Посттромбоэмболическая легочная гипертензия


Легочная гипертония (ЛГ) в последние годы привлекает все большее внимание, связанное с тем, что успехи молекулярной биологии позволили существенно продвинуться в понимании механизмов развития этого заболевания. Первым результатом этого стало создание патогенетической классификации ЛГ. В современном виде эта классификация разделяет ЛГ на 5 групп (табл. 1). Хроническая тромбоэмболическая легочная гипертония (ХТЭЛГ) в данной классификации отнесена к 4-й группе. Предположительная частота развития ХТЭЛГ у больных, переживших эпизод острой тромбоэмболии легочной артерии (ЛА), составляет от 0,1 до 9,1%. При этом максимальный риск развития ХТЭЛГ фиксируется в первый год после эпизода тромбоэмболии [1].

Наиболее важным моментом и отправной точкой переосмысления проблемы ЛГ стало открытие роли эндотелия в регуляции сосудистого тонуса. На определенном этапе стало ясно, что вклад эндотелия в разных сосудистых регионах различается очень существенно, максимальным он оказался именно в системе легочной циркуляции. С этого момента удалось сформулировать подходы к терапии ЛГ. Целью настоящего обзора является описание современного состояния проблемы ХТЭЛГ.


Патогенез хронической тромбоэмболической ЛГ. В развитии ЛГ в той или иной степени играет роль поражение эндотелия ЛА, нарушение процессов гемостаза и воспаления. В то же время сходные сдвиги, по-видимому, имеют разное происхождение.

Несмотря на очевидную причинно-следственную связь между тромбоэмболией легочной артерии (ТЭЛА) и ХТЭЛГ, нет четкого понимания механизма формирования этого типа ЛГ. Несколько фактов до настоящего момента мало объяснимы.

Во-первых, при длительном проспективном наблюдении за больными, перенесшими эпизод ТЭЛА, ХТЭЛГ развивается лишь у 0,57—3,8% больных [3]. Во-вторых, далеко не у всех больных, у которых выявлена ХТЭЛГ, в анамнезе имеется эпизод симптомной ТЭЛА.

Возможные молекулярно-генетические механизмы формирования ХТЭЛГ. Главной морфологической составляющей при ХТЭЛГ является остаточный тромб в ЛА, однако у больных ХТЭЛГ не удается зарегистрировать снижение активности фибринолиза. Это означает, что в принципе в сосудах легких сохраняется способность к растворению фибрина, что кажется определенным парадоксом. Одной из причин, по которой у больных ХТЭЛГ не происходит адекватного растворения тромбов, является врожденное нарушение структуры фибрина, делающего его более устойчивым к плазмину.

Это предположение нашло свое подтверждение в работе T.A. Morris и соавт. [4], показавшими, что среди больных ХТЭЛГ число носителей аномального фибриногена существенно выше и достигает 15%. Мутации генов, кодирующих α-, β- и γ-цепи фибриногена, встречались существенно чаще у больных ХТЭЛГ. Эти врожденные изменения не влияли на способность к тромбообразованию, но создавали условия для большей устойчивости тромба к фибринолизу.


Из других факторов гемостаза увеличение уровня фактора VIII, которое регистрируется у значительного числа больных ТЭЛА, ассоциировано с повторными эпизодами эмболии [5]. Повышенный уровень этого фактора также чаще регистрируется у больных ХТЭЛГ [6].

В то же время значительная часть тромбофилий, предрасполагающих к развитию тромбоза глубоких вен и ТЭЛА, не ассоциирована с ХТЭЛГ. Это относится к генетическим дефектам протромбина, протеинов С и S, антитромбина III и фактора V, а также к гипергомоцистеинемии.

Молекулярно-генетические исследования показывают, что несмотря на различное происхождение, все формы ЛГ могут иметь общее звено — модуляцию в сигнальном пути, включающем ангиопоэтин-1, рецепторы 1А и 2 к костному морфогенетическому пептиду. В случае семейной легочной артериальной гипертонии (ЛАГ) нарушения связаны с генетическими дефектами в генах белков — участников этого регуляторного пути, а при ХТЭЛГ генетические дефекты генов этого пути пока не зарегистрированы и изменения носят функциональный характер [7].

Факторы риска развития ХТЭЛГ. В настоящее время выделяют несколько факторов риска развития ХТЭЛГ. Она развивалась чаще у больных с повторными эпизодами ТЭЛА, у лиц более молодого возраста, у больных с более массивной ТЭЛА, с идиопатическим тромбозом глубоких вен [1]. Спленэктомия, предшествовавшая эпизоду ТЭЛА, также увеличивает риск развития ХТЭЛГ [8]. Онкологическое заболевание часто ассоциировано с ХТЭЛГ, возможно, за счет увеличения риска повторения ТЭЛА у таких больных.


Очевидно, важную (если не ведущую) роль в развитии ХТЭЛГ играет комплекс воспалительных реакций. Этот акт находит свое отражение в том, что ХТЭЛГ ассоциирована с наличием антител к фосфолипидам [9], инфекцией у пациентов с имплантированным электродом для кардиостимуляции, у лиц с повышенным уровнем биомаркеров воспаления (С-реактивный белок). Полагают, что развитие воспаления является тем самым фактором, который повреждает эндотелий сосудов, снижая его способность осуществлять регуляцию сосудистого тонуса. При выраженном повреждении эндотелий вообще теряет способность генерировать оксид азота или реагировать на блокаду эндотелиновых рецепторов.

Морфологические варианты ХТЭЛГ. Еще один важный момент в патогенезе ХТЭЛГ — локализация поражения и сопутствующее поражение дистального русла ЛА (табл. 2).

Можно выделить несколько вариантов поражения дистального русла при ХТЭЛГ [10]:

  • обструкция малых субсегментарных артерий эластического типа;
  • классическая артериопатия в малых артериях мышечного типа и артериолах дистальнее непораженной артерии эластического типа;
  • артериопатия малых артерий мышечного типа и артериол дистальнее пораженного тромбом участка эластической артерии.

Изолированное существование последнего типа поражения у многих вызывает сомнение. Считается, что такое поражение является следствием нераспознанной ЛАГ — наследственной или идиопатической.

Какие механизмы лежат в основе этих изменений, можно только догадываться, однако считается, что они могут быть похожи на те, что имеются при ЛАГ. Предполагают, что здесь играет роль шунтирование крови между системами ЛА и бронхиальной артерии. Поражение микрососудов существенно чаще отмечалось у больных, имевших в анамнезе спленэктомию.

Пациенты с таким поражением микрососудов имеют существенно меньше шансов на успешное выполнение хирургического лечения.

Обследование больного ХТЭЛГ. Обследование больного с подозрением на ХТЭЛГ включает комплекс диагностических процедур, направленных на доказательство тромбоэмболического происхождения заболевания. После постановки диагноза задачей обследования является, прежде всего, определение возможности проведения хирургического лечения больного и показаний к специфической медикаментозной терапии.

