Схема процесса свертывания крови

При случайных повреждениях мелких кровеносных сосудов возникающее кровотечение через некоторое время прекращается. Это связано с образованием в месте повреждения сосуда тромба или сгустка. Данный процесс называется свёртыванием крови.

В настоящее время существует классическая ферментативная теория свертывания крови – теория Шмидта – Моравица. Положения этой теории представлены на схеме (рис. 11):

Рис. 11. Схема свертывания крови

Повреждение кровеносного сосуда вызывает каскад молекулярных процессов, в результате образуется сгусток крови — тромб, прекращающий вытекание крови.

месте повреждения к открывшемуся межклеточному матриксу прикрепляются тромбоциты; возникает тромбоцитарная пробка. Одновременно включается система реакций, ведущих к превращению растворимого белка плазмы фибриногена в нерастворимый фибрин, который откладывается в тромбоцитарной пробке и на её поверхности, образуется тромб.

Процесс свёртывания крови протекает в две фазы.

В первой фазепротромбин переходит в активный фермент тромбин под влиянием тромбокиназы, содержащейся в тромбоцитах и освобождающейся из них при разрушении кровяных пластинок, и ионов кальция.

Во второй фазепод влиянием образовавшегося тромбина фибриноген превращается в фибрин.

Весь процесс свёртывания крови представлен следующими фазами гемостаза:

а) сокращение поврежденного сосуда;

б) образование в месте повреждения рыхлой тромбоцитарной пробки, или белого тромба. Коллаген сосуда служит связующим центром для тромбоцитов. При агрегации тромбоцитов освобождаются вазоактивные амины, которые стимулируют сужение сосудов;

в) формирование красного тромба (кровяной сгусток);

г) частичное или полное растворение сгустка.

Белый тромб образуется из тромбоцитов и фибрина; в нем относительно мало эритроцитов (в условиях высокой скорости кровотока). Красный тромб состоит из эритроцитов и фибрина (в областях замедленного кровотока).

В процессе свертывания крови участвуют факторы свертывания крови. Факторы свертывания, связанные с тромбоцитами, принято обозначать арабскими цифрами (1, 2, 3 и т.д.), а факторы свертывания, находящиеся в плазме крови, обозначают римскими цифрами.

Фактор I (фибриноген) — гликопротеин. Синтезируется в печени.

Фактор II (протромбин) — гликопротеин. Синтезируется в печени при участии витамин К. Способен связывать ионы кальция. При гидролитическом расщеплении протромбина образуется активный фермент свертывания крови.

Фактор III (тканевый фактор, или тканевый тромбопластин) образуется при повреждении тканей. Липопротеин.

Фактор IV (ионы Са²⁺). Необходимы для образования активного фактораXи активного тромбопластина тканей, активации проконвертина, образования тромбина, лабилизации мембран тромбоцитов.

Фактор V (проакцелерин) — глобулин. Предшественник акцелерина, синтезируется в печени.

Фактор VII (антифибринолизин, проконвертин)- предшественник конвертина. Синтезируется в печени при участии витамина К.

Фактор VIII (антигемофильный глобулин А) необходим для формирования активного фактораX. Врожденный недостаток фактораVIII- причина гемофилии А.

Фактор IX (антигемофильный глобулин В, Кристмас-фактор) принимает участие в образовании активного фактораX. При недостаточностьи фактораIXразвивается гемофилия В.

Фактор X (фактор Стюарта-Прауэра) — глобулин. ФакторXучаствует в образовании тромбина из протромбина. Синтезируется клетками печени при участии витамина К.

Фактор XI (фактор Розенталя) — антигемофильный фактор белковой природы. Недостаточность наблюдается при гемофилии С.

Фактор XII (фактор Хагемана) участвует в пусковом механизме свертывания крови, стимулирует фибринолитическую активность, другие защитные реакции организма.

Фактор XIII (фибринстабилизирующий фактор) — участвует в образовании межмолекулярных связей в фибрин-полимере.

Факторы тромбоцитов. В настоящее время известно около 10 отдельных факторов тромбоцитов. Например: Фактор 1 — адсорбированный на поверхности тромбоцитов проакцелерин. Фактор 4 — антигепариновый фактор.

В нормальных условиях тромбина в крови нет, он образуется из белка плазмы протромбина под действием протеолитического фермента фактора Ха (индекс а — активная форма), который образуется при кровопотере из фактора X. Фактор Ха превращает протромбин в тромбин только в присутствии ионов Са²⁺ и других факторов свертывания.

Фактор III, переходящий в плазму крови при повреждении тканей, и фактор 3 тромбоцитов создают предпосылки для образования затравочного количества тромбина из протромбина. Он катализирует превращение проакцелерина и проконвертина в акцелерин (факторVa) и в конвертин (факторVIIa).

При взаимодействии перечисленных факторов, а также ионов Са²⁺происходит образование фактора Ха. Затем происходит образование тромбина из протромбина. Под влиянием тромбина от фибриногена отщепляются 2 пептида А и 2 пептида В. Фибриноген превращается в хорошо растворимый фибрин-мономер, который быстро полимеризуется в нерастворимый фибрин-полимер при участии фибринстабилизирующего фактора- фактораXIII(фермент трансглутаминаза) в присутствии ионов Са²⁺(рис. 12).

Рис. 12. Образование геля фибрина.

Фибриновый тромб прикрепляется к матриксу в области повреждения сосуда при участии белка фибронектина. Вслед за образованием нитей фибрина происходит их сокращение, для чего необходима энергия АТФ и фактор 8 тромбоцитов (тромбостенин).

У людей с наследственными дефектами трансглутаминазы кровь свертывается так же, как у здоровых, однако тромб получается хрупкий, поэтому легко возникают вторичные кровотечения.

Кровотечение из капилляров и мелких сосудов останавливается уже при образовании тромбоцитной пробки. Для остановки кровотечения из более крупных сосудов необходимо быстрое образование прочного тромба, чтобы свести к минимуму потерю крови. Это достигается каскадом ферментных реакций с механизмами усиления на многих ступенях.

Различают три механизма активации ферментов каскада:

1. Частичный протеолиз.

2. Взаимодействие с белками-активаторами.

3. Взаимодействие с клеточными мембранами.

Ферменты прокоагулянтного пути содержат γ-карбоксиглутаминовую кислоту. Радикалы карбоксиглутаминовой кислоты образуют центры связывания ионов Са²⁺. В отсутствие ионов Са²⁺кровь не свертывается.

Внешний и внутренний пути свёртывания крови.

