Патогенез печеночной энцефалопатии до конца не ясен. В исследованиях показана дисфункция нескольких нейромедиаторных систем. При печёночной энцефалопатии наблюдается сложный комплекс нарушений, ни одно из которых не обеспечивает исчерпывающего объяснения. В результате нарушения печёночного клиренса или периферического метаболизма у больных циррозом печени повышается уровень аммиака, нейротрансмиттеров и их предшественников, которые воздействуют на головной мозг.
Печёночная энцефалопатия может наблюдаться при ряде синдромов. Так, при фульминантной печёночной недостаточности (ФПН) энцефалопатия сочетается с признаками фактической гепатэктомии. Энцефалопатия при циррозе печени частично обусловлена портосистемным шунтированием, важную роль играют печёночно-клеточная (паренхиматозная) недостаточность и различные провоцирующие факторы. Хронические нейропсихические нарушения наблюдаются у больных с наличием портосистемного шунтирования, при этом могут развиться необратимое изменения головного мозга. В таких случаях печёночно-клеточная недостаточность выражена относительно мало.
Различные симптомы печёночной энцефалопатии, вероятно, отражают количество и тип образующихся «токсических» метаболитов и трансмиттеров. Кома при острой печёночной недостаточности часто сопровождается психомоторным возбуждением и отёком мозга; заторможенность и сонливость, характерные для хронической энцефалопатии, могут сопровождаться повреждением астроцитов.
В развитии печеночной энцефалопатии и печеночной комы у больных с острыми заболеваниями и поражениями печени основную роль играет паренхиматозная (гепатоцеллюлярная) недостаточность (эндогенная печеночная энцефалопатия и печеночная кома). У больных циррозом печени решающую роль может играть фактор портокавального шунтирования; шунты могут быть спонтанными, т.е. развивающимися в ходе заболевания или созданными в результате хирургического лечения (портосистемная энцефалопатия и кома). В ряде случаев имеет значение сочетание некроза паренхимы печени и портокавальных анастомозов (смешанная печеночная энцефалопатия и кома).
Основные патогенетические факторы печеночной энцефалопатии и комы:
- Выпадение обезвреживающей функции печени и воздействие на мозг токсических веществ
Нарушение обезвреживающей функции печени имеет важнейшее значение в развитии печеночной энцефалопатии и печеночной комы. Основными токсинами считаются аммиак и меркаптаны.
В норме за сутки в кишечнике образуется около 4 г аммиака, всасывается и поступает с кровью в печень 3.5 г. В печени около 80% аммиака обезвреживается и превращается в мочевину, основная часть которой выводится с мочой, а небольшое количество экскретируется в кишечник. Оставшийся аммиак, не превратившийся в мочевину, трансформируется в печени в глютаминовую кислоту, затем в глютамин. Последний переносится кровью в печень и почки, где гидролизуется в аммиак, который превращается в мочевину или выделяется с мочой.
При печеночно-клеточной недостаточности (острые и подострые массивные некрозы печени) метаболизм аммиака нарушен, количество его в крови резко возрастает, проявляется его церебротоксическое действие. При циррозе печени аммиак попадает в общий кровоток по портокавальным анастомозам и, таким образом, выключается из печеночного метаболизма и не обезвреживается, развивается портосистемная печеночная энцефалопатия.
Механизм церебротоксического действия аммиака заключается в следующем:
- уменьшается образование и использование клетками головного мозга АТФ;
- уменьшается содержания у-аминомасляной кислоты — главного нейромедиатора головного мозга;
- увеличивается концентрация в головном мозге y-аминобутирата, обладающего свойствами нейроингибитора;
- проявляется прямое токсическое действие аммиака на клетки головного мозга.
Наибольшее значение интоксикация аммиаком имеет при портокавальной печеночной энцефалопатии и коме.
В развитии печеночной энцефалопатии и печеночной комы большое значение имеет также накопление в крови других церебротоксических веществ: серосодержащих аминокислот (тауриновая кислота, метионин, цистеин); продуктов окисления метионина (метионинсульфон и метионинсульфоксид); продуктов метаболизма триптофана (индол, индолил), образующихся в толстом кишечнике; короткоцепочечных жирных кислот (масляная, валериановая, капроновая), производных пировиноградной кислоты.
Существует мнение, что церебротоксические вещества могут также образовываться в процессе аутолиза гепатоцитов (при эндогенной печеночной коме). Природа аутолитических печеночных церебротоксинов пока не установлена.
- Появление в крови ложных нейромеднаторов
При печеночной недостаточности наблюдается усиленный катаболизм белка и повышенное использование в качестве энергетического источника аминокислот с разветвленной цепью — валина, лейцина, изолейцина. Эти процессы сопровождаются поступлением в кровь значительных количеств ароматических аминокислот — фенилаланина, тирозина, триптофана, метаболизм которых в норме происходит в печени.
Соотношение валин + лейцин + изолейцин / фенилаланин + тирозин + триптофан, в норме составляет 3-3.5, а при печеночной энцефалопатии оно снижается в крови и спинномозговой жидкости до 1.5 и менее.