В настоящее время наличие ЛГ считается установленным, если среднее артериальное давление (АД) в ЛА, определенное прямым методом (т.е. с помощью катетеризации), в покое составляет более 25 мм рт.ст. Для некоторых форм ЛГ считается целесообразным выделение по­граничного уровня давления (21—24 мм рт.ст.).
о, прежде всего, полезно при наблюдении за носителями неблагоприятных мутаций при семейной форме ЛАГ. Неясно, есть ли смысл такого выделения у больных, перенесших эпизод ТЭЛА, прежде всего, с прогностической точки зрения [11]. Однако нагрузочное тестирование больных, оперированных по поводу ХТЭЛГ с нормальными показателями гемодинамики в покое, но при этом имеющих ограничения по физической активности из-за одышки, позволяет выявить тех, у кого легочное сосудистое сопротивление (ЛСС) повышается на фоне нагрузки, т.е. потенциальных кандидатов для специфической терапии.

Для установления диагноза принципиальным является измерение ЛСС, что позволяет избежать ошибочного заключения в случае, если гиперфункция правого желудочка (ПЖ) сопровождается адекватным увеличением кровотока по ЛА. Величина сопротивления более 2 ед Вуда соответствует ЛГ.

Таким образом, катетеризация правых отделов сердца является обязательной методикой обследования, которая окончательно отвечает на вопрос о наличии ЛГ и ее выраженности, т.е. дает не только диагностическую, но и прогностическую информацию.

Посттромбоэмболическая легочная гипертензия

Нарушение реакции гемодинамики на физическую нагрузку может быть фактором, снижающим успешность хирургического лечения больных ХТЭЛГ. Показано, что у больных после тромбартериэктомии, испытывающих ограничения физической активности, вызванные одышкой, в момент нагрузки отмечается нарастание ЛСС [12]. Иначе говоря, катетеризация в таком случае может дать дополнительное основание для применения медикаментозного лечения у больного с нормализовавшимися после операции показателями гемодинамики в покое.


Для установления диагноза ХТЭЛГ в настоящее время считается необходимым выявление хронической тромбоэмболической болезни с использованием вентиляционно-перфузионной сцинтиграфии легких. Это исследование является методом скрининга — отсутствие дефектов перфузии, регистрируемых с его помощью, практически однозначно (с чувствительностью и специфичностью 90—100%) свидетельствует о том, что у больного ЛГ имеет другое происхождение [13].

Вентиляционно-перфузионная сцинтиграфия легких при ХТЭЛГ обычно выявляет множественные сегментарные или даже большие дефекты перфузии в участках нормально вентилируемых легких.

Одним из факторов, который следует учитывать при проведении исследования, является сохранение дефекта перфузии более 6 мес, обычно для его исчезновения достаточно 4—6 нед. Таким образом, персистрирующий дефект перфузии может указывать на более высокий риск развития ХТЭЛГ. Считается, что таких больных целесообразно наблюдать в специализированных клиниках, имеющих опыт выявления и ведения больных ЛГ.

Используемые с этой целью мультиспиральнная компьютерная томография (МСКТ) с контрастированием легких или магнитно-резонансная томография (МРТ) оказываются менее специфичными.
диоизотопное исследование дает существенно меньше ошибок, связанных с опытностью специалиста [14]. В то же время эта методика МСКТ предоставляет дополнительную весьма ценную информацию, касающуюся толщины стенки ЛА, позволяет выявить в ней кальцифицированное атеросклеротическое поражение. Полученная таким образом информация существенно облегчает работу хирурга. Кроме того, информация, получаемая при томографии, позволяет выявить другие состояния, вызывающие повышение давления в ЛА.

Для тех же целей исследуется возможность использования МРТ. Особенно это касается разработанного недавно метода 3D-сканирования с исследованием перфузии легких [15]. МРТ может дать важную диагностическую информацию о состоянии ПЖ [16]. Методика позволяет измерить массу миокарда ПЖ, а также показатели, характеризующие анатомические особенности правых отделов сердца. При этом измерение конечного диастолического объема ПЖ, индекс массы миокарда, фракция выброса ПЖ могут быть использованы для оценки прогноза.

Следующим шагом после выявления ХТЭЛГ является проведение ангиопульмонографии, которая позволяет дополнительно подтвердить диагноз и оценить операбельность больного [17]. Ее проведение позволяет классифицировать больных ХТЭЛГ (см. табл. 2). Следует иметь в виду, что ангиография, особенно при выраженном повышении легочного АД и развитии правожелудочковой сердечной недостаточности (СН) может быть связана с высоким риском для больных. В связи с этим советуют применять методики, уменьшающие нагрузку контрастным веществом (биплановую ангиографию).

В том случае, если у больного имеются факторы риска развития коронарного атеросклероза или уже выявлена ишемическая болезнь сердца, обследование дополняется коронарографией. При этом, если будут выявлены показания, тромбартериэктомия дополняется коронарным шунтированием.


Посттромбоэмболическая легочная гипертензияОценка операбельности строится на выявлении поражения дистального русла, чем более оно выражено, тем меньше шансов на успех [18]. Кроме того, на результаты операции влияют степень гемодинамических нарушений, наличие сопутствующих заболеваний.

Скрининговое обследование больных, перенесших эпизод ТЭЛА. В связи с тем что ХТЭЛГ развивается в основном в первые 3 года после эпизода ТЭЛА, именно в этот период регулярное наблюдение должно включать методики выявления ЛГ. Основным методом выявления ХТЭЛГ, конечно, является проведение эхокардиографии. Однако она имеет ряд существенных ограничений. Одно из них — не очень высокая корреляция между давлением в ЛА, измеренным косвенным и прямым путями, второе — отсутствие специфических признаков ХТЭЛГ, которые были бы характерны только для этого заболевания. Обычно регистрируют увеличение объема ПЖ, его гипертрофию, увеличение объема правого предсердия, трикуспидальную регургитацию.


В то же время не все считают целесообразным проведение такого скрининга в обычном порядке. Так, в иссле-довании, проведенном в 2 больницах Нидерландов, при трехлетнем наблюдении за 866 подряд поступившими больными по поводу эпизода ТЭЛА в течение 7 лет выявлено 19 случаев ЛГ, 4 из которых были отнесены к 4-й группе (ХТЭЛГ). Таким образом, частота развития ХТЭЛГ составила 0,57%. Все четверо больных, однако, к моменту скрининговых мероприятий уже имели установленный диагноз ХТЭЛГ, поставленный в других учреждениях. У остальных больных происхождение ЛГ оказалось другим. Авторы исследования считают, что обычное проведение специального обследования больных, перенесших ТЭЛА, нецелесообразно [19]. Между тем трое из 4 больных, включенные в исследование, попали в поле зрения врачей на III стадии заболевания, когда хирургическое лечение уже не имело смысла.

Еще один момент, затрудняющий своевременную постановку диагноза ХТЭЛГ, связан с тем, что клинически проявляющиеся эпизоды ТЭЛА есть в анамнезе не у всех больных ХТЭЛГ. Так, по данным международного регистра ХТЭЛГ, из 679 больных только у 74,8% в анамнезе были эпизоды ТЭЛА [20].

Выявленные при эхокардиографии признаки ЛГ служат основанием для применения диагностического алгоритма, который имеет своей целью подтвердить наличие ЛГ при ее наличии классифицировать в одну из 5 групп, а также составить план лечения больного.

