Что участвует в свертываемости крови

Как всё происходит?

Итак, обозначенный процесс отвечает за остановку кровотечения, произошедшего из-за повреждения той или иной составляющей сосудистой системы организма.

Если говорить простым языком, то можно выделить три фазы. Первая – активация. После повреждения сосуда начинают происходить последовательные реакции, которые в итоге приводят к образованию так называемой протромбиназы. Это – сложный комплекс, состоящий из V и X факторов свёртывания. Он образуется на фосфолипидной поверхности мембран тромбоцитов.

Вторая фаза – коагуляция. На этом этапе из фибриногена образуется фибрин – высокомолекулярный белок, который является основой тромбов, возникновение которых и подразумевает свертывание крови. Схема, предоставленная ниже, данную фазу наглядно демонстрирует.

И, наконец, третий этап. Он подразумевает образование фибринового сгустка, отличающегося плотной структурой. К слову, именно путём его промывания и высушивания удаётся получить «материал», который потом используется для приготовления стерильных плёнок и губок для остановки кровотечения, вызванного разрывом мелких сосудов при хирургических операциях.

О реакциях

Выше было кратко описано свертывание крови. Схема, кстати, была разработана в далёком 1905 году учёным-коагулологом по имени Пауль Оскар Моравиц. И она не теряет своей актуальности до сих пор.

Но с 1905 года в области понимания свёртывания крови как сложного процесса изменилось многое. Благодаря прогрессу, конечно же. Учёные смогли открыть десятки новых реакций и белков, которые участвуют в данном процессе. И теперь более распространена каскадная схема свертывания крови. Благодаря ей восприятие и понимание такого сложного процесса становится немного более понятным.

Как можно видеть на предоставленном ниже изображении, происходящее буквально «разобрано на кирпичики». Принимается во внимание внутренняя и внешняя система – кровяная и тканевая. Для каждой характерна определённая деформация, наступающая вследствие повреждения. В кровяной системе вред наносится сосудистым стенкам, коллагену, протеазам (расщепляющие ферменты) и катехоламинам (молекулы-медиаторы). В тканевой же наблюдается повреждение клеток, вследствие которого из них выходит тромбопластин. Который является важнейшим стимулятором процесса свёртывания (иначе называемом коагуляцией). Он выходит непосредственно в кровь. Таков его «путь», но имеет он защитный характер. Ведь именно тромбопластин запускает процесс свёртывания. После его выхода в кровь начинается осуществление вышеперечисленных трёх фаз.

Время

Итак, что примерно представляет собой свертывание крови, схема понять помогла. Теперь хотелось бы немного поговорить о времени.

Весь процесс занимает как максимум 7 минут. Первая фаза длится от пяти до семи. В течение этого времени образуется протромбин. Данное вещество является сложной разновидностью белковой структуры, отвечающей за протекание процесса свёртывания и способность крови к сгущению. Которая используется нашим организмом в целях образования тромба. Он закупоривает повреждённое место, благодаря чему кровотечение останавливается. Всё это занимает 5-7 минут. Вторая и третья стадии происходят намного быстрее. За 2-5 секунд. Потому что эти фазы свертывания крови (схема предоставлена выше) затрагивают процессы, которые происходят повсеместно. А значит и у места повреждения непосредственно.

Протромбин, в свою очередь, образуется в печени. И на его синтез необходимо время. Насколько быстро выработается достаточное количество протромбина, зависит от количества витамина К, содержащегося в организме. Если его не хватает, кровотечение будет остановить сложно. И это является серьёзной проблемой. Поскольку нехватка витамина К указывает на нарушение синтеза протромбина. А это – недуг, который необходимо лечить.

Стабилизация синтеза

Что ж, общая схема свертывания крови понятна – теперь следует уделить немного внимания теме, касающейся того, что необходимо делать для восстановления необходимого количества витамина К в организме.

Для начала – правильно питаться. Самое большое количество витамина К содержится в зелёном чае – 959 мкг в 100 г! В три раза больше, кстати, чем в чёрном. Потому стоит его активно пить. Не стоит пренебрегать и овощами – шпинатом, белокочанной капустой, томатами, зелёным горошком, репчатым луком.

В мясе витамин К тоже содержится, но не во всём – только в телятине, говяжьей печени, баранине. Но меньше всего его находится в составе чеснока, изюма, молока, яблок и винограда.

Впрочем, если ситуация серьёзная, то одним разнообразием меню помочь будет сложно. Обычно врачи настоятельно рекомендуют комбинировать свой рацион с препаратами, ими прописанными. С лечением не стоит затягивать. Необходимо как можно скорее к нему приступить, чтобы нормализовать механизм свертывания крови. Схема лечения прописывается непосредственно врачом, и он также обязан предупредить, что может случиться, если рекомендациями пренебречь. А последствиями может стать дисфункция печени, тромбогеморрагический синдром, пернициозная анемия, опухолевые заболевания и поражение стволовых клеток костного мозга.

Схема Шмидта

В конец XIX века жил известный физиолог и доктор медицинских наук. Звали его Александр Александрович Шмидт. Он прожил 63 года, и бóльшую часть времени посвятил исследованию проблем гематологии. Но особенно тщательно он изучал тему свёртывания крови. У него удалось установить ферментативный характер данного процесса, вследствие чего учёный предложил теоретическое ему объяснение. Которое наглядно изображает предоставленная ниже схема свертывания крови.

В первую очередь происходит сокращение повреждённого сосуда. Затем на месте дефекта образуется рыхлая, первичная тромбоцитарная пробка. Затем она укрепляется. Вследствие чего образуется красный тромб (иначе именуемый кровяным сгустком). После чего он частично или полностью растворяется.

