Описание
В современных стандартах лечения артериальной гипертензии и хронической сердечной недостаточности одно их ведущих мест занимают ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ). В настоящее время имеется несколько десятков химических соединений, способных блокировать переход ангиотензина I в биологически активный ангиотензин II. При длительной терапии этими ЛС наблюдается понижение ОПСС, пост- и преднагрузки на миокард, снижение сАД и дАД, уменьшение давления наполнения левого желудочка, уменьшение частоты возникновения желудочковых и реперфузионных аритмий, улучшение регионарного (коронарного, церебрального, почечного, мышечного) кровообращения.
Кардиопротективный эффект обеспечивается предотвращением и обратным развитием гипертрофии и дилатации левого желудочка, улучшением диастолической функции сердца, ослаблением процессов фиброза миокарда и ремоделированием сердца; ангиопротективный — предотвращением гиперплазии и пролиферации гладкомышечных клеток, обратным развитием гипертрофии гладкой мускулатуры сосудистой стенки артерий. Антиатеросклеротический эффект реализуется за счет торможения образования на поверхности эндотелиальных клеток ангиотензина II и увеличения образования оксида азота.
При проведении терапии иАПФ повышается чувствительность периферических тканей к действию инсулина, улучшается метаболизм глюкозы (обусловлен увеличением уровня брадикинина и улучшением микроциркуляции). За счет уменьшения продукции и высвобождения альдостерона из надпочечников усиливается диурез и натрийурез, повышается уровень калия, нормализуется водный обмен. Среди фармакологических эффектов можно отметить влияние на липидный, углеводный и пуриновый обмен.
К побочным эффектам, связанным с применением иАПФ, относятся гипотензия, диспептические явления, нарушения вкусовых ощущений, картины периферической крови (тромбопения, лейкопения, нейтропения, анемия), сыпь, ангионевротический отек, кашель и др.
Перспективным является дальнейшее изучение фармакологического действия иАПФ во взаимосвязи с определением показателей перекисного окисления липидов, состоянием антиоксидантной системы и уровнем эйкозаноидов в организме.
Источник: www.rlsnet.ru
Автор: А.С.ГАЛЯВИЧ, д.м.н., профессор, зав.кафедрой факультетской терапии, Казанский ГМУ
На сегодняшний момент при решении вопроса о назначении медикаментозной терапии артериальной гипертензии (АГ) необходимо учитывать не только величину повышения артериального давления (АД), но и степень сердечно-сосудистого риска. Эта степень определяется наличием факторов риска (ФР) и самих сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), а также поражением органов-мишеней (ПОМ). Задачей собственно антигипертензивной терапии является достижение и стабильное поддержание АД на целевом уровне (ниже 140/90 мм рт.ст. и ниже 130/80 мм рт.ст. для больных с высоким и очень высоким ССР).
Многочисленные плацебо-контролируемые исследования, а также исследования по сравнению разных препаратов для снижения АД показали, что уменьшение сердечно-сосудистого риска наблюдается при использовании 5 классов антигипертензивных средств: тиазидных диуретиков, β-блокаторов (ББ), антагонистов кальция (АК), ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ), блокаторов рецепторов ангиотензина (БРА).
ИАПФ уже достаточно длительное время остаются одним из наиболее востребованных классов антигипертензивных препаратов. Так, в российском фармакоэпидемиологическом исследовании ПИФАГОР III, проведенном в 38 городах России в 2008 г., опрос врачей с помощью анкетирования об особенностях использования различных антигипертензивных препаратов показал, что каждому 4-му больному АГ назначаются ИАПФ. По сравнению с предшествующим этапом исследования (ПИФАГОР I, 2002) на смену каптоприлу, доля которого уменьшилась в 3,5 раза, пришли ИАПФ пролонгированного действия, обеспечивающие лучший контроль АД при однократном приеме в сутки, обладающие выраженными тканевыми эффектами, доказанным органопротективным действием.
и этом особенно увеличились доли высоколипофильных препаратов: рамиприла (на 50%), периндоприла (на 21%), фозиноприла (на 150%). Согласно современным рекомендациям ИАПФ можно назначать всем больным АГ и ИБС со стабильной стенокардией независимо от состояния инотропной функции миокарда, в т.ч. перенесшим ИМ, с дисфункцией ЛЖ и ХСН.