Биомаркеры при ХТЭЛГ. Традиционным биомаркером, характеризующим степень перегрузки сердца, является мозговой натрийуретический пептид (МНУП).
вышение этого параметра, во-первых, устанавливает факт СН, позволяя, по мнению некоторых исследователей, использовать его для скрининга доклинических форм ХТЭЛГ [21], во-вторых, свидетельствует о тяжести СН и несет принципиальную прогностическую информацию, в-третьих, может использоваться в качестве признака, свидетельствующего об эффективности лечения [16]. В рандомизированных исследованиях с босентаном [22] и риоцигуатом [23] показано, что уровень этого биомаркера снижается под действием препарата. Зарегистрировано изменение уровня эндотелина-1, коррелирующего как с клинической тяжестью, так и с изменениями гемодинамических параметров [24]. Белок, связывающий жирные кислоты, является одним из ранних маркеров некроза миокарда и, по некоторым данным, ассоциирован с исходами ХТЭЛГ в большей степени, чем тропонин I или уровень МНУП [25]. Однако клинического применения эти данные пока не получили.

Правожелудочковая недостаточность. Основным фактором, ограничивающим продолжительность жизни больного ЛГ, является развитие правожелудочковой СН. Ключевыми ее признаками служат прогрессивное ограничение физической активности больного и задержка жидкости. СН развивается в случае, если истощаются ресурсы, участвующие в приспособлении работы сердца к условиям повышенной нагрузки. В случае ЛГ речь идет о приспособлении к увеличению так называемой посленагрузки.

У здорового человека один и тот же объем крови, выбрасываемый левым и правым желудочками (ударный объем), требует от сердечной мышцы разного уровня усилий. Это усилие левого желудочка в 4 раза выше, чем правого. Разница связана с тем, что ЛСС существенно меньше, чем периферическое сосудистое сопротивление. Масса миокарда ПЖ у здорового человека существенно меньше по сравнению с левым. Соответственно резерв компенсации при увеличении ЛСС у ПЖ существенно меньше [26].

Существует 3 физиологических механизма регуляции силы сокращения миокарда. Один из них — увеличение сократимости в ответ на катехоламины, другой — механизм Франка—Старлинга, который заключается в увеличении силы сокращения в ответ на растяжение мышцы (увеличение объема). Еще одно название этого механизма регуляции — «гетерометрическая регуляция». Третий менее известный механизм — увеличение силы сокращения в ответ на увеличение сопротивления без растяжения мышцы — так называемый эффект Анрепа. Этот эффект характерен для больных на начальных стадиях ЛГ, когда в ответ на увеличение ЛСС еще не происходит увеличения объема ПЖ. Если же повышение давления в ЛА происходит достаточно быстро, увеличивается объем ПЖ, то включается механизм Франка—Старлинга.

Другими словами, ремоделирование ПЖ, развивающееся при этом, может носить адаптивный и дезадаптивный характер. При адаптивном типе ремоделирования отмечается преимущественное увеличение массы ПЖ без существенного изменения его объема. При этом уровень натрийуретических пептидов не повышается, а увеличивается уровень апелина, инсулиноподобного фактора роста 1-го типа.

Дезадаптивный тип ремоделирования характеризуется существенным увеличением объема ПЖ, которое не сопровождается аналогичным увеличением его массы, увеличением уровня натрийуретических пептидов и выраженным снижением уровня апелина [27].

У больных ХТЭЛГ подобно больным системной артериальной гипертонией описана диастолическая дисфункция, усугубляющая правожелудочковую недостаточность. Этот потенциально обратимый фактор, предположительно, может обусловить бόльшую эффективность операции у таких больных по сравнению с теми, у кого диастолическая функция не изменена [28].

Наконец, выраженная перегрузка ПЖ может привести к ишемии его миокарда, что еще более усугубляет СН [29].

Течение заболевания существенно осложняется в тот момент, когда вследствие ремоделирования ПЖ появляется трикуспидальная регургитация. К сожалению, именно такие больные чаще всего попадают под врачебный контроль, т.е. потенциально обратимая стадия заболевания пропускается. Имеется значительное число параметров, ассоциированых с прогнозом, они суммированы в табл. 3 [26].

Современные возможности лечения ХТЭЛГ. Хирургические вмешательства (тромбартериэктомия) в отличие от медикаментозного лечения могут существенно снизить летальность, полностью или частично уменьшив степень выраженности ЛГ. В связи с этим позиция экспертного сообщества однозначно требует, чтобы оценка операбельности больного ХТЭЛГ предваряла все последующие лечебные манипуляции и выполнялась в опытном хирургическом центре мультидисциплинарной бригадой, состоящей из хирурга, оперирующего таких больных, и специалиста по лечению ХТЭЛГ [17].

Следует иметь в виду, что если повышение давления в ЛА остается и после операции, прогноз у такого больного сущест­венно хуже.

Принимая решение в отношении проведения операции, следует учитывать и опытность хирургической клиники. В настоящее время считается целесообразным выделять такие учреждения, где будут накапливаться кандидаты для проведения тромбартериэктомии. Однако даже в опытных центрах операция сопровождается большим числом осложнений. Так, по данным многоцентрового исследования 679 больных ХТЭЛГ, поступивших подряд в 26 клиник, хирургическому вмешательству удалось подвергнуть лишь 386 из них. При этом выполнение операции признано возможным у 425 больных, остальные либо отказались от хирургического лечения, либо не дожили до операции [30]. У значительного числа оперированных больных объем вмешательства пришлось увеличивать за счет дополнительно проведенного аортокоронарного шунтирования, реконструкции клапанов, ушивания дефектов межпредсердной перегородки и т.п. У 49,2% больных наблюдались различные клинически значимые периоперационные осложнения, включавшие значительное число инфекционных (пневмония, медиастинит, сепсис ), у 17% ЛГ сохранилась, несмотря на операцию. В стационаре умерли 18 (4,7%) больных. Неврологические осложнения развивались тем чаще, чем больше были объем и продолжительность операции. Если средняя длительность остановки кровообращения не превышала 20 мин, частота развития этих осложнений составила 1,9%, если же превышала 60 мин — частота осложнений достигала 18,4%. Таким образом, ведение больных в раннем послеоперационном периоде чревато значительным количеством осложнений и требует от персонала особого опыта. Это еще одно основание для того, чтобы подобные операции проводились только в опытных центрах.

Дальнейший прогноз у больного ХТЭЛГ после операции зависит от степени снижения легочного АД [30] и нормализации легочного артериального сопротивления [31].

В последнее время активно обсуждается вопрос о том, что в ряде случаев «большую» операцию можно заменить малоинвазивным вмешательством (чрескожной ангиопластикой ЛА). Показано, что у больных, которых нельзя подвергнуть тромбартериэктомии, выполнение малоинвазивного вмешательства снижает давление в ЛА и увеличивает переносимость физической нагрузки [32]. В то же время замена тромбартерэктомия у всех больных в настоящее время малоцелесообразна, поскольку малоинвазивное вмешательство менее эффективно в отношении восстановления проходимости ЛА, даже при сочетании с тромболитической терапией [33]. Правда, есть основание полагать, что если проведение ангиопластики разбить на несколько этапов, результаты вмешательства даже у тяжелой группы больных становятся обнадеживающими [34]. Таким образом, в настоящее время объект этого вмешательства — больные ХТЭЛГ, имеющие показания к хирургическому лечению, которое не может быть выполнено в связи с тяжелой сопутствующей патологией.

Посттромбоэмболическая легочная гипертензияВ случае, когда все хирургические и терапевтические возможности лечения ХТЭЛГ исчерпаны, экспертное сообщество предлагает провести больному трансплантацию легких. Показанием к ней считают наличие у больного неоперабильной ХТЭЛГ III или IV функционального класса, если, несмотря на медикаментозное лечение, не удается скорректировать тяжесть заболевания. Предлагается вопрос о необходимости проведения трансплантации легких ставить как можно раньше, так как длительность подбора донора (период нахождения больного в листе ожидания) не должна превышать предполагаемую продолжительность жизни.