В ходе данного процесса проявляются определённые факторы свертывания крови. Схема, в своём развёрнутом варианте, также их отображает. Обозначаются они арабскими цифрами. И всего их насчитывается 13. И о каждом необходимо рассказать.

Факторы

Полноценная схема свертывания крови невозможна без их перечисления. Что ж, начать стоит с первого.

Фактор I – это бесцветный белок фибриноген. Синтезируемый в печени, растворённый в плазе. Фактор II – протромбин, о котором уже говорилось выше. Его уникальная способность заключается в связывании ионов кальция. И именно впоследствии расщепления этого вещества формируется фермент свёртывания.

Фактор III – это сложный белок липопротеин, тканевый тромбопластин. Его принято называть транспортом фосфолипидов, холестерина, а ещё триацилглицеридов.

Следующим фактором, IV, являются ионы Са2+. Те самые, которые связываются под воздействием бесцветного белка. Они задействованы во многих сложных процессах, помимо свёртывания, в секреции нейромедиаторов, например.

Фактор V – это глобулин. Который тоже образуется в печени. Он необходим для связывания кортикостероидов (гормональных веществ) и их транспортировки. Фактор VI определённое время существовал, но потом его было решено изъять из классификации. Поскольку учёные выяснили – его включает в себя фактор V.

Но классификацию менять не стали. Потому следом за V идёт фактор VII. Включающий в себя проконвертин, с участием которого образуется тканевая протромбиназа (первая фаза).

Фактор VIII – это белок, выраженной в одной цепочке. Известен, как антигемофильный глобулин А. Именно из-за его нехватки развивается такое редкое наследственное заболевание, как гемофилия. Фактор IX является «родственным» ранее упомянутому. Так как это антигемофильный глобулин В. Фактор X – непосредственно глобулин, синтезируемый в печени.

И, наконец, последние три пункта. Это фактор Розенталя, Хагемана и стабилизация фибрина. Они, в совокупности, влияют на образование межмолекулярных связей и нормальное функционирование такого процесса, как свертывание крови.

Схема Шмидта включает все эти факторы. И достаточно бегло с ними ознакомиться, чтобы понять, насколько описываемый процесс сложен и многозначен.

Противосвёртывающая система

Данное понятие также необходимо отметить внимание. Выше была описана система свертывания крови – схема также наглядно демонстрирует протекание этого процесса. Но так называемое «противосвёртывание» тоже имеет место быть.

Для начала хотелось бы отметить, что в ходе эволюции ученые решали две совершенно противоположные задачи. Они пытались выяснить – как организму удаётся предотвратить вытекание крови из повреждённых сосудов, и при этом сохранить её в жидком состоянии в целых? Что ж, решением второй задачи стало обнаружение противосвертывающей системы.

Она представляет собой определённый набор плазменных белков, которые способны снижать скорость химических реакций. То есть ингибировать.

И в данном процессе участвует антитромбин III. Его главная функция заключается в контролировании работы некоторых факторов, которые включает схема процесса свертывания крови. Важно уточнить: он не регулирует образование тромба, а устраняет ненужные ферменты, попавшие в кровоток из места, где тот формируется. Для чего это необходимо? Для предотвращения распространения свёртывания на участки кровеносного русла, которые оказались повреждёнными.

Препятствующий элемент

Рассказывая о том, что представляет собой система свертывания крови (схема которой представлена выше), нельзя не отметить вниманием такое вещество, как гепарин. Он представляет собой серосодержащий кислый гликозаминогликан (один из видов полисахаридов).

Это – прямой антикоагулянт.
щество, способствующее угнетению активности свёртывающей системы. Именно гепарин препятствует процессу образования тромбов. Как это происходит? Гепарин просто снижает активность тромбина в крови. Однако это – естественное вещество. И оно несёт пользу. Если ввести данный антикоагулянт в организм, то можно поспособствовать активированию антитромбина III и липопротеинлипазы (ферменты, расщепляющие триглицериды – главные источники энергии для клеток).

Так вот, гепарин часто используется ля лечения тромботических состояний. Лишь одна его молекула может активировать большое количество антитромбина III. Соответственно, гепарин можно считать катализатором – поскольку действие в данном случае действительно схоже с эффектом, вызываемом ими.

Есть и другие вещества с таким же действием, содержащиеся в плазме крови. Взять, к примеру, α2- макроглобулин. Он способствует расщеплению тромба, оказывает влияние на процесс фибринолиза, выполняет функцию транспорта для 2-валентных ионов и некоторых белков. А ещё ингибирует вещества, участвующие в процессе свёртывания.

Наблюдаемые изменения

Есть ещё один нюанс, который не демонстрирует традиционная схема свертывания крови. Физиология нашего организма такова, что многие процессы подразумевают не только химические изменения. Но ещё и физические. Если бы мы могли наблюдать за свёртыванием невооруженным взглядом, то увидели бы, что форма тромбоцитов в его процессе меняется. Они превращаются в округлые клетки с характерными шиповидными отростками, которые необходимы для интенсивного осуществления агрегации – объединения элементов в единое целое.

Но это ещё не всё. Из тромбоцитов в процессе свёртывания выделяются различные вещества – катехоламины, серотонин и т.д. По причине этого просвет сосудов, которые оказались повреждёнными, сужается. За счёт чего происходит функциональная ишемия. Кровоснабжение в повреждённом месте снижается. И, соответственно, излияние постепенно тоже сводится к минимуму. Это даёт тромбоцитам возможность перекрыть повреждённые места. Они, за счёт своих шиповидных отростков, будто бы «крепятся» к краям коллагеновых волокон, которые находятся у краёв раны. На этом заканчивается первая, самая долгая фаза активации. Завершается она образованием тромбина. После чего следует ещё несколько секунд фазы коагуляции и ретракции. А последний этап – восстановление нормального кровообращения. И оно имеет большое значение. Поскольку полноценное заживление раны невозможно без хорошего кровоснабжения.

