Белки участвующие в свертывании крови

Одним из проявлений защитной функции крови является ее способность к свертыванию. Свертывание крови (гемокоагуляция) является защитным механизмом Организма, направленным на сохранение крови в сосудистой системе. При нарушении этого механизма даже незначительное повреждение сосуда может привести к значительным кровопотерям.

Первая теория свертывания крови была предложена А. Шмидтом (1863-1864). Ее принципиальные положения лежат в основе современного существенно расширенного представления о механизме свертывания крови.

В гемостатической реакции принимают участие: ткань, окружающая сосуд; стенка сосуда; .плазменные факторы свертывания крови; все клетки крови, но особенно тромбоциты. Важная роль в свертывании крови принадлежит физиологически активным веществам, которые можно разделить на три группы:

• способствующие свертыванию крови;

• препятствующие свертыванию крови;

• способствующие рассасыванию образовавшегося тромба.

Все эти вещества содержатся в плазме и форменных элементах, а также в тканях организма и, особенно, в сосудистой стенке.

По современным представлениям процесс свертывания крови протекает в 5 фаз, из которых 3 являются основными, а 2 — дополнительными. В процессе свертывания крови принимают участие много факторов, из них 13 находятся в плазме крови и называются плазменными факторами. Они обозначаются римскими цифрами (I-XIII). Другие 12 факторов находятся в форменных элементах крови (особенно, тромбоцитах, поэтому их называют тромбоцитарными) и в тканях. Их обозначают арабскими цифрами (1-12). Величина повреждения сосуда и степень участия отдельных факторов определяют два основных механизма гемостаза сосудистотромбоцитарный и коагуляционный.

Сосудисто-тромбоцитарный механизм гемостаза. Этот механизм обеспечивает гомеостаз в наиболее часто травмируемых мелких сосудах (микроциркуляторных) с низким артериальным давлением. Он состоит из ряда последовательных этапов.

1. Кратковременный спазм поврежденных сосудов, возникающий под влиянием сосудосуживающих веществ, высвобождающихся из тромбоцитов (адреналин, норадреналин, серотонин).

2. Адгезия (прилипание) тромбоцитов к раневой поверхности, происходящая в результате изменения в месте повреждения отрицательного электрического заряда внутренней стенки сосуда на положительный. Тромбоциты, несущие на своей поверхности отрицательный заряд, прилипают к травмированному участку. Адгезия тромбоцитов завершается за 3-10 секунд.

3. Обратимая агрегация (скучивание) тромбоцитов у места повреждения. Она начинается почти одновременно с адгезией и обусловлена выделением поврежденной стенкой сосуда, из тромбоцитов и эритроцитов биологически активных веществ (АТФ, АДФ). В результате образуется рыхлая тромбоцитарная пробка, через которую проходит плазма крови.

4. Необратимая агрегация тромбоцитов, при которой тромбоциты теряют свою структурность и сливаются в гомогенную массу, образуя пробку, непроницаемую для плазмы крови. Эта реакция: происходит под действием тромбина, разрушающего мембрану тромбоцитов, что ведет к выходу из них физиологически активных веществ: серотонина, гистамина, ферментов и факторов свертывания крови. Их выделение способствует вторичному спазму сосудов. Освобождение фактора 3 дает начало образованию тромбоцитарной протромбиназы, т. е. включению механизма коагуляционного гемостаза. На агрегатах тромбоцитов образуется небольшое количество нитей фибрина, в сетях которого задерживаются форменные элементы крови.

5. Ретракция тромбоцитарного тромба, т. е. уплотнение и закрепление тромбоцитарной пробки в поврежденном сосуде за счет фибриновых нитей и гемостаз на этом заканчивается. Но в крупных сосудах тромбоцитарный тромб, будучи непрочным, не выдерживает высокого кровяного давления и вымывается. Поэтому в крупных сосудах на основе тромбоцитарного тромба образуется более прочный фибриновый тромб, для формирования которого включается ферментативный коагуляционный механизм.

Коагуляционный механизм гемостаза. Этот механизм имеет место при травме крупных сосудов и протекает через ряд последовательных фаз.

Первая фаза. Самой сложной и продолжительной фазой является формирование протромбиназы. Формируются тканевая и кровяная протромбиназы.

Образование тканевой протромбиназы запускается тканевым тромбопластином (фосфолипиды), представляющего собой фрагменты клеточных мембран и образующегося при повреждении стенок сосуда и окружающих тканей. В формировании тканевой протромбиназы участвуют плазменные факторы IV, V, VII, X. Эта фаза длится 5-10 с.

Кровяная протромбиназа образуется медленнее, чем тканевая Тромбоцитарный и эритроцитарный тромбопластин высвобождаются при разрушении тромбоцитов и эритроцитов. Начальной реакцией является активация XII фактора, которая осуществляется при его контакте с обнажающимися при повреждении сосуда волокнами коллагена. Затем фактор XII с помощью активированного им калликреина и кинина активирует фактор XI, образуя с ним комплекс. На фосфолипидах разрушенных тромбоцитов и эритроцитов завершается образование комплекса фактор XII + фактор XI. В дальнейшем реакции образования кровяной протромбиназы протекают на матрице фосфолипидов. Под влиянием фактора XI активируется фактор IX, который реагирует с фактором IV (ионы кальция) и VIII, образуя кальциевый комплекс. Он адсорбируется на фосфолипидах и затем активирует фактор X. Этот фактор на фосфолипидах же образует комплекс фактор Х + фактор V + фактор IV и завершает образование кровяной протромбиназы. Образование кровяной протромбиназы длится 5-10 минут.

Вторая фаза. Образование протромбиназы знаменует начало второй фазы свертывания крови — образование тромбина из протромбина. Протромбиназа адсорбирует протромбин и на своей поверхности превращает его в тромбин. Этот процесс протекает с участием факторов IV, V, X, а также факторов 1 и 2 тромбоцитов. Вторая фаза длится 2-5 с.

Третья фаза. В третьей фазе происходит образование (превращение) нерастворимого фибрина из фибриногена. Эта фаза протекает в три этапа. На первом этапе под влиянием тромбина происходит отщепление пептидов, что приводит к образованию желеобразного фибрин-мономера. Затем с участием ионов кальция из него образуется растворимый фибрин-полимер. На третьем этапе при участии фактора XIII и фибриназы тканей, тромбоцитов и эритроцитов происходит образование окончательного (нерастворимого) фибрина-полимера. Фибриназа при этом образует прочные пептидные связи между соседними молекулами фибрина-полимера, что в целом увеличивает его прочность и устойчивость к фибринолизу. В этой фибриновой сети задерживаются форменные элементы крови, формируется кровяной сгусток (тромб), который уменьшает или полностью прекращает кровопотерю.

Спустя некоторое время после образования сгустка тромб начинает уплотняться, и из него выдавливается сыворотка. Этот процесс называется ретракцией сгустка. Он протекает при участии сократительного белка тромбоцитов (тромбостенина) и ионов кальция. В результате ретракции тромб плотнее закрывает поврежденный сосуд и сближает края раны.

Одновременно с ретракцией сгустка начинается постепенное ферментативное растворение образовавшегося фибрина — фибринолиз, в результате которого восстанавливается просвет закупоренного сгустком сосуда. Расщепление фибрина происходит под влиянием плазмина (фибринолизина), который находится в плазме крови в виде профермента плазминогена, активирование которого происходит под влиянием активаторов плазминогена плазмы и тканей. Он разрывает пептидные связи фибрина, в результате чего фибрин растворяется.

Ретракцию кровяного сгустка и фибринолиз выделяют как дополнительные фазы свертывания крови.

Нарушение процесса свертывания крови происходит при недостатке или отсутствии какого-либо фактора, участвующего в гомеостазе. Так, например, известно наследственное заболевание гемофилия, которое встречается только у мужчин и характеризуется частыми и длительным кровотечением. Это заболевание обусловлено дефицитом факторов VIII и IX, которые называются антигемофильными.

Свертывание крови может протекать под влиянием факторов, ускоряющих и замедляющих этот процесс.

