Внешний и внутренний путь свертывания крови


Катаболизм пуриновых нуклеотидов. Образование и выведение мочевой кислоты из организма. Гиперурекимия и подагра.

Содержание небелкового азота в цельной крови и плазме почти одинаково и составляет в крови 15-25 ммоль/л. Небелковый азот крови включает азот мочевины (50% от общего количества небелкового азота), аминокислот (25%), эрготионеина (8%), мочевой кислоты (4%), креатина (5%), креатинина (2,5%), аммиака и индикана (0,5%) и других небелковых веществ, содержащих азот (полипептиды, нуклеотиды, нуклеозиды, глутатион, били­рубин, холин, гистамин и др.). Таким образом, в состав небелкового азота входит главным образом азот конечных продуктов обмена простых и слож­ных белков. Небелковый азот крови называют также остаточным азотом, т. е. остающимся в фильтрате после осаждения белков. У здорового человека колебания в содержании небелкового (остаточного) азота крови незначи­тельны и в основном зависят от количества поступающих с пищей белков.


и острой почечной недостаточности концентрация мочевины в крови достигает 50-83 ммоль/л (норма 3,3-6,6 ммоль/л). Нарастание содержа­ния мочевины в крови до 16- 20 ммоль/л (в расчете на азот мочевины) является признаком нарушения функции почек средней тяжести, до 35 ммоль/л-тяжелым и свыше 50 ммоль/л-очень тяжелым нарушением с неблагоприятным прогнозом. Иногда определяют отношение азота моче­вины крови к остаточному азоту крови (в процентах). (Азот мочевины)/(Остаточный азот) X 100. К важным небелковым азотистым веществам крови относится мочевая кислота. Напомним, что у человека мочевая кислота является конечным продуктом обмена пуриновых оснований. В норме концентрация мочевой кислоты в цельной крови составляет 0,18-0,24 ммоль/л (в сыво­ротке крови-около 0,29 ммоль/л). Повышение содержания мочевой кисло­ты в крови (гиперурикемия)-главный симптом подагры. При подагре уровень мочевой кислоты в сыворотке крови возрастает до 0,5-0,9 ммоль/л и даже до 1,1 ммоль/л. В состав остаточного азота входит также азот аминокислот и полипептидов. В крови постоянно содержится некоторое количество свободных аминокислот.

Свертывающая система крови. Внутренний и внешний путь свертывания крови.

Система свертывания крови и фибринолиз — это единая система, которая выполняет следующие функции: 1. Поддержание крови в сосудах в жидком состоянии. 2. Осуществление гемостаза (предотвращение больших кровопотерь). Гемостаз — сложный ферментативный процесс, в результате которого образуется кровяной сгусток.
стема свертывания крови — это многокомпонентная система, в состав которой входят белки, фосфолипиды, обломки клеточных мембран и ионы кальция. Компоненты системы свертывания крови принято называть «факторами». Факторы бывают тканевыми, плазменными и тромбоцитарными. Тканевые и плазменные факторы обозначаются римскими цифрами, а тромбоцитарные — арабскими. Если фактор является активным, то за цифрой ставится буква «а». Большинство белков системы свертывания крови обладает ферментативной активностью. Все факторы свертывания крови, кроме фХШ, являются сериновыми протеиназами, которые катализируют реакции ограниченного протеолиза. В ходе реакций свертывания крови все белки-ферменты сначала выступают в роли субстрата, а затем — в роли фермента. Среди белков, участвующих в свертывании крови, есть такие, которые не обладают ферментативной активностью, но специфически ускоряют протекание ферментативной реакции. Они называются параферментами. Это фV и фVIII. Большинство факторов свертывания крови синтезируется в неактивной форме в виде проферментов. Проферменты активируются и их действие направлено на протекание прямой реакции свертывания крови — на превращение фибриногена в фибрин, которой является основой кровяного сгустка. Есть 2 механизма свертывания крови — внешний и внутренний. Внешний механизм запускается с участием внешних (тканевых) факторов, внутренний – при участии факторов, источником которых служит сама кровь, плазма, собственно ферменты и форменные элементы крови.


зличают внешний и внутренний механизмы только начальными стадиями до активации протромбина (фI I ). Последующие стадии протекают одинаково и в том, и в другом случаях. Начальные стадии внешнего механизма. Для пуска внешнего механизма необходим первичный сигнал: повреждение тканей (клеток), оказавшихся в контакте с кровью, или эндотелия сосуда. При этом разрушаются клеточные мембраны и из клеток высвобождается тканевой тромбопластин (фШ). Он активирует фVП. Активация фVII, а также все последующие реакции до активации протромбина протекают на матрице, которая состоит из липопротеиновых осколков клеточных мембран. В ходе активации фVII происходит конформационная перестройка его молекулы, в результате формируется активный центр этого белка-фермента. Активный фVIIа образует комплекс с тканевыми фосфолипидами и ионом кальция. Этот комплекс обладает протеолитической активностью и вызывает активацию фактора X. Активный фактор Ха тоже обладает протеолитической активностью и активирует протромбин. Начальные стадии внешнего механизма. Начальные стадии внутреннего механизма называются «контактная фаза» или «контактная стадия». Происходит контакт фXII с чужеродной поверхностью (например, игла шприца, лезвие ножа, стекло). В результате происходит конформационная перестройка фХII и он активируется — переходит в фХIIа Активация фХII, а также последующие, реакции внутреннего механизма, так же, как и при внешнем механизме, протекают на матрице — тромбопластине, который освобождается при разрушении тромбоцитов.
la действует на XI, превращая его в Х1а. Х1а действует на ф1Х (обязательно в присутствии ионов кальция!), и переводит его в ф1Ха. ф1Ха образует комплекс с тромбоцитарными фосфолипидами, ионами кальция и параферментом — фVIIIа. В составе этого комплекса ф1Ха обладает протеолитической активностью и переводит фХ в фХа. Следующие стадии, начиная с активации протромбина (ф!1), протекают одинаково для обоих механизмов свертывания крови.