Медикаментозное лечение ХТЭЛГ. Лекарственные препараты, специфически снижающие легочное АД, изучены в основном у больных ЛГ 1-й группы. Их спектр весьма широк — дигидропиридиновые антагонисты кальция, аналоги простациклина, (эпопростенол, берапрост, илопрост, трептостинил) и блокаторы рецепторов эндотелина (бозентан, ситаксентан, амбрисентан), ингибиторы фосфодиэстеразы 5-го типа (силденафил, тадалафил) и, наконец, представитель нового класса лекарств риоцигуат.

Несмотря на то что эксперты предполагают, что есть основания перенести данные, полученные у больных 1-й группы на ХТЭЛГ, следует иметь в виду, что бόльшая часть проведенных исследований включают небольшое число больных ХТЭЛГ.

Двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование BENEFIT включало 157 больных ХТЭЛГ II—IV функционального класса, как тех, у кого нельзя было выполнить операцию, так и тех, у кого в послеоперационном периоде ЛГ сохранялась более 6 мес или повторно появлялась в поздние сроки. В исследовании продемонстрировано положительное действие препарата на параметры гемодинамики и уровень N-концевого про-МНУП. Однако это действие парадоксальным образом не трансформировалось в улучшение переносимости нагрузки [22]. В настоящее время бозентан не зарегистрирован для лечения больных ХТЭЛГ.

Илопрост в виде ингаляций зарегистрирован для лечения ЛАГ на основании данных исследования AIR, в которое помимо больных 1-й группы включены и те, кого мы сегодня относим к 4-й группе ЛГ (из 203 больных, включенных в исследование таких оказалось 33 в группе илопроста и 24 в группе плацебо). Исследование продемонстрировало улучшение переносимости нагрузки (в виде тенденции увеличения расстояния, пройденного при тесте с 6-минутной ходьбой), уменьшение функционального класса СН и благоприятные изменения параметров центральной гемодинамики. На фоне ингаляций илопроста снижалось давление в ЛА и ЛСС. У относительно небольшого числа больных нельзя было изучить эффект по отдельности в каждой группе, достоверные различия имелись только при анализе всей группы в целом [35]. Тем не менее на основании данных исследования AIR в Российской Федерации илопрост зарегистрирован для лечения неоперабельных больных ХТЭЛГ.

Проблема медикаментозного лечения больных ХТЭЛГ (как собственно, и остальных больных ЛГ) заключается в том, что оно начинается тогда, когда поражение артериол зашло достаточно далеко. В связи с этим на первый план выходит не сама ЛГ, а ее сочетание с правожелудочковой СН.

Вторая проблема связана с тем, что в основе ХТЭЛГ лежит прогрессирующее повреждение эндотелия. В этой ситуации препараты, традиционно взаимодействующие с ним, в какой-то момент времени оказываются неэффективными. Исключение составляют простаноиды и с недавнего времени риоцигуат.

Оксид азота (II) NO — один из главных регуляторов сосудистого тонуса в артериях малого круга кровообращения — стимулирует растворимую гуанилатциклазу. Последствием такой стимуляции является синтез циклического ГМФ, в свою очередь уменьшающего тонус гладких мышечных клеток сосудов. Кроме регуляции тонуса цГМФ модулирует процессы воспаления и гемостаза.

Механизм регуляции легочного АД, связанный с дейст­вием растворимой гуанилатциклазы — основная мишень действия и лекарственных препаратов другого класса, ингибиторов фосфодиэстеразы 5-го типа (силденафил, тадалафил). Основное их действие — препятствие деградации циклического ГМФ — предполагает сохранность ее синтеза. В условиях, когда выработка NO необратимо снижается, этот путь перестает быть эффективным.

Риоцигуат — представитель нового класса препаратов — стимуляторов растворимой гуанилатциклазы. Основной особенностью этого препарата является своеобразное двойное действие — с одной стороны, он является синергистом NO, с другой, минуя NO, прямо стимулирует растворимую гуанилатциклазу.

Исследованию риоцигуата при ХТЭЛГ посвящено самое крупное рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование CHEST-1, проведенное у больных с ХТЭЛГ. В исследование включили 261 неоперабельного больного ХТЭЛГ и тех, у кого после легочной тромбартериэктомии сохранялось повышенное давление в ЛА. Изучали переносимость физической нагрузки (тест с 6-минутной ходьбой), динамику ЛСС, динамику биомаркеров перегрузки сердца, одышки, качества жизни. Показано, что этот препарат достоверно увеличивает переносимость физической нагрузки и снижает ЛСС. Уровень N-концевого про-МНУП также снижался у больных, леченных риоцигуатом [23].

Следует отметить, что риоцигуат на момент написания данной статьи — единственный официально одобренный препарат за рубежом для использования у больных ХТЭЛГ.

Наконец, ведение больного ХТЛГ должно сопровождаться мероприятиями, направленными на компенсацию правожелудочковой СН. К сожалению, здесь вообще подходы к лечению описываются лишь как мнение экспертов. Должно быть обеспечено адекватное насыщение крови кислородом (не менее 92%). Назначение диуретиков, являющихся практически обязательным компонентом лечения, требует очень точной оценки степени задержки жидкости. Инотропная поддержка, необходимая наиболее тяжелым больным, проводится по тем же принципам, что и при левожелудочковой недостаточности. В экспериментальной модели правожелудочковой СН, вызванной увеличением посленагрузки, левосимендан эффективно улучшал функцию ПЖ и при сравнении с добутамином значимо снижал легочное АД [36]. Есть и клинические указания на то, что наличие ЛГ может быть основанием для выбора в качестве инотропного препарата левосимендана, обладающего дополнительным вазодилатирующим свойством [37].

β-Адреноблокаторы, широко используемые при хронической СН, у больных этой категории практически не изучены. Тем не менее есть, по крайней мере, теоретические обоснования, которые позволяют надеяться на эффективность лечения небивололом. Этот β-адреноблокатор, с одной стороны, демонстрирует сходное с остальными препаратами этой группы действие у больных СН [38], а с другой, оказывает дополнительное действие на эндотелий. Кроме того, в небольшом пилотном исследовании, проведенном у больных ЛАГ, показано положительное действие небиволола на переносимость нагрузки и уровень давления в ЛА в суточной дозе 5 мг [39].

Заключение

Таким образом, к настоящему моменту, несмотря на значительное число больных хронической тромбоэмболической легочной гипертонией, усилий на их лечение затрачивается явно недостаточно. Появление лекарственного препарата, применение которого одобрено в данной группе больных, может несколько исправить ситуацию. Проведению работы мешает отсутствие сколько-нибудь достоверных данных, касающихся распространенности заболевания в нашей стране.

Источник: lib.medvestnik.ru

  1. Журналы
  2. Кардиологический вестник
  3. # 2, 2019
  4. Хроническая тромбоэмболическая легочн…

Эпидемиология. Патогенез

Одним из важнейших направлений научных работ Е.И. Чазова было изучение тромбозов и эмболий, в частности тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА). В монографии «Очерки неотложной кардиологии» [1] Е.И. Чазов точно описывает картину этой болезни, используя яркие клинические примеры, определяет сложности дифференциальной диагностики ТЭЛА.