Во внешнем пути свертывания кровиучаствуют тромбопластин (тканевой фактор, факторIII), проконвертин (факторVII), фактор Стюарта (факторX), проакцелерин (факторV), а также Са²⁺и фосфолипиды мембранных поверхностей, на которых образуется тромб.
могенаты многих тканей ускоряют свёртывание крови: это действие называют тромбопластиновой активностью. Вероятно, она связана с наличием в тканях какого-то специального белка. ФакторыVIIиX- проферменты. Они активируются путём частичного протеолиза, превращаясь в протеолитические ферменты — факторыVIIа иXа соответственно. ФакторV– это белок, который при действии тромбина превращается в факторV’, который не является ферментом, но активирует ферментXа по аллостерическому механизму; активация усиливается в присутствии фосфолипидов и Са²⁺.

В плазме крови постоянно содержатся следовые количества фактора VIIа. При повреждении тканей и стенок сосуда освобождается факторIII– мощный активатор фактораVIIа; активность последнего увеличивается более чем в 15000 раз. ФакторVIIа отщепляет часть пептидной цепи фактораX, превращая его в фермент — факторXа. Сходным образомXа активирует протромбин; образовавшийся тромбин катализирует превращение фибриногена в фибрин, а также превращение предшественника трансглутаминазы в активный фермент (факторXIIIа). Этот каскад реакций имеет положительные обратные связи, усиливающие конечный результат. ФакторXа и тромбин катализируют превращение неактивного фактораVIIв ферментVIIа; тромбин превращает факторVв факторV’, который вместе с фосфолипидами и Са²⁺в 10⁴–10⁵раз повышает активность фактораXа. Благодаря положительным обратным связям скорость образования самого тромбина и, следовательно, превращения фибриногена в фибрин нарастают лавинообразно, и в течение 10-12 с кровь свёртывается.

Свёртывание крови по внутреннему механизмупроисходит значительно медленнее и требует 10-15 мин. Этот механизм называют внутренним, потому что для него не требуется тромбопластин (тканевой фактор) и все необходимые факторы содержатся в крови. Внутренний механизм свёртывания также представляет собой каскад последовательных активаций проферментов. Начиная со стадии превращения фактораXвXа, внешний и внутренний пути одинаковы. Как и внешний путь, внутренний путь свёртывания имеет положительные обратные связи: тромбин катализирует превращение предшественниковVиVIIIв активаторыV’ иVIII’, которые в конечном итоге увеличивают скорость образования самого тромбина.

Внешний и внутренний механизмы свёртывания крови взаимодействуют между собой. Фактор VII, специфичный для внешнего пути свёртывания, может быть активирован факторомXIIа, который участвует во внутреннем пути свёртывания. Это превращает оба пути в единую систему свёртывания крови.

Гемофилии. Наследственные дефекты белков, участвующих в свёртывании крови, проявляются повышением кровоточивости. Наиболее часто встречается болезнь, вызванная отсутствием фактораVIII– гемофилия А. Ген фактораVIIIлокализован вX- хромосоме; повреждение этого гена проявляется как рецессивный признак, поэтому у женщин гемофилии А не бывает. У мужчин, имеющих однуX-хромосому, наследование дефектного гена приводит к гемофилии. Признаки болезни обычно обнаруживаются в раннем детстве: при малейшем порезе, а то и спонтанно возникают кровотечения; характерны внутрисуставные кровоизлияния. Частая потеря крови приводит к развитию железодефицитной анемии. Для остановки кровотечения при гемофилии вводят свежую донорскую кровь, содержащую факторVIII, или препараты фактораVIII.

Гемофилия В. Гемофилия В обусловлена мутациями гена фактора IX, который, как и ген фактораVIII, локализован в половой хромосоме; мутации рецессивны, следовательно, гемофилия В бывает только у мужчин. Гемофилия В встречается примерно в 5 раз реже, чем гемофилия А. Лечат гемофилию В введением препаратов фактораIX.

При повышенной свертываемости кровимогут образоваться внутрисосудистые тромбы, закупоривающие неповрежденные сосуды (тромботические состояния, тромбофилии).

Фибринолиз.Тромб в течение нескольких дней после образования рассасывается. Главная роль в его растворении принадлежит протеолитическому ферменту плазмину. Плазмин гидролизирует в фибрине пептидные связи, образованные остатками аргинина и триптофана, причём образуются растворимые пептиды. В циркулирующей крови находится предшественник плазмина – плазминоген. Он активируется ферментом урокиназой, который содержится во многих тканях. Пламиноген может активироваться калликреином, также имеющимся в тромбе. Плазмин может активироваться и в циркулирующей крови без повреждения сосудов. Там плазмин быстро инактивируется белковым ингибитором α₂— антиплазмином, в то время как внутри тромба он защищён от действия ингибитора. Урокиназа – эффективное средство для растворения тромбов или предупреждения их образования при тромбофлебитах, тромбоэмболии легочных сосудов, инфаркте миокарда, хирургических вмешательствах.

Противосвёртывающая система.При развитии системы свёртывания крови в ходе эволюции решались две противоположные задачи: предотвращать вытекание крови при повреждении сосудов и сохранять кровь в жидком состоянии в неповреждённых сосудах. Вторая задача решается противосвёртывающей системой, которая представлена набором белков плазмы, ингибирующих протеолитические ферменты.

Белок плазмы антитромбин IIIингибирует все протеиназы, участвующие в свёртывании крови, кроме фактораVIIа. Он не действует на факторы, находящиеся в составе комплексов с фосфолипидами, а только на те, которые находятся в плазме в растворённом состоянии. Следовательно, он нужен не для регуляции образования тромба, а для устранения ферментов, попадающих в кровоток из места образования тромба, тем самым он предотвращает распространение свёртывания крови на поврежденные участки кровеносного русла.

В качестве препарата, предотвращающего свёртывание крови, применяется гепарин. Гепарин усиливает ингибирующее действие антитромбина III: присоединение гепарина индуцирует конформационные изменения, которые повышают сродство ингибитора к тромбину и другим факторам.
сле соединения этого комплекса с тромбином гепарин освобождается и может присоединяться к другим молекулам антитромбинаIII. Таким образом, каждая молекула гепарина может активировать большое количество молекул антитромбинаIII; в этом отношении действие гепарина сходно с действием катализаторов. Гепарин применяют как антикоагулянт при лечении тромботических состояний. Известен генетический дефект, при котором концентрация антитромбинаIIIв крови вдвое меньше, чем в норме; у таких людей часто наблюдаются тромбозы. АнтитромбинIII– главный компонент противосвёртывающей системы.