Факторы, ускоряющие процесс свертывания крови:

• разрушение форменных элементов крови и клеток тканей (увеличивается выход факторов, участвующих в свертывании крови):

• ионы кальция (участвуют во всех основных фазах свертывания крови);

• тромбин;

• витамин К (участвует в синтезе протромбина);

• тепло (свертывание крови является ферментативным процессом);

• адреналин.

Факторы, замедляющие свертывание крови:

• устранение механических повреждений форменных элементов крови (парафинирование канюль и емкостей для взятия донорской крови);

• цитрат натрия (осаждает ионы кальция);

• гепарин;

• гирудин;

• понижение температуры;

• плазмин.

Противосвертывающие механизмы. В нормальных условиях кровь в сосудах всегда находится в жидком состоянии, хотя условия для образования внутрисосудистых тромбов существуют постоянно. Поддержание жидкого состояния крови обеспечивается по принципу саморегуляции с формированием соответствующий функциональной системы. Главными аппаратами реакций этой функциональной системы являются свертывающая я противосвертывающая системы. В настоящее время принято выделять две Противосвертывающие системы — первую и вторую.

Первая противосвертывающая система (ППС) осуществляет нейтрализацию тромбина в циркулирующей крови при условии его медленного образования и в небольших количествах. Нейтрализация тромбина осуществляется теми антикоагулянтами, которые постоянно находятся в крови и поэтому ППС функционирует постоянно. К таким веществам относятся:

• фибрин, который адсорбирует часть тромбина;

• антитромбины (известно 4 вида антитромбинов), они препятствуют превращению протромбина в тромбин;

• гепарин — блокирует фазу перехода протромбина в тромбин и фибриногена в фибрин, а также тормозит первую фазу свертывания крови;

• продукты лизиса (разрушения фибрина), которые обладают антитромбиновой активностью, тормозят образование протромбиназы;

• клетки ретикуло-эндотелиальной системы поглощают тромбин плазмы крови.

При быстром лавинообразном нарастании количества тромбина в крови ППС не может предотвратить образование внутрисосудистых тромбов. В этом случае в действие вступает вторая противосвертывающая система (ВПС), которая обеспечивает поддержание жидкого состояния крови в сосудах рефлекторно-гуморальным путем по следующей схеме. Резкое повышение концентрации тромбина в циркулирующей крови приводит к раздражению сосудистых хеморецепторов. Импульсы от них поступают в гигантоклеточное ядро ретикулярной формации продолговатого мозга, а затем по эфферентным путям к ретикуло-эндотелиальной системе (печень, легкие и др.). В кровь выделяются в больших количествах гепарин и вещества, которые осуществляют и стимулируют фибринолиз (например, активаторы плазминогена).

Гепарин ингибирует первые три фазы свертывания крови, вступает в связь с веществами, которые принимают участие в свертывании крови. Образующиеся при этом комплексы с тромбином, фибриногеном, адреналином, серотонином, фактором XIII и др. обладают антикоагулянтной активностью и литическим действием на нестабилизированный фибрин.

Следовательно, поддержание крови в жидком состоянии осуществляется благодаря действию ППС и ВПС.

Регуляция свертывания крови. Регуляция свертывания крови осуществляется с помощью нейро-гуморальных механизмов. Возбуждение симпатического отдела вегетативной нервной системы, возникающее при страхе, боли, при стрессовых состояниях, приводит к значительному ускорению свертывания крови, что называется гиперкоагуляцией. Основная роль в этом механизме принадлежит адреналину и норадреналину. Адреналин запускает ряд плазменных и тканевых реакций.

Во-первых, высвобождение из сосудистой стенки тромбопластина, который быстро превращается в тканевую протромбиназу.

Во-вторых, адреналин активирует фактор XII, который является инициатором образования кровяной протромбиназы.

В-третьих, адреналин активирует тканевые липазы, которые расщепляют жиры и тем самым увеличивается содержание жирных кислот в крови, обладающих тромбопластической активностью.

В-четвертых, адреналин усиливает высвобождение фосфолипидов из форменных элементов крови, особенно из эритроцитов.

Раздражение блуждающего нерва или введение ацетилхолина приводит к выделению из стенок сосудов веществ, аналогичных тем, которые выделяются при действии адреналина.
едовательно, в процессе эволюции в системе гемокоагуляции сформировалась лишь одна защитно-приспособительная реакция — гиперкоагулемия, направленная на срочную остановку кровотечения. Идентичность сдвигов гемокоагуляции при раздражении симпатического и парасимпатического отделов вегетативной нервной системы свидетельствует о том, что первичной гипокоагуляции не существует, она всегда вторична и развивается после первичной гиперкоагуляции как результат (следствие) расходования части факторов свертывания крови.

Ускорение гемокоауляции вызывает усиление фибринолиза, что обеспечивает расщепление избытка фибрина. Активация фибринолиза наблюдается при физической работе, эмоциях, болевом раздражении.

На свертывание крови оказывают влияние высшие отделы ЦНС, в том числе и кора больших полушарий головного мозга, что подтверждается возможностью изменения гемокоауляции условно-рефлекторно. Она реализует свои влияния через вегетативную нервную систему и эндокринные железы, .гормоны которых обладают вазоактивным действием. Импульсы из ЦНС поступают к кроветворным органам, к органам, депонирующим кровь и вызывают увеличение выхода крови из печени, селезенки, активацию плазменных факторов. Это приводит к быстрому образованию протромбиназы. Затем включаются гуморальные механизмы,, которые поддерживают и продолжают активацию свертывающей системы и одновременно снижают действия противосвертывающей. Значение условно-рефлекторной гиперкоагуляции состоит, видимо, в подготовке организма к защите от кровопотери.

Система свертывания крови входит в состав более обширной системы — системы регуляции агрегатного состояния крови и коллоидов (PACK), которая поддерживает постоянство внутренней среды организма и ее агрегатное состояние на таком уровне, который необходим для нормальной жизнедеятельности путем обеспечения поддержания жидкого состояния крови, восстановления свойств стенок сосудов, которые изменяются даже при нормальном их функционировании.

Источник: studopedia.ru

Почему кровь сворачивается

Механизм свертывания крови определен в качестве защитной реакции организма. Он предотвращает массированную кровопотерю при повреждении сосудов, артерий и вен. Интересно, что рисковые объемы для женщин и мужчин разные. Утрата биологической жидкости более опасна для последних. Смертельно опасной для взрослого мужчины является потеря 1,5–2 литров. Женщина выживет даже при утрате 2,5 л.

Свертывание — сложный процесс, в течение которого в поврежденных тканях организма вырабатываются определенные биологические вещества. При порезах компоненты крови, локализующиеся в зоне поражения, вырабатывают протромбин. Он трансформирует белок плазмы фибриноген в нерастворимый фибрин. Последний имеет особую структуру. Длинные нити, способные связываться в сеть и задерживать компоненты крови, образуют своеобразный тромб. Он блокирует раневую поверхность. Благодаря такому взаимодействию веществ кровотечение останавливается.

Со временем состояние стенки сосудов восстанавливается. Образованный сгусток-тромб растворяется. Процесс свертывания способен проходить вне организма. При этом из плазмы отделяется кровяной сгусток, получается сыворотка. Она имеет схожий состав, но не содержит белка фибриногена.

Как проходит свертывание

Процесс сводится к образованию тромбоцитарно-фибринового сгустка. Он образуется в несколько этапов. Изначально происходит краткосрочный первичный спазм сосудов. Потом за счет адгезии тромбоцитов формируется пробка. На завершающей стадии формирования обеспечивается процесс ретракции, заключающийся в сокращении и уплотнении пробки.

Сразу после повреждения сосудов усиливается работа тромбоцитов. Они прикрепляются к волокнам соединительных тканей по краям раны. Одновременно с адгезией происходит агрегация. Активированные тромбоциты присоединяются к повреждённым краям раны и создают формирования, препятствующие массивным кровопотерям. Появляется тромбоцитарная пробка.

После описанных процессов запускается активная секреция, усиливающая производство некоторых гормонов. Выделяется адреналин и норадреналин. Это приводит к необратимой агрегации. Совместно с освобождением перечисленных веществ образуется тромбин. Он действует на фибриноген, затрагивающий лейкоциты и эритроциты. Тромбоциты при помощи белка тромбосептина притягиваются друг к другу.