В книге «Тромбозы и эмболии в клинике внутренних болезней» [2] Е.И. Чазов определяет тромбозы и эмболии легочной артерии как одну из актуальных проблем терапевтической клиники.

В работе приводятся эпидемиологические данные по ТЭЛА, описываются ее клиника и диагностика, упоминаются возможные механизмы развития болезни.

В монографии также ставится вопрос о связи ТЭЛА и хронической тромбоэмболической легочной гипертензии (ХТЭЛГ): «В последнее время многие авторы интенсивно изучают проблемы возникновения легочного сердца и гипертонии малого круга кровообращения. Появляются сообщения, что подобные состояния могут развиваться как хронический процесс в результате повторных эмболий или тромбозов в мелких ветвях легочной артерии. Возникает даже предположение, что этот процесс оказывает значительное влияние на возникновение и течение болезни Аэрца, одним из характерных симптомов которого является гипертония малого круга кровообращения… Мы полагаем, что тромбоэмболии мелких ветвей легочной артерии имеют известное значение для развития первичной легочной гипертонии, однако этот вопрос требует дальнейшего исследования».

Сейчас многие предположения и суждения, высказанные более 40 лет тому назад Е.И. Чазовым, представляются упрощенными. Но тот фундамент, который был заложен в этих работах, послужил основой дальнейших исследований в данном направлении.

Работы по ХТЭЛГ активно продолжаются в НИИ клинической кардиологии им. А.Л. Мясникова ФГБУ НМИЦ кардиологии МЗ РФ.

Далее приводится современное представление о ХТЭЛГ, ее эпидемиологии, патогенезе, диагностике и основных подходах к лечению.

ХТЭЛГ — прекапиллярная форма легочной гипертензии (ЛГ), которая согласно современной классификации наряду с другими обструкциями легочной артерии (опухоли, сосудистые аномалии, эмболы) относится к IV группе ЛГ [3].

Точных эпидемиологических данных о распространенности ХТЭЛГ как в нашей стране, так и в мире в настоящее время нет. Среди всех форм ЛГ форма ХТЭЛГ встречается в 1,5—3% случаев [3]. Уникальность ХТЭЛГ в том, что она является потенциально излечимой формой ЛГ, поскольку имеет хороший функциональный и гемодинамический эффект при своевременном и успешно проведенном хирургическом лечении.

Принято считать, что чаще всего ХТЭЛГ представляет собой позднее осложнение острой ТЭЛА. По данным международного исследования, у 75% пациентов с ХТЭЛГ имел место в анамнезе как минимум один эпизод зарегистрированной ТЭЛА [4]. В 56% случаев причиной острой ТЭЛА послужил тромбоз глубоких вен нижних конечностей [5]. В 50% случаев после перенесенной острой ТЭЛА, на фоне адекватной антикоагулянтной терапии полного лизирования тромботических масс не происходит, это подтверждается данными сцинтиграфии легких, демонстрирующими наличие стойких дефектов перфузии [6]. Однако лишь у 0,1—9,1% пациентов в течение первых двух лет после эпизода перенесенной острой ТЭЛА развивается ХТЭЛГ [7—10].

Обструкция ветвей легочной артерии тромботическими массами и вторичные изменения микроциркуляторного русла легких приводят к повышению легочного сосудистого сопротивления (ЛСС) и давления в легочной артерии (ДЛА), что в свою очередь способствует развитию тяжелой дисфункции правых отделов сердца с формированием на начальных этапах изолированной правожелудочковой сердечной недостаточности, а при запущенном течении заболевания — бивентрикулярной сердечной недостаточности, которая и определяет крайне неблагоприятный прогноз у этой категории больных [11].

В большинстве исследований переоценивается встречаемость ХТЭЛГ после перенесенного эпизода острой ТЭЛА. Одной из причин такой переоценки является то, что многие пациенты на момент впервые диагностированного эпизода ТЭЛА уже имели ХТЭЛГ. Также в большинстве исследований ХТЭЛГ была диагностирована спустя несколько месяцев после эпизода острой ТЭЛА, что не характерно для данного заболевания, поскольку, как правило, ХТЭЛГ развивается после так называемого светлого промежутка — периода бессимптомного течения заболевания, который чаще всего длится несколько лет. Так, в исследовании L. Guérin и соавт. [12], в которое были включены 146 пациентов с диагнозом острой ТЭЛА, за время наблюдения (26 мес) у 8 была заподозрена ХТЭЛГ в связи с появлением типичных симптомов и эхокардиографических признаков. После проведения катетеризации правых отделов сердца (КПОС) диагноз был подтвержден у 7 (4,8%) из 8 пациентов. Однако во время зарегистрированного первого эпизода острой ТЭЛА только у 2 пациентов систолическое давление в легочной артерии (СДЛА) составило ниже 50 мм рт.ст., в остальных 5 случаях СДЛА — от 62 до 102 мм рт.ст., что нехарактерно для первого эпизода ТЭЛА. Это связано с тем, что неадаптированный правый желудочек, в силу своих анатомо-физиологических особенностей, не может справиться с остро возникшим повышением легочного давления выше 50 мм рт.ст. Поэтому, по мнению авторов, вероятно, ХТЭЛГ присутствовала у этих больных и ранее. Таким образом, частота ХТЭЛГ после перенесенного острого эпизода ТЭЛА в исследовании L. Guerin и соавт. была не более 1,5%.

Согласно Европейскому регистру ХТЭЛГ в среднем от момента появления первых признаков заболевания до постановки диагноза проходит 1 год. В первую очередь это связано с неспецифичностью первых признаков заболевания: развивающаяся у пациента одышка, снижение толерантности к физическим нагрузкам могут быть проявлениями большого количества заболеваний, а отсутствие настороженности врачей первого звена приводят к задержке в постановке правильного диагноза.

На сегодняшний день существует немалое количество теорий, пытающихся объяснить причину неполного лизирования тромботических масс, однако ни одна из них не может полностью раскрыть патогенез данного процесса [13, 14].