В плазме крови есть и другие белки – ингибиторы протеиназ, которые также могут уменьшать вероятность внутрисосудистого свёртывания крови. Таким белком является α₂— макроглобулин, который ингибирует многие протеиназы, и не только те, которые участвуют в свёртывании крови. α₂-Макроглобулин содержит участки пептидной цепи, которые являются субстратами многих протеиназ; протеиназы присоединяются к этим участкам, гидролизируют в них некоторые пептидные связи, в результате чего изменяется конформация α₂-макроглобулина, и он захватывает фермент, подобно капкану. Фермент при этом не повреждается: в комплексе с ингибитором он способен гидролизировать низкомолекулярные пептиды, но для крупных молекул активный центр фермента не доступен. Комплекс α₂-макроглобулина с ферментом быстро удаляется из крови: время его полужизни в крови около 10 мин. При массивном поступлении в кровоток активированных факторов свёртывания крови мощность противосвёртывающей системы может оказаться недостаточной, и появляется опасность тромбозов.

Витамин К.В пептидных цепях факторовII,VII,IX, иXсодержится необычная аминокислота — γ-карбоксиглутаминовая. Эта аминокислота образуется из глутаминовой кислоты в результате посттрансляционной модификации указанных белков:

Реакции, в которых участвуют факторы II,VII,IX, иX, активируются ионами Са²⁺и фосфолипидами: радикалы γ-карбоксиглутаминовой кислоты образуют центры связывания Са²⁺на этих белках. Перечисленные факторы, а также факторыV’ иVIII’ прикрепляютя к бислойным фосфолипидным мембранам и друг к другу при участии ионов Са²⁺, и в таких комплексах происходит активация факторовII,VII,IX, иX. Ион Са²⁺активирует также и некоторые другие реакции свёртывания: декальцинированная кровь не свёртывается.

Превращение глутамильного остатка в остаток γ-карбоксиглутаминовой кислоты катализируется ферментом, коферментом которого служит витамин К. Недостаточность витамина К проявляется повышенной кровоточивостью, подкожными и внутренними кровоизлияниями. В отсутствие витамина К образуются факторы II,VII,IX, иX, не содержащие γ-карбоксиглутаминовых остатков. Такие проферменты не могут превращаться в активные ферменты.

12

Источник: studfile.net

         Теории и модели свертывания крови – от Шмидта до Монро

Основными функциями гемостаза являются поддержание жидкого состояния крови и быстрое купирование кровоточивости из места повреждения сосудистой стенки. В этом процессе принимают участие клетки крови, эндотелий сосудов и циркулирующие в крови белки – факторы свертывания крови и фибринолиза, активаторы и ингибиторы. Нарушение тонкого баланса взаимодействия всех этих компонентов, в том числе из-за врожденной недостаточности некоторых из них, приводит к развитию различных заболеваний (тромбоэмболических синдромов, диссеминированного внутрисосудистого свертывания, ишемии и инфарктов органов, гемофилии), нередко фатальных. Нарушение гемостаза происходит при таких видах патологии, как атеросклероз, иммунные и онкологические заболевания, акушерские осложнения и многие другие.

Создание первой научной теории свертывания крови в 1872 г. принадлежит русскому ученому Шмидту А.А., позже была дополнена, модифицирована и сформулирована как классическая ферментативная теория свертывания крови, которая в литературе получила название теории Шмидта-Моравица. До разработки современной клеточной теории свертывания крови для понимания механизмов гемостаза использовали «каскадную» модель свертывания крови (Davie E.W., Ratnoff O.D.; Macfarlane R.G., 1964 г.), где процесс свертывания крови подразделяется на первичный и вторичный гемостаз, с выделением «внешнего», «внутреннего» путей активации тромбина и «общего пути» (см. схему свертывания крови). Условным третьим этапом свертывания крови является процесс лизиса кровяного сгустка (фибринового тромба) — фибринолиз.

Итак, согласно классической каскадной модели свертывания крови, активация коагуляционных факторов, приводящая к образованию фибрина, осуществляется двумя путями: внешним (тканевым) и внутренним (тромбоцитарно-сосудистым), в зависимости от характера активирующей поверхности на начальных этапах процесса свертывания крови.

Для внешнего пути такой поверхностью является тканевой фактор (ТФ), который выделяется из поврежденного эндотелия и активирует фактор (ф.) VII при участии ионов кальция.

Внутренний путь рассматривается как процесс, который начинается с активации ф.XII при контакте крови с поврежденной сосудистой стенкой (субэндотелиальными компонентами сосудистой стенки, в частности с коллагеном), и проходит цепь последовательных реакций активации факторов XI, IX и VIII.

Оба пути приводят к активации ф.Х, и с этого момента процесс свертывания крови протекает по общему пути свертывания. Фактор Ха со своим кофактором Va образует протромбиназный ферментативный комплекс, который на поверхности тромбоцитов активирует протромбин с образованием тромбина. Образовавшийся тромбин поступает в ток крови и превращает фибриноген в фибрин-мономеры. Последние спонтанно соединяются, образуя полимеры фибрина.

Несмотря на то, что каскадная модель не совсем верно отражает суть функционирования системы гемостаза, ее до сих пор с успехом используют для интерпретации базовых (скрининговых) коагуляционных тестов, в которых искусственно воспроизведены условия активации ф.X по внешнему пути (протромбиновый тест) или внутреннему пути (активированное частичное тромбопластиновое время, АЧТВ).

Примечательно, что слово « каскад» не совсем верно отражал суть функционирования системы гемостаза, так как в процессе коагуляции имеется множество перекрёстных реакций, а «каскад» подразумевает лишь последовательную цепочку процессов. Цепочки реакций внутреннего, внешнего и общего путей гемостаза in vivo работают не изолированно, а в тесном взаимодействии друг с другом и с тромбоцитами. Как оказалось, взаимосвязь путей свертывания подтверждается способностью комплекса ТФ-ф.VIIa активировать фактор IX, а также способностью факторов XIIa и Ха активировать фактор VII.

Несмотря на сходную структуру мембранных липидов, клетки, несущие тканевой фактор, и активированные тромбоциты экспрессируют рецепторы, которые локализуют на их поверхности различные компоненты свертывающей системы крови.

Именно факт локализации различных коагуляционных факторов на поверхностях субэндотелиальных клеток и тромбоцитов позволил по-новому пересмотреть последовательность включения их в процесс формирования фибринового сгустка.