76. Основные антикоагулянты крови: антитромбин III, макроглобулин, антиконвертин. Антикоагулянтный путь.

АНТИКОАГУЛЯНТЫ. Естественные антикоагулянты синтезируются в тканях и поступают в кровь, где препятствуют активации факторов свертывания крови. К ним относятся ГЕПАРИН, АНТИТРОМБИН-III и альфа-2-МАКРОГЛОБУЛИН. ГЕПАРИН предотвращает активацию некоторых факторов, но непосредственно на них не действует. Гепарин способен активировать АНТИТРОМБИН-Ш. Обладая высоким отрицательным зарядом, гепарин связывается с катионными участками антитромбина- III. В результате изменяется конформация антитромбина- III и он приобретает способность инактивировать сериновые протеиназы. альфа-2-МАКРОГЛОБУЛИН — эндогенный ингибитор протеаз, в том числе многих ферментов, участвующих в работе системы свертывания крови и фибринолиза (тромбин, плазмин). Работа параферментов контролируется СИСТЕМОЙ ПРОТЕИНА «С». Протеин «С» -это гликопротеин, который содержит карбоксиглутаминовую кислоту, его синтез зависит от витамина «К».
ществует в крови в виде профермента, активируется тромбином. Активный протеин «С» активирует фV и фVIII, переводя их в фVа и фVIIIа путем ограниченного протеолиза. В плазме крови есть эндогенный ингибитор протеина «С». Считается, что система свертывания крови работает всегда: одновременно происходит образование и растворение фибриновых сгустков благодаря тому, что работа системы свертния крови уравновешивается работой системы фибринолиза. Фибринолиз — это расщепление фибринполимера на отдельные пептиды, которое катазируется ПЛАЗМИНОМ. Плазмин — сериновая протеиназа, способен гидролизовать фибрин, фибриноген и др. Сам плазмин образуется из плазминогена под действием АКТИВАТОРА ПЛАЗМИНОГЕНА. Тканевой активатор плазминогена неактивен до тех пор, пока не вступит в контакт с фибрином. Контактируя с фибрином, он приобретает способность активировать плазминоген. Когда фибрин будет гидролизован плазмином, активатор плазминогена теряет свою активность. ФУНКЦИОНАЛЬНЫЕ ОСОБЕННОСТИ СИСТЕМЫ СВЕРТЫВАНИЯ КРОВИ И ФИБРИНОЛИЗА: 1. Это многокомпонентная система, в которой продукт предыдущей реакции служит ферментом для следующей. 2. Система свертывания крови – это разветвленная мультиферментная система, работающая по принципу каскадности (усиление первично слабого сигнала). 3. Оба механизма свертывания сливаются на уровне активации протромбина – это единая система, потому что активация одного механгизма приводит к включению другого. 4. Система саморегулируется по принципу обратной связи.


Взаимосвязь процессов обмена веществ в организме. В виде схемы представить примеры взаимных переходов отдельных структурных элементов белков, жиров, углеводов в процессе их превращения и обмена.

Живой организм и его функционирование находятся в постоянной за­висимости от окружающей среды. Интенсивность обмена с внешней средой и скорость внутриклеточных процессов обмена веществ поддерживают постоянство внутренней среды и целостность организма. Обмен веществ в организме человека протекает, интегрировано и тонко настроено. В организме че­ловека, как и в живой природе, вообще, не существует самостоятельного обмена белков, жиров, углеводов и нуклеиновых кислот. Все превращения объединены в целостный процесс метаболизма. Существует четыре главных этапов распада молекул углеводов, белков и жиров, которые интегрируют образование энергии из основных пищевых источников. На I этапе полисахариды расщепляются до моносахаридов (обычно гексоз); жиры распадаются на глицерин и высшие жирные кислоты, а белки — на составляющие их свободные аминокислоты. На II этапе мономерные молекулы (гексозы, глицерин, жирные кислоты и аминокислоты) подвергаются дальнейшему распаду, в процессе которого образуются богатые энергией фосфатные соединения и ацетил-КоА. В частности, при гликолизе гексозы расщепляются до пировиноградной кислоты и далее до ацетил-КоА.
от процесс сопровождается об­разованием ограниченного числа богатых энергией фосфатных связей путем субстратного фосфорилирования. На III этапе ацетил-КоА (и некоторые другие метаболиты, например а-кетоглутарат, оксалоацетат) подвергаются окислению («сгоранию») в цикле ди- и трикарбоновых кислот Кребса. Окисление сопровождается образованием восстановленных форм НАДН + Н+ и ФАДН2. На IV этапе осуществляется перенос электронов от восстановленных, нуклеотидов на кислород (через дыхательную цепь). Он сопровождается образованием конечного продукта-молекулы воды. Этот транспорт электронов сопряжен с синтезом АТФ в процессе окислительного фосфорилирования. Помимо прямых переходов метаболитов этих классов веществ друг в друга, существует тесная энергетическая связь, когда энергетические потребности могут обеспечиваться окислением какого-либо одного класса органических веществ при недостаточном поступлении с пищей других

Свертывание крови может осуществляться с помощью двух механизмов, тесно связанных между собой,– так называемых внешнего и внутреннего путей свертывания (рис. 17.8).