Известно, что при развитии определенных клинических состояний наблюдается повышение активности тромбоцитов, что в свою очередь предрасполагает к патологическому тромбообразованию и формированию ХТЭЛГ. При сравнении 433 пациентов с ХТЭЛГ и 254 пациентов с другими формами ЛГ, такими как наличие внутрисердечных шунтов, инфицированные кардиостимуляторы, спленэктомия, предшествующий тромбоз вен нижних конечностей (особенно рецидивирующее течение), не 0 (I) группа крови, наличие волчаночного антикоагулянта/антифосфолипидных антител, заместительная гормональная терапия щитовидной железы и наличие в анамнезе злокачественных новообразований, а также аутоиммунные заболевания и заболевания крови врожденного и приобретенного характера, были обозначены как факторы, повышающие риск развития ХТЭЛГ [15—17]. Также по результатам нескольких исследований было высказано предположение, что при эмболии крупными тромбоэмболами, при рецидивирующей ТЭЛА происходит истощение физиологической фибринолитической системы, ее активности не хватает для полного лизирования сгустков [10, 18]. Такая своего рода неполноценность физиологической фибринолитической системы вызывает подозрение в отношении наличия врожденной склонности к гиперкоагуляционным состояниям вследствие врожденной патологии системы гемостаза. Однако известно, что такие классические тромбофилии, как дефицит протеина С, S и дефицит антитромбина III, а также мутации фактора V и II, у пациентов с ХТЭЛГ встречаются не чаще, чем в здоровой популяции [17]. Лишь повышенный уровень антифосфолипидных антител и волчаночного антикоагулянта были зарегистрированы у пациентов с ХТЭЛГ чаще, чем у пациентов с идиопатической ЛАГ. По данным других исследований, у 41% пациентов с ХТЭЛГ наблюдались повышенные уровни фактора свертывания VIII, фактора фон Виллебранда, адгезивного гликопротеина, который стабилизирует и активирует фактор VIII [19]. Также при ХТЭЛГ, по-видимому, имеют место аномалии в строении молекул фибриногена [20—22], сопровождающиеся модификацией структуры фибрина и самого сгустка, что проявляется резистентностью к физиологическому тромболизису и, таким образом, замедляет процесс разрешения тромботических масс. В исследовании, в котором проводилось сравнение фибриногена больных ХТЭЛГ со здоровой группой контроля, было показано, что фибриноген больных ХТЭЛГ более резистентен к плазминопосредованному лизису. Исследователи предположили, что это связано с измененной структурой фибрина и/или фибриногена. Помимо этого, измененная структура фибриногена была обнаружена и в сосудистой стенке легочной артерии, что, по мнению авторов, может влиять на переход острой ТЭЛА в ХЭТЛГ [22]. Еще в одном исследовании изучалась роль активируемого тромбином ингибитора фибринолиза. Уровень данного показателя был значительно повышен у пациентов с ХТЭЛГ, чем у больных легочной артериальной гипертензией и группой контроля, и коррелировал с резистентностью тромба к лизису, что демонстрирует значительную роль этого показателя в патогенезе заболевания [23].

Наряду с вышеперечисленным еще одним ключевым механизмом в разрешении тромботических масс является неоангиогенез. В образцах сгустков, полученных после тромбэндартерэктомии (ТЭЭ), было обнаружено, что ангиогенез у пациентов с ХТЭЛГ был неполноценным, что также было доказано на экспериментальных моделях [24, 25].

Механическая окклюзия легочной артерии тромботическими массами — это не единственный механизм формирования ЛГ при ХТЭЛГ. У всех пациентов с ХТЭЛГ имеет место в разной степени выраженная микроваскулопатия, которая представляет собой своего рода диффузный спазм дистального легочного русла с диаметром артерии около 0,1—0,5 мм вследствие высвобождения из тромбоцитов и эндотелия вазоконстрикторных и прокоагуляционных веществ [3]. Впервые данная патология была описана K. Мoser и C. Bloor при изучении гистологических образцов легочной ткани больных Л.Г. Исследователи наблюдали утолщение интимы и ремоделирование сосудов малого круга кровообращения в виде эксцентрического фиброза интимы, фиброзно-мышечной пролиферации интимы и плексиформные поражения [26, 27]. Такое же поражение было замечено ранее у пациентов с идиопатической ЛАГ, что и послужило основанием для использования препаратов, одобренных для лечения идиопатической ЛАГ при ХТЭЛГ.

В литературе такие изменения объясняются как результат перераспределения легочного кровотока между непораженными тромбами легочными артериями. Под действием непривычно высокого давления и напряжения возникают эндотелиальная дисфункция и ремоделирование сосудов малого круга кровообращения, что приводит к прогрессированию заболевания, постепенному увеличению ДЛА и ЛСС. Тем не менее эта микроваскулопатия наблюдается не только в непораженных областях легкого, но и в дистальных сегментах окклюзированных артерий, что нельзя объяснить простым перераспределением кровотока. В исследовании Р. Dorfmüller и соавт. [28] обнаружили, что у пациентов с ЛГ существуют анастомозы между системным и легочным кругами кровообращения (через бронхиальные артерии). Исследователи предположили, что данный вид компенсации формируется для поддержания перфузии в ишемизированном участке (зона кровоснабжения тромбированной легочной артерии), а как было указано выше, воздействие высокого системного артериального давления на легочное сосудистое русло приводит к эндотелиальной дисфункции и ремоделированию сосудов малого круга кровообращения. Продолжающееся ремоделирование сосудов малого круга кровообращения в конечном счете может привести к тромбообразованию in situ [29].

Чаще всего тяжелое диффузное дистальное поражение легочного русла подозревается, когда степень механической непроходимости легочных артерий не соотносится с показателями ЛСС [30]. Такие больные имеют более высокий риск периоперационных и послеоперационных осложнений при проведении ТЭЭ из ветвей легочной артерии и большую вероятность сохранения резидуальной ЛГ [31—33].

Известно, что развитие выраженной микроваскулопатии ограничивает эффективность не только хирургического лечения, но также и эндоваскулярного лечения методом транслюминальной баллонной ангиопластики легочных артерий (ТЛА).

Таким образом, для возможности контроля за течением заболевания необходимо выявлять и лечить ХТЭЛГ до развития необратимого ремоделирования дистального легочного русла.

Для определения тактики лечения в первую очередь необходима правильная, своевременная диагностика [3] (рис. 1).

Посттромбоэмболическая легочная гипертензия
Рис. 1. Диагностический алгоритм при подозрении на наличие ХТЭЛГ.

Диагноз ХЭТЛГ устанавливается при выявлении следующих показателей, полученных как минимум через 3 мес после начала оптимальной антикоагулянтной терапии, если:

1. Среднее давление в легочной артерии 25 мм рт.ст. и выше при давлении заклинивания в легочной артерии (ДЗЛА) 15 мм рт.ст. и ниже.

2. Легочное сосудистое сопротивление более 2 Ед. Вуда (160 дин. с/см5).

3. Как минимум один сегментарный дефект перфузии по данным вентиляционно-перфузионной сцинтиграфии легких или обструкция ветвей легочной артерии по данным мультиспиральной компьютерной томографии ангиографии или инвазивной ангиопульмонографии, которая является «золотым стандартом» визуализации легочного артериального русла [3].

Характерными для ХТЭЛГ являются поражения легочных артерий в виде хронических окклюзий (мешотчатые и клиновидные поражения), кольцевидных стенозов, внутрисосудистых структур в виде мембран и перемычек. В зависимости от патологических изменений в легочном сосудистом русле поражение можно разделить на проксимальный тип — технически операбельная форма ХТЭЛГ, и дистальный тип — поражение на сегментарном уровне и микроваскулярное поражение, которые считаются неоперабельными [3].

Помимо преимущественной локализации тромботических масс в легочном сосудистом русле при определении операбельности пациента, чрезвычайно важным являются показатели центральной гемодинамики. Известно, что при ЛСС более 1200 дин. с/см5 операция двусторонней ТЭЭ сопровождается большей частотой осложнений и имеет более высокий риск летальности [30].

Оценка операбельности пациента должна проводиться в экспертном центре мультидисциплинарной комиссией с обязательным участием кардиолога, сердечно-сосудистого хирурга, имеющего опыт проведения операций ТЭЭ, и специалиста по рентгенэндоваскулярной диагностике и лечению [3].