Классическая теория свертывания крови оставляла слишком много вопросов. Например, с одной стороны, было неясно, какая поверхность в физиологических условиях является активатором. С другой стороны, было не понятно, почему возможность образования протромбиназного комплекса (ф.Xa и ф.Va) по одному пути не компенсирует поломку в другом. А именно, почему активация фактора X внешним путем через комплекс ТФ-ф.VIIa не компенсирует недостаток факторов VIII или IX у больного гемофилией.

Аналогичный вопрос возникает и в отношении пациентов с дефицитом фактора VII, у которых при отсутствии нарушений во внутреннем пути развиваются тяжелые проявления кровоточивости. Если внутренний путь начинается с активации фактора XII, то почему его дефицит не вызывает тенденции к кровоточивости. Почему дефицит факторов внутреннего пути (ф.VIII, ф.IX, ф.XI) приводит к выраженной кровоточивости при нормальной активности факторов внешнего пути, а глубокий дефицит факторов внешнего пути не сопровождается геморрагическим синдромом. В современной теории гемостаза предпринята попытка разрешить данные противоречия.

Современная модель гемостаза – клеточная или клеточно-ассоциированная (Hoffman M, Monroe D., 2001 – Hoffman M., Monroe D.M. A cell-based model of hemostasis. Thromb Haemost. 2001; 85: 958-965). Согласно ей активацию, локализацию и концентрацию коагуляционных белков обеспечивают анионные фосфолипиды мембран, рецепторы и места связывания клеток (тромбоцитов, эндотелиоцитов, лейкоцитов). Клеточная модель свертывания описывает гемостатический процесс, происходящий по современным представлениям in vivo.

Клеточная модель свертывания не отрицает реакции взаимодействия и свойства факторов свёртывающей, противосвёртывающей и фибринолитической систем, представленных в каскадной модели свертывания. Она признает наличие внешнего и внутреннего пути свертывания, но существенно их модифицирует.

С учетом данных о локализации и контроле коагуляционных реакций на различных клеточных поверхностях, процесс свертывания крови в настоящее время представляют в виде трех перекрывающих друг друга фаз: инициации (initiation), усиления (amplification) и распространения (propagation).

1 фаза – инициация процесса свертывания крови, которая развивается за счет образования комплекса ТФ-ф.VIIa на поверхности субэндотелиальных клеток в месте повреждения сосудистой стенки и приводит к образованию незначительного стартового количества тромбина.

2 фаза – усиление процесса свертывания крови за счет активации тромбоцитов и целого ряда коагуляционных факторов тромбином, который образуется под влиянием комплекса ТФ-ф.VIIa.

3 фаза – распространение процесса свертывания крови с формированием теназного (ф.VIIIa/ф.IXa) и протромбиназного ф.Vа/ф.Xа/кальций/фактор III тромбоцитов) комплексов на поверхности активированных тромбоцитов. В результате образуется значительное количество тромбина («тромбиновый взрыв»), способного сформировать сгусток фибрина.

Инициация

Повреждение сосудистой стенки и/или внутрисосудистая активация клеток, экспрессирующих тканевой фактор, обеспечивает его контакт с ф.VII крови. Поскольку ТФ – интегральный мембранный белок, комплекс ТФ-ф.VIIa всегда связан с мембранной поверхностью клеток. Это важный момент, который объясняет локализацию коагуляционного каскада в зоне повреждения сосуда, то есть именно в том месте, где он необходим для остановки кровотечения.

Активный комплекс ТФ-ф.VIIa путем ограниченного протеолиза активирует факторы X и IX. При этом образовавшийся фактор IХа мигрирует с поверхности субэндотелиальных клеток, несущих ТФ, и связывается со специфическим рецептором на активированных тромбоцитах, которые находятся в непосредственной близости в зоне повреждения сосуда. Фактор Ха, оставаясь на поверхности субэндотелиальных клеток, вместе со своим кофактором – фактором Va расщепляет протромбин с образованием небольшого количества тромбина (ф.IIа).

Таким образом, в ходе инициации происходит активное взаимодействие эндотелия, тромбоцитов и факторов свёртывания крови. Повреждение (и/или дисфункция) эндотелия сосудов вызывает адгезию и агрегацию тромбоцитов и инициирует свёртывание крови. Активированные тромбоциты способствуют образованию тромбина. В свою очередь тромбин – мощный стимулятор агрегации тромбоцитов.

Усиление

Небольшое количество тромбина, образовавшегося в фазу инициации, активирует тромбоциты, факторы V, VIII и XI. Тромбин способствует высвобождению фактора VIII из комплекса с фактором Виллебранда, в результате образуется ф.VIIIa. Ф.XIa приобретает способность связываться с поверхностью тромбоцитов. Активированные небольшим количеством образовавшегося в фазу инициации тромбина факторы в следующую фазу (фазу распространения) обеспечивают формирование на тромбоцитарной матрице огромного количества тромбина, которое способно перевести фибриноген в фибрин. Таким образом, вышедший из фазы инициации тромбин выступает в качестве мощного усилителя коагуляции.

Распространение

В фазу распространения на поверхности активированных тромбоцитов происходит сборка, концентрация, активация факторов свёртывания и формируется теназный (ф.VIIIa/ф.IXa) комплекс. Теназный комплекс на поверхности тромбоцитов активирует ф.X, связанный со своим кофактором ф.Va, что ведет к образованию протромбиназного (ф.Va/ф.Xa) комплекса. Образовавшийся протромбиназный комплекс, в свою очередь, обеспечивает лавинообразное нарастание уровня тромбина. Тромбин вызывает гидролиз фибриногена до фибрина, а также активирует ф.ХIII, обеспечивающий стабилизацию фибриновых нитей и образование множества ковалентных перекрёстных связей между ними; такие прочные фибриновые волокна способны удерживать тромбоцитарную массу на месте повреждения. Затем происходит ретракция кровяного сгустка. Одновременно активируется фибринолитическая система.

Таким образом, по современным представлениям in vivo процесс свертывания крови является единым и связан с гемостатическими реакциями тромбоцитов. Благодаря их сложному рецепторному аппарату они не только участвуют в активации коагуляционных факторов, но и выполняют функцию регуляции всего процесса свертывания крови. Взаимосвязь тромбоцитов, факторов свертывания крови и сосудистой стенки постоянно уточняется.