Инициация образования сгустка в ответ на повреждение ткани осуществляется по «внешнему» пути свертывания, а формирования красного тромба в области замедленного кровотока или на аномальной сосудистой стенке при отсутствии повреждения ткани – по «внутреннему» пути свертывания. На этапе активации фактора X происходит как бы объединение обоих путей и образуется конечный путь свертывания крови.


На каждом из путей последовательно образующиеся ферменты активируют соответствующие зимогены, что приводит к превращению растворимого белка плазмы фибриногена в нерастворимый белок фибрин, который и образует сгусток. Это превращение катализируется протеолитическим ферментом тромбином. В нормальных условиях тромбина в крови нет, он образуется из своего активного зимогена – белка плазмы протромбина. Этот процесс осуществляется протеолитическим ферментом, названным фактором Ха, который также в обычных условиях отсутствует в крови; он образуется при кровопотере из своего зимогена (фактора X). Фактор Ха превращает протромбин в тромбин только в присутствии ионов Са 2+ и других факторов свертывания.

Таким образом, свертывание крови включает эффективно регулируемую серию превращений неактивных зимогенов в активные ферменты, что в итоге приводит к образованию тромбина и превращению фибриногена в фибрин. Заметим, что «внутренний» путь свертывания крови – медленный процесс, поскольку в нем участвует большое число факторов свертывания (табл. 17.6).

Внешний и внутренний путь свертывания крови

Внешний и внутренний путь свертывания крови

Принято считать, что фактор III, переходящий в плазму крови при повреждении тканей, а также, по-видимому, фактор 3 тромбоцитов создают предпосылки для образования минимального (затравочного) количества тромбина (из протромбина). Этого минимального количества тромбина недостаточно для быстрого превращения фибриногена в фибрин и, следовательно, для свертывания крови. В то же время следы образовавшегося тромбина катализируют превращение проакцелерина и проконвертина в ак-целерин (фактор Va) и соответственно в конвертин (фактор VIIa).


В результате сложного взаимодействия перечисленных факторов, а также ионов Са 2+ происходит образование активного фактора X (фактор Ха).

Затем под влиянием комплекса факторов: Ха, Va, 3 и ионов Са 2+ (фактор VI) – происходит образование тромбина из протромбина.

Далее под влиянием фермента тромбина от фибриногена отщепляются 2 пептида А и 2 пептида В (мол. масса пептида А – 2000, а пептида В – 2400). Установлено, что тромбин разрывает пептидную связь аргинин–лизин.

После отщепления пептидов, получивших название «фибрин-пептиды», фибриноген превращается в хорошо растворимый в плазме крови фибрин-мономер, который затем быстро полимеризуется в нерастворимый фибрин-полимер. Превращение фибрин-мономера в фибрин-полимер протекает с участием фибринстабилизирующего фактора – фактора XIII в присутствии ионов Са 2+ .

Известно, что вслед за образованием нитей фибрина происходит их сокращение. Имеющиеся в настоящее время данные свидетельствуют, что ретракция кровяного сгустка является процессом, требующим энергии АТФ. Необходим также фактор 8 тромбоцитов (тромбостенин). Последний по своим свойствам напоминает актомиозин мышц и обладает АТФазной активностью. Таковы основные стадии свертывания крови.


Свёртывание крови — это важнейший этап работы системы гемостаза, отвечающий за остановку кровотечения при повреждении сосудистой системы организма. Совокупность взаимодействующих между собой весьма сложным образом различных факторов свёртывания крови образует систему свёртывания крови.

Свёртыванию крови предшествует стадия первичного сосудисто-тромбоцитарного гемостаза. Этот первичный гемостаз почти целиком обусловлен сужением сосудов и механической закупоркой агрегатами тромбоцитов места повреждения сосудистой стенки. Характерное время для первичного гемостаза у здорового человека составляет 1—3 минуты. Собственно свёртыванием крови (гемокоагуляция, коагуляция, плазменный гемостаз, вторичный гемостаз) называют сложный биологический процесс образования в крови нитей белка фибрина, который полимеризуется и образует тромбы, в результате чего кровь теряет текучесть, приобретая творожистую консистенцию. Свёртывание крови у здорового человека происходит локально, в месте образования первичной тромбоцитарной пробки. Характерное время образования фибринового сгустка — около 10 минут . Свёртывание крови — ферментативный процесс.