Полезно знать

Что ж, примерно так на словах и выглядит упрощенная схема свертывания крови. Впрочем, есть ещё несколько нюансов, которые хотелось бы отметить вниманием.

Гемофилия. О ней уже упоминалось выше. Это очень опасное заболевание. Любое кровоизлияние человеком, им страдающим, переживается тяжело. Заболевание наследственное, развивается из-за дефектов белков, принимающих участие в процессе свёртывание.
наружить его можно достаточно просто – при малейшем порезе человек потеряет много крови. И потратит немало времени на её остановку. А при особо тяжелых формах кровоизлияние может начаться без причин. Люди, страдающие гемофилией, могут рано подвергнуться инвалидизации . Поскольку частые кровоизлияния в мышечные ткани (обычные гематомы) и в суставы – это не редкость. Лечится ли это? С трудом. Человек должен в прямом смысле слова относиться к своему телу, как к хрупкому сосуду, и всегда быть аккуратным. Если случается кровотечение – нужно срочно ввести донорскую свежую кровь, в которой содержится фактор XVIII.

Обычно данным заболеванием страдают мужчины. А женщины выступают в роли носительниц гена гемофилии. Интересно, что британская королева Виктория была таковой. Одному из её сыновей заболевание передалось. Насчёт остальных двух неизвестно. С тех пор гемофилию, кстати, нередко называют королевской болезнью.

Но бывают и обратные случаи. Имеется в виду повышенная свертываемость крови. Если она наблюдается, то человеку тоже нужно быть не менее аккуратным. Повышенная свертываемость говорит о высоком риске образования внутрисосудистых тромбов. Которые закупоривают целые сосуды. Нередко последствием может стать тромбофлебит, сопровождающийся воспалением венозных стенок. Но этот дефект лечится проще. Часто, кстати, он является приобретённым.

Удивительно, сколько всего происходит в организме человека, когда тот элементарно порезался листком бумаги. Можно ещё долго рассказывать об особенностях крови, её свёртывании и процессах, которые его сопровождают. Но вся наиболее интересная информация, как и наглядно демонстрирующие её схемы, предоставлена выше. С остальным, при желании, можно ознакомиться в индивидуальном порядке.

Источник: FB.ru

Как устроено свертывание крови

Остановка кровотечения основана на той же идее, что используют домохозяйки для приготовления холодца — превращении жидкости в гель (коллоидную систему, где формируется сеть молекул, способная удержать в своих ячейках тысячекратно превосходящую ее по весу жидкость за счет водородных связей с молекулами воды). Кстати, та же идея используется в одноразовых детских подгузниках, в которые помещается разбухающий при смачивании материал. С физической точки зрения, там нужно решать ту же самую задачу, что и в свертывании — борьбу с протечками при минимальном приложении усилий.

Свертывание крови является центральным звеном гемостаза (остановки кровотечения). Вторым звеном гемостаза являются особые клетки — тромбоциты, — способные прикрепляться друг к другу и к месту повреждения, чтобы создать останавливающую кровь пробку.

Общее представление о биохимии свертывания можно получить из рисунка 1, внизу которого показана реакция превращения растворимого белка фибриногена в фибрин, который затем полимеризуется в сетку. Эта реакция представляет собой единственную часть каскада, имеющую непосредственный физический смысл и решающую четкую физическую задачу. Роль остальных реакций — исключительно регуляторная: обеспечить превращение фибриногена в фибрин только в нужном месте и в нужное время.

Фибриноген напоминает стержень длиной 50 нм и толщиной 5 нм (рис. 2а). Активация позволяет его молекулам склеиваться в фибриновую нить (рис 2б), а затем в волокно, способное ветвиться и образовывать трехмерную сеть (рис. 2в).

Активатор фибриногена тромбин (рис. 3) принадлежит к семейству сериновых протеиназ — ферментов, способных осуществлять расщепление пептидных связей в белках. Он является родственником пищеварительных ферментов трипсина и химотрипсина. Протеиназы синтезируются в неактивной форме, называемой зимогеном. Чтобы их активировать, необходимо расщепить пептидную связь, удерживающую часть белка, которая закрывает активный сайт. Так, тромбин синтезируется в виде протромбина, который может быть активирован. Как видно из рис. 1 (где протромбин обозначен как фактор II), это катализируется фактором Xa.

Вообще, белки свертывания называют факторами и нумеруют римскими цифрами в порядке официального открытия. Индекс «а» означает активную форму, а его отсутствие — неактивный предшественник. Для давно открытых белков, таких как фибрин и тромбин, используют и собственные имена. Некоторые номера (III, IV, VI) по историческим причинам не используются.

Активатором свертывания служит белок, называемый тканевым фактором, присутствующий в мембранах клеток всех тканей, за исключением эндотелия и крови. Таким образом, кровь остается жидкой только благодаря тому, что в норме она защищена тонкой защитной оболочкой эндотелия. При любом нарушении целостности сосуда тканевой фактор связывает из плазмы фактор VIIa, а их комплекс — называемый внешней теназой (tenase, или Xase, от слова ten — десять, т.е. номер активируемого фактора) — активирует фактор X.

Тромбин также активирует факторы V, VIII, XI, что ведет к ускорению его собственного производства: фактор XIa активирует фактор IX, а факторы VIIIa и Va связывают факторы IXa и Xa, соответственно, увеличивая их активность на порядки (комплекс факторов IXa и VIIIa называется внутренней теназой). Дефицит этих белков ведет к тяжелым нарушениям: так, отсутствие факторов VIII, IX или XI вызывает тяжелейшую болезнь гемофилию (знаменитую «царскую болезнь», которой болел царевич Алексей Романов); а дефицит факторов X, VII, V или протромбина несовместим с жизнью.