 

             

 

Источник: www.renam.ru

Как устроено свертывание крови

Остановка кровотечения основана на той же идее, что используют домохозяйки для приготовления холодца — превращении жидкости в гель (коллоидную систему, где формируется сеть молекул, способная удержать в своих ячейках тысячекратно превосходящую ее по весу жидкость за счет водородных связей с молекулами воды). Кстати, та же идея используется в одноразовых детских подгузниках, в которые помещается разбухающий при смачивании материал. С физической точки зрения, там нужно решать ту же самую задачу, что и в свертывании — борьбу с протечками при минимальном приложении усилий.

Свертывание крови является центральным звеном гемостаза (остановки кровотечения). Вторым звеном гемостаза являются особые клетки — тромбоциты, — способные прикрепляться друг к другу и к месту повреждения, чтобы создать останавливающую кровь пробку.

Общее представление о биохимии свертывания можно получить из рисунка 1, внизу которого показана реакция превращения растворимого белка фибриногена в фибрин, который затем полимеризуется в сетку. Эта реакция представляет собой единственную часть каскада, имеющую непосредственный физический смысл и решающую четкую физическую задачу. Роль остальных реакций — исключительно регуляторная: обеспечить превращение фибриногена в фибрин только в нужном месте и в нужное время.

Фибриноген напоминает стержень длиной 50 нм и толщиной 5 нм (рис. 2а). Активация позволяет его молекулам склеиваться в фибриновую нить (рис 2б), а затем в волокно, способное ветвиться и образовывать трехмерную сеть (рис. 2в).

Активатор фибриногена тромбин (рис. 3) принадлежит к семейству сериновых протеиназ — ферментов, способных осуществлять расщепление пептидных связей в белках. Он является родственником пищеварительных ферментов трипсина и химотрипсина. Протеиназы синтезируются в неактивной форме, называемой зимогеном. Чтобы их активировать, необходимо расщепить пептидную связь, удерживающую часть белка, которая закрывает активный сайт. Так, тромбин синтезируется в виде протромбина, который может быть активирован. Как видно из рис. 1 (где протромбин обозначен как фактор II), это катализируется фактором Xa.

Вообще, белки свертывания называют факторами и нумеруют римскими цифрами в порядке официального открытия. Индекс «а» означает активную форму, а его отсутствие — неактивный предшественник. Для давно открытых белков, таких как фибрин и тромбин, используют и собственные имена. Некоторые номера (III, IV, VI) по историческим причинам не используются.

Активатором свертывания служит белок, называемый тканевым фактором, присутствующий в мембранах клеток всех тканей, за исключением эндотелия и крови. Таким образом, кровь остается жидкой только благодаря тому, что в норме она защищена тонкой защитной оболочкой эндотелия. При любом нарушении целостности сосуда тканевой фактор связывает из плазмы фактор VIIa, а их комплекс — называемый внешней теназой (tenase, или Xase, от слова ten — десять, т.е. номер активируемого фактора) — активирует фактор X.

Тромбин также активирует факторы V, VIII, XI, что ведет к ускорению его собственного производства: фактор XIa активирует фактор IX, а факторы VIIIa и Va связывают факторы IXa и Xa, соответственно, увеличивая их активность на порядки (комплекс факторов IXa и VIIIa называется внутренней теназой). Дефицит этих белков ведет к тяжелым нарушениям: так, отсутствие факторов VIII, IX или XI вызывает тяжелейшую болезнь гемофилию (знаменитую «царскую болезнь», которой болел царевич Алексей Романов); а дефицит факторов X, VII, V или протромбина несовместим с жизнью.

Такое устройство системы называется положительной обратной связью: тромбин активирует белки, которые ускоряют его собственное производство. И здесь возникает интересный вопрос, а зачем они нужны? Почему нельзя сразу сделать реакцию быстрой, почему природа делает ее исходно медленной, а потом придумывает способ ее дополнительного ускорения? Зачем в системе свертывания дублирование? Например, фактор X может активироваться как комплексом VIIa—TF (внешняя теназа), так и комплексом IXa—VIIIa (внутренняя теназа); это выглядит совершенно бессмысленным.

В крови также присутствуют ингибиторы протеиназ свертывания. Основными являются антитромбин III и ингибитор пути тканевого фактора. Кроме этого, тромбин способен активировать сериновую протеиназу протеин С, которая расщепляет факторы свертывания Va и VIIIa, заставляя их полностью терять свою активность.

Протеин С — предшественник сериновой протеиназы, очень похожей на факторы IX, X, VII и протромбин. Он активируется тромбином, как и фактор XI. Однако при активации получившаяся сериновая протеиназа использует свою ферментативную активность не для того, чтобы активировать другие белки, а для того, чтобы их инактивировать. Активированный протеин С производит несколько протеолитических расщеплений в факторах свертывания Va и VIIIa, заставляя их полностью терять свою кофакторную активность. Таким образом, тромбин — продукт каскада свертывания — ингибирует свое собственное производство: это называется отрицательной обратной связью. И опять у нас регуляторный вопрос: зачем тромбин одновременно ускоряет и замедляет собственную активацию?

Подводя итог, система свертывания изучена очень хорошо. В ней уже пятнадцать лет не открывали новых белков или реакций, что для современной биохимии составляет вечность. Конечно, нельзя совсем исключить вероятность такого открытия, но пока что не существует ни одного явления, которое мы не могли бы объяснить при помощи имеющихся сведений. Скорее наоборот, система выглядит гораздо сложнее, чем нужно: мы напомним, что из всего этого (довольно громоздкого!) каскада собственно желированием занимается только одна реакция, а все остальные нужны для какой-то непонятной регуляции.

Именно поэтому сейчас исследователи-коагулологи, работающие в самых разных областях — от клинической гемостазиологии до математической биофизики, — активно переходят от вопроса «Как устроено свертывание?» к вопросам «Почему свертывание устроено именно так?», «Как оно работает?» и, наконец, «Как нам нужно воздействовать на свертывание, чтобы добиться желаемого эффекта?». Первое, что необходимо сделать для ответа — научиться исследовать свертывание целиком, а не только отдельные реакции.

Как исследовать свертывание?

Для изучения свертывания создаются различные модели — экспериментальные и математические. Что именно они позволяют получить?

С одной стороны, кажется, что самым лучшим приближением для изучения объекта является сам объект. В данном случае — человек или животное. Это позволяет учитывать все факторы, включая ток крови по сосудам, взаимодействия со стенками сосудов и многое другое. Однако в этом случае сложность задачи превосходит разумные границы. Модели свертывания позволяют упростить объект исследования, не упуская его существенных особенностей.