Основоположником современной физиологической теории свёртывания крови является Александр Шмидт. В научных исследованиях XXI века , проведённых на базе Гематологического научного центра под руководством Атауллаханова Ф. И. , было убедительно показано [1] [2] , что свёртывание крови представляет собой типичный автоволновой процесс, в котором существенная роль принадлежит эффектам бифуркационной памяти.

Физиология [ править | править код ]

Внешний и внутренний путь свертывания крови

Процесс гемостаза сводится к образованию тромбоцитарно-фибринового сгустка. Условно его разделяют на три стадии [3] :

  1. временный (первичный) спазм сосудов;
  2. образование тромбоцитарной пробки за счёт адгезии и агрегации тромбоцитов;
  3. ретракция (сокращение и уплотнение) тромбоцитарной пробки.

Повреждение сосудов сопровождается немедленной активацией тромбоцитов. Адгезия (прилипание) тромбоцитов к волокнам соединительной ткани по краям раны обусловлена гликопротеином фактором Виллебранда [4] . Одновременно с адгезией наступает агрегация тромбоцитов: активированные тромбоциты присоединяются к повреждённым тканям и друг к другу, формируя агрегаты, преграждающие путь потере крови. Появляется тромбоцитарная пробка [3] .

Из тромбоцитов, подвергшихся адгезии и агрегации, усиленно секретируются различные биологически активные вещества (АДФ, адреналин, норадреналин и другие), которые приводят к вторичной, необратимой агрегации. Одновременно с высвобождением тромбоцитарных факторов происходит образование тромбина [3] , который воздействует на фибриноген с образованием сети фибрина, в которой застревают отдельные эритроциты и лейкоциты – образуется так называемый тромбоцитарно-фибриновый сгусток (тромбоцитарная пробка). Благодаря контрактильному белку тромбостенину тромбоциты подтягиваются друг к другу, тромбоцитарная пробка сокращается и уплотняется, наступает её ретракция [3] .

Процесс свёртывания крови [ править | править код ]

Внешний и внутренний путь свертывания крови

Внешний и внутренний путь свертывания крови

Процесс свёртывания крови представляет собой преимущественно проферментно-ферментный каскад, в котором проферменты, переходя в активное состояние, приобретают способность активировать другие факторы свёртывания крови [3] . В самом простом виде процесс свёртывания крови может быть разделён на три фазы:

  1. фаза активации включает комплекс последовательных реакций, приводящих к образованию протромбиназы и переходу протромбина в тромбин;
  2. фаза коагуляции — образование фибрина из фибриногена;
  3. фаза ретракции — образование плотного фибринового сгустка.

Данная схема была описана ещё в 1905 году [5] Моравицем и до сих пор не утратила своей актуальности [6] .

В области детального понимания процесса свёртывания крови с 1905 года произошёл значительный прогресс. Открыты десятки новых белков и реакций, участвующих в процессе свёртывания крови, который имеет каскадный характер. Сложность этой системы обусловлена необходимостью регуляции данного процесса.

Современное представление с позиций физиологии каскада реакций, сопровождающих свёртывание крови, представлено на рис. 2 и 3. Вследствие разрушения тканевых клеток и активации тромбоцитов высвобождаются белки фосфолипопротеины, которые вместе с факторами плазмы Xa и Va, а также ионами Ca 2+ образуют ферментный комплекс, который активирует протромбин. Если процесс свёртывания начинается под действием фосфолипопротеинов, выделяемых из клеток повреждённых сосудов или соединительной ткани, речь идёт о внешней системе свёртывания крови (внешний путь активации свёртывания, или путь тканевого фактора). Основными компонентами этого пути являются 2 белка: фактор VIIа и тканевый фактор, комплекс этих 2 белков называют также комплексом внешней теназы.

Если же инициация происходит под влиянием факторов свёртывания, присутствующих в плазме, используют термин внутренняя система свёртывания. Комплекс факторов IXа и VIIIa, формирующийся на поверхности активированных тромбоцитов, называют внутренней теназой. Таким образом, фактор X может активироваться как комплексом VIIa—TF (внешняя теназа), так и комплексом IXa—VIIIa (внутренняя теназа). Внешняя и внутренняя системы свёртывания крови дополняют друг друга [5] .

В процессе адгезии форма тромбоцитов меняется — они становятся округлыми клетками с шиповидными отростками. Под влиянием АДФ (частично выделяется из повреждённых клеток) и адреналина способность тромбоцитов к агрегации повышается. При этом из них выделяются серотонин, катехоламины и ряд других веществ. Под их влиянием происходит сужение просвета повреждённых сосудов, возникает функциональная ишемия. В конечном итоге сосуды перекрываются массой тромбоцитов, прилипших к краям коллагеновых волокон по краям раны [5] .

На этой стадии гемостаза под действием тканевого тромбопластина образуется тромбин. Именно он инициирует необратимую агрегацию тромбоцитов. Реагируя со специфическими рецепторами в мембране тромбоцитов, тромбин вызывает фосфорилирование внутриклеточных белков и высвобождение ионов Ca 2+ .