Такое устройство системы называется положительной обратной связью: тромбин активирует белки, которые ускоряют его собственное производство. И здесь возникает интересный вопрос, а зачем они нужны? Почему нельзя сразу сделать реакцию быстрой, почему природа делает ее исходно медленной, а потом придумывает способ ее дополнительного ускорения? Зачем в системе свертывания дублирование? Например, фактор X может активироваться как комплексом VIIa—TF (внешняя теназа), так и комплексом IXa—VIIIa (внутренняя теназа); это выглядит совершенно бессмысленным.

В крови также присутствуют ингибиторы протеиназ свертывания. Основными являются антитромбин III и ингибитор пути тканевого фактора. Кроме этого, тромбин способен активировать сериновую протеиназу протеин С, которая расщепляет факторы свертывания Va и VIIIa, заставляя их полностью терять свою активность.

Протеин С — предшественник сериновой протеиназы, очень похожей на факторы IX, X, VII и протромбин. Он активируется тромбином, как и фактор XI. Однако при активации получившаяся сериновая протеиназа использует свою ферментативную активность не для того, чтобы активировать другие белки, а для того, чтобы их инактивировать. Активированный протеин С производит несколько протеолитических расщеплений в факторах свертывания Va и VIIIa, заставляя их полностью терять свою кофакторную активность. Таким образом, тромбин — продукт каскада свертывания — ингибирует свое собственное производство: это называется отрицательной обратной связью. И опять у нас регуляторный вопрос: зачем тромбин одновременно ускоряет и замедляет собственную активацию?

Подводя итог, система свертывания изучена очень хорошо. В ней уже пятнадцать лет не открывали новых белков или реакций, что для современной биохимии составляет вечность. Конечно, нельзя совсем исключить вероятность такого открытия, но пока что не существует ни одного явления, которое мы не могли бы объяснить при помощи имеющихся сведений. Скорее наоборот, система выглядит гораздо сложнее, чем нужно: мы напомним, что из всего этого (довольно громоздкого!) каскада собственно желированием занимается только одна реакция, а все остальные нужны для какой-то непонятной регуляции.

Именно поэтому сейчас исследователи-коагулологи, работающие в самых разных областях — от клинической гемостазиологии до математической биофизики, — активно переходят от вопроса «Как устроено свертывание?» к вопросам «Почему свертывание устроено именно так?», «Как оно работает?» и, наконец, «Как нам нужно воздействовать на свертывание, чтобы добиться желаемого эффекта?». Первое, что необходимо сделать для ответа — научиться исследовать свертывание целиком, а не только отдельные реакции.

Как исследовать свертывание?

Для изучения свертывания создаются различные модели — экспериментальные и математические. Что именно они позволяют получить?

С одной стороны, кажется, что самым лучшим приближением для изучения объекта является сам объект. В данном случае — человек или животное. Это позволяет учитывать все факторы, включая ток крови по сосудам, взаимодействия со стенками сосудов и многое другое. Однако в этом случае сложность задачи превосходит разумные границы. Модели свертывания позволяют упростить объект исследования, не упуская его существенных особенностей.

Попытаемся составить представление о том, каким требованиям должны отвечать эти модели, чтобы корректно отражать процесс свертывания in vivo.

В экспериментальной модели должны присутствовать те же биохимические реакции, что и в организме. Должны присутствовать не только белки системы свертывания, но и прочие участники процесса свертывания — клетки крови, эндотелия и субэндотелия. Система должна учитывать пространственную неоднородность свертывания in vivo: активацию от поврежденного участка эндотелия, распространение активных факторов, присутствие тока крови.

Рассмотрение моделей свертывания естественно начать с методов исследования свертывания in vivo. Основа практически всех используемых подходов такого рода заключается в нанесении подопытному животному контролируемого повреждения с тем, чтобы вызвать гемостатическую или тромботическую реакцию. Данная реакция исследуется различными методами:

• наблюдение за временем кровотечения;
• анализ плазмы, взятой у животного;
• вскрытие умерщвленного животного и гистологическое исследование;
• наблюдение за тромбом в реальном времени с использованием микроскопии или ядерного магнитного резонанса (рис. 4).

Классическая постановка эксперимента по свертыванию in vitro заключается в том, что плазма крови (или цельная кровь) смешивается в некоторой емкости с активатором, после чего производится наблюдение за процессом свертывания. По методу наблюдения экспериментальные методики можно разделить на следующие типы:

• наблюдение за самим процессом свертывания;
• наблюдение за изменением концентраций факторов свертывания от времени.

Второй подход дает несравненно больше информации. Теоретически, зная концентрации всех факторов в произвольный момент времени, можно получить полную информацию о системе. На практике исследование даже двух белков одновременно дорого и связано с большими техническими трудностями.

Наконец, свертывание в организме протекает неоднородно. Формирование сгустка запускается на поврежденной стенке, распространяется с участием активированных тромбоцитов в объеме плазмы, останавливается с помощью эндотелия сосудов. Адекватно изучить эти процессы с помощью классических методов невозможно. Вторым важным фактором является наличие потока крови в сосудах.

Осознание этих проблем привело к появлению, начиная с 1970-х годов, разнообразных проточных экспериментальных систем in vitro. Несколько больше времени потребовалось на осознание пространственных аспектов проблемы. Только в 1990-е годы стали появляться методы, учитывающие пространственную неоднородность и диффузию факторов свертывания, и только в последнее десятилетие они стали активно использоваться в научных лабораториях (рис. 5).