При изучении молекулярных механизмов развития ЛГ при ХТЭЛГ выявлено, что дефицит оксида азота (NO), простациклина, а также повышенная продукция эндотелина-1 являются основными звеньями патогенеза заболевания [31]. По результатам исследований одним из важных на сегодняшний день видится путь NO [34, 35]. Эндогенный NO образуется из L-аргинина при помощи кальций-зависимой NO-синтазы, под действием которой происходит окисление L-аргинина до L-цитруллина, NO и воды [36]. В здоровом организме NO играет ключевую роль в поддержании вентиляционно-перфузионного соотношения в легких за счет снижения уровня NO в областях с низкой вентиляцией, что приводит к вазоконстрикции и увеличению уровня NO в областях с повышенной вентиляцией, что приводит к вазодилатации. В конечном счете перераспределение кровотока в хорошо вентилируемые участки легкого обеспечивает эффективную оксигенацию. Известно, что NO регулирует расширение легочных сосудов, активируя растворимую гуанилатциклазу в гладкомышечных клетках артерий и повышая уровень цГМФ, приводит к снижению тонуса сосудов. Помимо этого, цГМФ обладает антипролиферативными и антифиброзирующими эффектами [37].

Несмотря на достигнутые в лечении ЛГ успехи, применение аналогов простациклина, антагонистов рецептора эндотелина, ингибиторов фосфодиэстеразы (ИФЭС) 5-го типа и их комбинаций не позволило в полной мере контролировать течение заболевания, а применение вдыхаемого NO и его донаторов было малоэффективным для долгосрочной терапии ввиду быстрого разрушения и развития толерантности. Вот почему необходимость в селективном, не зависящем от уровня NO вазодилататоре была так очевидна.

ИФЭС 5-го типа силденафил увеличивает эффекты эндогенного NO, повышая уровни цГМФ, однако большая часть пациентов с ЛГ не реагируют на лечение силденафилом в связи с крайне низким уровнем эндогенного NO, который на таком уровне не может повлиять на цГМФ в достаточной степени [38].

Прямая NO-независимая стимуляция рГЦ была впервые продемонстрирована в 1994 г., когда F. Ko и соавт. сообщили о цГМФ-стимулирующих свойствах бензилиндазола YC-1. В последующем были разработаны более эффективные два класса стимуляторов цГМФ: стимуляторы гуанилатциклазы или гем-зависимые активаторы (BAY 41−2272, BAY 41−8543, BAY 63−2521, риоцигуат) с пиразолопиридинилпиримидиновым ядром и стимуляторы гуанилатциклазы или гем-независимые активаторы (BAY 58−2667, цинацигуат, HMR-1766, атацигуат) [39, 40]. Каждый из указанных классов лекарственных препаратов продемонстрировал позитивные эффекты на экспериментальных моделях ЛГ, однако различные фармакокинетические эффекты, например ингибирование и индукция изоферментов цитохрома P450, не позволили BAY 41−2272 и BAY 41−8543 пройти доклинические испытания. В настоящее время для пациентов с неоперабельной формой ХТЭЛГ существует доказанная эффективная медикаментозная терапия. Препарат выбора риоцигуат повышает биосинтез цГМФ посредством прямой стимуляции и путем повышения чувствительности фермента в условиях низких концентраций эндогенного NO [41]. Наличие двойного действия в стимуляции рГЦ сделало риоцигуат более эффективным по сравнению с ИФДЭ-5. Другие классы препаратов, такие как ИФДЭ-5, антагонисты рецептора эндотелина и простаноиды, упоминаются в действующих рекомендациях с классом IIb [33]. В табл. 1 указан

Посттромбоэмболическая легочная гипертензия
Таблица 1. Исследования, посвященные изучению эффективности патогенетической терапии при ХТЭЛГ Примечание. ФК — функциональный класс; СИ — сердечный индекс; СВ — сердечный выброс.

список исследований, посвященных изучению эффективности патогенетической терапии при ХТЭЛГ [42].

С начала 60-х годов ХХ века и по сегодняшний день «золотым стандартом» лечения ХТЭЛГ остается операция двусторонней ТЭЭ, которая при успешном выполнении, помимо нормализации гемодинамических параметров и улучшения функционального статуса, позволяет обеспечить 5-летнюю выживаемость на уровне 74—89% [42, 43]. По данным J. Lewczuk и соавт., 2-летняя выживаемость больных с ХТЭЛГ при срДЛА более 30 мм рт.ст., при отсутствии хирургического лечения составляет 12% [44].

Учитывая технические особенности операции, показатель смертности в центре, где проводятся подобного рода вмешательства, не должен превышать 5% [43, 45]. К сожалению, не только недостаточные оснащенность и профессионализм специалистов центра являются ограничениями для проведения оперативного лечения. По данным международного регистра, только 63% пациентов с ХТЭЛГ признаются операбельными [46], оставшиеся 37% по решению междисциплинарной комиссии имеют неоперабельную форму, чаще всего к ним относят больных с дистальным типом поражения легочных сосудов, а также с тяжелой сопутствующей патологией [47, 48].

Высокий уровень смертности больных с ХТЭЛГ, признанных неоперабельными, и стремительное развитие эндоваскулярных методов лечения привели к появлению нового альтернативного метода лечения ХТЭЛГ — ТЛА. В 1988 г. Voorburg и соавт. впервые доложили об эффективном эндоваскулярном вмешательстве на легочных артериях у больного 30 лет с ХТЭЛГ. После поэтапной ангиопластики легочных артерий отмечалось снижение срДЛА с 46 до 35 мм рт.ст. В последующем к данном методу лечения вернулись лишь в 2001 г. Feinstein и соавт. Исследователи продемонстрировали хорошие результаты в улучшении гемодинамических параметров и функционального статуса у 18 пациентов с ХТЭЛГ. Однако количество жизнеугрожающих осложнений, таких как реперфузионный отек легких, который развился у 11 из 18 больных, и перфорация легочной артерии, приведшая к летальному исходу, не позволили методу на тот момент внедриться в повседневную клиническую практику. Спустя 10 лет японские ученые возродили данный метод лечения, усовершенствовав технику выполнения процедуры, разработав целый алгоритм подготовки больных перед эндоваскулярным лечением [49—51].

С 2015 г. Европейским обществом кардиологов и Европейским респираторным обществом ТЛА при дистальном типе поражения введена в структуру алгоритма лечения ХТЭЛГ с классом рекомендаций IIb. На сегодняшний день во всем мире ежегодно выполняется большое количество эндоваскулярных вмешательств на легочных артериях. Список наиболее крупных исследований в период с 2001 по 2017 г. представлен в табл. 2 [52].

Посттромбоэмболическая легочная гипертензия
Таблица 2. Список наиболее крупных исследований по изучению ТЛА

Согласно данным литературы, количество периоперационных и послеоперационных осложнений при выполнении ТЛА в среднем составляет 10—52% [53]. Такое относительно немалое количество осложнений объясняется особенностью строения сосудистой стенки легочной артерии. Более тонкая и более растяжимая легочная артерия при неаккуратном манипулировании катетером или баллоном может перфорироваться, привести к реперфузионному отеку.

При анализе всех опубликованных на сегодняшний день результатов, 30-дневная смертность больных, прошедших процедуру ТЛА, составила от 0 до 14,3% [52]. Отдаленные результаты шести исследований показали, что показатели 2-летней выживаемости пациентов после ТЛА составили от 89 до 100%. По данным того же обзора, 2-летняя смертность пациентов, прошедших ТЛА, и пациентов на медикаментозной терапии составила 1,3% против 13,2% соответственно, при этом не было значительной разницы в 2-летней смертности пациентов, прошедших ТЛА и ТЭЭ (2,1% против 4,8% соответственно) [54, 55].