При наличии в крови ионов кальция под действием тромбина происходит полимеризация растворимого фибриногена (см. фибрин) и образование бесструктурной сети волокон нерастворимого фибрина. Начиная с этого момента в этих нитях начинают фильтроваться форменные элементы крови, создавая дополнительную жёсткость всей системе, и через некоторое время образуя тромбоцитарно-фибриновый сгусток (физиологический тромб), который закупоривает место разрыва, с одной стороны, предотвращая потерю крови, а с другой — блокируя поступление в кровь внешних веществ и микроорганизмов. На свёртывание крови влияет множество условий. Например, катионы ускоряют процесс, а анионы — замедляют. Кроме того, существуют вещества как полностью блокирующие свёртывание крови (гепарин, гирудин и другие), так и активирующие его (яд гюрзы, феракрил).

Врождённые нарушения системы свёртывания крови называют гемофилией.

Методы диагностики свёртывания крови [ править | править код ]

Все многообразие клинических тестов свёртывающей системы крови можно разделить на две группы [7] :

  • глобальные (интегральные, общие) тесты;
  • «локальные» (специфические) тесты.

Глобальные тесты характеризуют результат работы всего каскада свёртывания. Они подходят для диагностики общего состояния свёртывающей системы крови и выраженности патологий, с одновременным учётом всех привходящих факторов влияний. Глобальные методы играют ключевую роль на первой стадии диагностики: они дают интегральную картину происходящих изменений в свёртывающей системе и позволяют предсказывать тенденцию к гипер- или гипокоагуляции в целом. «Локальные» тесты характеризуют результат работы отдельных звеньев каскада свёртывающей системы крови, а также отдельных факторов свёртывания. Они незаменимы для возможного уточнения локализации патологии с точностью до фактора свёртывания. Для получения полной картины работы гемостаза у пациента врач должен иметь возможность выбирать, какой тест ему необходим.

  • определение времени свёртывания цельной крови (методы Сухарева, Мас-Магро, Моравица);
  • тромбоэластография;
  • тест генерации тромбина (тромбиновый потенциал, эндогенный тромбиновый потенциал);
  • тромбодинамика.
  • активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ);
  • тест протромбинового времени (или протромбиновый тест, МНО, ПВ);
  • узкоспециализированные методы для выявления изменений в концентрации отдельных факторов.

Все методы, измеряющие промежуток времени с момента добавления реагента (активатора, запускающего процесс свёртывания) до формирования фибринового сгустка в исследуемой плазме, относятся к клоттинговым методам (от англ. сlot — сгусток).

Нарушения свёртывания крови [ править | править код ]

Нарушения свёртываемости крови могут быть обусловлены дефицитом одного или нескольких факторов свёртывания крови, появлением в циркулирующей крови их иммунных ингибиторов

Источник: davleniya.net

При повреждении крупных кровеносных сосудов тромбоцитарная пробка не способна остановить кровотечение, она относительно рыхлая и непрочная. Только коагуляционный гемостаз способен остановить кровотечение из такого сосуда.

В классической теории коагуляции выделяют 2 пути активации факторов свертывания:

1. Активация тканевым фактором. Так как тканевой фактор не относится к плазменным факторам и контактирует с кровью только при повреждении сосуда, то активация с его участием обозначается как внешний путь свертывания.

2. Контактная активация – активация фактора ХII при взаимодействии с отрицательно заряженной поверхностью (in vitro) или при воспалении (in vivo). Поскольку фактор XII в норме присутствует в плазме, активация с его участием обозначается как внутренний путь свертывания.

Внешний и внутренний пути сходятся на Х факторе, активная форма которого Xa, вместе с фактором Va и Са2+ формирует ферментативный комплекс Xa-Va-Ca2+, иначе называемый протромбиназа, которая превращает протромбин в тромбин. Образовавшийся тромбин превращает фибриноген в фибрин-мономеры. Последние соединяются, образуя полимеры фибрина.

Реакции с участием VII, IX, X, XI, XII факторов происходят на фосфолипидной поверхности (тромбопластине).

Внешний путь свертывания

После повреждения сосуда тканевой фактор (TF), находящийся на клетках, связывает и активирует фактор VII. Образованный комплекс напрямую активирует фактор Х. Далее ф.Ха при участии кофактора Va в присутствии ионов Са2+ формирует комплекс Xa-Va-Ca2+ – протромбиназу, превращающую протромбин в тромбин.

Активность внешнего пути поддерживается за счет механизма положительной обратной связи:

  • образующийся тромбин активирует V фактор,
  • фактор Xa в присутствии ионов Cа2+ активирует фактор VII.

Классическая теория гемостаза Внешний и внутренний пути свертывания

Внешний и внутренний пути свертывания крови

Внутренний путь свертывания

Внутренний путь свертывания развертывается на фосфолипидной поверхности тромбоцитов или иных клеток, где в первую очередь происходит сборка комплекса, состоящего из факторов XII, XI, прекалликреина и высокомолекулярного кининогена (ВМК).

1. Активация фактора XII.
Связывание фактора XII с тромбопластином (тканевым фактором) изменяет его конформацию, и он приобретает небольшую активность. Это позволяет фактору XIIа начать превращение прекалликреина в калликреин. Затем, в результате действия калликреина накапливается фактор XIIa, и активация калликреина усиливается. Т.о. фактор XIIа и калликреин взаимно активируют друг друга.

Также фактор XII может активироваться фактором VIIa.

2. Активация фактора XI.
Фактор XIIa активирует фактор XI. 

