аммиака даже при минимальных проявлениях печеночной энцефалопатии с целью предупреждения их перехода в явные клинические формы [12, 20, 24, 25].

Поскольку, как указывалось выше, гипераммониемия повреждает клетки любых типов и носит системный характер, выведение аммиака под влиянием LOLA не только приводит к редукции симптомов энцефалопатии, но и способствует улучшению состояния всех органов и систем [12]. Отмечено, что саркопения, вызванная повышением уровня аммиака, может претерпевать обратное развитие под действием LOLA. В опытах на животных с саркопенией, развившейся вследствие портокавального анастомоза, было выявлено восстановление синтеза мышечных волокон 2-го типа, увеличение мышечной массы и мышечной силы при продолжительном (на протяжении 4 нед) введении LOLA; у животных, не получавших лечения, подобных изменений не возникало [14].

Наш собственный клинический опыт показал, что своевременное назначение LOLA пациентам с алкогольным поражением печени​3​᠎ позволяет улучшить переносимость применяемых в психиатрической и наркологической практике лекарственных средств и предупредить возникновение или фармакогенное усиление цитолитического синдрома.

В рамках рассматриваемой проблемы важно также учитывать возможность провокации острой печеночной энцефалопатии под влиянием бензодиазепинов, рекомендуемых ВОЗ в качестве средств первой линии в лечении синдрома отмены алкоголя. Превентивное назначение LOLA в этих случаях способствует существенному снижению риска подобного осложнения благодаря своевременному выведению избытка аммиака почками и предупреждению его накопления астроцитами.

Продолжительный прием LOLA пациентами, страдающими алкогольной зависимостью, позволяет (наряду со средствами специфической терапии) улучшать когнитивные процессы и предупреждать ухудшение когнитивных функций, ассоциированное со злоупотреблением алкоголем, а также возникающее под влиянием некоторых лекарственных средств, применяемых в психиатрии и наркологии.

Можно предполагать, что отмеченная выше способность LOLA приводить к обратному развитию саркопении может способствовать улучшению состояния пациентов с алкогольной полинейропатией, ассоциированной в большинстве случаев с миопатией.

С татья подготовлена при поддержке фармацевтической компании «Мерц Фарма».

Источник: www.mediasphera.ru


Leave a Comment

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *

Этот сайт использует Akismet для борьбы со спамом. Узнайте, как обрабатываются ваши данные комментариев.