Попытаемся составить представление о том, каким требованиям должны отвечать эти модели, чтобы корректно отражать процесс свертывания in vivo.

В экспериментальной модели должны присутствовать те же биохимические реакции, что и в организме. Должны присутствовать не только белки системы свертывания, но и прочие участники процесса свертывания — клетки крови, эндотелия и субэндотелия. Система должна учитывать пространственную неоднородность свертывания in vivo: активацию от поврежденного участка эндотелия, распространение активных факторов, присутствие тока крови.

Рассмотрение моделей свертывания естественно начать с методов исследования свертывания in vivo. Основа практически всех используемых подходов такого рода заключается в нанесении подопытному животному контролируемого повреждения с тем, чтобы вызвать гемостатическую или тромботическую реакцию. Данная реакция исследуется различными методами:

• наблюдение за временем кровотечения;
• анализ плазмы, взятой у животного;
• вскрытие умерщвленного животного и гистологическое исследование;
• наблюдение за тромбом в реальном времени с использованием микроскопии или ядерного магнитного резонанса (рис. 4).

Классическая постановка эксперимента по свертыванию in vitro заключается в том, что плазма крови (или цельная кровь) смешивается в некоторой емкости с активатором, после чего производится наблюдение за процессом свертывания. По методу наблюдения экспериментальные методики можно разделить на следующие типы:

• наблюдение за самим процессом свертывания;
• наблюдение за изменением концентраций факторов свертывания от времени.

Второй подход дает несравненно больше информации. Теоретически, зная концентрации всех факторов в произвольный момент времени, можно получить полную информацию о системе. На практике исследование даже двух белков одновременно дорого и связано с большими техническими трудностями.

Наконец, свертывание в организме протекает неоднородно. Формирование сгустка запускается на поврежденной стенке, распространяется с участием активированных тромбоцитов в объеме плазмы, останавливается с помощью эндотелия сосудов. Адекватно изучить эти процессы с помощью классических методов невозможно. Вторым важным фактором является наличие потока крови в сосудах.

Осознание этих проблем привело к появлению, начиная с 1970-х годов, разнообразных проточных экспериментальных систем in vitro. Несколько больше времени потребовалось на осознание пространственных аспектов проблемы. Только в 1990-е годы стали появляться методы, учитывающие пространственную неоднородность и диффузию факторов свертывания, и только в последнее десятилетие они стали активно использоваться в научных лабораториях (рис. 5).

Наряду с экспериментальными подходами для исследований гемостаза и тромбоза также используются математические модели (этот метод исследований часто называется in silico [8]). Математическое моделирование в биологии позволяет устанавливать глубокие и сложные взаимосвязи между биологической теорией и опытом. Проведение эксперимента имеет определенные границы и сопряжено с рядом трудностей. Кроме того, некоторые теоретически возможные эксперименты неосуществимы или запредельно дороги вследствие ограничений экспериментальной техники. Моделирование упрощает проведение экспериментов, так как можно заранее подобрать необходимые условия для экспериментов in vitro и in vivo, при которых интересующий эффект будет наблюдаем.

Регуляция системы свертывания

Сделаем следующий логический шаг и попробуем ответить на вопрос — а как описанная выше система работает?

Каскадное устройство системы свертывания

Начнем с каскада — цепочки активирующих друг друга ферментов. Один фермент, работающий с постоянной скоростью, дает линейную зависимость концентрации продукта от времени. У каскада из N ферментов эта зависимость будет иметь вид t^N, где t — время. Для эффективной работы системы важно, чтобы ответ носил именно такой, «взрывной» характер, поскольку это сводит к минимуму тот период, когда сгусток фибрина еще непрочен.

Запуск свертывания и роль положительных обратных связей

Как упоминалось в первой части статьи, многие реакции свертывания медленны. Так, факторы IXa и Xa сами по себе являются очень плохими ферментами и для эффективного функционирования нуждаются в кофакторах (факторах VIIIa и Va, соответственно). Эти кофакторы активируются тромбином: такое устройство, когда фермент активирует собственное производство, называется петлей положительной обратной связи.

Как было показано нами экспериментально и теоретически, положительная обратная связь активации фактора V тромбином формирует порог по активации — свойство системы не реагировать на малую активацию, но быстро срабатывать при появлении большой. Подобное умение переключаться представляется весьма ценным для свертывания: это позволяет предотвратить «ложное срабатывание» системы.

Роль внутреннего пути в пространственной динамике свертывания

Одной из интригующих загадок, преследовавших биохимиков на протяжении многих лет после открытия основных белков свертывания, была роль фактора XII в гемостазе. Его дефицит обнаруживался в простейших тестах свертывания, увеличивая время, необходимое для образования сгустка, однако, в отличие от дефицита фактора XI, не сопровождался нарушениями свертывания.

Один из наиболее правдоподобных вариантов разгадки роли внутреннего пути был предложен нами с помощью пространственно неоднородных экспериментальных систем. Было обнаружено, что положительные обратные связи имеют большое значение именно для распространения свертывания. Эффективная активация фактора X внешней теназой на активаторе не поможет сформировать сгусток вдали от активатора, так как фактор Xa быстро ингибируется в плазме и не может далеко отойти от активатора. Зато фактор IXa, который ингибируется на порядок медленнее, вполне на это способен (и ему помогает фактор VIIIa, который активируется тромбином). А там, куда сложно дойти и ему, начинает работать фактор XI, также активируемый тромбином. Таким образом, наличие петель положительных обратных связей помогает создать трехмерную структуру сгустка.

Путь протеина С как возможный механизм локализации тромбообразования

Активация протеина С тромбином сама по себе медленна, но резко ускоряется при связывании тромбина с трансмембранным белком тромбомодулином, синтезируемым клетками эндотелия. Активированный протеин С способен разрушать факторы Va и VIIIa, на порядки замедляя работу системы свертывания. Ключом к пониманию роли данной реакции стали пространственно-неоднородные экспериментальные подходы. Наши эксперименты позволили предположить, что она останавливает пространственный рост тромба, ограничивая его размер.

Подведение итогов

В последние годы сложность системы свертывания постепенно становится менее загадочной. Открытие всех существенных компонентов системы, разработка математических моделей и использование новых экспериментальных подходов позволили приоткрыть завесу тайны. Структура каскада свертывания расшифровывается, и сейчас, как мы видели выше, практически для каждой существенной части системы выявлена или предложена роль, которую она играет в регуляции всего процесса.