3. Активация фактора IX.
Фактор XIa в присутствии ионов Са2+ локализует на мембране и активирует фактор IX. Фактор IX может также активироваться фактором VIIa. 
Далее фактор IXa связывается со своим кофактором VIIIа и образует комплекс IXa-VIIIa-Са2+, называемый теназа или теназный комплекс (англ. ten — десять).

4. Активация фактора X.
Теназа (комплекс IXa-VIIIa-Са2+) активирует фактор X.
Активированный фактор Ха при помощи своего кофактора Va в присутствии ионов Са2+ на фосфолипидной мембране формирует комплекс Xa-Va-Ca2+ – протромбиназу.

5. Активация фактора II (тромбина).
Протромбиназа атакует протромбин и последовательно расщепляет две связи в его молекуле, отделяя N-концевой фрагмент, с формированием активного тромбина.

6. Тромбин 

  • превращает фибриноген в фибрин-мономер,
  • по мере своего образования через обратные положительные связи активирует факторы V, VIII, XI, что поддерживает активность ферментативного каскада.

Источник: biokhimija.ru

Процесс свертывания крови важен для окончательного гемостаза, обеспечиваемого образованием вторичной гемостатической пробки. В этом процессе принимают участие плазменные белки, факторы свертывания крови, обозначаемые римскими цифрами (табл. 1). В ин-тактном сосуде факторы свертывания крови циркулируют в неактивной форме в виде проферментов сериновых протеаз. Повреждение сосудистой стенки вызывает цепь протеолитических процессов, в которых факторы свертывания трансформируются в свою активную форму (рис.2).

Процесс свертывания крови представляют в виде каскадной реакции, которая начинается с первичного небольшого стимула и усиливается на каждой последующей стадии. В результате образуется большое количество конечного фермента, тромбина, который превращает фибриноген в фибрин. Фибрин стабилизирует первичную тромбоцитарную пробку и таким образом способствует окончательному гемостазу. Кроме этой ключевой функции, тромбин играет жизненно важную роль главного регуляторного фермента, регулирующего процесс свертывания крови с помощью ряда реакций положительной и отрицательной обратной связи. Существенно то, что в физиологических условиях тромбин генерируется быстро и только в месте повреждения сосудистой стенки. Принято считать, что субэндотелиальные субстанции, обнажившиеся в месте повреждения сосудистой стенки, взаимодействуют с циркулирующими коагуляционными факторами, начиная тем самым процесс активации свертывания через две взаимодействующие системы, известные под названием внешний и внутренний путь коагуляции. Как при внешнем, так и при внутреннем пути активация факторов свертывания крови происходит на фосфолипидных мембранах поврежденных клеток или активированных тромбоцитов, играющих роль матриц, где формируются протеазные комплексы. Помимо ускорения активации, формирование связанных с мембраной энзимных комплексов способствует регулированию процесса свертывания посредством защиты активированных протеаз от циркулирующих ингибиторов. В каждом из этих путей соответственно выделяют внешний и внутренний путь генерации Ха и общий путь коагуляции (см. ниже).

При активации процесса свертывания крови по внешнему пути роль фосфолипидной матрицы выполняет тканевый фактор (тканевый тромбопластин), в состав которого входит апопротеин III и фосфолипид.

Тканевый тромбопластин высвобождается из поврежденных тканей, в том числе из стенки сосуда, в виде липопротеидных осколков клеточных мембран, то есть поступает в кровь извне, отсюда и название — внешний путь.

При активации свертывания крови по внутреннему пути роль фос- фолипидной матрицы выполняют фосфолипиды на наружной мембране активированных тромбоцитов. Последние являются составными частями крови, отсюда название — внутренний путь.

Условно процесс свертывания крови можно разделить на три фазы:

1 — образование протромбиназы (активатора протромбина) — протеаз- ного комплекса из активированных форм факторов Ха, Vа, ионов кальция на поверхности фосфолипидов;

2 — образование тромбина

3 — образование нерастворимого фибрина.

Отличительной особенностью первой фазы является участие раз­личных факторов в образовании активной формы фактора X (Ха) при активации свертывания крови по внешнему или внутреннему пути. Оба пути замыкаются на факторе X и далее протекают одинаковым образом с неизменным набором факторов и обозначаются как общий путь свертывания крови (рис.2).

Образование протромбиназы по внешнему пути запускается тканевым тромбопластином, на поверхности которого происходит трансформация неактивной формы фактора VII в активную ^Па). Далее активный комплекс, состоящий из тканевого тромбопластина и фактора V^1а, при участии ионов кальция, активирует фактор X.

Механизм активации фактора X па внутреннему пути представляет собой цепь последовательных реакций активации другой группы факторов, а именно факторов XII, XI, IX и VIII, и вызывается контактом крови с внутренними субэндотелиальными компонентами поврежденной сосудистой стенки. Начинается он с активации, так называемого, фактора контакта, фактора XII. Активированный фактор ХНа трансформирует пре-калликреин в калликреин, который по принципу положительной обратной связи еще больше усиливает активацию фактора XII. Фактор ХИа в присутствии высокомолекулярного кининогена (ВМК) активирует фактор XI. На этом заканчивается контактная фаза свертывания по внутреннему пути, которая в отличие от последующих не требует присутствия ионов кальция. Далее фактор Х1а на фосфолипидной поверхности активированных тромбоцитов в присутствии ионов кальция отщепляет пептид от фактора IX, образуя Ка. Ка вместе с фактором V^11а и фосфолипидами образуют ферментный комплекс в присутствии ионов кальция. Этот комплекс, называемый теназой, превращает неактивную форму фактора X в активный Ха.