Наряду с экспериментальными подходами для исследований гемостаза и тромбоза также используются математические модели (этот метод исследований часто называется in silico [8]). Математическое моделирование в биологии позволяет устанавливать глубокие и сложные взаимосвязи между биологической теорией и опытом. Проведение эксперимента имеет определенные границы и сопряжено с рядом трудностей. Кроме того, некоторые теоретически возможные эксперименты неосуществимы или запредельно дороги вследствие ограничений экспериментальной техники. Моделирование упрощает проведение экспериментов, так как можно заранее подобрать необходимые условия для экспериментов in vitro и in vivo, при которых интересующий эффект будет наблюдаем.

Регуляция системы свертывания

Сделаем следующий логический шаг и попробуем ответить на вопрос — а как описанная выше система работает?

Каскадное устройство системы свертывания

Начнем с каскада — цепочки активирующих друг друга ферментов. Один фермент, работающий с постоянной скоростью, дает линейную зависимость концентрации продукта от времени. У каскада из N ферментов эта зависимость будет иметь вид t^N, где t — время. Для эффективной работы системы важно, чтобы ответ носил именно такой, «взрывной» характер, поскольку это сводит к минимуму тот период, когда сгусток фибрина еще непрочен.

Запуск свертывания и роль положительных обратных связей

Как упоминалось в первой части статьи, многие реакции свертывания медленны. Так, факторы IXa и Xa сами по себе являются очень плохими ферментами и для эффективного функционирования нуждаются в кофакторах (факторах VIIIa и Va, соответственно). Эти кофакторы активируются тромбином: такое устройство, когда фермент активирует собственное производство, называется петлей положительной обратной связи.

Как было показано нами экспериментально и теоретически, положительная обратная связь активации фактора V тромбином формирует порог по активации — свойство системы не реагировать на малую активацию, но быстро срабатывать при появлении большой. Подобное умение переключаться представляется весьма ценным для свертывания: это позволяет предотвратить «ложное срабатывание» системы.

Роль внутреннего пути в пространственной динамике свертывания

Одной из интригующих загадок, преследовавших биохимиков на протяжении многих лет после открытия основных белков свертывания, была роль фактора XII в гемостазе. Его дефицит обнаруживался в простейших тестах свертывания, увеличивая время, необходимое для образования сгустка, однако, в отличие от дефицита фактора XI, не сопровождался нарушениями свертывания.

Один из наиболее правдоподобных вариантов разгадки роли внутреннего пути был предложен нами с помощью пространственно неоднородных экспериментальных систем. Было обнаружено, что положительные обратные связи имеют большое значение именно для распространения свертывания. Эффективная активация фактора X внешней теназой на активаторе не поможет сформировать сгусток вдали от активатора, так как фактор Xa быстро ингибируется в плазме и не может далеко отойти от активатора. Зато фактор IXa, который ингибируется на порядок медленнее, вполне на это способен (и ему помогает фактор VIIIa, который активируется тромбином). А там, куда сложно дойти и ему, начинает работать фактор XI, также активируемый тромбином. Таким образом, наличие петель положительных обратных связей помогает создать трехмерную структуру сгустка.

Путь протеина С как возможный механизм локализации тромбообразования

Активация протеина С тромбином сама по себе медленна, но резко ускоряется при связывании тромбина с трансмембранным белком тромбомодулином, синтезируемым клетками эндотелия. Активированный протеин С способен разрушать факторы Va и VIIIa, на порядки замедляя работу системы свертывания. Ключом к пониманию роли данной реакции стали пространственно-неоднородные экспериментальные подходы. Наши эксперименты позволили предположить, что она останавливает пространственный рост тромба, ограничивая его размер.

Подведение итогов

В последние годы сложность системы свертывания постепенно становится менее загадочной. Открытие всех существенных компонентов системы, разработка математических моделей и использование новых экспериментальных подходов позволили приоткрыть завесу тайны. Структура каскада свертывания расшифровывается, и сейчас, как мы видели выше, практически для каждой существенной части системы выявлена или предложена роль, которую она играет в регуляции всего процесса.

На рисунке 7 представлена наиболее современная попытка пересмотреть структуру системы свертывания. Это та же схема, что и на рис. 1, где разноцветным затенением выделены части системы, отвечающие за разные задачи, как обсуждалось выше. Не все в этой схеме является надежно установленным. Например, наше теоретическое предсказание, что активация фактора VII фактором Xa позволяет свертыванию пороговым образом отвечать на скорость потока, остается пока еще непроверенным в эксперименте.

Вполне возможно, что эта картина еще не вполне полна. Тем не менее, прогресс в этой области в последние годы вселяет надежду, что в обозримом будущем оставшиеся неразгаданные участки на схеме свертывания обретут осмысленную физиологическую функцию. И тогда можно будет говорить о рождении новой концепции свертывания крови, пришедшей на смену старинной каскадной модели, которая верно служила медицине на протяжении многих десятилетий.

Статья написана при участии А.Н. Баландиной и Ф.И. Атауллаханова и была в первоначальном варианте опубликована в «Природе» [10].

Источник: biomolecula.ru

Кровь является единственной жидкой тканью организма. При нарушении целостности кровеносных сосудов она должна свертываться, чтобы предотвратить кровотечения из организма. Поскольку отсутствие свертываемости крови может привести при повреждении сосудов к значительным кровопотерям и, как следствие, смерти животного.