На рисунке 7 представлена наиболее современная попытка пересмотреть структуру системы свертывания. Это та же схема, что и на рис. 1, где разноцветным затенением выделены части системы, отвечающие за разные задачи, как обсуждалось выше. Не все в этой схеме является надежно установленным. Например, наше теоретическое предсказание, что активация фактора VII фактором Xa позволяет свертыванию пороговым образом отвечать на скорость потока, остается пока еще непроверенным в эксперименте.

Вполне возможно, что эта картина еще не вполне полна. Тем не менее, прогресс в этой области в последние годы вселяет надежду, что в обозримом будущем оставшиеся неразгаданные участки на схеме свертывания обретут осмысленную физиологическую функцию. И тогда можно будет говорить о рождении новой концепции свертывания крови, пришедшей на смену старинной каскадной модели, которая верно служила медицине на протяжении многих десятилетий.

Статья написана при участии А.Н. Баландиной и Ф.И. Атауллаханова и была в первоначальном варианте опубликована в «Природе» [10].

Источник: biomolecula.ru

Образование тромбоцитарного тромба начинается с травмы сосуда. В результате проявляется функциональная активность тромбоцитов.

Адгезия тромбоцитов — способность их прилипать к поврежденной стенке сосуда.

Факторы, способствующие адгезии:

1. АДФ, освобождающиеся из поврежденной ткани;
2. Ca ²⁺;
3. фибриноген;
4. фактор Вилли-Бранда (составляет часть VIII плазменнного фактора) — при его недостатке — гемофилия типа А;
5. обнажение коллагеновых волокон и базальной мембраны сосудистой стенки;
6. изменение заряда стенки.

В результате тромбоциты (часть их) разрушаются и начинается I фаза — первичная реакция освобождения из тромбоцитов АДФ, БАВ, факторов свертывания крови.

Агрегация тромбоцитов — образование скоплений тромбоцитов, за счет образования между ними S-S мостиков.

Происходит одновременно с адгезией. Факторы, способствующие агрегации:

1. АДФ;
2. Ca²⁺;
3. тромбин;
4. фибриноген;
5. простагландины Е 2, Е 2  — образуются из арахидоновой кислоты мембраны тромбоцитов.
6. тромбоксан А — производные арахидоновой кислоты, сильный агрегант, очень быстро превращается в тромбоксан В, обеспечивающий процесс дезагрегации.

Агрегация может быть:

1. обратимая — возможен распад агрегатов (например, при увеличении скорости кровотока);
2. необратимая — не поддается обратному развитию. Для того, чтобы агрегация стала необратимой, необходим белок тромбин.

Вязкий метаморфоз тромбоцитов — изменяются морфологические, биохимические, функциональные свойства тромбоцитов. Растворяется мембрана тромбоцитов внутри агрегата, образуется единая тромбоцитарная структура.

При разрушении мембран тромбоцитов происходит II фаза реакции освобождения — выходят различные вещества, обеспечивающие спазм сосудов, участвующие в свертывании крови (образование фибриновых нитей), способствующие образованию тромба.

Уплотнение и сокращение тромбоцитарной структуры — под действием белка, тромбостенина, АТФ, Ca²⁺ (эти вещества освобождаются из тромбоцитов). В результате — сокращение тромбоцитарной структуры, внутри сосуда — прочные тромбы Стенки сосуда еще больше сближаются.

В сосудах макроциркуляции в результате активации системы свертывания крови образуются фибриновые нити, которые опутывают агрегаты тромбоцитов, что приводит к образованию фибрино-тромбоцитарной структуры. В нитях фибрина застревают эритроциты и образуется кровяной тромб.

Коагуляционный механизм гемостаза — заключается в процессе свертывания крови. Сущность этого процесса: превращение растворимого в плазме фибриногена в нерастворимые нити фибрина.

(1861 г. Шмидт). Свертывание крови — это ферментативный процесс, который осуществляется в 2 фазы и в котором участвуют 4 основных вещества — акцелераторы: фибриноген, протромбин, тканевой тромболастин, Ca²⁺.

По современным представлениям свертывание крови — это каскадный ферментный процесс, в котором участвуют физико-химические реакции. В свертывании крови участвуют более, чем 4 фактора, которые находятся в плазме, форменных элементах крови, тканях. В свертывании участвуют вещества, препятствующие свертыванию крови (антикоагулянты, ингибиторы).

Свертывание крови — матричный процесс, т. е. факторы свертывания крови адсорбируются на матрицах с образованием комплексов. В таком виде факторы долго поддерживаются в активном состоянии и, благодаря наличию матриц, свертывание крови — локальный процесс. Матрицами являются фосфолипиды, которые освобождаются при разрушении клеточных мембран.

В зависимости от источника матриц различают внутренний и внешний механизм.

Внешний механизм — матрицей являются фосфолипиды тканей, окружающих сосуд, сосудистой стенки, макрофагов.

Внутренний механизм — фосфолипиды мембран форменных элементов. Основная роль принадлежит 3-му тромбоцитарному фактору (Р3 — мембранный фосфолипидный фактор).

Понятие о системе свертывания крови сформировано в 60-е гг. XX в. Маркосяном.

Система свертывания крови состоит из 4 компонентов:

1. вещества, участвующие в свертывании крови, находящиеся в периферической крови, тканях;
2. факторы, синтезирующие и утилизирующие эти вещества;
3. органы, разрушающие эти вещества;
4. механизмы регуляции.

Вещества, участвующие в свертывании крови — факторы свертывания крови. Они находятся в плазме, форменных элементах крови, тканях. Все они (за исключением Ca²⁺) — белки-глобулины. В основном, образуются в печени, для чего нужен витамин К.

Факторы свертывания крови делятся на следующие группы.

1 группа. Плазменные факторы — находятся в плазме, в неактивном состоянии, для их активации нужна травма. 

1. фибриноген;
2. протромбин (неактивная форма тромбина) — способствует превращения агрегации в необратимую; превращает фибриноген в фибрин;
3. тканевой тромбопластин — та матрица, которая обеспечивает протекание свертывания крови по внешнему механизму;
4. Ca²⁺ — необходим на всех этапах свертывания крови, при его дефиците — нет свертывания крови;
5. проакцелерин — участвует в 1 фазе свертывания крови — в образовании протромбинадного комплекса;
6. малоизвестен;
7. проконвертин — участвует в I фазе свертывания крови;
8. антигемофильный глобулин А — нужен для адгезии тромбоцитов. Если его нет — гемофилия типа А;
9. антигемофильный глобулин В — участвует в I фазе свертывания крови. При его отсутствии — гемофилия типа В;
10. протромбиназа — превращает протромбин в тромбин;
11. предшественник плазменного тромбопластина — антигемофильный глобулин С;
12. фактор Хагемана — активируется при контакте с поврежденной сосудистой стенкой. Пусковой механизм процесса свертывания крови;
13. фибринстабилизирующий фактор (фибриназа) — обеспечивает образование стабильных нитей фибрина.