Фазы свертывания

Визуально процесс свертывания крови можно представить в виде проферментно-ферментного каскада. При этом его элементы находятся в активном состоянии. Для подробного рассмотрения процессы свертывания можно разделить на три этапа. Основные фазы:

Активизация. Представлена комплексом реакций, провоцирующих образование протромбиназы. Завершается переходом протромбина в тромбин.
Коагуляция. Заключается в образовании фибрина из фибриногена.
Ретракция. Состоит в формировании плотного фибринового сгустка.

Биохимическая цепочка свертывания представляет собой реакцию превращения растворимых белков, полимеризующихся в сетку. Отдельные процессы представлены цепочками каскада, сохраняющими физический смысл. Вспомогательные реакции обеспечивают регуляторную функцию, способствуя превращению фибриногена в фибрин в необходимый момент.

Компоненты и вещества, участвующие в процессе

Процесс тромбообразования сложный и специфический. Для его обеспечения необходимо слаженное взаимодействие белков и ферментов, находящихся в плазме, тканях и самих тромбоцитах. При интерпретации анализа концентрацию компонентов в плазме обозначают римскими цифрами. Арабские применяют только для характеристики тромбоцитов.

Система свертывания предупреждает кровотечения. В ней участвуют отдельные компоненты, которые содержатся в жидкой части плазмы. Их насчитывается 12. Если повреждения сосудов и капилляров отсутствуют, они пассивны. После травмы запускается непрерывная цепь реакций за счет активации одного фермента. Дальше пройдет серия превращений.

Гемокоагуляция зависит от:

состояния сосудов. На фоне спазма или воспалительного процесса, объем кровопотери увеличивается;
концентрации тромбоцитов. Их недостаток приводит к повышенной кровоточивости. Избыток является предпосылкой для тромбоза;
концентрации витаминов в крови;
содержания естественных антикоагулянтов;
густоты биологической жидкости;
температуры воздуха.

Эти факторы влияют на процесс образования тромбозного сгустка. При повышении температуры окружающей среды кровь будет сворачиваться быстрее. Если биологическая жидкость густая, она свернется скорее. К перечню веществ, участвующих в подобных процессах, относят:

фибриноген — растворимый белок плазмы;
глюкоза (отвечает за возбудимость клеток);
эритроциты (обеспечивают транспорт крови);
лейкоциты (защищают организм от проникновения посторонних агентов);
тромбоциты — главная составляющая механизма свертывания.

Кровь находится в жидком состоянии, но условия для формирования клеточных тромбов сохраняются всегда. Поддержка жидкого состояния крови обеспечивается в соответствии с правилами саморегуляции. Ее главные аппараты — свертывающий и противосвертывающий.

Источник: sosud-ok.ru

Свёртывающая система крови (син.: коагуляционная система, система гемостаза, гемокоагуляция) — ферментативная система, обеспечивающая остановку кровотечения путем формирования фибринных тромбов, поддержание целости кровеносных сосудов и жидкого состояния крови. Свёртывающая система крови — функциональная часть физиологической системы регуляции агрегатного состояния крови (см. ).

Основы учения о свертывании крови (см.) были разработаны А. А. Шмидтом. Он сформулировал теорию двухфазного свертывания крови, согласно к-рой в первой фазе свертывания крови в результате ферментативных реакций образуется тромбин (см.), во второй фазе под влиянием тромбина фибриноген (см.) превращается в фибрин (см.). В 1904 г. Моравитц (Р. О. Morawitz), затем Салиби (В. S. Salibi, 1952) и Оврен (P. A. Owren, 1954) открыли образование тромбопластинов в плазме и показали роль ионов кальция в превращении протромбина (см.) в тромбин. Это позволило сформулировать трехфазную теорию свертывания крови, согласно к-рой процесс протекает последовательно: в первой фазе происходит формирование активной протромбиназы, во второй — образование тромбина, в третьей — появление фибрина.

Согласно схеме Макфарлена свертывание крови протекает по типу каскада, т. е. происходит последовательное превращение неактивного фактора (профермента) в активный фермент, к-рый активирует следующий фактор. Т. о., свертывание крови — сложный, многоступенчатый механизм, действующий по принципу обратной связи. При этом в процессе такого преобразования увеличивается скорость последующего превращения и количество активируемого вещества.

В свертывании крови, представляющем собой ферментативную цепную реакцию, участвуют компоненты плазмы, тромбоцитов и тканей, к-рые называются факторами свертывания крови (см. Гемостаз). Различают плазменные (прокоагулянты), тканевые (сосудистые) и клеточные (тромбоцитарные, эритроцитарные и др.) факторы свертывания крови.

Основными плазменными факторами являются фактор I (см. Фибриноген ), фактор II (см. Протромбин), фактор III, или тканевый тромбопластин, фактор IV, или ионизированный кальций, фактор VII, или фактор Коллера (см. Проконвертин), факторы V, X, XI, XII, XIII (см. Геморрагические диатезы), факторы VIII и IX (см. Гемофилия); фактор III (тромбопластический фактор) — фосфолипопротеид, содержится во всех тканях организма; образует при взаимодействии с фактором VII и кальцием комплекс, активирующий фактор X. Факторы II, V (Ас-глобулин), VII, IX, X, XI, XII и XIII являются ферментами; фактор VIII (антигемофильный глобулин — АГГ) — сильный акцелератор коагулирующих ферментов, вместе с фактором I он составляет неферментную группу.

В активации свертывания крови и фибринолиза участвуют тканевые факторы, компоненты калликреин-кининовой ферментной системы (см. Кинины): плазменный прекалликреин (фактор Флетчера, фактор XIV) и высокомолекулярный кининоген (фактор Фитцджеральда, фактор Вильямса, фактор Флоджека, фактор XV). К тканевым факторам относятся синтезируемый в эндотелии сосудов фактор Виллебранда, активаторы и ингибиторы фибринолиза (см.), простациклин — ингибитор агрегации тромбоцитов, а также субэндотелиальные структуры (напр., коллаген), активирующие фактор XII и адгезию тромбоцитов (см.).

К клеточным факторам крови относят группу коагуляционных тром-боцитарных факторов, из к-рых наиболее важны фосфолигшдный (мембранный) фактор 3 тромбоцитов (3 тф) и белковый антигепариновый фактор (фактор 4), а также тромбоксан Аг (простагландин G2), эритроцитарный аналог фактора 3 тромбоцитов (эритропластин, эритроцитин) и др.

Условно механизм свертывания крови можно разделить на внешний (запускается при поступлении из тканей в кровь тканевого тромбопластина) и внутренний (запуск осуществляется за счет ферментных факторов, содержащихся в крови или плазме), к-рые до фазы активации фактора X, или фактора Стюарта — Прауэра, и образования протромбиназного комплекса осуществляются в определенной степени раздельно с вовлечением разных факторов свертывания, а впоследствии реализуются по общему пути. Каскадно-комплексный механизм свертывания крови представлен на схеме.

Между обоими механизмами свертывания крови существуют сложные взаимоотношения. Так, под влиянием внешнего механизма образуются небольшие количества тромбина, достаточные лишь для стимуляции агрегации тромбоцитов, освобождения тромбоцитарных факторов, активации факторов VIII и V, что усиливает дальнейшую активацию фактора X. Внутренний механизм свертывания крови более сложен, но его активация обеспечивает массивную трансформацию фактора X в фактор Ха и соответственно протромбина в тромбин. Несмотря на, казалось бы, важную роль фактора XII в механизме свертывания крови, при его дефиците геморрагии отсутствуют, возникает лишь удлинение времени свертывания крови. Возможно, это объясняется способностью тромбоцитов в сочетании с коллагеном активировать одновременно факторы IX и XI без участия фактора XII.

В активации начальных этапов свертывания крови принимают участие компоненты калликреин-кининовой системы, стимулятором к-рой является фактор XII. Калликреин участвует во взаимодействии факторов XI 1а и XI и ускоряет активацию фактора VII, т. е. выполняет роль связующего звена между внутренним и внешним механизмами свертывания крови. В активации фактоpa XI принимает также участие фактор XV. На разных этапах свертывания крови образуются сложные белково-фосфолипидные комплексы.