Начало изучению ИАПФ было положено в 1960-х гг., когда установили наличие пептидов в яде бразильской змеи Bothrops jararaka, укус которой приводил к резкому падению АД [1]. Эти пептиды потенцировали гипотензивный эффект брадикинина, подавляя фермент, отвечающий за его разрушение (кининазу-2). Данное вещество было названо «брадикинин-потенцирующий фактор». Позднее Yang и соавт. показали, что это вещество идентично АПФ [2]. В результате данных исследований был создан первый ИАПФ тепротид. В 1977 г. был синтезирован первый пероральный ИАПФ каптоприл [3]. В 1980 г. Patchett и соавт. [4] был разработан новый класс ИАПФ — карбоксильный дипептид эналаприл. Далее были синтезированы иные ИАПФ, имеющие свои особенности.
Классификация ИАПФ
Имеются 2 классификации ИАПФ: фармакокинетическая и химическая. По фармакокинетической классификации (табл. 1) выделяются 3 группы препаратов: 1-я группа — подобные каптоприлу, являющиеся лекарствами в активной форме; 2-я — пролекарства, которые в печени преобразуются в активные вещества; 3-я — водорастворимые, не метаболизирующиеся в печени, лекарства в активной форме (лизиноприл).
Согласно химической классификации (табл. 2) ИАПФ делятся на 3 группы в зависимости от наличия в молекуле ИАПФ окончания для присоединения к цинксодержащему рецептору мембраны клетки [6]: 1-я группа — содержит сульфгидрильную группу, 2-я группа — карбоксильную группу, 3-я группа — фосфорильную (фосфинильную) группу.
Метаболизм ИАПФ
Активные лекарства (каптоприл, лизиноприл) после всасывания в кровоток оказывают свое действие непосредственно. Пролекарства (неактивные вещества) после всасывания в печени должны превратиться в активные вещества (диациды) и лишь потом оказать свое специфическое действие. После этого происходит элиминация веществ, которая может осуществляться двумя путями: через печень или через почки. Большинство ИАПФ элиминируется через почки. В связи с этим при снижении выделительной функции почек, в т.ч. при резком снижении АД из-за действия антигипертензивных средств, возможно замедление элиминации ИАПФ, что может привести к избыточному его накоплению в крови и развитию побочного действия. Это весьма актуально у пожилых людей, поскольку фильтрационная способность почек уменьшается с возрастом.
Два пути выведения (через печень и почки) имеют четыре ИАПФ — зофеноприл, спираприл, трандолаприл и фозиноприл. Показано, что при нарушении выделительной функции почек элиминация фозиноприла переключается на печеночный механизм [7]. При нарушении функции печени выделение препарата происходит преимущественно через почки без изменения его клиренса. Это позволяет использовать указанные выше ИАПФ при почечной недостаточности [8].
Наиболее распространенные ИАПФ представлены в таблице 3.
Основной механизм действия ИАПФ заключается в блокировании превращения ангиотензина I в ангиотензин II.
Эффекты ИАПФ
Выделяют несколько важных эффектов, присущих ИАПФ как классу лекарственных средств.
I. Гемодинамические эффекты
1. ИАПФ снижают общее периферическое сопротивление.
2. ИАПФ уменьшают давление наполнения левого желудочка.
3. ИАПФ не изменяют минутный объем кровообращения.
4. ИАПФ мало влияют на число сердечных сокращений [9–17].
5. ИАПФ уменьшают эндотелиальную дисфункцию. Данное свойство связывают с ослаблением вазоконстрикции и усилением выработки оксида азота в результате увеличения образования брадикинина при блокаде кининазы-2 (АПФ) [18,
19].
II. Нейрогуморальные эффекты
1. ИАПФ снижают уровни ангиотензина II и альдостерона и увеличивают выработку ренина и концентрацию ангиотензина [20 – 22].
2. ИАПФ снижают уровни адреналина, норадреналина и вазопрессина в плазме в результате блокирования ангиотензина II, который стимулирует секрецию катехоламинов в мозговом слое надпочечников.
3. ИАПФ увеличивают уровни кининов, простациклина и оксида азота [18, 19].