Ароматические аминокислоты являются предшественниками ложных нейромедиаторов (нейротрансмитгеров) — октоплазмина, бета-фенилэтиламина, тирамина. Ложные нейромедиаторы конкурируют с нормальными медиаторами головного мозга — норадреналином, дофамином, адреналином и приводят к угнетению нервной системы и развитию энцефалопатии. Подобным эффектом обладает также и продукт метаболизма триптофана — серотонин.
- Нарушения кислотно-щелочного равновесия
При эндогенной печеночной коме развивается метаболический ацидоз, обусловленный накоплением в крови пировиноградной и молочной кислот. В условиях ацидоза усиливается проникновение токсических веществ в клетки головного мозга. Метаболический ацидоз ведет к гипервентиляции, и в дальнейшем может развиться респираторный алкалоз, который способствует проникновению аммиака в головной мозг.
- Электролитные нарушения
Электролитные нарушения при печеночной энцефалопатии и печеночной коме наиболее часто проявляются гипокалиемией. Дефицит внеклеточного калия приводит к выходу калия из клетки и развитию внеклеточного алкалоза, внутрь клетки поступают натрий и ионы водорода — развивается внутриклеточный ацидоз. В условиях метаболического внеклеточного алкалоза аммиак легко проникает в клетки головного мозга и оказывает токсическое воздействие. Накопление аммиака приводит к гипервентиляции вследствие его возбуждающего влияния на дыхательный центр.
- Гипоксемия и гипоксия органов и тканей
Нарушение всех видов обмена веществ и образования энергии приводит к развитию гипоксемии и гипоксии органов и тканей, в первую очередь, центральной нервной системы и способствует развитию печеночной энцефалопатии и комы.
- Гипогликемия
При массивных некрозах печени нарушается образование в ней глюкозы, в крови циркулирует большое количество инсулина (деградация его в печени нарушена). В связи с этим развивается гипогликемия, что способствует развитию и затем усугублению печеночной энцефалопатии и комы. При циррозах печени, сопровождающихся печеночной недостаточностью, чаще наблюдается гипергликемия вследствие гиперпродукции глюкагона и периферической инсулинорезистентности. Отмечается также накопление в крови и ликворе пировиноградной, молочной, лимонной, а-кетоглютаровой кислот, оказывающих выраженное токсическое действие.
- Синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания
Пусковыми факторами развития ДВС-синдрома при заболеваниях печени являются: выделение тромбопластина из поврежденной печени, кишечная эндотоксемия, дефицит антитромбина III в связи со снижением его образования в печени; гиперергическое повреждение сосудов и нарушения микроциркуляции.
ДВС-синдром способствует дальнейшему нарушению функциональной способности печени и центральной нервной системы.
- Нарушение функции почек
В прогрессировании печеночной энцефалопатии и развитии печеночной комы определенную роль играет нарушение функции почек, обусловленное интоксикацией, ДВС-синдромом, снижением перфузии в корковом веществе почек.
[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8], [9], [10], [11], [12]
Источник: ilive.com.ua
Печеночная энцефалопатия (гепатоцеребральный синдром) — нервно-психическое расстройство с нарушением интеллекта, сознания, рефлекторной деятельности и функций жизненно важных
органов. Выделяют острую и хроническую печеночную энцефалопатию (последняя может длиться годами с периодическими эпизодами прекомы).
Различают 4 стадии печеночной энцефалопатии в соответствии с критериями, принятыми Интернациональной ассоциацией по изучению печени.
Стадия I — продромальная. Появляются начальные изменения психики — замедление мышления, нарушение поведения, дезориентация больного в окружающей действительности, расстройства сна (сонливость днем, бессонница ночью), слезливость, слабодушие. Пациенты могут впадать в периоды оцепенения с фиксацией взгляда. Характерным и достаточно ранним симптомом является изменение почерка (дизграфия). ЭЭГ, как правило, не изменена.
Стадия II — начинающаяся кома. Усугубляются симптомы I стадии. У части больных появляются судороги и психомоторное возбуждение, во время которого они пытаются убежать из палаты. Формируются стереотипные движения, например хлопающий тремор рук (астериксис), оглушенность. Больные могут стать неопрятными, фамильярными. Часто повышается температура тела, появляется печеночный запах изо рта. На ЭЭГ обнаруживаются незначительные начальные изменения.
Стадия III — ступор. Пациенты пребывают в длительном сне, прерываемом редкими пробуждениями. В неврологическом статусе отмечаются ригидность мускулатуры, маскообразное лицо, замедление произвольных движений, грубые нарушения речи (дизартрия), гиперрефлексия, клонус коленной чашечки и др. На ЭЭГ выявляются глубокие нарушения, форма кривой приближается к изолинии.
Стадия IV — кома. Теряется сознание, отсутствует реакция на болевой раздражитель, в начальной фазе отмечаются патологические рефлексы. В дальнейшем зрачки расширяются, рефлексы угасают, падает артериальное давление, может появиться дыхание Куссмауля или Чейна-Стокса и наступает смерть.
Следовательно, печеночная кома — это терминальная стадия печеночной энцефалопатии, характеризующаяся утратой сознания, отсутствием рефлексов и нарушением основных функций органов.
Факторы, провоцирующие быстрое развитие комы: белковая пища, прием диуретиков (не сберегающих калий), седативных средств. Летальность больных, находящихся в IV стадии, достигает 80-90%.
По этиологии выделяют 4 вида комы: 1) эндогенная; 2) экзогенная; 3) смешанная; 4) электролитная.