Гемостаз – это процесс остановки кровотечения из сосудов при их повреждении. Гемостаз осуществляется в организме системой РАСК – регуляция агрегатного состояния крови. Эта регуляция осуществляется факторами свертывающей, противосвертывающей и фибринолитической систем крови. В здоровом организме данные системы взаимосвязаны и находятся в динамическом равновесии. Изменение функционального состояния одной из систем сопровождается компенсаторными сдвигами в деятельности другой. Нарушение взаимосвязей между системами может привести к тяжелым патологическим состояниям организма: повышенная кровоточивость сосудов или внутрисосудистое тромбообразование.

К факторам, поддерживающим кровь в жидком состоянии, следует отнести следующие:

1) внутренняя стенка сосудов имеет гладкую поверхность;

2) эндотелий сосудов и форменные элементы крови заряжены отрицательно, а одноименно заряженные тела отталкиваются друг от друга;

3) большая скорость кровотока в сосудистом русле приводит к распределению эритроцитов по оси сосуда, а плазмы – вдоль стенок сосуда;

4) факторы свертывающей системы крови находятся в сосудистом русле в неактивном состоянии;

5) эндотелий сосудов секретирует простациклин, ингибирующий агрегацию тромбоцитов, а также образует антитромбин и активаторы фибринолиза;

6) в крови присутствуют естественные антикоагулянты: антитромбопластины, антитромбины, гепарин.

Свертывающая система крови.

Свертывание крови (гемокоагуляция) – это жизненно важная защитная реакция организма, направленная на сохранение крови в сосудистой системе и предотвращающая гибель животного от кровопотери при повреждении сосудов.

В процессе остановки кровотечения участвуют: сосуды, окружающая сосуды ткань, физиологически активные вещества плазмы крови, форменные элементы крови (в основном тромбоциты). Регуляция данного процесса происходит нейрогуморальным путем.

Основные положения ферментативной теории свертывания крови были разработаны А. Шмидтом более 100 лет назад.

Биологически активные вещества плазмы крови, принимающие участие в ее свертывании, называют факторами свертывания крови. В зависимости от места нахождения эти факторы подразделяют на плазменные, тромбоцитарные, эритроцитарные, лейкоцитарные и другие.

Плазменные факторы свертывания крови обозначают римскими цифрами в порядке их хронологического открытия. Иногда эти факторы называют по химическому составу, по свойствам или по фамилии больного, у которого впервые был обнаружен дефицит данного фактора. К плазменным факторам относят следующие:

I – фибриноген – является основой тромба. После выпадения осадок называется фибрином.

II – протромбин – является неактивной формой фермента тромбина, который вызывает выпадение в осадок фибриногена. Одновременно растворяет фибрин.

III – тканевый тромбопластин – участвует в образовании тканевой протромбиназы.

IV – ионы кальция – участвуют во всех фазах свертывания.

V – проакцелерин, ацеклерин (Ас-глобулин или глобулин-акцелератор) – ускоряет свертывание крови.

VI – исключен из номенклатуры.

VII – конвертин – участвует в образовании тканевой протромбиназы.

VIII – антигемофильный глобулин А – участвует в образовании кровяной протромбиназы.

IX – антигемофильный глобулин В (фактор Кристмасса) — участвует в образовании кровяной протромбиназы (активирует фактор X).

X – фактор Стюарта–Прауэра — участвует в образовании тканевой и кровяной протромбиназы, а также тромбина из протромбина.

XI – антигемофильный глобулин С (плазменный предшественник тромбопластина, фактор Розенталя) – активирует фактор IX.

XII – фактор Хагемана (контактный фактор) – активирует фактор XI и совместно с ним индуцирует процесс свертывания крови. Он участвует в фибринолизе.

XIII – фибринстабилизирующий фактор (фибриназа) – участвует в образовании фибрина, а также в регенерации тканей.

XIV – фактор Флетчера (калликреин).

XV – фактор Фитцджеральда–Фложе (кининоген).

Тромбоцитарные (пластинчатые) факторы свертывания крови обозначают арабскими цифрами. К ним следует отнести:

ПФ-3 — тромбоцитарный тромбопластин – липидно-белковый комплекс, выполняет роль матрицы, на которой происходит гемокоагуляция.

ПФ-4 – антигепариновый фактор.

ПФ-5 – фибриноген, который способствует адгезии и агрегации тромбоцитов.

ПФ-6 — тромбостенин – актиномиозиновый комплекс, обеспечивающий ретракцию тромба.

ПФ-10 – серотонин.

ПФ-11 – комплекс АТФ и тромбоксана, участвующий в агрегации.

Аналогичные биологически активные вещества открыты в эритроцитах и в лейкоцитах, но они менее изучены. При переливании несовместимой крови, резус-конфликте матери и плода происходит массовое разрушение эритроцитов и выход данных факторов в плазму. Это является причиной интенсивного внутрисосудистого свертывания крови. Лейкоцитарные факторы являются причиной свертывания крови при многих воспалительных и инфекционных заболеваниях.

По современным представлениям в остановке кровотечения принимают участие 2 механизма: сосудисто-тромбоцитарный (микроциркуляционный) и коагуляционный.

Сосудисто-тромбоцитарный (микроциркуляционный) гемостаз.

Благодаря этому механизму происходит остановка кровотечения из мелких сосудов с низким давлением крови. При травме или изменении эндотелия (шероховатость, изъязвления и др.) таких кровеносных сосудов вначале происходит их рефлекторный спазм, что уменьшает приток крови к поврежденному участку. В дальнейшем спазм поддерживается сосудосуживающими веществами (серотонин, норадреналин, адреналин), освобождающимися из тромбоцитов и поврежденных клеток тканей.