При изучении всех возникших при проведении ТЛА осложнений обнаружено, что кровоизлияния в паренхиму легких возникли в 17,8%, кровохарканье — в 14,0%, перфорация легочной артерии — в 2,9%. В 5,5% случаев пациенты нуждались в проведении инвазивной вентиляции легких [56—64].

По результатам многоцентрового ретроспективного анализа данных ТЛА в 7 лечебных учреждениях Японии (308 пациентов, 1408 сессий, в среднем одному пациенту было выполнено 4 вмешательства) гемодинамические показатели значительно улучшились у 249 пациентов [65]. По данным КПОС, достигнутые результаты сохранялись без отрицательной динамики и в отдаленном периоде (до ТЛА срДЛА составило 43,2±11,0 мм рт.ст., после последней процедуры ТЛА — 24,3±6,4 мм рт.ст., в отдаленном периоде — 22,5±5,4 мм рт.ст.). В большинстве отчетов по ТЛА, в которые были включены более 10 пациентов, указывается, что в среднем показатели срДЛА снижаются на 10—20 мм рт.ст. от исходного уровня после проведения 4—5 процедур ТЛА. Нельзя не отметить тот факт, что все пациенты получали как минимум один патогенетический препарат и терапию кислородом [65].

Уменьшить количество наиболее частого осложнения — реперфузионного отека легких — удалось после разработки индекса PEPSI (Pulmonary Edema Predictive Scoring Index), расчет которого позволяет оценить риск реперфузионного отека в зависимости от количества открытых сосудов и степени улучшения кровотока по ним [67]. Индекс PEPSI является произведением исходного уровня ЛСС в единицах Вуда (дин·с/см5/80) и степени ожидаемого прироста кровотока после ангиопластики каждой сегментарной артерии. Для обеспечения максимальной безопасности при каждом вмешательстве значение индекса PEPSI не должно превышать 35. Степень прироста кровотока (∆PFG) аналогична оценке TIMI в коронарных артериях.

Согласно публикациям зарубежных исследователей, процедура ТЛА проводится чаще через бедренную вену. В России в ФГБУ НМИЦ кардиологии после разработки Н.М. Даниловым и соавт. [66] доступа через поверхностные вены предплечья для проведения диагностической КПОС и ТЛА используется только данный доступ. Важным преимуществом нового доступа является возможность проведения вмешательства при посттромбофлебитическом синдроме, установленном кава-фильтре и клипированной нижней полой вене.

За последние 5 лет в стратегии и технике проведения ТЛА произошла эволюция. Так, например, ранее японскими авторами рекомендовалось при выполнении процедуры для первого баллонирования использовать баллон, соответствующий размеру легочной артерии, что часто вызывало надрыв интимы легочной артерии с последующими осложнениями в виде кровохарканья. В настоящее время показано, что кровоток в достаточной степени восстанавливается после применения баллонов меньшего диаметра по сравнению с должным диаметром артерии [68]. Наряду с этим было показано, что диаметр баллонированного сосуда дополнительно увеличивается с течением времени и в конечном счете градиент давления по обе стороны от пораженного участка выравнивается [69].

Считается, что для повышения эффективности и безопасности ТЛА необходимо выбрать оптимальный субстрат (артерию), на котором будет проводиться вмешательство. Для этого была разработана ангиографическая классификация типов поражения легочных артерий (рис. 2)

Посттромбоэмболическая легочная гипертензия
Рис. 2. Ангиографическая классификация по типу поражений легочных артерий. Тип A — кольцеобразное поражение; тип B — поражение по типу сети; тип C — субтотальное поражение; тип D — тотальная окклюзия; тип E — выраженное дистальное поражение.

[64].

При изучении типов и характера поражения легочных артерий по данным инвазивной ангиопульмонографии и МСКТ-ангиопульмонографии выяснилось, что частота осложнений и частота успеха от вмешательства напрямую зависит от типа поражения выбранного целевого сосуда. Эффективность была выше, а уровень осложнений был ниже при типах поражения, А и В (кольцеобразное поражение и поражение по типу сети). Ангиопластика тотально окклюзированных сосудов имела наименьший успех, а наибольшее количество осложнений развивалось при лечении субтотального поражения [64].

По мере накопления опыта расширяются и области применения ТЛА. Метод стал применяться у пациентов с резидуальной ЛГ, а также у больных с комбинированным поражением легочных сосудов (проксимальный и дистальный типы поражения легочных артерий). В практику уверенно входит гибридный подход лечения неоперабельной ХТЭЛГ, при котором оперативному лечению предшествует серия ТЛА до необходимого для хирургического вмешательства улучшения гемодинамических показателей. Дополнительными показаниями к ТЛА могут быть неэффективность или невозможность назначения патогенетической медикаментозной терапии. Противопоказаниями к ТЛА служит перечень состояний и сопутствующих заболеваний, лимитирующих любое эндоваскулярное вмешательство с использованием контрастных препаратов (тяжелая почечная недостаточность, аллергия на контрастный препарат, анемия, острый воспалительный процесс и др.). Следует подчеркнуть, что тяжелая ЛГ, высокое ЛСС, гипоксемия и сниженный сердечный выброс не являются противопоказаниями, а скорее делают ТЛА методом выбора [70].

Есть немногочисленные данные, сравнивающие различные методы лечения ХТЭЛГ: лекарственную терапию, ТЛА, ТЭЭ. Несмотря на изначально худшие показатели гемодинамики у пациентов, подвергшихся ТЭЭ или ТЛА, по результатам исследования больные имели значительно более высокую выживаемость в течение 5 лет, чем больные, получавшие только медикаментозную терапию (98% против 64% соответственно) [68].

В табл. 3 представлены

Посттромбоэмболическая легочная гипертензия
Таблица 3. Основные исследования, в которых сравнивали 3 метода лечения ХТЭЛГ

основные исследования, в которых сравнивали 3 метода лечения ХТЭЛГ [52].

В дополнение к улучшениям в гемодинамике и функциональном статусе на сегодняшний день накоплены данные, указывающие, что ТЛА способствует обратному ремоделированию правых отделов сердца [71].

Таким образом, борьба с последствиями сосудистого тромбоза в малом круге кровообращения продолжается, появляются новые методы лечения и совершенствуются старые. Направление усилий по борьбе с ХТЭЛГ, более четкое понимание механизмов развития данного заболевания, заложенные Евгением Ивановичем Чазовым, позволяют всерьез надеяться на успех в сражении с грозным заболеванием.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Сведения об авторах

Чазова Ирина Евгеньевна — Заместитель Генерального директора, директор института клинической кардиологии им. А.Л. Мясникова ФГБУ «НМИЦ Кардиологии» Минздрава России, академик РАН, профессор, д.м.н.

Карабашева Мадина Борисовна — аспирант отдела гипертонии; e-mail: [email protected] (автор, ответственный за переписку)

Данилов Николай Михайлович — д.м.н., ст. научный сотрудник отдела гипертонии

Матчин Юрий Георгиевич — д.м.н., руководитель лаборатории рентгенэндоваскулярных методов диагностики и лечения в амбулаторных условиях

Источник: www.mediasphera.ru


Leave a Comment

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *

Этот сайт использует Akismet для борьбы со спамом. Узнайте, как обрабатываются ваши данные комментариев.