Эндогенная (истинная) кома развивается при массивном некрозе гепатоцитов в случаях острой печеночной недостаточности, при этом характерно нарушение многих функций печени, у пациентов отмечаются выраженная кровоточивость, повышение уровня свободного билирубина в крови, гиперазотемия печеночного типа, печеночный запах изо рта. Лечению поддается с трудом.
Экзогенная (шунтовая, обходная) кома чаще возникает при циррозах в случае развития мощных коллатералей между системами воротной и нижней полой вен. Также может возникать при искусственном наложении портокавальных анастомозов, по которым кровь из кишечника, богатая биологически активными веществами (БАВ — аммиак, кадаверин, путресцин и др.), минуя печень, вливается в общий кровоток и оказывает токсический эффект на мозг. Эта форма легче поддается терапии (диализ крови, очищение кишечника, антибиотики широкого спектра действия), имеет более благоприятный прогноз.
Чаще наблюдается смешанная кома, которая развивается при далеко зашедшем циррозе печени с гибелью большого числа гепатоцитов и наличием портокавальных анастомозов.
Электролитная кома связана с развитием гипокалиемии. В патогенезе играют роль вторичный альдостеронизм, применение мочегонных препаратов, не сберегающих калий, частые рвоты, поносы, что приводит к нарушению электролитного баланса (гипокалиемия, алкалоз). Проявляется резкой слабостью, снижением тонуса мышц, адинамией, судорожными подергиваниями икроножных мышц, нарушением сердечной деятельности (тахикардия, ритм «дятла»), нарушением дыхания. Лечение электролитной комы — применение препаратов калия.
Патогенез печеночной энцефалопатии и комы. Механизм развития печеночной энцефалопатии изучен не до конца. Существуют три наиболее распространенных теории:
Теория токсического действия аммиака. Аммиак образуется во всех тканях, где происходит обмен белков и аминокислот. Однако наибольшее его количество поступает в кровяное русло из желудочно-кишечного тракта. Источником аммиака в кишечнике служат любые вещества, содержащие азот: распадающиеся белки пищи, некоторые полипептиды, аминокислоты и мочевина, поступившие из крови. Высвобождение аммиака происходит с помо-
щью ферментов — уреаз и аминоацидооксидаз кишечной микрофлоры и слизистой кишечника. 80% аммиака, поступающего из кишечника через портальную вену в печень, превращается в мочевину (орнитиновый цикл).
аммиака, не включенного в орнитиновый цикл, а также различных амино- и кетокислот (глутамат, α-кетоглутарат и др.) под влиянием глутамат-синтетазы образуется глутамин. Оба механизма предотвращают попадание токсичного аммиака в общий кровоток. Но при печеночной недостаточности наблюдается повышение концентрации аммиака не только в крови, но и в мозговой жидкости. Поступление катионов аммония через гематоэнцефалический барьер в нейроны головного мозга вызывает их энергетическое голодание (аммиак соединяется с α-кетоглутаровой кислотой с образованием глутамина, вследствие этого наблюдается отток α-кетоглутарата из ЦТК, что приводит к снижению синтеза АТФ) и как следствие к нарушению функции клеток ЦНС.
Теория ложных нейротрансмиттеров (transmitto — передаю). Нарушение функции печени способствует снижению концентрации аминокислот с разветвленной цепью — валина, лейцина, изолейцина, которые используются как источник энергии, и повышению уровня ароматических аминокислот — фенилаланина, тирозина, триптофана (метаболизм их в норме осуществляется в печени, при заболеваниях печени концентрация этих аминокислот возрастает не только в крови, но и в моче — аминоацидурия). В норме соотношение между аминокислотами с развлетвленной цепью и ароматическими аминокислотами составляет 3-3,5. При патологии этот показатель снижается. Для перечисленных аминокислот существует единая транспортная система, и ароматические кислоты используют освободившуюся транспортную систему для проникновения через ГЭБ в мозг, где тормозят ферментную систему, участвующую в синтезе нормальных медиаторов. Снижается синтез дофамина и норадреналина и образуются ложные нейтротрансмиттеры (октопамин, β-фенилэтиламин и др.).
Теория усиленной ГАМКергической передачи. Суть данной теории заключается в том, что при патологии нарушается клиренс ГАМК в печени (ГАМК образуется в реакции декарбоксилирования глутаминовой кислоты). ГАМК накапливается в ткани мозга, оказывая ингибирующий эффект на нейроны, нарушая их функцию, что приводит к развитию печеночной энцефалопатии.
Кроме того, существенную роль в механизме развития печеночной энцефалопатии и комы играют роль и другие нарушения: интоксикация, кислотно-основные, водно-электролитные (гипокалиемия, гипернатриемия) и гемодинамические расстройства (см. рис. 18-1).
Источник: StudFiles.net
Этиология печеночной недостаточности (энцефалопатии):
1. Инфекции: вирусные гепатиты, как острые, так и хронические – наиболее частая причина, вирус простого герпеса
2. Лекарственые препараты и токсины (галотан, антидепрессанты, отравление грибами, НПВС)
3. Ишемия (ишемический гепатит, хирургический шок, остро развившийся синдром Бадда-Киари)
4. Метаболические (болезнь Вильсона-Коновалова, жировой гепатоз беременных, синдром Рейе)
5. Прочие (массивная инфильтрация злокачественной опухолью, тяжелая бактериальная инфекция, тепловой удар).