III. Антипролиферативные эффекты
ИАПФ вызывают регресс гипертрофии левого желудочка (ГЛЖ). По данным метаанализа 109 исследований, ИАПФ уменьшали ГЛЖ в среднем на 45 г (16,3%). Отношение регрессии гипертрофии миокарда к снижению уровня АД было максимальным в сравнении с остальными группами гипотензивных препаратов — 2,3 г/мм рт.ст. [23]. Возможными механизмами действия ИАПФ на ГЛЖ считаются: 1) механическая причина (снижение АД — уменьшение постнагрузки); 2) специфический эффект на ангиотензин II — изменение способности стимуляции роста [24]; 3) уменьшение индуцируемой ангиотензином II симпатической активности [5]. Кроме того, ИАПФ уменьшают образование коллагена за счет блока ангиотензина II, который действует как непосредственно на фибробласты, так и косвенно за счет стимуляции секреции альдостерона [25].
Появились новые данные по объяснению антифибротического действия ИАПФ на миокард при артериальной гипертонии. Исследователи считают, что этот эффект ИАПФ является результатом ингибиции гидролиза N-ацетил-серил-аспартил-лизил-пролина, приводящей к уменьшению пролиферации фибробластов, воспалительных клеток инфильтрации, экспрессии трансформирующего фактора роста-β и отложению коллагена [26].
IV. Ренопротективные эффекты
ИАПФ оказывают благоприятный эффект на почки, т.к. расширяют преимущественно эфферентные артериолы и меньше влияют на афферентные. В связи с этим внутриклубочковое давление снижается, уменьшается протеинурия, увеличивается почечный плазмоток с незначительным изменением скорости клубочковой фильтрации. Показано, что ИАПФ уменьшают почечное сосудистое сопротивление [27]. Скорость клубочковой фильтрации остается неизмененной или увеличивается вместе с фильтрационной фракцией [28]. Почечная вазодилатация может быть связана с увеличением внутрипочечной концентрации кининов из-за уменьшения скорости их распада [29].
Длительная терапия ИАПФ уменьшает темпы прогрессирования морфологических изменений в почках у пациентов с артериальной гипертонией, что связывают с ослаблением «гемодинамического удара» на сосуды клубочков из-за более выраженной дилатации эфферентных артериол [30]. Кроме того, уменьшается неблагоприятное действие ангиотензина II на эндотелий и подоциты, улучшается кровоснабжение почечной ткани [28].
V. Воздействие на фибринолитическую систему
Известно, что ангиотензин II стимулирует синтез ингибитора активатора плазминогена-1 (РАI-I) и стимулирует агрегацию тромбоцитов. Брадикинин стимулирует активатор тканевого плазминогена. Блокирование ангиотензина II с помощью ИАПФ приводит к обратным эффектам [31–34].
VI. Воздействие на атеросклеротический процесс
В эксперименте было показано замедление развития атеросклероза при назначении ИАПФ [35, 36]. Этот эффект можно объяснить блокадой образования ангиотензина II и увеличением уровней брадикинина и оксида азота, которые улучшают эндотелиальную функцию.
Опубликован анализ трех исследований (HOPE, EUROPA, PEACE) по влиянию ИАПФ у 29 805 пациентов с наличием атеросклероза без дисфункции левого желудочка на показатели общей смертности и фатальных и нефатальных сердечно-сосудистых событий. Показано, что назначение ИАПФ приводит к достоверному снижению общей смертности (7,8 против 8,9%, p = 0,0004), сердечно-сосудистой смертности (4,3 против 5,2%, p = 0,0002), нефатальных инфарктов миокарда (5,3 против 6,4%, p = 0,0001), мозговых инсультов (2,2 против 2,8%, p = 0,0004), сердечной недостаточности (2,1 против 2,7%, p = 0,0007) и проведение коронарного шунтирования (6,0 против 6,9%, p = 0,0036). Эти данные оказались аналогичными результатам, полученным при анализе 5 исследований у больных с ХСН или дисфункцией левого желудочка. Авторы заключили, что назначение ИАПФ должно быть рассмотрено всем пациентам с промежуточным риском при наличии атеросклеротического процесса [37].
В исследовании PHYLLIS изучалось сравнительное влияние ИАПФ фозиноприла и диуретика гидрохлоротиазида на каротидный атеросклероз у 508 пациентов с артериальной гипертонией и бессимптомным атеросклерозом сонных артерий. В двух других группах (фозиноприла и гидрохлоротиазида) дополнительно к гипотензивным средствам назначался правастатин. Лечение продолжалось в среднем 2,6 года. Контрольное ультразвуковое обследование сонных артерий показало, что в группе гидрохлоротиазида без правастатина произошло прогрессирование атеросклеротического процесса. В группе фозиноприла, а также в группах с добавлением правастатина таких изменений выявлено не было [38].