В наст, время в каскадную схему вносятся изменения и дополнения.

Свертывание крови по внутреннему механизму начинается с активации фактора XII (фактора контакта, или фактора Хагемана) при соприкосновении с коллагеном и другими компонентами соединительной ткани (при повреждении сосудистой стенки), при появлении в кровяном русле избытка катехоламинов (напр., адреналина), протеаз, а также вследствие контакта крови и плазмы с чужеродной поверхностью (иглы, стекло) вне организма. При этом образуется его активная форма — фактор XIIа, к-рый вместе с фактором 3 тромбоцитов, являющимся фосфолипидом (3 тф), действуя как фермент на фактор XI, превращает его в активную форму— фактор XIа. В этом процессе ионы кальция не участвуют.

Активация фактора IX является результатом ферментного воздействия на него фактора XIа, причем для образования фактора IXа необходимы ионы кальция. Активация фактора VIII (фактор Villa) происходит под влиянием фактора IХа. Активацию фактора X вызывает комплекс факторов IXa, Villa и 3 тф в присутствии ионов кальция.

При внешнем механизме свертывания крови тканевый тромбопластин, поступивший из тканей и органов в кровь, активирует фактор VII и в комплексе с ним в присутствии ионов кальция формирует активатор фактора X.

Общий путь внутреннего и внешнего механизмов начинается с активации фактора X — относительно стабильного протеолитического фермента. Активация фактора X ускоряется в 1000 раз при его взаимодействии с фактором Va. Протромбиназный комплекс, образующийся при взаимодействии фактора Ха с фактором Va, ионами кальция и 3 тф, приводит к активации фактора II (протромбина), в результате чего образуется тромбин.

Последняя фаза свертывания крови заключается в превращении фибриногена в стабилизированный фибрин. Тромбин — протеолитический фермент — отщепляет от альфа- и бета-цепей фибриногена сначала два пептида А, затем два пептида В, в результате остается мономер фибрина с четырьмя свободными связями, к-рые потом соединяются в полимер — волокна нестабилизированного фибрина. Затем при участии фактора XIII (фибринстабилизирующего фактора), активированного тромбином, образуется стабилизированный, или нерастворимый, фибрин. В фибриновом сгустке содержится много эритроцитов, лейкоцитов и тромбоцитов, также обеспечивающих его консолидацию.

Так, установлено, что не все белковые факторы свертывания крови являются ферментами и поэтому не могут вызывать расщепление и активацию других белков. Установлено также, что на разных этапах свертывания крови образуются комплексы факторов, в к-рых активируются ферменты, а неферментные компоненты ускоряют и усиливают эту активацию и обеспечивают специфичность действия на субстрат. Из этого следует, что каскадную схему целесообразно рассматривать как каскадно-комплексную. В ней сохраняется последовательность взаимодействия различных плазменных факторов, но предусматривается формирование комплексов, активирующих факторы, участвующие в последующих этапах.

В системе свертывания крови различают также так наз. сосудисто-тромбоцитарный (первичный) и коагуляционный (вторичный) механизмы гемостаза (см.). При сосудисто-тромбоцитарном механизме наблюдается окклюзия поврежденного сосуда массой тромбоцитов, т. е. образование клеточной гемостатической пробки. Этот механизм обеспечивает достаточно надежный гемостаз в мелких сосудах с невысоким кровяным давлением. При повреждении стенки сосуда возникает его спазм. Обнажившийся коллаген и базальная мембрана вызывают адгезию тромбоцитов к раневой поверхности. В дальнейшем осуществляется аккумуляция и агрегация тромбоцитов в области поражения сосуда при участии фактора Виллебранда, происходит реакция освобождения тромбоцитарных факторов свертывания крови, вторая фаза агрегации тромбоцитов„ вторичный спазм сосуда, образование фибрина. Фибринстабилизирующий фактор участвует в формировании полноценного фибрина. Важная роль в образовании тромбоцитарного тромба принадлежит АДФ, под влиянием к-рой в присутствии ионов кальция тромбоциты (см.) приклеиваются друг к другу и образуют агрегат. Источником АДФ является АТФ стенки сосудов, эритроцитов и тромбоцитов.

При коагуляционном механизме основная роль принадлежит факторам С. с. к. Выделение сосудисто-тромбоцитарного и коагуляционного механизмов гемостаза относительно, т. к. оба обычно функционируют сопряженно. По времени возникновения кровотечения после воздействия травмирующего фактора можно предположительно установить его причину. При дефектах в плазменных факторах оно возникает позже, чем при тромбоцитопении (см.).

В организме наряду с механизмами свертывания крови существуют механизмы, поддерживающие жидкое состояние циркулирующей крови. По теории Б. А. Кудряшова, эту функцию осуществляет так наз. противосвертывающая система, основным звеном к-рой является ферментативный и неферментативный фибринолиз, обеспечивающий жидкое состояние крови в сосудистом русле. Другие исследователи (напр., А. А. Маркосян, 1972) считают противосвертывающие механизмы частью единой свертывающей системы. Установлена взаимосвязь С. с. к. не только с фибринолитической системой, но и с кининами (см.) и системой комплемента (см.). Активированный фактор XII является для них пусковым; кроме того, он ускоряет активацию фактора VII. По данным 3. С. Баркагана (1975) и других исследователей, в результате этого начинает функционировать фактор XII — калликреиновый «мост» между внутренним и внешним механизмами свертывания крови и одновременно активируется фибринолиз. Противосвертывающая система (антисвертывающая система) имеет рефлекторную природу. Она активируется при раздражении хеморецепторов кровеносного русла вследствие появления в кровотоке относительного избытка тромбина. Ее эффекторный акт характеризуется выбросом в кровоток гепарина (см.) и активаторов фибринолиза из тканевых источников. Гепарин образует комплексы с антитромбином III, тромбином, фибриногеном и рядом других тромбогенных белков, а также катехоламинами. Эти комплексы обладают антикоагулянтной активностью, лизируют нестабилизиро-ванный фибрин, блокируют неферментативным путем полимеризацию фибрин-мономера и являются антагонистами фактора XIII. Вследствие активации ферментативного фибринолиза осуществляется лизис стабилизированных сгустков.

Сложная система ингибиторов протеолитических ферментов тормозит активность плазмина, тромбина, калликреина и активированных факторов свертывания крови. Механизм их действия связан с образованием белок-белковых комплексов между ферментом и ингибитором. Обнаружено 7 ингибиторов: α-макроглобулин, интер-α-ингибитор трипсина, Cl-инактиватор, альфа-1-антихимотрипсин, антитромбин III, альфа-2-антиплазмин, α-антитрипсин. Немедленное антикоагулянтное действие оказывает гепарин. Основным ингибитором тромбина является антитромбин III, связывающий 75% тромбина, а также другие активированные факторы свертывания крови (IXа, Ха, XIIа) и калликреин. В присутствии гепарина активность антитромбина III резко возрастает. Важным для свертывания крови является α2-макроглобулин, обеспечивающий 25% антитромбинового потенциала крови и полностью подавляющий активность калликреина. Но основным ингибитором калликреина является Cl-ингибитор, к-рый тормозит фактор XII. Антитромбиновым действием обладают также фибрин, продукты протеолитической деградации фибрин/фибриногена, оказывающие антиполимеразное действие на фибрин и фибринопептиды, отщепляемые от фибриногена тромбином. Нарушение активности С. с. к. вызывает высокая активность фермента плазмина (см. Фибринолиз).

Факторов свертывания крови в организме содержится значительно больше, чем это необходимо для обеспечения гемостаза. Однако кровь не свертывается, т. к. имеются антикоагулянты, и в процессе гемостаза потребляется лишь небольшое количество коагулирующих факторов, напр, протромбина, за счет самоторможения гемокоагуляции, а также нейроэндокринных регуляторных механизмов.