По типу течения выделяют печеночную недостаточность: острую (развивается внезапно и быстро — в течение нескольких часов-суток), подострую (в течение недели), хроническую (длительное постепенное развитие)
Классификация фульминантной печеночной недостаточности:
1) сверхострое течение ФПН — признаки печеночной энцефалопатии развиваются на 0-7 сутки после возникновения желтухи.
2) острое течение ФПН — признаки печеночной энцефалопатии развиваются на 8-28 сутки после возникновения желтухи.
3) подострое течение ФПН — признаки печеночной энцефалопатии развиваются на 29 сутки-12 недель после возникновения желтухи.
Патогенез печеночной недостаточности:
а) выпадение обезвреживающей функции печени и воздействие на мозг токсических веществ (аммиака, меркаптана)
б) появление в крови ложных нейромедиаторов — при ПН происходит усиленный катаболизм белков и повышенное использование в качестве энергетического источника амминокислот с разветвленной цепью, которые являются предшественниками ложных нейромедиаторов (тирамин, октоплазмин). Ложные нейромедиаторы конкурируют в крови с нормальными медиаторами головного мозга, угнетая нервную систему.
в) развитие метаболического ацидоза (из-за накопления в крови пировиноградной и молочной кислот)
г) электролитный дисбаланс (гипокалиемия)
д) гипогликемия из-за нарушения образования глюкозы, а также уменьшения деградации инсулина, это усугубляет печеночную энцефалопатию
е) нарушение системы гемостаза, ДВС-синдром и др.
Клинически выделяют 4 стадии печеночной энцефалопатии:
1-ая стадия — относительно незначительные нарушения психики и сознания. Нарастают астения и адинамия. Настроение неустойчивое, апатия сменяется эйфорией. Поведение становится неадекватным, часто агрессивным. Больные бурно реагируют на болевые раздражения (в том числе и на инъекции), а затем погружаются в дремоту. Больных беспокоят чувство тоски, тревоги, головокружения даже в горизонтальном положении. Изо рта улавливается «печеночный запах». Наблюдается зевота, повторная рвота. Нарастает сонливость днем. Эти признаки выявляются на фоне усиления желтушности кожи, сокращения размеров печени, геморрагического синдрома, ухудшения лабораторных показателей. Для выявления признаков ОПЭ проводят пробы: «проба письма» — изменения почерка больного при попытке что-нибудь написать, «проба счета» — ошибки при последовательном вычитании.
2-ая стадия— периоды возбуждения становятся менее продолжительными и все чаще сменяются сопорозным состоянием, из которых больных еще можно вывести окриком или болевым раздражением. Сознание спутано, больной дезориентирован во времени и пространстве, глотательный и роговичный рефлексы сохранены. Появляются мышечные подергивания и характерный «хлопающий» тремор кистей, напоминающий ритмичные взмахи крыльев птицы. Брадикардия сменяется тахикардией. Нередко повышается температура тела. Нарастает кровоточивость, у некоторых больных появляются рвота «кофейной гущей», а также черный «дегтеобразный» стул. Сопорозное состояние постепенно углубляется, переходя в кому. На электроэнцефалограмме (ЭЭГ) регистрируются тета-волны на фоне замедления альфа-ритма.
3-ая стадия — отличается от предыдущей нарушением словесного контакта, утратой адекватной реакции на боль. Выявляются патологические рефлексы (Бабинского, клонус стопы и др.), симптомы орального автоматизма (хоботковый, Маринеску-Радовичи и др.). Дефекация и мочеиспускание становятся непроизвольными. Наступает коматозное состояние.
4-ая стадия — с углублением комы наступает полная потеря реакции на все виды раздражителей, в том числе и на болевые. Арефлексия. Появляется симптом «плавающих глазных яблок», исчезает «хлюпающий тремор». В терминальной стадии зрачки расширены и не реагируют на свет.
Тяжесть состояния больных можно оценить по следующей таблице:
Стадия | Психический статус | Двигательные нарушения |
Субклиническая | Проявлений нет | Нарушение выполнения стандартизированных психомоторных тестов (тест линий и тест чисел) |
I | Легкая несобранность, апатия, возбуждение, нарушение ритма сна | Легкий тремор, нарушение координации, утомляемость, астериксис |
II | Дезориентация, неадекватное поведение | Дизартрия, примитивные рефлексы (сосательный, хоботковый), атактическая паратония |
III | Сопор, выраженная дезориентация, нечеткая речь | Астериксис, дизартрия, примитивные рефлексы (сосательный, хоботковый) |
IV | Кома | Протекает стадийно |
Лечение печеночной недостаточности:
1. Уменьшение всасывания ионов аммония из кишечника: высокие сифонные клизмы не менее 2 раз в сутки; деконтаминация кишечника (гентамицин, трихопол); лактулоза (дюфалак)
2. Уменьшение содержания аммоний-содержащих соединений в крови: препараты, усиливающие метаболизм в печени (гепа-мерц, орницетил), связывающие ионы аммония в крови (глутаминовая кислота)
3. Подавление синтеза ложных нейротрансмиттеров — инфузия раствором АК с высоким содержанием неразветвленных АК (аминостерил Гепа, гепастерил)
4. Подавление активности ГАМК-ергических рецепторов головного мозга (флумазенил)
5. Коррекция геморрагического синдрома: свежезамороженная плазма, концентрат нативной плазмы, криопреципитат нативной плазмы, этамзилат, викасол, кальция глюконат
6. Коррекция электролитных нарушений: инфузия К+-содержащих растворов, антагонисты альдостерона (альдактон)
7. Инфузионно-корригирующая терапия: свежезамороженная плазма, альбумин, коррекция гипогликемии (растворы глюкозы)
8. Профилактика кровотечений ЖКТ (блокаторы протонной помпы)
9. Экстракорпоральная детоксикация.