VI. ИАПФ и центральная нервная система
АПФ найден в центральной нервной системе – в эндотелии церебральных артерий, клетках хороидного сплетения и астроцитах. АПФ, ангиотензин II и рецепторы к нему имеются в допаминсинтезирующих нейронах в ядре нерва вагуса [39]. ИАПФ, возможно, взаимодействуют с мозговой тканью и цереброваскулярным АПФ, а также опосредованно на других уровнях центральной и автономной нервной систем [40].
Основные механизмы антигипертензивного действия ИАПФ [40]
1. Снижение уровня циркулирующего ангиотензина II.
2. Снижение уровня тканевого ангиотензина II.
3. Модуляция и даун-регуляция адренергической активности (высвобождения норадреналина из терминальных нейронов).
4. Уменьшение высвобождения вазоконстрикторного эндотелина из сосудистого эндотелия.
5. Увеличение образования вазодилатирующих веществ – брадикинина, простагландинов.
6. Натрийурез или уменьшение задержки натрия из-за уменьшения высвобождения альдостерона и увеличения почечного кровотока.
7. Воздействие на инсулиновые механизмы повышения АД (инсулин способствует задержке натрия и стимулирует рецепторы ангиотензина II типа 1).
Показания для назначения ИАПФ при артериальной гипертонии
С учетом представленных выше данных сформулировались современные показания для назначения ИАПФ при артериальной гипертонии, которые нашли отражение в рекомендациях Российского медицинского общества по артериальной гипертонии (РМОАГ)/ВНОК 2010 г. [41]. Согласно рекомендациям РМОАГ/ВНОК к клиническим ситуациям в пользу применения ИАПФ относятся: хроническая сердечная недостаточность, дисфункция левого желудочка, ИБС, перенесенный инфаркт миокарда, диабетическая и недиабетическая нефропатии, протеинурия, микроальбуминурия, гипертрофия левого желудочка, сахарный диабет, метаболический синдром, атеросклероз сонных артерий.
Противопоказания к применению ИАПФ
ИАПФ противопоказаны при беременности (тератогенный эффект), двустороннем стенозе почечных артерий (снижение почечного кровотока и провоцирование почечной недостаточности), гиперкалиемии.
С осторожностью ИАПФ следует применять:
— при гемодинамически значимых митральном или аортальном стенозах (вазодилатация при фиксированном минутном объеме крови может привести к выраженной гипотензии);
— при наличии сухого кашля (появление побочного действия будет «прикрыто» собственным кашлем);
— высокосолевой диете (нивелирование действия ИАПФ из-за стимуляции ренин-ангиотензинной системы (РАС));
— сверхдиурезе (вазодилатация при уменьшенном объеме крови может привести к длительному и резкому снижению АД).
Основной целью лечения больных артериальной гипертонией является снижение смертности. Современное антигипертензивное лечение снижает риск возникновения мозгового инсульта, инфаркта миокарда, сердечной недостаточности. Однако до последнего времени не было данных по влиянию антигипертензивного лечения на выживаемость пациентов с артериальной гипертонией. В 2012 г. были представлены результаты метаанализа по влиянию антигипертензивных средств на выживаемость пациентов с артериальной гипертонией [42].
Было проанализировано 20 исследований с участием 158 998 человек. В 7 исследованиях применялись ИАПФ (76 615 человек), в 13 – сартаны (82 383 человека). В течение наблюдения (в среднем 4,3 года) умерли 8,8% пациентов, принимавших ингибиторы РАС, в сравнении с 10% умерших в контрольной группе. Было показано, что применение ингибиторов РАС ассоциируется со статистически достоверным снижением общей смертности на 5% (p = 0,032). При этом применение ИАПФ привело к достоверному снижению смертности на 10%, в то время как применение сартанов достоверно не повлияло на смертность.
Таким образом, данный метаанализ укрепил позиции ИАПФ в качестве основного и лидирующего класса антигипертензивных средств. Рациональное применение этой группы препаратов основывается на учете результатов клинических исследований, показаний и противопоказаний к назначению.