Эндотелий сосудов в месте повреждения изменяет свой заряд с отрицательного на положительный. Это приводит к адгезии отрицательно заряженных тромбоцитов на положительно заряженной раневой поверхности. Одновременно происходит агрегация и склеивание тромбоцитов с образованием тромбоцитарной пробки, или тромба. Сначала образуется рыхлая тромбоцитарная пробка, через которую проходит плазма (обратимая агрегация). Затем тромбоциты теряют свою структурность и сливаются в однородную массу, образуя плотную пробку, непроницаемую для плазмы (необратимая агрегация).

Тромбоцитарная пробка образуется в среднем в течение 1-3 минут с момента повреждения сосуда и кровотечение из мелких сосудов останавливается.

Коагуляционный гемостаз.

В крупных сосудах тромбоцитарный тромб не выдерживает высокого давления крови и вымывается. Поэтому в крупных сосудах гемостаз осуществляется ферментативным коагуляционным механизмом с образованием более прочного фибринового тромба.

Свертывание крови — это цепной ферментативный процесс. Его сущность заключается в переходе растворимого белка крови фибриногена в нерастворимый фибрин, в результате чего образуется прочный фибриновый тромб. Ферментативный процесс свертывания крови протекает в 3 фазы. По его окончании происходит ретракция кровеного сгустка.

I фаза	Взаимодействие плазменных и тканевых факторов приводит к образованию протромбиназы.
II фаза	Под влиянием протромбиназы протромбин превращается в тромбин.
III фаза	Тромбин вызывает превращение фибриногена в фибрин.

В эти фазы в крови происходят следующие процессы:

I фаза.

Она является самой сложной и продолжительной. В результате этой фазы образуется протромбиназа. Образование протромбиназы может идти двумя путями: внутренним (кровяным) и внешним (тканевым).

Внутренний путь осуществляется без внешнего повреждения стенок сосуда. Он начинается с разрушения тромбоцитов после адгезии и агрегации на измененной стенке сосуда. Это приводит к активации веществ плазмы и форменных элементов крови: IV, VI, VIII, IX, XI, XII, XIV, XV, тромбоцитарного фактора 3. Под влиянием данных факторов образуется кровяная протромбиназа. Этот процесс продолжается 5-10 минут.

Внешний путь начинается с повреждения стенок сосуда. Элементы разрушенных стенок сосудов активируют тканевый тромбопластин (III), который взаимодействует с IV, V, VI, VII, X факторами. В результате этого образуется тканевая протромбиназа. Процесс длится 5-10 с.

II фаза.

Под влиянием протромбиназы и в присутствии IV, V, VI, VII, X факторов осуществляется переход протромбина в активную форму — тромбин. Превращение веществ происходит за 1-5 с.

III фаза.

Тромбин вызывает превращение растворимого белка крови фибриногена в нерастворимый фибрин, который составляет основу тромба. Вначале под влиянием тромбина происходит образование фибрин-мономера. Затем с участием ионов кальция образуется растворимый фибрин-полимер, который под влиянием XIII фактора переходит в нерастворимый фибрин-полимер. Он обладает устойчивостью к фибринолизу. В нитях фибрина застревают форменные элементы крови и формируется кровяной сгусток (фибриновый тромб), который закупоривает рану.

Ретракция.

Она начинается после образования сгустка крови. Ретракция – это самопроизвольное отделение сыворотки крови от ее сгустка, в результате чего происходит сокращение и уплотнение тромба в поврежденном сосуде. Ретракция происходит с помощью сократительного белка тромбоцитов под влиянием тромбостенина и ионов кальция. Через 2-3 часа сгусток крови сжимается до 25–50% от своего первоначального объема. В результате ретракции тромб становится более плотным, прочным и непроницаемым для крови. Кроме того, он стягивает края раны сосуда, способствуя регенерации тканей.

Взаимосвязь факторов свертывания крови.

Вещества, участвующие в свертывании крови, постоянно образуются и находятся в ней, но в неактивном состоянии. При отсутствии или недостатке хотя бы одного из факторов нарушается весь процесс свертывания крови. Это можно наблюдать при генетическом заболевании (гемофилии), при тяжелых и дегенеративных заболеваниях печени, при гипо- и авитаминозе К, при недостатке ионов кальция и др.

Гемофилия возникает вследствие дефицита плазменных факторов – антигемофилийных глобулинов. Она передается по наследству. При этом у человека гемофилией болеют только мужчины, а передают ее женщины. Данное генетическое заболевание также встречается у лошадей, собак и свиней. Так, больные поросята даже от незначительных ранений истекают кровью и погибают. У свиней болеют и передают болезнь особи обоего пола.

Заболевания печени влияют на процесс коагуляции крови, так как большинство плазменных факторов образуется в печени, а для синтеза некоторых из них (II, VII, IX, X) необходим витамин К.

Витамин К содержится в растительной пище и синтезируется микрофлорой кишечника. Он является жирорастворимым витамином, поэтому его дефицит может возникать при снижении желчеобразования, при угнетении всасывания жиров в кишечнике, при подавлении кишечной микрофлоры антибиотиками. Кроме того, в кормах может содержаться антагонист витамина К – дикумарин. Поэтому дикумарин используют для борьбы с грызунами, которые погибают в результате множественных внутренних кровоизлияний. Кроме того, дикумарин и его синтетические производные нашли применение в качестве антикоагулянтов.