Нарушения в Свёртывающей системе крови могут служить основой патологических процессов, клинически проявляющихся в виде тромбозов кровеносных сосудов (см. Тромбоз), геморрагических диатезов (см.), а также сопутствующих нарушений в системе регуляции агрегатного состояния крови, напр, тромбогеморрагического синдрома (см.), или синдрома Мачабели. Изменения гемостаза могут быть обусловлены различными аномалиями тромбоцитов, кровеносных сосудов, плазменных факторов коагуляции или их комбинацией. Нарушения могут быть количественными и (или) качественными, т. е. связанными с дефицитом или излишком какого-либо фактора, нарушениями его активности или структуры, а также с изменениями стенки сосудов, органов и тканей. Они бывают приобретенными (влияние токсических хим. соединений, инфекций, ионизирующего излучения, нарушение белкового, липидного обмена, онкологические заболевания, гемолиз), наследственными или врожденными (генетические дефекты). Среди приобретенных нарушений, приводящих к отклонениям в С. с. к., наиболее частыми являются тромбоцитопении (см.), связанные с угнетением функции костного мозга, напр, при гипопластической анемии (см.), или с избыточным разрушением тромбоцитов, напр, при болезни Верльгофа (см. Пурпура тромбоцитопеническая ). Часто также встречаются приобретенные и наследственные тромбоцитопатии (см.), к-рые являются результатом качественных дефектов в оболочке тромбоцитов (напр., дефицит мембранных гликопротеинов), их ферментов, реакции освобождения тромбоцитов, приводящих к нарушению способности их к агрегации или адгезии, к снижению содержания тромбоцитарных факторов свертывания крови и др.

Повышенная кровоточивость может развиться вследствие дефицита факторов свертывания крови или их ингибиции специфическими антителами. Т. к. многие факторы свертывания крови образуются в печени, то при ее поражении (гепатит, цирроз) довольно часто возникают геморрагии, обусловленные снижением концентрации в крови факторов II, V, VII, IX, X или печеночной дис(гипо)фибриногенемией. Дефицит К-витаминозависимых факторов (II, VII, IX, X), сопровождающийся в ряде случаев кровоточивостью, наблюдается при нарушении поступления желчи в кишечник (механическая желтуха), избыточном приеме антагонистов витамина К (кумаринов, варфарина), дисбактериозе кишечника, при геморрагической болезни новорожденных (см. Геморрагические диатезы).

В результате активации С. с. к., в частности тканевыми тромбопластинами (оперативное вмешательство, тяжелые травмы, ожоги, шок, сепсис и др.), часто развивается полное и неполное диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови (см. Тромбогеморрагический синдром), плохо поддающееся коррекции, требующее динамического контроля за показателями С. с. к.

Развитию диссеминированного свертывания крови и тромбозов способствует также наследственный или приобретенный дефицит основных физиол. антикоагулянтов, особенно антитромбина III, и компонентов фибринолитической системы. Вторичное истощение этих веществ, требующее проведения трансфузионно-заместительной терапии, может быть следствием интенсивного их потребления как в процессе свертывания крови, так и при интенсивном применении гепарина, усиливающего метаболизацию антитромбина III, активаторов фибринолиза (напр., стрептокиназы), снижающих уровень плазминогена в крови.

Нарушения липидного обмена и воспалительные процессы в стенках сосудов ведут к структурным изменениям в стенке сосуда, органическому сужению его просвета, что может служить пусковым механизмом в образовании тромба (напр., при инфаркте миокарда). Избыточное разрушение эритроцитов, содержащих тромбопластические факторы, также нередко является предпосылкой для образования тромбов, напр, при пароксизмальной ночной гемоглобинурии и аутоиммунной гемолитической анемии (см. Гемолитическая анемия), серповидно-клеточной анемии (см.).

Наиболее часто дефицит факторов свертывания крови обусловлен генетически. Так, дефицит факторов VIII, IX, XI наблюдается у больных гемофилией (см.). К повышенной кровоточивости приводит дефицит факторов II, V, VII (см. Гипопроконвертинемия), а также факторов X, XIII и гипофибриногенемия или афибриногенемия (см.).

Наследственная функциональная неполноценность тромбоцитов лежит в основе большой группы заболеваний, напр, тромбастении Гланцманна, к-рая характеризуется нарушением агрегационной способности тромбоцитов и ретракции кровяного сгустка (см. Тромбоцитопатии). Описаны геморрагические диатезы, протекающие с нарушением реакции освобождения компонентов гранул тромбоцитов или с нарушением накопления в тромбоцитах АДФ и других стимуляторов агрегации (так наз. болезни пула накопления). Нередко тромбоцитопатии сочетаются с тромбоцитопенией (болезнь Бернара — Сулье и др.). Нарушение агрегации тромбоцитов, дефект гранул, снижение содержания АДФ отмечены при аномалии Чедиака — Хигаси (см. Тромбоцитопатии). Причиной дисфункции тромбоцитов может быть дефицит плазменных белков, участвующих в процессах адгезии и агрегации тромбоцитов. Так, при дефиците фактора Виллебранда нарушается адгезия тромбоцитов к субэндотелию и к чужеродной поверхности и одновременно снижается коагуляционная активность фактора VIII, одним из компонентов к-рого является фактор Виллебранда. При болезни Виллебранда — Юргенса (см. Ангиогемофилия) дополнительно с этими нарушениями снижается активность фос-фолипидного фактора 3 тромбоцитов.

Методы исследования С. с. к. используются для выяснения причин кровоточивости, тромбозов и тромбогеморрагий. Способность крови свертываться исследуют серией методов, в основе к-рых лежит определение скорости появления кровяного сгустка в разных условиях. Наиболее распространенными методами, имеющими ориентировочное значение, являются установление времени свертывания крови (см.), времени кровотечения (см.), времени рекальцификации плазмы и Оврена тромботест, к-рый применяется для контроля за антикоагулянтной терапией. При определении времени рекальцификации плазмы к исследуемой плазме добавляют дистиллированную воду и р-р хлористого кальция; фиксируют время образования сгустка крови (удлинение времени свидетельствует о склонности к кровоточивости, укорочение— о гиперкоагуляции). При Оврена тромботесте к исследуемой плазме добавляют реактив, в к-ром содержатся все факторы свертывания крови, кроме факторов II, VII, IX и X; задержка свертывания плазмы свидетельствует о дефиците этих факторов.

К более точным методам относят метод Зигга, с помощью к-рого определяют толерантность плазмы к гепарину, тромбоэластографию (см.), методы определения тромбинового времени (см. Тромбин) и протромбинового времени (см.), тест генерации тромбопластина, или метод тромбопластинообразования Биггс Дугласа, метод определения каолин-кефалинового времени. При методе тромбопластинообразования Биггс — Дугласа к исследуемой сыворотке добавляют обработанную гидратом окиси алюминия плазму и тромбоциты здорового человека; задержка свертывания плазмы при этом свидетельствует о дефиците факторов свертывания крови. Для определения каолин-кефалинового времени к исследуемой плазме, бедной тромбоцитами, добавляют суспензию каолина и р-р хлористого кальция; по времени свертывания плазмы можно установить дефицит VIII, IX, XI и XII факторов и избыток антикоагулянтов.

Фибринолитическую активность крови определяют эуглобиновым, гистохим. методом и др. (см. Фибринолиз). Существуют дополнительные методы, напр, тесты выявления Холодовой активации калликреинового моста между факторами XII и VII, методы определения продуктов паракоагуляции, физиологических антикоагулянтов, антитромбопластиновой активности, продуктов деградации фибриногена и др.