10. Трансплантация печени.
10. Столбняк:
Источник: studopedia.ru
- Родительская категория: Заболевания печени
- Категория: Печеночная энцефалопатия
Метаболическая теория развития печёночной энцефалопатии основывается на обратимости её основных расстройств при весьма обширных церебральных нарушениях. Однако не существует единственного метаболического нарушения, вызывающего печёночную энцефалопатию. В основе её лежат снижение печёночного клиренса образующихся в кишечнике веществ как вследствие печёночно-клеточной недостаточности, так и за счет шунтирования (рис. 7-5), а также нарушение метаболизма аминокислот. Оба эти механизма ведут к нарушениям в церебральных нейротрансмиттерных системах. Предполагают, что в патогенезе энцефалопатии участвуют несколько нейротоксинов, особенно аммиак, и несколько нейромедиаторных систем (табл. 7-3), взаимодействующих между собой. Наблюдаемое при печёночной энцефалопатии снижение интенсивности метаболизма кислорода и глюкозы в головном мозге, по-видимому, вызвано снижением активности нейронов.
ПОРТОСИСТЕМНАЯ ЭНЦЕФАЛОПАТИЯ
У каждого больного, находящегося в состоянии печёночной прекомы или комы, имеются коллатеральные пути кровотока, благодаря которым кровь из воротной вены может попадать в системные вены и достигать головного мозга, не проходя детоксикацию в печени [55].
У больных с нарушением функции гепатоцитов, как, например, при остром гепатите, кровь шунтируется внутри самой печени. Повреждённые клетки не способны полностью метаболизировать вещества, содержащиеся в крови портальной системы, поэтому они
Таблица 7-3. Нейромедиаторы, участвующие в патогенезе печёночной энцефалопатии
Нейромедиаторы |
Действие в норме |
Печёночная энцефалопатия |
Глутамат |
Возбуждение |
Дисфункция ^рецепторов взаимодействие с NH |
ГАМК/эндогенные бензодиазепины |
Ингибирование |
Повышение эндогенных бензодиазспинов ГАМ К (?) |
Дофамин |
Моторная/когнитивная функция |
Ингибирование |
Норадреналин |
|
ложные нейротрансмиттеры (ароматические аминокислоты) |
Серотонин |
Уровень бодрствования |
Дисфункция (?) дефицит в синапсах Т оборот серотонина |
поступают необезвреженными в печёночные вены (см. рис. 7-5).
При хронических формах поражения печени, например при циррозе, кровь из воротной вены минует печень по большим естественным коллатералям. Кроме того, в поражённой циррозом печени вокруг долек образуются портопечёночные венозные анастомозы, которые также могут функционировать как внутрипеченочные шунты. Печёночная энцефалопатия является частым осложнением после наложения портокавальных анастомозов и ТВПШ. Аналогичные нейропсихические расстройства развиваются у собак с фистулой Эка (портокавальный шунт), если их кормят мясом.
При нормальной функции печени энцефалопатия, как правило, не наблюдается. Так, при печёночном шистосомозе, при котором хорошо развито коллатеральное кровообращение и сохранена функции печени, кома развивается редко. Если объём шунтируемой крови достаточно велик, энцефалопатия может развиться, несмотря на отсутствие выраженного поражения печени, например при внепеченочной портальной гипертензии.
Больные, у которых развивается печёночная кома, страдают от нейроинтоксикации кишечным содержимым, не обезвреженным в печени (портосистемная энцефалопатия) [65]. При этом нейротоксины представляют собой азотсодержащие соединения. У некоторых больных циррозом печени после использования высокобелковой диеты, приёма хлорида аммония, мочевины или метионина может развиться патологическое состояние, неотличимое от надвигающейся печёночной комы [54, 55, 65].
КИШЕЧНЫЕ БАКТЕРИИ
Состояние больных в большинстве случаев улучшается после перорального приема антибиотиков.
Рис. 7-5. Механизм развития портосистемной энцефалопатии [68].
Это предполагает, что токсины вырабатываются кишечными бактериями. С успехом могут применяться другие методы, подавляющие микрофлору в толстой кишке, например выключение толстой кишки или очищение её слабительными. Более того, у больных, страдающих болезнями печени, как правило, наблюдаются увеличение количества бактерий, расщепляющих мочевину, и рост микрофлоры тонкой кишки.
Нейротрансмиссия
Несмотря на многочисленные экспериментальные и клинические исследования энцефалопатии, полная картина остаётся во многом противоречивой и спорной. Из имеющихся данных трудно сделать однозначные выводы (табл. 7-4). Важную роль в патогенезе печёночной энцефалопатии играет аммиак, однако другие нейротрансмиттерные системы также вовлечены в патологический процесс.