Процесс свертывания крови может ускоряться или замедляться под влиянием ряда причин:

1) Факторы, ускоряющие процесс свертывания крови:

— немного повышенная температура тела животного, так как она повышает скорость ферментативных процессов свертывания крови;

— ионы кальция, так как они участвуют во всех фазах гемокоагуляции;

— шероховатая поверхность сосудов (поражение сосудов атеросклерозом, сосудистые швы в хирургии), способствующая завихрениям крови и выпадению фибрина в сосудах;

— резкое замедление или остановка движения крови;

— механические воздействия (давление, раздробление тканей, встряхивание емкостей с кровью), которые приводят к разрушению форменных элементов крови и выходу из них факторов свертывания крови;

2) Факторы, замедляющие и предотвращающие гемокоагуляцию:

— понижение температуры тела животного;

— цитрат и оксалат натрия, которые связывают ионы кальция;

— гепарин, вызывающий подавление всех фаз гемокоагуляции;

— гладкая внутренняя поверхность сосудов (гладкие швы при сшивании сосудов, покрытие силиконом или парафинирование канюль и емкостей и др.).

Фибринолитическая система крови.

Она включает в себя плазминоген в совокупности с активаторами и ингибиторами. Плазминоген плазмы крови является неактивной формой фермента плазмина (фибринолизина), под влиянием которого осуществляется фибринолиз. Фибринолиз — это процесс ферментативного расщепления фибринового сгустка. Он начинается одновременно с ретракцией сгустка крови, но идет медленнее.

Плазминоген синтезируется в печени, костном мозге, почках. В активную форму он переходит под влиянием кровяных и тканевых активаторов. Высокоактивным тканевым активатором является урокиназа. Кровяные активаторы (в т.ч. фактор Хагемана) стимулируются адреналином, лизокиназами, то есть в случаях, когда повышается свертываемость крови (физические и психические нагрузки).

Кроме активаторов, в крови присутствуют ингибиторы (антиплазмины), которые блокируют или разрушают плазмин, а также антиактиваторы плазминогена, тормозящие его активацию.

В результате рассасывания мелких тромбов происходит восстановление просвета сосуда, в более крупных тромбах образуются каналы, по которым может восстановиться движение крови. Такое явление называется канализацией тромба.

Если отсутствуют условия для фибринолиза, то возможна организация тромба, т.е. замещение его соединительной тканью. Иногда тромб может отрываться от места своего образования и, циркулируя с кровью, может закупорить другой сосуд (эмболия).

Противосвертывающая система крови.

Наряду с веществами, способствующими свертыванию, в крови находятся вещества, препятствующие гемокоагуляции. Их называют естественными антикоагулянтами. Выделяют первичные и вторичные антикоагулянты.

Первичные антикоагулянты постоянно находятся в крови. К ним относят:

— антитромбопластины – они обладают антитромбопластиновым и антипротромбиназным действием;

— антитромбины – они связывают тромбин, кроме того, антитромбин III является плазменным кофактором гепарина;

— гепарин – образуя комплекс с антитромбином III, переводит его в антитромбин, который способен молниеносно связывать тромбин в крови, блокировать активацию IX, X, XI, XII факторов. Гепарин образуется в тучных клетках и базофильных лейкоцитах. Его особенно много в печени, легких, сердце и мышцах.

Вторичные антикоагулянты образуются в ответ на появление большого количества тромбина в процессе свертывания крови и фибринолиза. К этой группе относят антитромбин I (фибрин), который адсорбирует и инактивирует тромбин. Продукты деградации фибрина нарушают полимеризацию фибрин-мономера и блокируют его, угнетая агрегацию тромбоцитов.

Регуляция свертывания крови.

В процессе эволюции у организма выработалась одна реакция на все воздействия внешней среды – ускорение свертывания крови. Данный процесс имеет защитно-приспособительный характер.

Рисунок 6 — Форменные элементы крови в мазке:

1 – эритроцит;

2 – сегментоядерный нейтрофильный гранулоцит;

3 – палочкоядерный нейтрофильный гранулоцит;

4 – юный нейтрофильный гранулоцит;

5 – эозинофильный гранулоцит;

6 – базофильный гранулоцит;

7 – большой лимфоцит;

8 – средний лимфоцит;

9 – малый лимфоцит;

10 – моноцит;

11 – тромбоциты (кровяные пластинки)

Рисунок 7 — Схема кроветворения

Он при угрозе травмы организма подготавливает его кровь к более быстрому образованию тромба.

Под влиянием сильных раздражителей происходит рефлекторный выброс в кровь из стенок сосудов большого количества факторов свертывания и повышение содержания тромбина.

Большую роль в ускорении образования тромба играет адреналин. При увеличении его концентрации в крови из стенок сосудов выделяется тромбопластин, быстро превращающийся в кровяную протромбиназу. Адреналин также активирует фактор Хагемана (XII). Влияние адреналина на тканевые липазы приводит к расщеплению жиров и, соответственно, повышению в крови уровня жирных кислот, которые обладают тромбопластической активностью.

Одновременно с ускорением свертывания крови повышается активность фибринолитической системы. Это предупреждает образование тромба, когда в этом нет необходимости, и способствует растворению уже образовавшегося фибрина.

Через некоторое время после ускорения свертывания крови наступает его замедление. Это явление вторично, так как оно обусловлено израсходованием факторов свертывающей системы. Например, во время продолжительных операций или родов может возникнуть реальная угроза потери кровью коагулирующих свойств.

В организме здоровых животных в условиях физиологического покоя мощность свертывающей и противосвертывающей систем находится в состоянии равновесия, что позволяет крови оставаться жидкой. В стрессовых ситуациях активность обеих систем возрастает и равновесие устанавливается на новом уровне.

Процессы свертывания крови регулируются нервной системой. Раздражение симпатической и парасимпатической нервных систем и, в том числе, их медиаторы ускоряют образование тромба. Поэтому, например, во время стрессовых ситуаций, болевых раздражений коагулирующие свойства крови повышаются. Ведущая роль в регуляции свертывания крови принадлежит центральной нервной системе и ее главному отделу — коре больших полушарий головного мозга.

Источник: StudFiles.net