Библиография: Андреенко Г. В. Фибринолиз, М., 1979, библиогр.; Балуда В. П. и др. Лабораторные методы исследования системы гемостаза, Томск, 1980; Баркаган 3. С. Геморрагические заболевания и синдромы, М., 1980; Биохимия животных и человека, под ред. М. Д. Курского и др., в. 6, с. 3, 94, Киев, 1982; Гаврилов О. К. Биологические закономерности системы регуляции агрегатного состояния крови и задачи их изучения, Пробл. гематол. и перелив, крови, т. 24, № 7, с. 3, 1979; Геморрагический синдром острой лучевой болезни, под ред. Т. К. Джаракьяна, Л., 1976, библиогр.; Гемофилия и ее лечение, под ред. 3. Д. Федоровой, Л., 1977, библиогр.; Георгиева С. А. и Клячкин Л. М. Побочное действие лекарств на свертываемость крови и фибринолиз, Саратов, 1979, библиогр.; Грицюк А. И. Лекарственные средства и свертываемость крови, Киев, 1978; Кудряшов Б. А. Биологические проблемы регуляции жидкого состояния крови и ее свертывания, М., 1975, библиогр.; Кузник Б. И. и Скипетров В. П. Форменные элементы крови, сосудистая стенка, гемостаз и тромбоз, М., 1974; Маркосян А. А. Физиология свертывания крови, М., 1966, библиогр.; Мачабели М. С. Коагулопатические синдромы, М., 1970; Могош Г. Тромбозы и эмболии при сердечно-сосудистых заболеваниях, пер. с румын., Бухарест, 1979; Онтогенез системы свертывания крови, под ред. А. А. Маркосяна, Л., 1968, библиогр.; Проблемы и гипотезы в учении о свертывании крови, под ред. О. К. Гаврилова, М., 1981, библиогр.; Раби К. Локализованная и рассеянная внутрисосудистая коагуляция, пер. с франц., М., 1974; Рзаев Н. М. и 3акирджаев Д. Д. Антитромботическая терапия, Баку, 1979: Савельев В. С., Яблоков Е. Г. и Кириенко А. И. Тромбоэмболия легочных артерий, М., 1979; Скипетров В. П. и Кузник Б. Акушерский тромбогеморрагический синдром, Иркутск — Чита, 1973; Уиллоуби М. Детская гематология, пер. с англ., М.. 1981; Филатов А. Н. и Котовщинова М. А. Свертывающая система крови в клинической практике, Л., 1963, библиогр.; Хрущева Е. А. и Титова М. И. Система гемостаза при хирургических заболеваниях сердца, сосудов и легких, М., 1974; Чазов Е. И. и Лакин К. М. Антикоагулянты и фибринолитические средства, М., 1977; Blood coagulation and haemostasis, ed. by J. M. Thomson, Edinburgh — N. Y., 1980; Haemostasis, biochemistry, physiology and pathology, ed. by D. Ogston a. B. Bennett, L.— N. Y., 1977; Haemostasis and thrombosis, ed. by G. G. Neri Serneri a. C. R. Prentice, L. a. o., 1979: Human blood coagulation, haemostasis and thrombosis, ed. by R. Biggs, Oxford, 1976; Nilsson I. M. Haemorrhagic and thrombotic diseases, L. a. o., 1974; Progress in chemical fibrinolysis and thrombolysis, ed. by J. F. Davidson, N. Y., 1978; Quick A. J. The hemorrhagic diseases and pathology of hemostasis, Springfield, 1974; Recent advances in hemophilia, ed. by L. M. Aledort, N. Y., 1975; Venous and arterial thrombosis, pathogenesis, diagnosis, prevention, and therapy, ed. by J. H. Joist a. L. A. Sherman, N. Y., 1979.

О. К. Гаврилов.

Источник: xn--90aw5c.xn--c1avg

Почему кровь сворачивается?

Свертывание крови является очень важной защитной реакцией организма человека. Оно препятствует потере крови, при этом сохраняется постоянство ее объема, находящегося в организме. Механизм свертывания запускается при помощи изменения физико-химического состояния крови, которое основано на растворенном в ее плазме белке фибриногене.

Фибриноген способен превращаться в нерастворимый фибрин, выпадающий в виде тоненьких нитей. Эти самые нити могут образовывать густую сеть с мелкими ячейками, которая задерживает форменные элементы. Вот так и получается тромб. Со временем кровяной сгусток постепенно уплотняется, стягивает края раны и тем самым способствует ее скорейшему заживлению. При уплотнении сгусток выделяет желтоватую прозрачную жидкость, которая называется сывороткой.

https://www.youtube.com/watch?v=https:tv.youtube.com

В свертывании крови участвуют также тромбоциты, которые уплотняют сгусток. Этот процесс похож на получение творога из молока, когда сворачивается казеин (белок) и так же образуется сыворотка. Рана в процессе заживления способствует постепенному рассасыванию и растворению сгустка фибрина.

Как устроено свертывание крови

Остановка кровотечения основана на той же идее, что используют домохозяйки для приготовления холодца — превращении жидкости в гель (коллоидную систему, где формируется сеть молекул, способная удержать в своих ячейках тысячекратно превосходящую ее по весу жидкость за счет водородных связей с молекулами воды).

Свертывание крови является центральным звеном гемостаза (остановки кровотечения). Вторым звеном гемостаза являются особые клетки — тромбоциты, — способные прикрепляться друг к другу и к месту повреждения, чтобы создать останавливающую кровь пробку.

Общее представление о биохимии свертывания можно получить из рисунка 1, внизу которого показана реакция превращения растворимого белка фибриногена в фибрин, который затем полимеризуется в сетку. Эта реакция представляет собой единственную часть каскада, имеющую непосредственный физический смысл и решающую четкую физическую задачу. Роль остальных реакций — исключительно регуляторная: обеспечить превращение фибриногена в фибрин только в нужном месте и в нужное время.

Фибриноген напоминает стержень длиной 50 нм и толщиной 5 нм (рис. 2а). Активация позволяет его молекулам склеиваться в фибриновую нить (рис 2б), а затем в волокно, способное ветвиться и образовывать трехмерную сеть (рис. 2в).

Активатор фибриногена тромбин (рис. 3) принадлежит к семейству сериновых протеиназ — ферментов, способных осуществлять расщепление пептидных связей в белках. Он является родственником пищеварительных ферментов трипсина и химотрипсина. Протеиназы синтезируются в неактивной форме, называемой зимогеном.

Вообще, белки свертывания называют факторами и нумеруют римскими цифрами в порядке официального открытия. Индекс «а» означает активную форму, а его отсутствие — неактивный предшественник. Для давно открытых белков, таких как фибрин и тромбин, используют и собственные имена. Некоторые номера (III, IV, VI) по историческим причинам не используются.

Активатором свертывания служит белок, называемый тканевым фактором, присутствующий в мембранах клеток всех тканей, за исключением эндотелия и крови. Таким образом, кровь остается жидкой только благодаря тому, что в норме она защищена тонкой защитной оболочкой эндотелия. При любом нарушении целостности сосуда тканевой фактор связывает из плазмы фактор VIIa, а их комплекс — называемый внешней теназой (tenase, или Xase, от слова ten — десять, т.е. номер активируемого фактора) — активирует фактор X.

Такое устройство системы называется положительной обратной связью: тромбин активирует белки, которые ускоряют его собственное производство. И здесь возникает интересный вопрос, а зачем они нужны? Почему нельзя сразу сделать реакцию быстрой, почему природа делает ее исходно медленной, а потом придумывает способ ее дополнительного ускорения?

В крови также присутствуют ингибиторы протеиназ свертывания. Основными являются антитромбин III и ингибитор пути тканевого фактора. Кроме этого, тромбин способен активировать сериновую протеиназу протеин С, которая расщепляет факторы свертывания Va и VIIIa, заставляя их полностью терять свою активность.

Протеин С — предшественник сериновой протеиназы, очень похожей на факторы IX, X, VII и протромбин. Он активируется тромбином, как и фактор XI. Однако при активации получившаяся сериновая протеиназа использует свою ферментативную активность не для того, чтобы активировать другие белки, а для того, чтобы их инактивировать.

Активированный протеин С производит несколько протеолитических расщеплений в факторах свертывания Va и VIIIa, заставляя их полностью терять свою кофакторную активность. Таким образом, тромбин — продукт каскада свертывания — ингибирует свое собственное производство: это называется отрицательной обратной связью. И опять у нас регуляторный вопрос: зачем тромбин одновременно ускоряет и замедляет собственную активацию?

Как запускается процесс свертывания?

А. А. Шмидт в 1861 году выяснил, что процесс свертывания крови является полностью ферментативным. Он установил, что превращение фибриногена, который растворен в плазме, в фибрин (нерастворимый специфический белок), происходит при участии тромбина – особого фермента.

У человека в крови постоянно имеется немного тромбина, который находится в неактивном состоянии, протромбине, как его еще называют. Протромбин образуется в печени человека и превращается в активный тромбин под воздействием тромбопластина и солей кальция, имеющихся в плазме. Нужно сказать, что тромбопластин не содержится в крови, он образуется только в процессе разрушения тромбоцитов и при повреждениях других клеток организма.