Таблица 7-4. Трудности при исследовании нейромедиаторов у больных с печёночной энцефалопатией
Доступ к тканям мозга Лабильность факторов, например NH3 Сложность нейромедиаторных систем Проблематичность применения моделей, полученных на животных Значительный спектр заболеваний, характерных для человека Трудности интерпретации сведений, полученных о лигандах, которые зависят от: высвобождения метаболизма (ферментов) выведения/обратного захвата связывания с рецепторами
АММИАК И ГЛУТАМИН
В патогенезе печёночной энцефалопатии аммиак представляет собой наиболее хорошо изученный фактор. Существует множество данных, свидетельствующих о его связи с наблюдающимися нарушениями функции нейронов (рис. 7-6) [48].
Аммиак выделяется при расщеплении белков, аминокислот, пуринов и пиримидинов. Около половины аммиака, поступающего из кишечника, синтезируется бактериями, оставшаяся часть образуется из белков пищи и глутамина. В норме в печени аммиак превращается в мочевину и глутамин. Нарушения цикла мочевины (врождённые дефекты, синдром Рейе) ведут к развитию энцефалопатии.
Уровень аммиака в крови повышен у 90% больных с печёночной энцефалопатией. Содержание его в головном мозге также увеличено. У некоторых больных при пероральном приёме солей аммония может вновь развиться энцефалопатия. Исследования предполагают, что у больных циррозом печени повышается проницаемость гематоэнцефалического барьера для аммиака [36].
Сама по себе гипераммониемия связана со снижением проведения возбуждения в ЦНС. Интоксикация аммиаком ведёт к развитию гиперкинетического предсудорожного состояния, которое невозможно приравнять к печёночной коме.
Предполагают, что при печёночной энцефалопатии основные механизмы действия аммиака заключаются в прямом воздействии на мембраны нейронов или на постсинаптическое торможение [69] и в опосредованном нарушении функций нейронов в результате влияния на глутаматергическую систему.
В головном мозге цикл мочевины не функционирует, поэтому удаление из него аммиака происходит различными путями. В астроцитах под действием глутаминсинтетазы из глутамата и аммиака синтезируется глутамин (рис. 7-7). В условиях избытка аммиака запасы глутамата (важного возбуждающего медиатора) истощаются и происходит накопление глутамина. Содержание глутамина и a-кетоглутарата в спинномозговой жидкости коррелирует со степенью печёночной энцефалопатии. Это лишь упрощенное описание сложного комплекса изменений соотношения глутамин/глутамат, выявляемого при печёночной энцефалопатии [48, 50]. Исследования подтверждают, что при этом происходят редукция мест связывания и уменьшение обратного захвата глутамата астроцитами.
Трудно оценить общий вклад аммиака в развитие печёночной энцефалопатии, в особенности потому, что при этом состоянии наблюдаются изменения и в других нейромедиаторных системах. Участие других механизмов в патогенезе энцефалопатии подчёркивается тем, что у 10 % больных
Рис. 7-6. Аммиак: источники образования и возможная роль в развитии печеночной энцефалопатии.
Рис. 7-7. Ключевые этапы глутаматергической синаптической регуляции и выведения аммиака в головном мозге. Глутамат синтезируется в нейронах из своего предшественника глутамина, накапливается в синаптических везикулах и в итоге высвобождается при помощи кальцийзависимого механизма. Высвободившийся глутамат может взаимодействовать с глутаматными рецепторами любого типа, находящимися в синаптической щели. В астроцитах глутамат захватывается и превращается в глутамин при помощи глутаминсинтетазы. При этом используется NH3. Развивающиеся при печёночной энцефалопатии нарушения включают: увеличение содержания NH3 в головном мозге, повреждение астроцитов, уменьшение числа глутаматных рецепторов. (Взято из [48] с разрешения авторов.)
вне зависимости от глубины комы в крови сохраняется нормальный уровень аммиака.
Производные метионина, особенно меркаптаны, вызывают печёночную энцефалопатию. Такие данные привели к предположению, что при печёночной энцефалопатии некоторые токсины, в особенности аммиак, меркаптаны, жирные кислоты и фенолы, действуют как синергисты [79]. Эти наблюдения требуют дальнейшего изучения с использованием более совершенной техники, доступной в настоящее время. По данным последних исследований, при экспериментальной энцефалопатии метанефиол — крайне токсичный меркаптан — не участвует в патогенезе печёночной энцефалопатии [11].
ЛОЖНЫЕ НЕЙРОТРАНСМИТТЕРЫ
Предполагают, что при печёночной энцефалопатии передача импульсов в катехоламиновых и допаминовых синапсах головного мозга подавляется аминами, образующимися под действием бактерий в кишечнике при нарушении метаболизма
Рис. 7-8. Предполагаемая роль ложных медиаторов симпатической нервной системы в нарушениях церебрального метаболизма у больных с заболеваниями печени.
предшественников нейромедиаторов в головном мозге. В оригинальной гипотезе [22] утверждается, что декарбоксилирование в кишечнике некоторых аминокислот ведёт к образованию b-фенилэтиламина, тирамина и октопамина — так называемых ложных нейротрансмиттеров. Они могут замещать истинные нейромедиаторы (рис. 7-8).