Литература
1. Ferreira S.H. A bradikinin-potentiating factor (BPF) present in the venom of Bothrops jararaca. Br J Pharmacol Chemother 1965; 24: 163–169.
2. Yang H.Y., Erdos E.G., Levin E A dipeptidyl carboxypeptidase that converts angiotensin-1 and inactivates bradykinin. Biochim Biophis Acta 1970; 214: 374-376.
3. Cushman D.W., Ondetti M.A. Personal and historical perspectives: History of the design of captopril and related inhibitors of angiotensin converting enzyme. Hyperetension 1991; 17: 589–592.
4. Patchett A.A., Harris E., Tristram E.W. et al. A new class of angiotensin-converting enzyme inhibitors. Nature 1980; 288: 280–283.
5. Opie L.H. Angiotensin converting enzyme inhibitors. Authors Publishing House, New York, 1992.
6. Johnston C.I. Angiotensin-converting enzyme inhibitors. In: Robertson J.I., Nicholson M.G. (ed.) The renin-angiotensin system. London, New York: Gower Medical Publishing 1993: 87.1–87.15.
7. Murdoch D., Mc Tavish D. Fosinopril. A review of its pharmacodynamic and pharmacokinetic properties, and therapeutic potential in essential hypertension. Drugs 1992; 43:123–140.
8. Wagstaff A.J., Davis R., McTavish D. Fosinopril: a reapprasal of its pharmacological efficacy in essential hypertension. Drugs 1996; 51: 777–791.
9. Lund-Johansen P., Omvik P. Long-term haemodynamic effects of enalapril (alone and in combination with hydrochlorothiazide) at rest and during exercise in essential hypertension. J Hypertens. 1984;2:S49-S50.
10. Ibsen H., Egan B., Osterzeil K., Vander A., Julius S. Reflex-hemodynamic adjustments and baroreflex sensitivity during converting enzyme inhibition with MK-421 in normal humans. Hypertension. 1983;5(suppl I):I-184-I-189.
11. Dunn G.F., Oigman W., Ventura H.O., Messerli F.H., Kobrin I., Frolich E.D. Enalapril improves systemic and renal hemodynamics and allows regression of left ventricular mass in essential hypertension. Am J Cardiol. 1984;53: 105–108.
12. Simon A.C., Levenson J.A., Bouthier J., Maarek B., Safar M.E. Effects of acute and chronic angiotensin enzyme inhibition on large arteries in human hypertension. J Cardiovasc Pharmacol. 1985;7:S45-S51.
13. Cody R.J., Tarazi R.C., Bravo E.L., Fouad F.M. Haemodynamics of orallyactive converting enzyme inhibitor (SQ 14225) in hypertensive patients. Clin Sci Mol Med. 1978;55:453-459.
14. Fouad F.M., Tarazi R.C., Bravo E.L. Cardiac and haemodynamic effects of enalapril. J Hypertens. 1983;1(suppl 1):135-142.
15. Fagard R., Amery A., Reybrouck T., Lijnen P., Billiet L. Acute and chronic systemic and hemodynamic effects of angiotensin converting enzyme inhibition with captopril in hypertensive patients. Am J Cardiol. 1980;46:295-300.
16. Tarazi R.C., Bravo E.L., Fouad F.M., Omvik P., Cody R.J. Hemodynamic and volume changes associated with captopril. Hypertension. 1980;2:576-585.
17. Muiesan G., Alicandri C.L., Agabiti-Rosei E. et al. Angiotensin-converting enzyme inhibition, catecholamines and hemodynamics in essential hypertension. Am J Cardiol. 1982;49:1420-1424.
18. Horning B., Landmesser U., Kohler C. et al. Comparative effects of ace inhibition and angiotensin II type receptor antagonism on bioavailability of nitric oxide in patients with coronary heart disease: role of superoxide dismutase. Circulation 2001; 103: 799-805.
19. Horning B., Arakawa N. Drexler H. Effect of ACE inhibition on endothelial dysfunction in patients with chronic heart failure. Eur Heart J 1998; 19 (Suppl. G): G48-53.
20. Brunner H.R., Gavras H., Waeber B. et al. Oral angiotensin-converting enzyme inhibitor in long-term treatment of hypertensive patients. Ann Intern Med. 1979; 90: 19–23.
21. Gavras H., Brunner H.R., Turini G.A. et al. Antihypertensive effect of the oral angiotensin converting enzyme inhibitor SQ 14225 in man. N Engl J Med. 1978; 298: 991-995.