Возникновение тромбопластина – это довольно сложный процесс, так как кроме тромбоцитов в нем участвуют некоторые белки, содержащиеся в плазме. При отсутствии в крови отдельных белков свертывание крови может быть замедлено или вообще не происходить. Например, если в плазме недостает одного из глобулинов, то развивается всем известное заболевание гемофилия (или по другому – кровоточивость). Те люди, которые живут с этим недугом, могут потерять значительные объемы крови вследствие даже небольшой царапины.

Как исследовать свертывание?

Для изучения свертывания создаются различные модели — экспериментальные и математические. Что именно они позволяют получить?

С одной стороны, кажется, что самым лучшим приближением для изучения объекта является сам объект. В данном случае — человек или животное. Это позволяет учитывать все факторы, включая ток крови по сосудам, взаимодействия со стенками сосудов и многое другое. Однако в этом случае сложность задачи превосходит разумные границы. Модели свертывания позволяют упростить объект исследования, не упуская его существенных особенностей.

Попытаемся составить представление о том, каким требованиям должны отвечать эти модели, чтобы корректно отражать процесс свертывания in vivo.

В экспериментальной модели должны присутствовать те же биохимические реакции, что и в организме. Должны присутствовать не только белки системы свертывания, но и прочие участники процесса свертывания — клетки крови, эндотелия и субэндотелия. Система должна учитывать пространственную неоднородность свертывания in vivo: активацию от поврежденного участка эндотелия, распространение активных факторов, присутствие тока крови.

https://www.youtube.com/watch?v=ytpress

Рассмотрение моделей свертывания естественно начать с методов исследования свертывания in vivo. Основа практически всех используемых подходов такого рода заключается в нанесении подопытному животному контролируемого повреждения с тем, чтобы вызвать гемостатическую или тромботическую реакцию. Данная реакция исследуется различными методами:

наблюдение за временем кровотечения;
анализ плазмы, взятой у животного;
вскрытие умерщвленного животного и гистологическое исследование;
наблюдение за тромбом в реальном времени с использованием микроскопии или ядерного магнитного резонанса (рис. 4).

Классическая постановка эксперимента по свертыванию in vitro заключается в том, что плазма крови (или цельная кровь) смешивается в некоторой емкости с активатором, после чего производится наблюдение за процессом свертывания. По методу наблюдения экспериментальные методики можно разделить на следующие типы:

наблюдение за самим процессом свертывания;
наблюдение за изменением концентраций факторов свертывания от времени.

Второй подход дает несравненно больше информации. Теоретически, зная концентрации всех факторов в произвольный момент времени, можно получить полную информацию о системе. На практике исследование даже двух белков одновременно дорого и связано с большими техническими трудностями.

Наконец, свертывание в организме протекает неоднородно. Формирование сгустка запускается на поврежденной стенке, распространяется с участием активированных тромбоцитов в объеме плазмы, останавливается с помощью эндотелия сосудов. Адекватно изучить эти процессы с помощью классических методов невозможно. Вторым важным фактором является наличие потока крови в сосудах.

Осознание этих проблем привело к появлению, начиная с 1970-х годов, разнообразных проточных экспериментальных систем in vitro. Несколько больше времени потребовалось на осознание пространственных аспектов проблемы. Только в 1990-е годы стали появляться методы, учитывающие пространственную неоднородность и диффузию факторов свертывания, и только в последнее десятилетие они стали активно использоваться в научных лабораториях (рис. 5).

Наряду с экспериментальными подходами для исследований гемостаза и тромбоза также используются математические модели (этот метод исследований часто называется in silico [8]). Математическое моделирование в биологии позволяет устанавливать глубокие и сложные взаимосвязи между биологической теорией и опытом.

Проведение эксперимента имеет определенные границы и сопряжено с рядом трудностей. Кроме того, некоторые теоретически возможные эксперименты неосуществимы или запредельно дороги вследствие ограничений экспериментальной техники. Моделирование упрощает проведение экспериментов, так как можно заранее подобрать необходимые условия для экспериментов in vitro и in vivo, при которых интересующий эффект будет наблюдаем.

Фазы свертывания крови

Таким образом, свертывание крови – это поэтапный процесс, который состоит из трех фаз. Первая считается самой сложной, в процессе которой происходит образование комплексного соединения тромбопластина. В следующей фазе для свертывания крови необходимы тромбопластин и протромбин (неактивный фермент плазмы).

Первый оказывает действие на второй и, тем самым превращает его в активный тромбин. И в заключительной третьей фазе тромбин, в свою очередь, оказывает воздействие на фибриноген (белок, который растворен в плазме крови), превращая его в фибрин – нерастворимый белок. То есть с помощью свертывания кровь переходит из жидкого в желеобразное состояние.

Регуляция системы свертывания

Сделаем следующий логический шаг и попробуем ответить на вопрос — а как описанная выше система работает?

Начнем с каскада — цепочки активирующих друг друга ферментов. Один фермент, работающий с постоянной скоростью, дает линейную зависимость концентрации продукта от времени. У каскада из N ферментов эта зависимость будет иметь вид tN, где t — время. Для эффективной работы системы важно, чтобы ответ носил именно такой, «взрывной» характер, поскольку это сводит к минимуму тот период, когда сгусток фибрина еще непрочен.

Как упоминалось в первой части статьи, многие реакции свертывания медленны. Так, факторы IXa и Xa сами по себе являются очень плохими ферментами и для эффективного функционирования нуждаются в кофакторах (факторах VIIIa и Va, соответственно). Эти кофакторы активируются тромбином: такое устройство, когда фермент активирует собственное производство, называется петлей положительной обратной связи.

Как было показано нами экспериментально и теоретически, положительная обратная связь активации фактора V тромбином формирует порог по активации — свойство системы не реагировать на малую активацию, но быстро срабатывать при появлении большой. Подобное умение переключаться представляется весьма ценным для свертывания: это позволяет предотвратить «ложное срабатывание» системы.

Одной из интригующих загадок, преследовавших биохимиков на протяжении многих лет после открытия основных белков свертывания, была роль фактора XII в гемостазе. Его дефицит обнаруживался в простейших тестах свертывания, увеличивая время, необходимое для образования сгустка, однако, в отличие от дефицита фактора XI, не сопровождался нарушениями свертывания.

Один из наиболее правдоподобных вариантов разгадки роли внутреннего пути был предложен нами с помощью пространственно неоднородных экспериментальных систем. Было обнаружено, что положительные обратные связи имеют большое значение именно для распространения свертывания. Эффективная активация фактора X внешней теназой на активаторе не поможет сформировать сгусток вдали от активатора, так как фактор Xa быстро ингибируется в плазме и не может далеко отойти от активатора.

Зато фактор IXa, который ингибируется на порядок медленнее, вполне на это способен (и ему помогает фактор VIIIa, который активируется тромбином). А там, куда сложно дойти и ему, начинает работать фактор XI, также активируемый тромбином. Таким образом, наличие петель положительных обратных связей помогает создать трехмерную структуру сгустка.

https://www.youtube.com/watch?v=https:accounts.google.comServiceLogin

Активация протеина С тромбином сама по себе медленна, но резко ускоряется при связывании тромбина с трансмембранным белком тромбомодулином, синтезируемым клетками эндотелия. Активированный протеин С способен разрушать факторы Va и VIIIa, на порядки замедляя работу системы свертывания. Ключом к пониманию роли данной реакции стали пространственно-неоднородные экспериментальные подходы. Наши эксперименты позволили предположить, что она останавливает пространственный рост тромба, ограничивая его размер.

Конечно, при кровотечениях очень важна быстрая свертываемость крови, чтобы свести кровопотери к нулю. Сама же она всегда должна оставаться в жидком состоянии. Но существуют патологические состояния, приводящие к свертыванию крови внутри сосудов, а это представляет большую опасность для человека, чем кровоточивость.

Известно, что в организме человека сосуществуют две системы. Одна способствует скорейшему свертыванию крови, вторая же всячески этому препятствуют. Если же обе эти системы находятся в равновесии, то кровь будет сворачиваться при внешних повреждениях сосудов, а внутри них будет жидкой.