Разделение на внешний и внутренний пути активации свертывания чисто условное, поскольку в организме оба процесса тесно взаимосвязаны, например, через активацию фактора IX активным фактором VII, а также посредством плазменного калликреина, который одновременно активирует факторы XII и VII. Однако подобное разделение на внутренний и внешний пути активации значительно упрощает интерпретацию тестов, используемых для оценки состояния свертывания крови, в которых искусственно создаются условия для активации фактора X или по внутреннему, или по внешнему пути, что будет рассмотрено далее.

Таблица 1

Факторы свертывания крови

Фак

тор

Синоним Молеку

лярная

Содержа ние в Период

полу-

Минималь

ный

Участие в коагуляции по:
масса плазме м кг/мл жизни в крови уровень, необходим ый для гемостаза внутрен­

нему

пути

внешн

ему

пути

I Фибриноген 330.000 3000 4-5 дней 0,8 г/л + +
II Протромбин 72.000 100 2-4дня 30% + +
III Тканевый

тромбопластин

220.000 0 7 ? +
V Проакцелерин 330 000 10 24-34ч 10-15% + +
VII Проконвертин 50.000 0,5 2-4ч 10% +
VIII Антигемофиль ный глобулин 330.000 0,1 12-184 20 — 35% +
IX Фактор

Кристмаса

56.000 5 20 -30 ч 20 — 30% +
X Фактор

Стюарта-

Прауэра

58.000 8 48 -56 ч 10-20% + +
XI РТА-фактор 160.000 5 60ч ? +
XII Фактор

Хагемана,

фактор

контакта

80.000 30 50-70 ч снижение уровня кровоточи вость не вызывает +
XIII Фибрин-стаби-

лизирующий

фактор

320.000 10 Около

4-5

дней

3 -5% + +

Активированная форма фактора X вместе с фактором Vа (акцелера- тором процесса), фосфолипидами в присутствии ионов кальция образует ферментный комплекс — протромбиназу. Под влиянием протромбиназы от протромбина отщепляются фрагменты 1+2 (Р1+2), уровень которых

определяет количество образовавшегося тромбина). После этого одноцепочная молекула протромбина трансформируется в мейзотромбин, а затем в двухцепочный активный фермент тромбин (фактор На). Далее под

действием тромбина происходит превращение фибриногена в фибрин.

Внешний и внутренний путь свертывания крови

Рис.2. Плазменно-коагуляционный гемостаз

Процесс образования фибрина, в свою очередь, можно разделить на три стадии. В первую, протеолитическую, стадию тромбин отщепляет от молекулы фибриногена фибринопептиды А от а(А) и фибринопептиды В от р(в)-цепей, оставляя соответственно а- и бета-цепи, входящие в состав образующегося фибрин-мономера. Повышение в плазме фибрино-пептидов А и В свидетельствует об активации свертывающей системы крови и служит маркером тромбинемии. В следующую, полимеризационную, стадию мономерные молекулы соединяются друг с другом бок в бок и конец в конец, вначале образуя димеры, затем тетрамеры и более крупные олигомеры, которые по мере дальнейшего укрупнения трансформируются в волокна фибрина, (растворимый фибрин), который может быть растворен в 5М растворе мочевины. Полимеризация фибрин-мономеров происходит с постоянной скоростью. В условиях тромбинемии, когда образуется большее, чем в норме количество фибрин-мономеров, последние образуют комплексы, в том числе с фибриногеном, фибринопептидами А и В и ранними продуктами деградации фибрина (ПДФ), так называемые растворимые фибрин-мономерные комплексы, которые легко взаимодействуют с 50% этанолом и раствором бета-нафтола в 50% спирте и выпадают в осадок. Этот феномен обозначается как феномен паракоагуляции и используется для диагностики тромбинемии. В последнюю, стабилизационную, стадию фибриновая сеть стабилизируется ковалентными связями под действием фермента -фибринстабилизирующего фактора, фактора XIII, благодаря чему фибрин становится нерастворимым. Активация фактора XIII осуществляется тромбином в присутствии ионов Са.

Снижение уровня факторов свертывания (изолированный дефект при врожденных коагулопатиях или множественный при приобретенных коагулопатиях, например, при диссеминированном внутрисосудистом свертывании крови) приводит к выключению, нарушению, соответствующих ступеней коагуляционного каскада. В результате нарушается образование вторичной гемостатической пробки, что клинически проявляется у больных повышенной склонностью к кровотечениям по коагуляционному типу (см. раздел алгоритм диагностики). Исключение составляет лишь дефицит фактора Хагемана (фактора XII), который характеризуется исключительно лабораторными нарушениями — удлинением времени свертывания крови и других тестов, характеризующих внутренний путь свертывания крови. При этом клинически у людей с этим дефектом никогда не бывает геморрагических проявлений, в силу чего данное состояние получило название «гемофилия-без гемофилии».