22. Vander A.J., Geelhoed G.W. Inhibition of renin secretion by angiotensin II. Proc Soc Exp Biol Med. 1965;120:399-403.
23. Dahlof B., Pennert K., Hansson L. Reversal of left ventricular hypertrophy in hypertensive patients: a meta-analysis of 109 treatment studies. Am J Hypertens 1992; 5: 95–110.
24. Brilla C.G., Janicki J.S., Weber K.T. Cardioreparative effects of lisinopril in rats with genetic hypertension and left ventricular hypertrophy. Circulation 1991; 83: 1771–1779.
25. Weber J. R. Left ventricular hypertrophy: its prevalence, etiology and significance. Clin Cardiol 1991; 14 (Suppl III): III–13–III–17.
26. Peng H., Carretero O., Vuljaj N. et al. Angiotensin-Converting Enzyme Inhibitors: A New Mechanism of Action. Circulation: Volume 112(16) 18 October 2005 pp 2436-2445.
27. Schlueter W.A., Battle D.C. Renal effects of antihypertensve drugs. Drugs 1989; 37: 900–925.
28. Hall J.E. Intrarenal actions of converting enzyme inhibitors. Am J Hypertns 1989; 2: 875–884.
29. Nishijama K., Igari T. Nanda S., Ishii M. Long-term effects of delapril on renal function annd urinary excretion of kallikrein, prostaglandin E2, and thromboxan B2 in hypertensive patients. Am J Hypertens 1991; 4: 52S–53S.
30. Brichard S., Lambert A.E. Perindopril safety and tolerance in at risk patients. Drugs 1990; 39 (Suppl 1): 64–70.
31. Vaughan D.E., Lazos S.A., Tong K. Angiotensin II regulates the expression of plasminogen activator inhibitor-1 in cultured endothelial cells. J Clin Invest. 1995;95:995-1001.
32. Ridker P.M., Gaboury C.L., Conlin P.R. et al. Stimulation of plasminogen activator inhibitor in vivo by infusion of angiotensin II. Circulation. 1993;87:1969-1973.
33. Emeis J.J., Tranquille N. On the role of bradykinin in secretion from vascular endothelial cells. Agents Actions. 1992;38:285-291.
34. Brown N.J., Nadeau J., Vaughan D.E. Selective stimulation of tissue-type plasminogen activator (t-PA) in vivo by infusion of bradykinin. Thromb Haemost. 1997;77:522-525.
35. Pitt B. Potential role of angiotensin converting enzyme inhibitors in the treatment of atherosclerosis. Eur Heart J 1995; 16: 49-54.
36. Schoelkens B.A., Landgraf W. ACE inhibition and atherosclerosis. Can J Physiol Pharm 2002; 80: 354-359.
37. Dagenais G.R., Pogue J., Fox K., Simoons M.L., Yusuf S. Angiotensin-converting-enzyme inhibitors in stable vascular disease without left ventricular systolic dysfunction or heart failure: a combined analysis of three trials. Lancet. 2006 Aug 12;368 (9535): 581-588.
38. Zanchetti A, Crepaldi G., Bond G. et al. Different Effects of Antihypertensive Regimens Based on Fosinopril or Hydrochlorothiazide With or Without Lipid Lowering by Pravastatin on Progreesion of Asymptomatic Carotid Atherosclerosis. Stroke 2004; 35:
39. Zhuo J., Moeller I., Jenkins T. et al. Mapping tissue angiotensin-converting enzyme and angiotensin AT1, AT2 and AT4 receptors. J Hypertens 1998; 16: 2027-2037.
40. Opie L.H. Angiotensin Converting Enzyme Inhibitors. The Advance Continues. Third Edition. Authors Publishing House. New York. 1999.
41. Диагностика и лечение артериальной гипертензии (четвёртый пересмотр). Рекомендации РМОАГ/ВНОК. Москва, 2010.
42. Van Vark L.C., Bertrand M.E., Akkerhuis K.M. et al. Angiotensin-converting enzyme inhibitors reduce mortality in hypertension: a meta-analysis of randomized clinical trials of renin–angiotensin–aldosterone system inhibitors involving 158 998 patients. Eur Heart J. 2012 Apr 17. Epub ahead of print.
Источник: remedium.ru