2 группа. Тканевые факторы — содержатся во всех тканях, наибольшее содержание — в нервной, мышечной ткани, сосудистой стенке. Эти факторы тесно связаны с клеточными структурами и освобождаются лишь при разрушении ткани.

3 группа. Факторы форменных элементов — больше всего в тромбоцитах. Факторы лейкоцитов и эритроцитов в основном, адсорбированы из плазмы.

Фазы процесса свертывания крови.

1 фаза — образование активных протромбиназных комплексов: неактивная протромбиназа (X) становится активной (Xа). В зависимости от матрицы 1 фаза может осуществляться по внешнему и внутреннему механизму.

Внешний механизм — начинается с повреждения тканей. Из них освобождаются фосфоминиды, которые служат матрицей, на матрице активизируется X плазменный фактор, адсорбируется V плазменный фактор и Ca²⁺ — это активный протромбиназный комплекс. Это простой механизм, осуществляется быстро, но образуется мало протромбиназных комплексов
на матрице: Xa + Va + Ca²⁺

Внутренний механизм — начинается с повреждения сосудов и активации XII плазменного фактора. 3 пути его активации. В результате травмы изменяется заряд сосудистой стенки, обнажаются коллагеновые волокна и базальная мембрана, XII фактор адсорбируется на них и активируется (XIIa). Активация компонентами системы фибринолиза (белок плазмин). Активация компонентами кининовой системы — высокомолекулярный кининоген (фактор Фитуджеральда), прекаллекреин (фактор Флетчера).

XIIa вызывает активацию XI фактора (XIa). Образуется комплекс XIIa + XШa + Ca²⁺, под действием которого активируются VIII и IX факторы. Образуется 2-й промежуточный комплекс: VIIIa + Ixa + Ca²⁺. Эти факторы способствуют образованию комплекса Va + Xa + Ca²⁺ на матрице, которой чаще всего является 3-й тромбоцитарный фактор (Р3).

2 фаза — превращение протромбина (II) в тромбин (IIa). Эта фаза является ферментативной. Фермент — активный протромбиназный комплекс, обеспечивающий протеолитическое действие и отщепляющий от протромбина полипептиды (1 и 2), в результате чего образуется тромбин.

3 фаза — образование фибриновых нитей.

Протекает в 3 этапа:

1 этап: ферментативный: фермент — белок тромбин — отщепляет от фибриногена тормозную группу превращая его в фибрин-мономер.

2 этап: физико-химический — реакция колгемеризации — из фибрин-мономера образуется фибрин-полимер (S). Эта форма растворяется в некоторых жидкостях (раствор мочевины).

3 этап — ферментативный: — фермент-стабилизирующие факторы: XIII плазменный фактор, фибринстабилизирующие факторы тромбоцитов, эритроцитов, лейкоцитов — превращают фибрин-S в фибрин J (нерастворимые нити).

Ингибиторы процесса свертывания крови — препятствуют свертыванию крови и делятся на 2 группы:

1. первичные;
2. вторичные.

Первичные — находятся в сосудах постоянно, действуют в нормальных условиях, постоянно оказывают антикоагуляционное действие:

1. антитромбопластины — тормозят образование и действие протромбиназных комплексов;
2. антитромбин III — образует комплекс с гепарином, осуществляет около 80 % всей антикоагулянтной активности (тормозит все 3 фазы свертывания крови);
3. гепарин — кислый серосодержащий мукополисахарид, образуется мучными кислотами и базофилами;
4. a 2 — макроглобулин — ингибирует все 3 фазы. Антикоагулянты препятствуют образованию фибриновых нитей в норме.

Вторичные — образуются в процессе свертывания крови или фибринолиза и лишь вторично оказывают антикоагулянтное действие:

1. фибрин (антитромбин I) адсорбирует на своей поверхности факторы свертывания и активирует их;
2. тромбин;
3. тромбиназный комплекс;
4. фрагменты 1 и 2 протромбина;
5. продукты деградации фибрина и фибриногена и т. д.

Эти факторы ограничивают свертывание крови и регулируют его по принципу обратной связи.

Кровяной сгусток — это оторвавшиийся от сосудистой стенки кровяной тромб. В его состав входят: тромбоцитарные агрегаты, фибринные нити, форменные элементы.

Два процесса свертывания крови.

Ретракция сгустка — под действием тромбостенина (VI тромбоцитарный фактор), в результате сгусток уплотняется и из него выделяется сыворотка (жидкая часть крови, в отличие от плазмы, не содержит фибриногена).

Фибринолиз — растворение кровяного сгустка.

Свертывание крови регулируется 3-мя уровнями: клеточный, подкорковый, корковый.

Клеточный уровень — зависит от активности клеток, продуцирующих и утилизирующих факторы свертывания крови. При повышении активности этих клеток — гиперкоагуляция, при понижении — гипокоагуляция. Активность клеток зависит от: состояния вышележащих уровней, количества факторов свертывания в организме (обратная связь).

Подкорковый уровень — спинной мозг, подкорковые образования, железы внутренней секреции.

Адренэнергетичнские нейроны ЦНС — активируют процессы свертывания крови (нейроны боковых рогов грудных и поясничных сегментов спинного мозга, нейроны ретикулярной формации, задней группы ядер гипоталамуса).

Гипокоагуляция возникает при раздражении нейронов ЦНС: нейроны крестцовых сегментов спинного мозга, ядра продолговатого мозга (X пара черепно-мозговых нервов), передняя группа ядер гипоталамуса.

Железы внутренней секреции выделяют гормоны, которые оказывают стимулирующее и тормозящее действие на свертывание крови.

Стимулируют: адреналин, кортикотропин, глюкокортикоиды, мужские половые гормоны. Тормозят: инсулин, женские половые гормоны. Тироксин — действие зависит от концентрации.

Корковый уровень — по принципу условного рефлекса — при преобладании в коре головного мозга возбуждения возникает гиперкоагуляция. Этот уровень приспосабливает систему свертывания крови к условиям существования.

Источник: www.4medic.ru