Типы тромбов

Выделяют 3 типа кровяных сгустков или тромбов:

Из фибрина и тромбоцитов образуется белый тромб, он содержит относительно небольшое количество эритроцитов. Обычно появляется в тех местах повреждения сосуда, где кровоток обладает большой скоростью (в артериях).
В капиллярах (очень маленьких сосудах) образуется диссеминированные отложения фибрина. Это и есть второй тип тромбов.
И последние – это красные тромбы. Они появляются в местах замедленного кровотока и при обязательном отсутствии изменений в стенке сосуда.

Подведение итогов

В последние годы сложность системы свертывания постепенно становится менее загадочной. Открытие всех существенных компонентов системы, разработка математических моделей и использование новых экспериментальных подходов позволили приоткрыть завесу тайны. Структура каскада свертывания расшифровывается, и сейчас, как мы видели выше, практически для каждой существенной части системы выявлена или предложена роль, которую она играет в регуляции всего процесса.

На рисунке 7 представлена наиболее современная попытка пересмотреть структуру системы свертывания. Это та же схема, что и на рис. 1, где разноцветным затенением выделены части системы, отвечающие за разные задачи, как обсуждалось выше. Не все в этой схеме является надежно установленным. Например, наше теоретическое предсказание, что активация фактора VII фактором Xa позволяет свертыванию пороговым образом отвечать на скорость потока, остается пока еще непроверенным в эксперименте.

Вполне возможно, что эта картина еще не вполне полна. Тем не менее, прогресс в этой области в последние годы вселяет надежду, что в обозримом будущем оставшиеся неразгаданные участки на схеме свертывания обретут осмысленную физиологическую функцию. И тогда можно будет говорить о рождении новой концепции свертывания крови, пришедшей на смену старинной каскадной модели, которая верно служила медицине на протяжении многих десятилетий.

Статья написана при участии А.Н. Баландиной и Ф.И. Атауллаханова и была в первоначальном варианте опубликована в «Природе» [10].

Mikhail A. Panteleev, Anna N. Balandina, Elena N. Lipets, Mikhail V. Ovanesov, Fazoil I. Ataullakhanov. (2010). Task-Oriented Modular Decomposition of Biological Networks: Trigger Mechanism in Blood Coagulation. Biophysical Journal. 98, 1751-1761;
Cristina Fuss, Julio C. Palmaz, Eugene A. Sprague. (2001). Fibrinogen: Structure, Function, and Surface Interactions. Journal of Vascular and Interventional Radiology. 12, 677-682;
Pratt K.P., Côté H.C., Chung D.W., Stenkamp R.E., Davie E.W. (1997). The primary fibrin polymerization pocket: three-dimensional structure of a 30-kDa C-terminal gamma chain fragment complexed with the peptide Gly-Pro-Arg-Pro. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A.94, 7176–7181;
Joseph D. Mills, Robert A.S. Ariëns, Michael W. Mansfield, Peter J. Grant. (2002). Altered Fibrin Clot Structure in the Healthy Relatives of Patients With Premature Coronary Artery Disease. Circulation. 106, 1938-1942;
Crawley J.T., Zanardelli S., Chion C.K., Lane D.A. (2007). The central role of thrombin in hemostasis. J. Thromb. Haemost.5 Suppl 1, 95–101;
Russell F. Doolittle, Yong Jiang, Justin Nand. (2008). Genomic Evidence for a Simpler Clotting Scheme in Jawless Vertebrates. J Mol Evol. 66, 185-196;
Shahrokh Falati, Peter Gross, Glenn Merrill-Skoloff, Barbara C. Furie, Bruce Furie. (2002). Real-time in vivo imaging of platelets, tissue factor and fibrin during arterial thrombus formation in the mouse. Nat Med. 8, 1175-1180;
In vivo — in vitro — in silico;
Mikhail A. Panteleev, Mikhail V. Ovanesov, Dmitrii A. Kireev, Aleksei M. Shibeko, Elena I. Sinauridze, et. al.. (2006). Spatial Propagation and Localization of Blood Coagulation Are Regulated by Intrinsic and Protein C Pathways, Respectively. Biophysical Journal. 90, 1489-1500;
Баландина А.Н., Пантелеев М.А., Атауллаханов Ф.И. (2011). Система свертывания крови и ее регуляция. «Природа». 3, 32–38.

Факторы свертывания крови

Образование тромба является очень сложным процессом, в нем участвуют многочисленные белки и ферменты, которые находятся в плазме крови, тромбоцитах и ткани. Это и есть факторы свертывания крови. Те из них, которые содержатся в плазме, принято обозначать римскими цифрами. Арабскими указываются факторы тромбоцитов.

Свертывание крови, норма

Для того чтобы определить, нормально ли сворачивается кровь, проводят исследование, которое называется коагулограммой. Сделать такой анализ необходимо, если у человека есть тромбозы, аутоиммунные заболевания, варикозное расширение вен, острые и хронические кровотечения. Также обязательно его проходят беременные женщины и те, кто готовится к операции. Для такого рода исследования обычно берут кровь из пальца или вены.

Время свертывания крови – это 3-4 минуты. По прошествии 5-6 минут она полностью сворачивается и становится студенистым сгустком. Что касается капилляров, то тромб образуется за время около 2-х минут. Известно, что с возрастом время, затрачиваемое на свертывание крови, увеличивается. Так, у детей от 8 до 11 лет этот процесс начинается через 1,5-2 минуты, а заканчивается уже по истечении 2,5-5 минут.

Свертываемость у новорожденных

Протромбин – это белок, который отвечает за свертывание крови и является важным составляющим элементом тромбина. Его норма 78-142%.

Протромбиновый индекс (ПТИ) вычисляется как отношение ПТИ, принятого за стандарт, к ПТИ обследуемого пациента, выражается в процентах. Нормой является 70-100%.

Протромбиновое время – это период времени, за который происходит свертывание, в норме 11-15 секунд у взрослых и 13-17 секунд у новорожденных. С помощью этого показателя можно диагностировать ДВС-синдром, гемофилию и контролировать состояние крови при приеме гепарина. Тромбиновое время является самым главным показателем, в норме оно составляет от 14 до 21 секунды.

Фибриноген является белком плазмы, он несет ответственность за образование тромба, его количество может сообщить о воспалении в организме. У взрослых его содержание должно быть 2,00-4,00 г/л, у новорожденных же 1,25-3,00 г/л.

Антитромбин – это специфический белок, который обеспечивает рассасывание образовавшегося тромба.

В первую неделю жизни новорожденного свертываемость его крови происходит очень медленно, но уже в течение второй недели показатели уровня протромбина и всех факторов свертывания приближаются к норме взрослого человека (30-60%). Уже через 2 недели после появления на свет содержание фибриногена в крови сильно возрастает и становится как у взрослого человека.

Что способствует свертыванию крови?

Ученые доказали, что нервная система может оказать влияние на процесс образования кровяного сгустка. Так, время свертывания крови уменьшается при болевых раздражениях. Условные рефлексы могут также оказать влияние на свертывание. Такое вещество, как адреналин, которое выделяется из надпочечников, способствует скорейшему свертыванию крови.

Что препятствует свертыванию крови?

https://www.youtube.com/watch?v=ytabout

В клетках печени, легких имеется гепарин – особое вещество, прекращающее свертывание крови. Оно не дает образовываться тромбопластину. Известно, что содержание гепарина у юношей и подростков после работы уменьшается на 35-46%, у взрослых же не изменяется.

Сыворотка крови содержит белок, который получил название фибринолизин. Он участвует в растворении фибрина. Известно, что боль средней силы может ускорить свертываемость, однако сильная боль замедляет этот процесс. Препятствует свертыванию крови низкая температура. Оптимальной считается температура тела здорового человека. На холоде кровь сворачивается медленно, иногда этот процесс вообще не происходит.

https://www.youtube.com/watch?v=ytcreators

Увеличивать время свертывания могут соли кислот (лимонной и щавелевой), осаждающие необходимые для быстрого свертывания соли кальция, а также гирудин, фибринолизин, лимоннокислый натрий и калий. Медицинские пиявки могут вырабатывать с помощью шейных желез особое вещество – гирудин, которое обладает противосвертывающим эффектом.

Источник: petamusik.ru