Другое предположение основывается на том, что изменение доступности предшественников медиаторов препятствует нормальной нейропередаче. У больных с заболеваниями печени возрастает содержание в плазме ароматических аминокислот — тирозина, фенилаланина и триптофана, что, вероятно, обусловлено нарушением их дезаминирования в печени. Одновременно понижается содержание аминокислот с разветвленной цепью — валина, лейцина и изолейцина, связанное, вероятно, с увеличением их метаболизма в скелетных мышцах и почках в результате гиперинсулинемии, характерной для больных с хроническими заболеваниями печени. Эти две группы аминокислот конкурируют за прохождение в головной мозг. Нарушение их соотношения в плазме позволяет большему количеству ароматических аминокислот преодолевать нарушенный гематоэнцефалический барьер. При этом состоянии может быть также понижено выведение ароматических аминокислот из головного мозга [29]. Повышение уровня фенилаланина в головном мозге ведет к подавлению синтеза допамина и образованию ложных нейротрансмиттеров: фенилэтаноламина и октопамина.
Улучшение состояния больных при лечении леводофой и бромокриптином подтверждает точку зрения, что при печёночной энцефалопатии наблюдаются изменения в системе нейротрансмиссии, однако число таких больных невелико и результаты неоднозначны. При печёночной энцефалопатии уровень октопамина в сыворотке и моче повышен [38], однако в экспериментах на здоровых крысах внутрижелудочковое введение большого количества октопамина, подавляющее образование в головном мозге допамина и адреналина, не приводило к развитию комы [79]. При посмертном определении содержания катехоламинов в головном мозге у больных циррозом печени с печёночной энцефалопатией их уровень был не ниже, чем у больных циррозом без энцефалопатии на момент смерти [18].
СЕРОТОНИН
Нейромедиатор серотонин (5-гидрокситриптамин) участвует в регуляции уровня возбуждения коры головного мозга и, таким образом, состояния сознания и цикла сон—бодрствование. Предшественник серотонина — триптофан —одна из ароматических аминокислот, содержание которых в плазме повышается при заболеваниях печени. У больных, находящихся в печёночной коме, его уровень в спинномозговой жидкости и головном мозге также повышен; более того, триптофан может стимулировать синтез серотонина в головном мозге. При печёночной энцефалопатии наблюдаются также и другие нарушения метаболизма серотонина, включающие изменения связанных с ним ферментов (моноаминоксидазы), рецепторов и метаболитов (5-гидроксииндолуксусная кислота). Эти нарушения, а также возникновение энцефалопатии у больных с хроническими заболеваниями печени, получавших в связи с портальной гипертензией кетансерин (блокатор 5-НТ-рецепторов) [75], свидетельствуют об участии серотониновой системы в патогенезе печёночной энцефалопатии. Вопрос о том, является ли нарушение в этой системе первичным дефектом, нуждается в дальнейшем изучении.
-АМИНОМАСЛЯНАЯ КИСЛОТА И ЭНДОГЕННЫЕ БЕНЗОДИАЗЕПИНЫ
g-Аминомасляная кислота (ГАМК) представляет собой основной тормозной нейромедиатор в головном мозге. Она синтезируется в пресинаптических нервных окончаниях из глутамата при помощи глутаматдегидрогеназы и накапливается в везикулах. Медиатор связывается со специфическим ГАМК-рецептором на постсинаптической мембране. Рецептор представляет собой часть большого молекулярного комплекса (рис. 7-9), в котором имеются также места связывания с бензодиазепинами и барбитуратами. Связывание любого из этих лигандов ведет к открытию хлорных каналов, после поступления в клетку ионов хлора развиваются гиперполяризация постсинаптической мембраны и торможение нервных импульсов.
ГАМК синтезируется кишечными бактериями, поступает в портальный кровоток и метаболизируется в печени. При печёночной недостаточности или портосистемном шунтировании она попадает в системный кровоток. У больных с заболеваниями печени и печёночной энцефалопатией уровень ГАМК в плазме повышен [34]. Предположение, что ГАМК может участвовать в патогенезе печёночной энцефалопатии, основывается главным
Рис. 7-9. Упрощенная модель комплекса ГАМК-рецептор/ионофор, встроенного в постсинаптическую мембрану нейрона. Связывание любого из изображённых лигандов — ГАМК, барбитуратов или бензодиазепинов — с их специфическими местами связывания ведёт к увеличению прохождения ионов хлора через мембрану. В результате развиваются гиперполяризация мембраны и торможение нервных импульсов [63].
образом на данных, полученных при экспериментальном моделировании острой печёночной недостаточности. Однако результаты исследования головного мозга при циррозе печени с печёночной энцефалопатией на аутопсии не показали роль ГАМК per se в патогенезе энцефалопатии.