Источник: zakon.today

протеазами, препятствуя таким образом связыванию этих ферментов с их природными субстратами. Внешний и внутренний путь свертывания крови-Глобулин рассматривается как Внешний и внутренний путь свертывания крови-ингибитор плазмина, поскольку он инактивирует также плазмин, являющийся сериновой протеазой с фибрино-литической активностью.

Наибольшая антитромбиновая активность присуща антитромбину III. Антитромбин III обладает незначительной эндогенной активностью и сильно активируется в присутствии гепарина, обладающего большим отрицательным зарядом. Гепарин, по-видимому, связывается со специфическим катионным участком антитромбина III, вызывая конформационное изменение его молекулы. В результате этого изменения антитромбин III приобретает возможность связываться со всеми сериновыми протеазами, включая трипсин, химотрипсин и плазмин. В системе свертывания крови антитромбин III ингибирует активность тромбина, факторов Внешний и внутренний путь свертывания крови. У индивидов с наследственной недостаточностью антитромбина наблюдается склонность к образованию тромбов. Отсюда можно сделать вывод, что антитромбин выполняет физиологические функции и что в норме процесс свертывания крови у человека представляет собой очень динамичную систему.

Гепарин часто используется в клинической практике в качестве препарата, предотвращающего свертывание крови. Главным фактором, определяющим противосвертывающую активность гепарина, является активация им антитромбина III, который в свою очередь ингибирует рассмотренные выше сери новые протеазы. Известно, что небольшое количество гепарина находится на стенках сосудов, вследствие этого снижается активация внутреннего пути. Противосвертывающую активность гепарина можно подавить сильно катионными полипептидами (например, протамином). Такие полипептиды конкурируют с катионными участками антитромбина III за связывание с полианионным гепарином.

Препараты группы кумарина ингибируют витамин-К — зависимое карбоксилирование остатков Внешний и внутренний путь свертывания крови приводящее к образованию Внешний и внутренний путь свертывания крови в Внешний и внутренний путь свертывания крови-концевой части молекулы факторов II, VII, IX и X. Все эти факторы синтезируются в печени, и образование остатков Внешний и внутренний путь свертывания крови необходимо для их созревания и, следовательно, для нормального функционирования внутреннего, внешнего и общего конечного путей свертывания. По-видимому, препараты кумарина ингибируют восстановление хиноновых производных витамина К в активные гидрохиноновые формы. Введение витамина К снимает блок, вызываемый кумарином, и обеспечивает созревание в печени Gla-зависимых факторов свертывания. Обращение действия кумарина витамином К наблюдается только через 12-24 ч; обращение же противосвертывающей активности гепарина протамином происходит практически сразу; это различие обусловлено природой антагонистических механизмов.

Фибринолиз

Имеются убедительные данные, свидетельствующие о том, что система свертывания крови в норме находится в динамическом равновесии, при котором фибриновые сгустки постоянно образуются, а затем растворяются. Плазмин представляет собой сериновую протеазу, способную гидролизовать фибриноген и фибрин, факторы V и VIII, факторы комплемента и различные полипептидные гормоны. В норме плазмин содержится в плазме в форме неактивного профермента (плазминогена). В большинстве тканей организма имеются активаторы плазминогена различных типов. Тканевый активатор плазминогена — это сериновая протеаза, каталитически неактивная в отсутствие контакта с фибрином. Находясь в контакте с фибрином, активатор плазминогена способен расщеплять молекулу плазминогена с образованием плазмина. Когда плазмин гидролизует фибрин, активатор плазминогена теряет свою активность и протеолиз затухает. Таким образом, обеспечивается эффективная регуляция процесса фибринолиза. Весьма перспективным представляется использование в терапевтических целях тканевого активатора плазминогена (ТАП), получаемого методами генной инженерии. ТАП способствует восстановлению проходимости коронарных артерий, снижая, таким образом, повреждение миокарда, происходящее при остром тромбозе коронарных сосудов. Еще один активатор плазминогена — протеолитический фермент урокиназа — содержится в моче. Урокиназа — это тоже сериновая протеиназа; она может активировать плазминоген, расщепляя его в двух местах.

Плазминоген в норме соосаждастся с фибрином и, следовательно, входит в состав фибринового сгустка. Образующийся в результате активации плазмин расщепляет молекулы фибрина на растворимые фрагменты, и сгусток исчезает (растворяется). Фибриновые сгустки с поперечными сшивками, труднее растворяются плазмином.

Концентрация активаторов плазминогена повышается при ряде заболеваний, в том числе при некоторых формах рака и при шоке. Антиплазминовая активность, обусловленная Внешний и внутренний путь свертывания крови-антитрипсином и Внешний и внутренний путь свертывания крови-ингибитором плазмина, может снижаться при циррозе печени. Некоторые бактериальные продукты. например стрептокиназа, способны активировать плазминоген без расщепления его молекулы и могут быть ответственны за диффузные кровоизлияния, наблюдаемые иногда у больных с диссеминированными бактериальными инфекциями.

Источник: scask.ru


Leave a Comment

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *

Этот сайт использует Akismet для борьбы со спамом. Узнайте, как обрабатываются ваши данные комментариев.