Особое внимание к ГАМК-бензодиазепиновому рецепторному комплексу привело к формированию предположения о том, что в организме больных с печёночной энцефалопатией имеются эндогенные бензодиазепины, которые могут взаимодействовать с этим рецепторным комплексом и вызывать торможение. Несмотря на то что при экспериментальной и клинической печёночной энцефалопатии бензодиазепиновые рецепторы не были изменены, у больных с печёночной энцефалопатией, обусловленной циррозом печени, в плазме и спинномозговой жидкости были обнаружены бензодиазепиноподобные соединения [49]; они же были найдены в плазме больных с ОПН [5]. С помощью радиорецепторного анализа показано, что у больных циррозом печени с энцефалопатией, не получавших синтетические бензодиазепины по крайней мере 3 мес, уровень активности бензодиазепинов был значительно выше, чем в контрольной группе обследованных, не имевших заболеваний печени [49|. Тяжесть энцефалопатии коррелирует с бензодиазепиновой активностью плазмы крови и мочи. В кале больных циррозом печени активность бензодиазепиноподобных соединений была в 5 раз выше, чем у обследованных контрольной группы [3].
Остаётся неясным, являются ли изменения в бензодиазепиновых рецепторах или эндогенных лигандах патогенетически значимыми или они представляют собой независимые феномены. Природа лигандов эндогенных бензодиазепиновых рецепторов требует уточнения. Их количество в ЦНС должно быть достаточным для развития энцефалопатии [13]. Тем не менее повышенная чувствительность больных циррозом печени к бензодиазепинам подтверждает участие этой нейромедиаторной системы в патогенезе энцефалопатии [6]. У некоторых больных применение антагониста бензодиазепинов флумаземила приводит к временному (у этого препарата короткий период полувыведения) рефессу печёночной энцефалопатии.
ДРУГИЕ МЕТАБОЛИЧЕСКИЕ НАРУШЕНИЯ
У больных с печёночной энцефалопатией часто развивается алкалоз. Это может быть связано с токсической стимуляцией дыхательного центра аммиаком, с введением щелочных соединений, например цитрата при переливании крови, с введением калия или с гипокалиемией.
При синтезе мочевины расходуется бикарбонат. Снижение активности цикла мочевины ведет к повышению уровня бикарбоната в плазме, развитию метаболического алкалоза, возрастанию экскреции аммиака почками [26].
Гипоксия увеличивает чувствительность головного мозга к аммиаку. Стимуляция дыхательного центра ведёт к увеличению глубины и частоты дыхания, в результате развиваются гипокапния и снижение церебрального кровотока. Увеличение содержания в крови органических кислот (лактата и пирувата) коррелирует со снижением рСО2.
Любые сильнодействующие диуретики могут ускорить развитие печёночной комы. Это может быть связано с гипокалиемией [16] и алкалоза, способствующего прохождению ионов аммиака через гематоэнцефалический барьер. Помимо гипокалиемии, другие электролитные нарушения или усиленный диурез также может стимулировать развитие энцефалопатии.
Имеется сходство между нейроинтоксикацией марганцем и печёночной энцефалопатией. У больных циррозом печени с энцефалопатией уровень марганца в крови и головном мозге повышен; кроме того, у них выявляется усиление сигнала от бледного шара при МРТ [30]. Такие же изменения при МРТ выявляются, однако, и у больных циррозом печени без энцефалопатии [71], поэтому связь между уровнем марганца и печёночной энцефалопатией остаётся недоказанной.
НАРУШЕНИЕ ОБМЕНА УГЛЕВОДОВ
В опытах на собаках гепатэктомия приводила к смерти от гипогликемической комы. У больных с хроническими заболеваниями печени редко наблюдаются гипогликемические состояния, однако они могут осложнить течение фульминантною гепатита (см. главу 8).
a-Кетоглугаровая и молочная кислоты поступают из периферических тканей в метаболический пул печени. При неврологических нарушениях содержание этих кислот в крови возрастает, что свидетельствует о тяжести поражения печени. Снижение содержания в крови кетоновых тел также отражает выраженность нарушений печёночных функций. По мере усугубления печёночной недостаточности наблюдается прогрессирующее нарушение обмена углеводов.
Заключение
Единого механизма, объясняющего развитие печёночной энцефалопатии, не существует. Мозг контролирует наше поведение при помощи многочисленных тормозных и возбуждающих проводящих путей. Хотя нейромедиаторы образуются в самом мозге, они зависят от поступающих издалека влияний и субстратов (рис. 7-10). При печёночной недостаточности или при наличии порто-системных шунтов возникает сложный комплекс нарушений, влияющих на многочисленные нейромедиаторные системы.
Из всех описанных выше нарушений действие аммиака является ведущим в патогенезе печёночной энцефалопатии, в то время как нарушения глутаминовой, серотониновой нейропередачи, а также нейропередачи, связанной с эндогенными бензодиазепинами, требуют дальнейшего изучения. Роль ложных нейромедиаторов и ГАМ К представляется менее убедительной, чем предполагалось вначале.
Метаболические процессы в головном мозге при заболеваниях печени, без сомнения, нарушены. Вероятно, это следствие, а не причина изменений, наблюдаемых в нейромедиаторных системах. При хронических заболеваниях печени выявляются подлинно структурные изменения в головном мозге, сопровождающиеся нарушенным функционированием нейротрансмиттерных систем. Такой мозг становится чрезмерно чувствительным к воздействию вредных факторов: опиатов, электролитных нарушений, сепсиса, артериальной .гипотензии, гипоксии, что не отмечается в норме.
- < Принципы лечения печеночной энцефалопатии Назад
- Вперёд Дифференциальная диагностика печеночной энцефалопатии >
Источник: physiomed.com.ua